CH676712A5 - - Google Patents

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CH676712A5
CH676712A5 CH4102/89A CH410289A CH676712A5 CH 676712 A5 CH676712 A5 CH 676712A5 CH 4102/89 A CH4102/89 A CH 4102/89A CH 410289 A CH410289 A CH 410289A CH 676712 A5 CH676712 A5 CH 676712A5
Authority
CH
Switzerland
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group
carbon atoms
substituted
halogen atom
methyl
Prior art date
Application number
CH4102/89A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Miyasaka
Hiromichi Tanaka
Clercq Erik Desire Alice De
Masanori Baba
Richard Thomas Walker
Masaru Ubasawa
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
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Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of CH676712A5 publication Critical patent/CH676712A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

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CH 676 712 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft:
- die in den Ansprüchen 1 bis 15 umschriebenen neuen, in 6-Stellung substituierten Acyclopyrimidin-nu-cleosid-Derivate;
- das in Anspruch 16 umschriebene, die neuen Derivate als Wirkstoff enthaltende, gegen Viren wirksame Mittel; und
- die in den Ansprüchen 17 und 18 umschriebenen Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate. Infektionskrankheiten, welche durch das HIV (Human Acquired Immunodeficiency Virus), welches ein
Typus der Retroviren ist, sind in der letzten Zeit ein ernsthaftes soziales Problem geworden. 3'-Desoxy-3'-azidothymîdin ist als Nucleosid bekannt, das in der klinischen Behandlung von HlV-infizierten Krank- * heiten eingesetzt wird. Es weist jedoch Nebenwirkungen auf, da es gegenüber den Wirfzellen eine beträchtliche Toxizität zeigt.
Obschon gewisse 2',3'-Didesoxyribonucleoside als Nucleoside bekannt sind, die gegen Retroviren wirksam ist, blieb es dennoch notwendig, eine Verbindung zu schaffen, welche eine stärkere Wirksamkeit und gegenüber den Wirtzellen eine geringere Toxizität aufweist (Hiroaki Mitsuya, Bodiiy Defense, Band 4, Seiten 213 bis 223 (1987)).
Anderseits wurden verschiedene Acyclonucleoside synthetisiert, seit «Acyclovir» (Acycloguanosin) als eine gegen Herpes-Viren wirksame Substanz entwickelt worden war ( C,K. Chu und S,J, Cutter, J. Heterocyclic Chem., 23, Seite 289 (1986)). Jedoch wies kein Acyclonucleosid eine ausreichende Wirkung, insbesondere gegen Retroviren, auf.
Die Aufmerksamkeit der Erfinder konzentrierte sich nun auf in 6-Stellung substituierte Acyclopyrimi-din-nucleosid-Verbindungen gerichtet. Es wurden zahlreiche neue in 6-Stellung substituierte Acyclopy-rimidin-nucleosid-Verbindungen synthetisiert und auf ihre Wirkung als wirkungsvolles Mittel gegen Viren, insbesondere gegen Retroviren, geprüft. Einige in 6-Stellung substituierte Acyclopyrimidin-nucleo-sid-Verbindungen, wie 6-Fluor-substituierte Derivate, 6-Alkylamino-substituierte Derivate (DD-232 492-A) und 6-Methyl-substituierte Derivate (C.A. 107. 129 717w (1987)) waren zwar bereits bekannt; eine Wirkung gegen Viren war für diese Verbindungen nicht beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass die in 6-Stellung substituierten Acyciopyrimidin-nucleosid-Verbindun-gen, welche in Anspruch 1 umschrieben sind, das obenerwähnte Bedürfnis nach einem wirkungsvollen Mittel gegen Retroviren in hervorragender Weise befriedigen.
Die in der Formel I aufgeführen Reste R1, R2 und R3 können mit einem oder mehreren geeigneten Sub-stituenten substituiert sein.
Der Rest R1 kann sein:
- ein Wasserstoffatom;
- ein Halogenatom, wie Chior, lod, Brom oder Fluor;
-eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl- oder n-Butyl-Gruppe;
- eine Alkenylgruppe, wie die Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Phenylvinyl-, Bromvinyi-, Cyanovinyl-, Al-koxycarbonylvinyt- oder Carbamoylvinyl-Gruppe;
- eine Alkinylgruppe, wie die Ethinyl-, Propinyl- oder Phenyl-ethinyl-Gruppe;
- eine Alkylcarbonylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder i-Butyryl-Gruppe;
-eine Arylcarbonylgruppe, wie die Benzoyl- oder Naphthoyl-Gruppe;
- eine Arylcarbonylalkylgruppe, wie die Phenacyigruppe;
- eine Arylthiogruppe, wie die Phenylthio-, Tolylthio oder Naphthylthio-Gruppe; oder
- eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe.
Der Rest R2 kann sein:
- eine Arylthiogruppe, wie die Phenylthio- oder Naphthylthio-Gruppe, weiche ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch ein Halogenatom, wie Chlor, lod, Brom oder Fluor; durch eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentyl-Gruppe; durch eine halogenierte Alkylgruppe, wie die Tri-fluormethylgruppe; durch eine Alkoxygruppe, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxy-Grup-pe; durch eine Hydroxylgruppe,* durch eine Nitrogruppe; durch eine Aminogruppe; oder durch eine Acyl-Gruppe, wie die Acetylgruppe;
- eine Alkylthiogruppe, wie die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio- oder Pentylthio-Gruppe,*
- eine Cycloalkylthiogruppe, wie die Cyciopentylthio-, Cyclohexylthio- oder Gycfoheptylthio-Gruppe, welche durch eine oder mehrere der oben als Substituenten der Arylthiogruppe erwähnten Gruppen substituiert sein kann;
- eine Arylsulfoxidgruppe, wie die Phenyisulfoxidgruppe;
- eine Alkylsulfoxidgruppe, wie die Methylsulfoxid-, Ethylsulfoxid- oder- Butylsulfoxid-Gruppe;
- eine Cycloalkylsulfoxidgruppe, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylsulfoxid-Gruppe;
- eine Alkenylgruppe, wie die Vinyl-, Propenyl- oder Phenylvinyl-Gruppe;
- eine Alkinylgruppe, wie die Ethinyl-, Propinyl- oder Phenylethinyl-Gruppe;
- eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe;
- eine Arylcarbonylgruppe, wie die Benzoylgruppe;
- eine Arylcarbonylalkylgruppe, wie die Phenacyigruppe; oder
- eine Aryloxygruppe, wie die Phenyloxygruppe.
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Der Rest R3 ist eine Hydroxyalkylgruppe, vorzugsweise eine omega-Hyroxyalkoxyalkylgruppe, wie die (2-Hydroxyethoxy)-methyl-, (3-Hydroxyethoxyy)methyl-, (2,3-Dihydroxypropoxy)-methyl-, 1-(2-Hy-droxyethoxy)ethyi-, (2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy)methyl- oder (2-Hydroxy-1-methyl-ethoxy)methyl-Gruppe.
Die Reste X, Y und A haben die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, bei denen bedeuten:
- Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die erwähnte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
- R2 eine Alkylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10
Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche, die ein-oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer Nitrogruppe substituiert sind;
- R3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-Hydroxyethoxy-methylgruppe;
- X ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom; und
- Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise nach den folgenden Reaktionsschemas 1 und 2 hergestellt.
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CH 676 712 A5
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(IV)
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CH 676 712 A5
R'
R
2
1
Abspaltung der Schutzgruppen
(lì
W
(VI)
In den obigen Reaktionschemas haben die Reste R1, R2, X, Y und A die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen. W bedeutet den Rest R3 mit geschützter Hydroxylgruppe bzw» geschützten Hydroxylgruppen, X1 und X2 bedeuten, unabhängig voneinander ein Halogenatom, eine Arylthiogruppe, eine Alkoxygruppe oder dgl. M bedeutet ein Alkalimetall.
Für die Gruppe W d.h. für den Schutz der Gruppe R3, kann irgendeine herkömmliche Schutzgruppe eingesetzt werden, welche unter alkalischen Bedingungen nicht dissoziiert.
Beispiele solcher Schutzgruppen sind:
- Aralkylgruppen, wie die Benzyl-, Trityl-, Monomethoxytrityl-, Dimethoxytrityl- oder Trimethoxytrityl-Gruppe;
- Silylgruppen, wie die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Butyldiphenylsilyl- oder Dime-thylphenyl-Gruppe:
- substituierte Aikylgruppen, wie die Tetrahydropyranyl- oder Methoxymethyl-Gruppe.
Von diesen Gruppen werden jedoch in der Praxis die Silylgruppen besonders bevorzugt.
Bei der Durchführung der dargestellten Verfahren geht man zweckmässig wie folgt vor:
Die Verbindungen der Formeln II oder IV werden zunächst mit einer organischen Alkalimetallverbindung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether-Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -80 bis -10°C während 0,2 bis 10 Stunden reagieren gelassen.
Beispiele von organischen Alkalimetallverbindungen sind Kalium-bistrimethylsilylamid, Natrium-bistri-methylsilylamid und Uthium-aikylamid. Lîthîum-diîsopropylamid (LDA) und Lithium-2,2,6,6-tetramethyIpipe-ridid (LTMP) sind besonders bevorzugte Verbindungen. Derartige Lithium-alkylamide werden vorzugs-weise unmittelbar vor der Umsetzung hergestellt. So kann beispielsweise Lithium-dialkylamid hergestellt werden durch Umsetzung eines sekundären Amins, wie Diisopropyiamin, mit einem Alkyllithium, wie n-Bu-tyllithium, in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, unter Rühren in Gegenwart eines inerten Gases, wie Argon, bei -80 bis -109C während 0,2 bis 5 Stunden.
Im allgemeinen wird die organische Alkalimetallverbindung in einer Menge von 2 bis 5 mol pro mol der Verbindung der Formel II oder IV eingesetzt.
Dann wird das elektrophîle Reagens der Formel Iii (R2X1) oder V (R1X2) in einer Menge von etwa 1 bis 5 mol pro mol der Verbindung der Formel II oder IV zugegeben, um die Umsetzung unter denselben Bedingungen wie die Umsetzung mit der organischen Alkalimetallverbindung zu ermöglichen.
Die elektrophilen Reagentien sollten die oben definierten Gruppen Rt oder R2 aufweisen. Mögliche Beispiele der elektrophilen Reagentien sind: Diaryldisulfid, Arylsulfenlychlorid, Dialkyldisulfid, Dicycto-alkyldisulfid; Alkylhalogenide, wie Benzylbrornid; organische Säurehalogenide, wie Benzoylhalogenid oder lsobutyloylhalogenid; Säureanhydride und deren Ester; Arylcarbonylalkylhalogenide, wie Phen-acylchlorid, und dgl.
Das Ausgangsmaterial der Verbindungen der Formel II oder V kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel II erhalten werden durch Kondensation eines trimethylsilylierten Uracil-Derivates mit (2-Acetoxyethoxy)methylbromid, Hydrolyse des erhaltenen Kondensates und Schutz mit einer der oben erwähnten Schutzgruppen. Für Details vgl.: Can. J. Chem, 60, 547 (1982).
Der Schutz der Hydroxylgruppe durch die Schutzgruppe kann ebenfalls nach einer herkömmlichen Methode durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Hydroxylgruppe mit einer Silylgruppe geschützt werden, durch Umsetzung der die Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindung mit 1- bis 10mal der molaren Menge eines Siiylierungsmitteis, wie Trimethylsilylchlorid oder t-Butyldimethylsiiyichlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C in einem Lösungsmittel, wie Piperidin, Picolin, Diethylanilin, Dimethylanilin, Triethylamin, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch beliebiger dieser Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel IV können nach dem Reaktionsschema 1 aus Verbindungen der Formel II, bei welchen R1 Wasserstoff ist, hergestellt werden.
Dann kann die Schutzgruppe aus den erhaltenen Verbindungen der Formel IV abgespalten werden.
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Diese Abspaltung der Schutzgruppe kann nach Abtrennung der Nucleoside erfolgen, oder gewünsch-tenfails nach deren Reinigung mittels herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisieren, Adsorption oder lonenaustausch-Chromatographie.
Die Abspaltung der Schutzgruppe nach herkömmlichen Methoden erfolgen, und zwar je nach deren Art beispielsweise durch Hydrolyse, Behandlung mit Ammoniumfluorid oder katalytische Reduktion.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können abgetrennt und nach irgendeiner geeigneten herkömmlichen Methode, wie Umkristallisieren, Adsorption oder lonenaustausch-Chromatographie, gereinigt werden.
Nach den Reaktionschemas 1 oder 2 erhaltene Verbindungen, welche eine Nitrogruppe aufweisen, könnnen durch Hydrierung gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema 3 in Verbindungen mit einer Aminogruppe übergeführt werden. Die Hydrierung kann in einem Lösungsmittel und Essigsäure in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C durchgeführt werden.
Verbindungen, welche eine Arylthio-, Alkylthio- oder Cycloalkylthio-Gruppe aufweisen, können gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema 4 mittels eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure, in die entsprechenden Verbindungen mit einer Arylsulfoxid-, Alkylsulf-oxid- bzw. Cyctoalkylsulfoxid-Gruppe umgewandelt werden.
Dabei bedeutet R4 eine Aryi-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe.
Verbindungen, welche eine Phenylsulfoxidgruppe aufweisen, können gemäss dem Reaktionschema 5 in die entsprechenden Verbindungen mit einer Arylthiogruppe umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem Natriumaryloxid oder Natriumarlythiolat in einem organischen Medium, wie Tetrahydrofuran, Alkohol, Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C.
(3)
C4) x
X
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Abspaltung der Schutzgruppen
(I>
Dabei bedeutet B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. R5 und R6 bedeuten unabhängig voneinander ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Fluor oder lod; eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder Butylgruppe; eine haiogenierte Alkylgruppe, wie die Trifluormethyigruppe; eine Alkoxygruppe, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxy-Gruppe; eine Hydroxygruppe; eine Nitrogruppe; eine Aminogruppe; eine Cyanogruppe; oder eine Acylgruppe, wie die Acetylgruppe.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Reaktionsschemas 6 oder 7 hergestellt werden.
HCsC-R7
Palladium-Katalysator —>
C=C«R
Abspaltung der Schutzgruppen
(I)
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(7)
HC^C-R7
Paliadium-Kata1ys a t or
CïC-R
Abspaltung der Schutzgruppen (I)
»r
Darin bedeutet R7" eine Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethyi-Gruppe; eine Arylgruppe, wie die Phenyl- oder Tolyi-Gruppe; oder eine Silyl-Schutzgruppe,
Die Umsetzung der Reaktionsschemas 6 und 7 können in einem Amin-Lösungsmittel, wie Diethylamin oder Triethylamin, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 70°C durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft homogener, wenn man zum Reaktionsgemisch ein anderes Lösungsmittel, wie Acetonitril, zugibt.
Als Katalysator kann ein Palladium-Katalysator von Bis(triphenylphosphin)-paliadiumdichlorid, Tetra-kis(triphenylphosphin)-pailadium(0) oder Bis(triphenlyphosphino)ethan-paiiadiumdichlorid in Kombination Kupfer(!)-iodid eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Reaktionsschemas 8 oder 9 hergestellt werden. Diese Umsetzungen können in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzungen gemäss den Reaktionsschemas 6 und 7, mit dem Unterschied, dass statt des Acetylen-De-rivates gemäss den Reaktionsschemas 6 und 7 ein Olefin-Derivat der Formel H2C=CH-R8, worin R8 eine Alkylcarbonyl-, Nitrito-, Carbamoyl-Gruppe, oder ähnliches, bedeutet, einsetzt.
(8)
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X
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h2c=ch-r8
Palladium-Katalysator p.
Y N CH=CH-R
I
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Abspaltung der S chut z grup p e n (I)
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CS)
h2c= ch-r8
Palladium-Katalysator Y' "N
^ !
w
CH=CH-R
8
Abspaltung der Schutzgruppen
CI)
Die Umetzungen gemäss den Reaktiongschemas 8 und 9 können unter Verwendung desselben Palladi-um-Katalysators, der gemäss den Reaktionsschemas 6 und 7 verwendet wird, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss dem folgenden Reaktionsschema 10 hergestellt werden.
CIO)
Palladium-Katalysator
Abspaltung der Schutzgruppen (I)
Darin bedeutet X3 ein Halogenatom; wie Chlor, Brom oder lod.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch gemäss den folgenden Reaktionsschemas 11 und 12 hergestellt werden.
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(11)
Organische Alka!i-metal1-Verbindung ir
MN
X
HC-CH.
?
V°
X ' "N" M
I
W
Dehydratisierung
CH-CH.
V°
Schutzgruppenabspa1tung
9^(1)
(12)
A '
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W
Organi sehe ÀlKali-metall-Verbindung
MN
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HC-CH
v°
r2 Dehydratisierung ^
CH=C
XR10
(I)
Schutzgruppenabspa!tung
Bei den Umsetzungen gemäss den Reaktionsschemas 11 und 12 werden die erfindungsgemässen Verbindungen, welche eine Alkenylgruppe aufweisen, hergestellt durch Dehydratisierung von Zwischenverbindungen mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie Mesylchlorid, Tosylchiorid oder Thionylchlo-rid, unter Bildung der Alkenylgruppe. Die Zwischenverbindungen werden nach den Reaktionsschemas 1 oder 2 wie oben beschrieben hergestellt, mit dem Unterschied, dass an Stelle der Verbindungen der Formein V (R1X2) und Iii (R2X1) eine Verbindung der Formel OHC-CH(R9)(R10), worin R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Ethyl- oder Propyi-Gruppe; oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, eingesetzt wird.
Durch Hydrierung kann die Alkinylgruppe von Verbindungen, welche gemäss den Reaktionsschemas 6 und 7 hergestellt worden sind, in die entsprechenden Alkenyl- oder Alkylgruppen oder die Alkenylgruppe von Verbindungen, welche gemäss den Reaktionsschemas 8 bis 12 hergestellt worden sind, in die entsprechenden Alkylgruppen übergeführt werden.
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Für die Reduktion in eine Alkenylgruppe kann die Hydrierung bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 8Q°C unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie Paliadium/Calcîumsulfat, Palladium/Calciumcarbonat, Palladium/Caiciumcarbonat/Bleiacetat oder Palladi-um/Bariumsulfat/Chinolin, in einem Lösungsmittel, wie Alkohol und Essigsäure, durchgeführt werden.
Für die Reduktion in eine Aikylgruppe kann die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Paliadiüm/Kohie oder Pailadiumhydroxyd, unter denselben Bedingungen wie bei der Herstellung der Alkenylgruppe durchgeführt werden.
Die in 6-Stellung substituierten Acyclouridin- und Acyciothymidin-Derivate, welche nach den oben beschriebenen Reaktionsschemas erhalten worden sind, können gemäss dem folgenden Reaktionsschema 13 durch Erhitzen mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in einem Lösungsmittel, wie Toluen oderXylen, in 4-Thio-Derivate übergeführt werden.
(13)
Abspaltung der Schutzgruppen (I) — ;
Die 4-Thio-Derivate können auch durch Umsetzung der 4-Ghlor-Derivate mit Natriumbisuifit erhal» ten werden. Diese können ihrerseits durch Chlorierung von Uridin- oder Thymidin-Derivaten mittels Chlorierungsmitteln, wie Phorsphorpentachlorid oder Phosphoroxychiorid, erhalten werden.
Weiter können 4-Amino-Derivate hergestellt werden durch Umsetzung des Acyclouridin- oder Thymi-din-Derivates mit 1-(2-MesitylensUlfonil)-3-nitro-1)2,4-triazol in Gegenwart von Diphenylphosphorsäu-re in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, wobei das entsprechende 4-(3-Nitro-1,2,4-triazol)-Derivat gebildet wird. Dieses wird dann mit Ammoniak unter Addition von wässrigem Ammoniak bei einer geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C gemäss dem foigenden Reaktionsschema 14 umgesetzt.
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(14)
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R'
1
2
tfässri ger Ammoniak säure
W
W
Abspaltung der Schutzgruppen (I>
ï
Die erfindungsgemässen Acyclopyrimidin-Derivate können in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze, welche nach herkömmlichen Methoden herstellbar sind, zum Einsatz kommen. Beispiele derartiger Salze sind: Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz,* Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Methylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylam-monium- und Tetramethylammonium-Salz.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können dem Menschen auf irgendeinem Wege, d.h. oral, rektal, parenteral oder lokal, verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis richtet sich nach dem Alter, dem physischen Zustand, dem Körpergewicht und dgl. des zu behandelnden Patienten. Eine geeignete tägliche Dosis ist jedoch 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Sie kann auf einmal oder zu verschiedenen Malen verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden für pharmazeutische Zubereitungen im aligemeinen mit einem geeigneten Trägerstoff, Excipiens und anderen Additiven konfektioniert. Für die Herstellung des erfindungsgemässen Mittels gegen Viren eignen sich sowohl flüssige als auch feste Trägerstoffe.
Beispiele fester Trägerstoffe sind: Lactose, Kaolin, Saccharose, kristalline Cellulose, Maisstärke. Talk, Agar, Pektin, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lecithin, Natriumchlorid und dgl.
Beispiele flüssiger Trägerstoffe sind: Glycerin, Erdnussöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol, Wasser und dgl.
Das erfindungsgemässe Mittel gegen Viren kann in verschiedenen Formen konfektioniert werden. So kann es beispielsweise bei Verwendung eines festen Trägerstoffes als Tablette, Pulver, Granulat, Kapsel, Suppositorien, Pastille oder dgl. konfektioniert werden, bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes als Sirup, Emulsion, weiche Gelatinekapsel, Creme, Gel, Paste, Spray, Injektionslösung oder dgl.
Die erfindungsgemässen neuen in 6-Stellung substituierten Acyclopyrimidin-nucIeosid-Derivate zeigen eine wirkungsvolle Aktivität gegen Viren, insbesondere Retroviren, und weisen eine relativ geringe Toxizität gegen die Wirtzelle auf. Sie sind daher ein äusserst wertvoller Wirkstoff bei der Herstellung von gegen Viren wirksamen Mitteln.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert. Dies schränken jedoch die Erfindung nicht ein. Es können Abänderungen gemacht werden, ohne dass dadurch vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abgewichen würde.
Beispiele
33
CH 676 712 A5
Veraleichsbeispiel 1
Herstellung von 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)thymin (Verbindung der Formel 1 mit R1 = gh3, W = t-Butyldîmethyisîlyl(TBDMS)-0-CH2-CH2-0-CH2-, A = -NH-, X = Y = O)
5
Zu 476 mg (2,38 mmol) 5-Methylacyclouridin, 580 mg (4,18 mmol) t-Butyidimethyisilylchlorid und 556 mg (8,17 mmol) imidazoi wurden zusammengegeben. Das Gemisch wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde zur Durchführung der Umsetzung über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde aufgenom-10 men und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an 30 g Silicagel adsorbiert, mit Benzen gewaschen und mit 10% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann aus Wasser/Ethanol kristallisiert. Dabei wurden 672 mg der Zielsubstanz erhalten (Ausbeute: 90%)
Schmelzpunkt: 137 bis 138°C
15
Beispiel 1
(1) Herstellung von 1-((2-t-Butyldimethylsily!oxyethoxy)methyl)-6-phenylthymin (Verbindung der Formel VI worin R1 = CH3, R2=-S-Phenyl, W = TBDMS-O-ch2ch2-O-ch2-, A = -NH-, X = Y - O)
20
Nach dem Kühlen von 10 ml Tetrahydrofuran auf -70°C wurden 0,263 ml (1,86 mmol) Diisopropylamin und 1,86 mmol n-Butyllithium in Gegenwart eines Argonstromes nach und nach zugegeben, um eine Lithi-um-diisopropylamid-Lösung zu erhalten. Getrennt davon wurden 229 ml (0,73 mmol) 1-((2-f-Butyldimethyl-silyloxyethoxy)methyl)-thymin in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu der Li-25 thium-diisopropylamid-Lösung zugegeben und die Umsetzung bei -70°C während 1 Stunde durchgeführt. Dann wurde eine Lösung von 332 mg (1,52 mmol) Diphenyldisulfid in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zur Reaktionslösung zugegeben, während letztere auf -70°C gehalten wurde, und die Umsetzung wurde während 1 Stunde durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 0,2 ml Essigsäure zugegeben und die Temperatur der Lösung wieder auf Raumtemperatur eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde zwi-30 sehen Chloroform und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt Die Chloroform-Schicht wurde konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgenommen, an einer Silicagel-Säule adsorbiert und mit Chloroform eluiert. Es wurden 226 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 73%).
Schmelzpunkt: 89 bis 90°C
35
(2) Hersteilung von 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin (Verbindung Nr. 1)
98 mg des im Verfahren (1) erhaltenen 1-((2-t-ButyIdimethylsilyIoxyethoxy)-methyl)-6-phenylthymins wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu 2 ml Essigsäure und 1 ml Wasser zugegeben und bei Raumtem-40 peratur über Nacht reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, an eine Silicagel-Säule (20 g) adsorbiert und mit 1% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat/Methanol kristailisiert. Es wurden 65 mg der Zielsubstanz erhalten (Ausbeute: 91%).
Schmelzpunkt: 123 bis 124°C
45
Beispiele 2 bis 5
Ein Acyclouridin-Derivat, welches eine Schutzgruppe aufwies und durch die Formel II, worin R1 = F, Ci, Br oder H; W = TBDNS-O-gh2ch2-O-ch2-, A = -NH-, X = Y = 0 bedeutet, wurde auf die im Ver-50 gleichsbeispiel 1 beschriebene Weise erhalten und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt. Es wurden die Verbindungen Nrn. 2 bis 5 in Tabelle 1 erhalten.
Beispiele 6 bis 27
55 Unter Verwendung verschiedener Disulfid-Derivate an Stelle des Diphenyidisuifids von Beispiel 11 wurden die Verbindungen Nr. 6 bis 20 und 22 bis 28 in Tabelle 1 in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel 1 (1) und (2).
Beispiel 28
60
Herstellung von l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(4-acetyIphenyl-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 20)
(1) 576 mg (1,37 mmol) 1-((2-t-ButyldimethylsiIyloxyethoxy)-methyl)-6-phenylthiothymin wurden in 10 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 235 mg (1,37 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, 65 und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wur-
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de das Reaktionsgemisch zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 10% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und verfestigt. Es wurden 177 mg 1-((2-t-Butyldimethylsilyl-oxyethoxy)-methyl)thymin-6-ylphenylsulfoxid erhalten (Ausbeute: 40%).
(2) 39 mg (0,25 mmol) 4-Acetylthiophenol wurden in 2 mi Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,25 mmol Natriumhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zur Reaktionslösung wurden 87,5 mg (0,2 mmol) 1 -((2-t-ButyldimethylsiIyi-oxyethoxy)methyi)thymin-6-yl-phenylsuIfoxid zugegeben und am Rückfluss 2 Tage lang reagieren gelassen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde dann mit 5 ml Essigsäure, 3 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die erhaltene Lösuny wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 3% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und getrocknet. Es wurden 42 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 61%)
Schmelzpunkt: 107 bis 108°C
Beispiel 29
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(6-hydroxynaphthyl-2-thio)thymin (Verbindung Nr. 29)
314 mg (1 mmol) 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)thymin wurde mit 1,16 mg (2 mmol) 2,2-t-Butyt-dimethylsilyloxy-6,6'dinaphthyldisulfid wie in Beispiel 1(1) umgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde wie in Beispiel 1(2) behandelt. Das erhaltene (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(6-t-butyIdlmethylsilyloxyethoxy-naphthyl-2-thio)thymin wurde dann in 37 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Wasser und 2 ml 1M Tetrabu-tylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran-Lösung versetzt und bei Raumtemperatur während 30 Minuten reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 5% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat kristallisiert. Es wurden 315 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 42,8%)
Schmelzpunkt: 188°C
Beispiele 30 bis 34
Unter Verwendung der folgenden Verbindungen an Stelle von 1 -((2-t-Butyldimethylsilyl-oxyethoxy)methyl)thymin von Beispiel 1 wurden die Verbindungen Nrn. 30 bis 34 in Tabelle 1 in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel 1 (1 ) und (2):
1-((3-t-Butyldimethyisilyloxypropoxy)methyl)thymin;
1 -((2-t-Butyldimethylsilyloxy-1 ~methylethoxy)methyl)thymin; 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxy-1-t-butyldimethylsilyloxymethylethoxy)methyl)thymin; 1 -((2,3-Di-t-butyldimethylsiIyloxypropoxy)methyl)thymin; und 1-(1-(2-t-Butyldimethylsiiyloxyethoxy)ethyl)uracil.
Beispiel 35
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-aminophenyl-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 35)
200 mg (0,57 mmol) 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-nitrophenyl-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 16) wurden in 12 ml Essigsäure und 5 ml Ethanol gelöst, mit 50 mg 5%igem Palladium/Kohle-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm reagieren gelassen. Nach Entfernung des Palladium/Kohle-Katalysators durch Filtration wurde die Reaktionslösung zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Toluen/Ethanol kristallisiert, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 140°C
Beispiel 36
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyÌ)-6-(3-aminophenyl-1-thio)thymin (Verbindung Nr. 36)
An Stelle von 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-nitrophenyl-1-thio)thymin in Beispiel 35 wurde 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)6-(3-nitrophenyl-1-thio)thymin in gleicher Weise umgesetzt und behandelt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 235 bis 238°C
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Beispiel 37
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)thymin-6-yl-phenylsulfoxid (Verbindung Nr. 37)
10Q mg ( 1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthioamin wurden in 2 ml Essigsäure uncl 3 ml Ethanol gelöst, mit 0,7 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und eine Woche bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Toluen kristallisiert. Es wurden 28,3 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 26,5%). Schmelzpunkt: 130°C
Beispiel 38
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylethinyl)thymin (Verbindung Nr. 38)
(1) 3,14 g (10 mmol) 1-((2-t-Butyldimethylsi!yloxyethoxy)methyl)thymin wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, mit dem Unterschied, dass 20 mmol lod an Stelle von Diphenyldisulfid verwendet wurde. Es wurden 3,11 g 1-((2-t-ButyIdimethylsilyloxyethoxy)methyI)-6-iodthymin erhalten (Ausbeute: 70,6%)
(2) 440 mg (1 mmol) des nach dem Verfahren (1) erhaltenen 1-((2-t-ButyIdimethyisiIyloxyethoxy)methyl)-6-iodthymins wurden in 10 ml Triethylamin und 3 ml Acetonitril gelöst, mit 70,2 mg Bis(triphenylphosphin)-palladiumdichlorid, 19 mg Kupfer(l)-iodid und 0,33 ml Phenylacetylen versetzt und bei 60°C während 1,5 Stunden reagieren gelassen. Nachdem die Temperatur der Reaktionslösung auf Raumtemperatur gebracht worden war, wurde die Lösung zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde dann zwischen einer Chloroform- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Chloroformschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silica-get-Säuie adsorbiert und mit 30% n-Hexan/Chloroform eluiert. Nach Konzentrieren des Eluates wurde der Rückstand in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5 ml Essigsäure und 2,5 ml Wasser versetzt und eine Nacht lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und aus Toluen/Ethanol kristallisiert. Es wurden 250 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 84%)
Schmelzpunkt: 214°C
Beispiel 39
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(1-propinyl)thymin (Verbindung Nr. 39)
Unter Verwendung von Methyiacetylen an Stelle von Phenylacetylen in Beispiel 38(2) wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise die Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 53%)
Schmelzpunkt: 169°C
Beispiel 40
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-ethinylthymin (Verbindung Nr. 40)
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An Stelle von Phenylacetylen in Beispiel 38(2) wurden 0,82 ml (6 mmol) Trimethylsilylacetylen mit 880 mg (2 mmol) 1-((2-t-Butyidlmethylsily[oxyethoxy)methyl)-6-iodthymin verwendet, um auf dieselbe Weise wie in Beispiel 38(2) (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-trimethyIsilylethinyl)thymin herzustellen. Die erhaltene Verbindung wurde in 100 ml Methanol gelöst, mit 1 ml 1N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und während 2 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung mit Salzsäure neutralisiert und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde darauf zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Toluen/Ethanol kristallisiert. Es wurden 170 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 38%).
Schmelzpunkt: 154°C
Beispiel 41
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylvinyl)-thymin (Verbindung Nr. 41)
120 mg ( 0,4 mmol) (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylethinyl)-thymin (Verbindung Nr, 38) wurden in 15 ml Ethanol und 3 ml Essigsäure gelöst, zu 17 mg 10% Palladium/Bariumsulfat zugegeben und unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm während 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Palladium/Bariumsulfat aus der Reaktionslösung abfiltriert. Das Filtrat wurde dann konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert. Es wurden 106 mg der Zielverbindung erhalten (Ausbeute: 88 5).
Schmelzpunkt: 144°C
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Beispiel 42
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(1-propenyl)thymin (Verbindung Nr. 42)
An Stelle der Verbindung Nr. 38 in Beispiel 41 wurde (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-propinyl)thymin (Verbindung Nr. 39) für dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 41 verwendet, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt; 97°C
Beispiel 43
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-vinylthymin (Verbindung Nr. 43)
An Stelle der Verbindung Nr. 38 in Beispiel 41 wurde (1-((2-Hydroxyethoxy)methyI)-6-ethinylthymin (Verbindung Nr. 40) für dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 41 verwendet, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 114°C
Beispiel 44
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-iod-6-phenyl-thiothymin (Verbindung Nr. 44)
(1) Nachdem 35 ml Tetrahydrofuran auf —70aC gekühlt worden waren, wurden nach und nach 1,1 g (15 mmol) 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin und 15 mmol n-Butyllithium zugegeben, wobei eine Lithium-tetrame-thylpiperidid-Lösung erhalten wurde. Getrennt davon wurden 2,04 g (15 mmol) 1-((2-t-Butyldimethylsilyl-oxyethoxy)methyl)-6-phenyluracil in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zur Uthium-tetrame-thylpiperidid-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei -70°C während einer Stunde reagieren gelassen. Dann wurde eine Lösung von 3,81 g (15 mmol) lod in 20 ml Tetrahydrofuran zur Reaktionslösung zugegeben und das Gemisch bei -70°C während einer Stunde reagieren gelassen, Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit 0,8 ml Essigsäure versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf bei Raumtemperatur ansteigen gelassen und zwischen einer Chloroformschicht und einer Schicht einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Petrolether kristallisiert. Es wurden 1,835 g 1 -((2-t-ButyldimethylsilyIoxyethoxy)methyl)-5-iod-6-phenylthiouracil erhalten (Ausbeute: 62,8%)
Schmelzpunkt: 84 bis 85°C
(2) Das im obigen Verfahren (1) erhaltene 1-((2-t-Butyldimethylsi!yloxyethoxy)methyl)-5-iod-6-phenyl-thiouracil wurde in derselben Weise wie In Beispiel 1(2) umgesetzt und behandelt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 180 bis 182°C
Beispiel 45
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(2-pheny!-ethinyl)-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 45)
An Stelle von 1-((2-t-Butyldimethyisilyloxyethoxy)methyl)-6-iodthymin in Beispiel 38(2) wurde 1-((2-t-ButyIdimethylsilyioxyethoxy)methyl)-5-iod-6-phenylthiouracil verwendet für dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 38, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
Beispiel 46
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(1-propinyl)-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 46)
An Stelle von Phenylacetylen in Beispiel 45 wurde Methylacetylen unter denselben Reaktions- und Behandlungsbedingungen umgesetzt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 165 bis 166,5°C
Beispiel 47
Hersteilung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-ethinyl-6-phenylthiouracii (Verbindung Nr. 47)
Das Vorgehen des Beispiels 40 wurde wiederholt, mit dem Unterschied dass 1 -((2-t-Butyldimethylsilyl-oxyethoxy)methyl)-5-iod-6-phenylthiouracil an Stelle von 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-6-
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iodthymin verwendet wurde. Es wurde 1-((2-t-Butyldimethy[silyloxyethoxy)methyl)-5-(2-1rimethylsiIyI-ethinyl)-6-phenylthiouracil erhalten. Die erhaltene Verbindung wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Tetrabutylammoniumfiuorid desilyliert, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 163 bis 165°C
Beispiel 46
Herstellung von (1 -((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(2-phenylvinyl)-6-phenylthiouracîl (Verbindung Nr. 48)
An Stelle von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylethinyl)-thymin in Beispiel 41 wurde (1-((2-Hy-droxyethoxy)methyl)-5-(2-phenylethinyI)-6-phenylthiouracil während zweier Tage derselben Umsetzung wie in Beispiel 41 unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 141 bis 145°C
Beispiel 49
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(1-propenyl)-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 49)
An Stelle von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyI)-6-(2-phenylethinyl)-thymin in Beispiel 41 wurde (1-((2-Hy-droxyethoxy)methyl)-5-(1-propenyl)-6-phenylthiouracil derselben Umsetzung wie in Beispiel 41 unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Isopropylether durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 76 bis 77°C
Beispiel 50
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-vinyl-6-phenyIthiouracil (Verbindung Nr. 50)
An Stelle von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-phenylethinyl)-thymin in Beispiel 41 wurde (1-((2-Hy-droxyethoxy)methyl)-5-ethinyl-6-phenylthiouracil derselben Umsetzung wie in Betspiel 41 unterworfen, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 100 bis 1Q3°C
Beispiel 51
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-benzyl-6-phenyl-thiouracil (Verbindung Nr. 51}
Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von lod Benzylbromid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus isopropylether durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 126 bis 128°C
Beispiel 52
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5,6-diphenylthiouracil (Verbindung Nr. 52)
Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von lod Diphenyidisulfid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Toluen durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 146 bis 148°C
Beispiel 53
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-benzoyl-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 53)
Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Steile von lod Benzoylchlorid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 150 bis 151°C
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Beispiel 54
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-iso-butyroyl-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 54)
Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Steile von lod Isobutyroylchlorid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt; 144 bis 145ÔC
Beispiel 55
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-phenacyl-6-phenylthiouracil (Verbindung Nr. 55)
Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von lod Phenacylbromid verwendet wurde und dass die Kristallisation aus Ethylacetat durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde,
Schmelzpunkt: 151,5 bis 153,5°C
Beispiel 56
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenyIthiocytosin (Verbindung Nr. 56)
200 mg (0,49 mmol) 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiouracil wurde in 1,3 ml Pyridin gelöst, mit 727 mg (2,45 mmol) 2,4,6-Trimethylbenzen-1-sulfonyl-(3-nitro-1,2,4-triazol) und 61,3 mg (0,245 mmol ) 1,1-Diphenylphosphorsäure versetzt und über Nacht reagieren gelassen. Dann wurde die erhaltene Lösung mit 1 ml Wasser und 1 ml Ethanol versetzt, konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde dann in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mît 30% Hexan/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 5 ml Dioxan gelöst, mit 3 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak versetzt und bei Raumtemperatur 30 Minuten reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 4% Methanol/ Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde dann in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Essigsäure und 0,5 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der erhaltene Feststoff aus Ethanol kristallisiert, wobei die Zielverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 49%).
Schmelzpunkt: 202°C
Beispiel 57
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-methyl-6-phenylthiocytosin (Verbindung Nr. 57)
Es wurde dieselbe Umsetzung und Behandlung wie in Beispiel 56 durchgeführt, mit dem Unterschied, dass an Stelle von 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiouracil 1-((2-t-Butyldimethylsi-lyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin verwendet wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde. Schmelzpunkt: 220°C
Beispiel 58
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenyIthiouracii (Verbindung Nr. 58)
(1) 3,84 g (30 mmol) 2-Thiouracil wurden in 75 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 17,8 ml (72 mmol) Bis(trimethylsilyl)acetamid und 7,2 g (45 mmol) (2-Acetoxyethoxy)methylacetat versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten lang reagieren gelassen. Dann wurde die Lösung auf 0°C gekühlt und mit 4,5 ml (45 mmol) Zinn(IV)-chlorid versetzt. Nachdem die Temperatur der Lösung wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde die Lösung über Nacht reagieren gelassen und dann mit Eis und Natriumbicarbonat versetzt. Nach Abfiltrieren der abgesetzten Feststoffe, wurde die Reaktionslösung zwischen einer Methylenchlorid- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 2,5% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Ethanol gelöst, mit 5 ml einer 1N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde mittels eines Kationen-Austauschharzes vom H+-Typ (Dowex-50) neutralisiert. Dann wurde die Reaktionslösung nach Entfernung des Harzes durch Filtration zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 600 mg (4 mmol ) t-Butyldimethylsilylchlorid und 270 ml (4 mmol ) Imidazol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine
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Stunde lang reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung mit 50 ml Wasser versetzt. Der abgesetzte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der gewonnene Stoff wurde aus Toluen/Hexan umkristallisiert, und es wurde 1-((2-t-Butyldimethyl-silyloxyethoxy)methyl)-2-thiouracil erhalten (Ausbeute: 7,5%)
Schmelzpunkt: 121°C
(2) Herstellung von 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenyIthiouracil (Verbindung der Formel VI worin R1 =H,W = TBDMS-0-CH2CH20-CH2-, R2 = -S-Phenyl, A = -NH-, X = S,Y = 0)
An Stelle von 1-((2-t-Butyldimethyisilyloxyethoxy)methyl)thymin in Beispiel 1(1) wurde das im Verfahren (1) erhaltene 1-((2-t-ButyIdimethyIsilyIoxyethoxy)methyl)-2-thiouracil in gleicher Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt und behandelt, wobei 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenyIthiouraciI erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 105°C
(3) An Stelle von 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin in Beispiel 1(2) wurden 123 mg des im Verfahren (2) erhaltenen 1-((2-t-Butyldimethylsilyloxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenylthio-uraciis in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) umgesetzt und behandelt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 146°C
Beispiel 59
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenyithiothymin (Verbindung Nr. 59)
2 ml Tetrahydrofuran wurden mit 0,09 ml (= ,52 mmol) 2,2,6,6,Tetramethylpiperidin versetzt. Nach Abkühlung auf -70°C wurde in Gegenwart eines Argonstroms n-Butyllithium (0,52 mmol) zugegeben, wobei eine Lithium-2,2,6,6,-tetramethylpiperidin-Lösung erhalten wurde. Gesondert davon wurden 100 mg (0,24 mmol) 1-((2-t-Butyldimethyisiiyloxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenyiuracil in 2 mi Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zur obenerwähnten Lithium-2,2,6,6,-tetramethylpiperidin-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei -70°C reagieren gelassen. Zu dieser Reaktionslösung wurden 0,07 ml (1,2 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang reagieren gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch, nachdem es derselben Behandlung wie in Beispiel 1 (1) unterworfen, worden war, in derselben Weise wie bei Beispiel 1 (2) umgesetzt und behandelt, Der Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert, wobei 39 mg der Zielverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 60%).
Schmelzpunkt: 107°C
Beispiel 60
Herstellung von (l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-4-thio-6-phenyl-thiouracil (Verbindung Nr. 60)
294 mg (1 mmol) (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiouracil wurden in 5 mi Pyridin gelöst, mit 0,17 ml (1,5 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das Reaktronsgemisch zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde aus Toluen kristailisiert. Es wurden 340 mg (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenyIthiou-racit erhalten (Ausbeute: 85%). Dieses wurde dann in 5 mi Toluen suspendiert, mit 449 mg (1,11 mmol) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2)4-diphosphetan-2,4-disulfid versetzt und 3 Stunden lang bei 100°G reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zwischen einer Ethylacetat- und einer wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft, Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Ethanol gelöst, mit 2,25 ml einer 1N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Salzsäure neutralisiert, konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde zwischen einer Ethylacetat- und einel wässrigen Schicht verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, an eine Silicagel-Säule adsorbiert und mit 2,5% Methanol/Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und zur Trockene verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluen kristallisiert, wobei 141 g der Zielverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 53%)
Schmelzpunkt: 156°C
Beispiel 61
Herstellung von (1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-4-thio-6-phenyl-thiothymin (Verbindung Nr. 61)
An Stelle von von 1-((2-t-Butyldimethylsily!oxyethoxy)methyl)-6-phenylthiouracil in Beispiel 56 wurde 1-((2-t-Butyldimethyloxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin in gleicher Weise wie in Beispiel 56 behandelt
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und umgesetzt, mit dem Unterschied, dass die Kristallisation aus Toluen durchgeführt wurde, wobei die Zielverbindung erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 114°C
Die Verbindungen Nrn. 21 und 62 bis 202 können ebenfalls analog zu den oben beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Beispiel 62
Herstellung von Tabletten
1 -((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin 10g Maisstärke 65 g
Carboxycellulose 20 g
Poly vinylpyrrolidon 3 g
Calciumstearat 2g
Gesamtmenge 100 g
Die obenerwähnten Komponenten wurden gut vermischt, und es wurden daraus Tabletten nach einem direkten Tablettierungsverfahren hergestellt. Jede Tablette hatte ein Gewicht von 100 mg und enthielt 10 mg 1-((2-Hydroxyethoxy)methyI)-6-phenylthiothymin.
Beispiel 63
Herstellung von Pulvern und eingekapselten Arzneimitteln
1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin
20 g
Kristalline Cellulose
80 g
Gesamtmenge
100 g
Die beiden Komponenten werden gut zu einem Pulver vermischt. Zur Herstellung eines eingekapselten Arzneimittels wurden 100 mg des so erhaltenen Pulvers in Hartkapseln Nr. 5 abgefüllt
Beispiel 64
Hemmwirkung gegen HIV-Infektion
In einem RPMI-1640-DM-Kulturmedium, welches 20 mM Hepes-Pufferlösung, 10% fötales Rinderserum und 20 g/ml Gentamycin enthielt, wurden 3x104 MT-4-Zellen (menschlicher T-Zellklon, welcher durch HIV-Infektion zerstört wird) durch HIV in einer Menge, welche 100mal so gross ist, wie nach der Erwartung für eine Infektion von 50% der Zellen notwendig ist, infiziert. Unmittelbar danach wurde bestimmten Mengen von Proben zum Kulturmedium zugegeben, wobei Lösungen von 50 mg Wirkstoff/ml Di-methylsulfoxid eingesetzt wurden. Die Zellen wurden dann bei 376C kultiviert.
Nach einer Inkubationszeit von 5 Tagen wurde die Zahl der existierenden, Zellen ausgezählt, um die Wirkstoffkonzentration zu bestimmen, welche Schutz gegen den Tod von 50% der MT-4-Zellen bietet. Davon getrennt wurden in gleicher Weise nichtinfizierte MT-4-Zellen kultiviert, um die Wirkstoffkonzentration zu bestimmen, welche 50% der MT-4-Zellen zerstört.
Beide Resultate sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
41
5
IQ
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
fis
CH 676 712 A5
Tabelle 2
Verbindung Nr. Konzentration für50%-Hem- Konzentration für 50%-Cytotoxizität mung der HlV-infektion (jiM) gegen MT-4-Zellen fl-iM)
1
7,0
>250
7
5,1
>250
10
13,0
>250
12
19,0
>250
13
22,0
>250
17
34,0
>250
25
18,0
>250
Beispiel 65
Hemmwirkung gegen HlV-Weiterverbreitung in derselben Kultur wie für die MT-4-Zellen wurden HUT-78-Zellen (menschlicher T-Zellklon, welcher durch HIV nicht zerstört wird, aber HIV freisetzt) mit HIV in einem Ausmass von 0,4 HIV pro HUT-78-Zelle infiziert. Unmittelbar danach wurde eine bestimmte Konzentration von (1-((2-Hydroxyethoxy)me-thyl )-6-phenyithiothymin zum Kulturmedium zugegeben. Die Zellen wurden dann bei 37°C kultiviert.
Alle 4 Tage wurden 3/4 der Kulturlösung ausgetauscht. Nach einer Inkubationszeit von 12 Tagen wurden die Zellen, die gegen ein HIV-Antigen positiv waren, ausgezählt mittels indirekter Immunofluores-zenzbestimmung unter Verwendung von HIV-Antiserum (positiv gegenüber dem Hüllprotein und dem Kernprotein von HIV), welches von einem HlV-infizierten Patienten gewonnen worden war. Als Resultat ergab sich, dass die vorliegende Verbindung in einer Konzentration von 20 p.M das Auspressen der Antigene völlig verhindert. Die Konzentration für eine 50%-Hemmung der HIV-Infektion betrug 5,2 jiM. In einer Konzentration von 100 nM wurde keine Toxizität gegenüber HUT-78-ZeIlen beobachtet.
Zu Vergleichszwecken wurde ein ähnlicher Versuch unter Verwendung von 2',3'-Didesoxyadenosin durchgeführt. Diese Verbindung verhindert zwar bei ähnlicher Konzentration wie die vorliegende Verbindung das Auspressen der Antigene ebenfalls völlig, weisen jedoch in einer Konzentration von 100 (iM eine ausgeprägte Toxizität gegenüber HUT-78-Zellen auf.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. In 6-Steilung substituierte Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivate der Formel I
    worin bedeuten:
    - R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom; eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Alkyl-, Alkenyt-, Alkinyl-, Alkylcarbonyl-, ArylcarbonyK Aryithio- oder Aralkylgruppe;
    - R2 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Aryithio-, Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Aryl-sulfoxid-, Alkylsulfoxid-, Cycloalkylsulfoxid-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Arylcarbonyl-, Arylcar-bonylalkyl- oder Aryloxygruppe;
    - R3 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Hydroxyalkylgruppe, deren Alkylteil ein Sauerstoffatom enthalten kann;
    -X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;
    -Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
    - A =N- oder -NH-;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bedeuten:
    -R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    42
    5
    10
    15
    20
    25
    30
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    40
    45
    50
    55
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    CH 676 712 A5
    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein können;
    - R2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylsulfoxidgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine haiogenierte Methylgruppe, eine Amino-, Nitro- , Cyano- oder Hydroxylgruppe substituiert sein können;
    - R3 eine Hydroxyalkylgruppe, deren Alkylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und ein Sauerstoffatom enthalten kann;
    - X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;
    - Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
    - A =N- oder-NH- eine Hydroxyalkylgruppe.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel 1 bedeuten:
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 'Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;
    eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl-, Carbamoyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;
    eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;
    eine Arylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;
    eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
    - R2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohienstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann;
    eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;
    eine Arylsulfoxidgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann;
    43
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 676 712 A5
    eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe substituiert sein kann; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;
    eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Naphthyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann;
    eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
    eine Arylcarbonylgruppe mit? bis 11 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
    oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann;
    - R3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    -X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;
    - Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
    - A =N- oder -NH- eine Hydroxyalkylgruppe.
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bedeuten:
    - R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Carbamoyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann;
    eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann;
    eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;
    eine Phenylcarbonylalkylgruppe mit 8 bis10 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 5
    Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
    oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen;
    - R2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann;
    eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann;
    eine Arylsulfoxidgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkylsulfoxidgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylsulfoxidgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann;
    eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann;
    eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;
    eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohienstoffatomen; oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann;
    - R3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    —X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Aminogruppe;
    - Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und
    - A =N- oder -NH- eine Hydroxyalkylgruppe.
    5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bedeuten:
    44
    5
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    15
    20
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    40
    45
    50
    55
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    CH 676 712 A5
    - R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    - R2 eine Arylthiogruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Cycloalkylthiogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    wobei diese Gruppen ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein können;
    - R3 eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    - X und Y Sauerstoffatome; und
    - A =N- oder-NH- eine Hydroxyalkylgruppe.
    6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bedeuten:
    - R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    - R2 eine Phenylthiogruppe, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    - R3 eine omega-Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    - X und Y Sauerstoffatome; und -A-H-.
    7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bedeuten;
    - R1 eine Methylgruppe;
    - R2 eine Phenylthiogruppe, die ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxy-gruppe substituiert ist;
    - R3 eine (2-Hydroxyethoxy)methyl-gruppe;
    —X und Y Sauerstoffatome; und -A-NH-.
    8.1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-phenylthiothymin als Verbindung nach Anspruch 5. 9.1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-methylphenyl-1-thio)thymin aïs Verbindung nach Anspruch 7. 10,1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-chlorphenyl-1-thio)thymin als Verbindung nach Anspruch 7. 11.1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(2-methoxyphenyl-1-thio)thymin als Verbindung nach Anspruch 7. 12.1-((2-Hydroxyethoxy)methyi)-6-(3-methoxyphenyl-1-thio)thymin als Verbindung nach Anspruch 7. 13.1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-6-(3-nitrophenyl-1-thio)thymin als Verbindung nach Anspruch 7, 14.1-((2-Hydroxyethoxy)methyI)-6-cycIohexyIthiothymin als Verbindung nach Anspruch 7. 15.1-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-2-thio-6-phenylthiothymin als Verbindung nach Anspruch 4.
    16. Gegen Viren wirksames Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Acyclopyrimi-din-nucleosid-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines solchen nach Anspruch 1 enthält.
    17. Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Acyciopyrimidin-nucIeosid-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivat der Formel II
    R
    A*'
    À
    (II),
    worin W den Rest R3 mit geschützter Hydroxylgruppe bzw. geschützten Hydroxylgruppen bedeutet und die Reste R1, R3, X, Y und A die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel Hl
    R2X1 (III),
    worin X1 ein Halogenatom oder eine Aryithio- oder Alkoxygruppe bedeutet und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet.
    18. Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Acyclopyrimidin-nucleosid-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aeyclopyrimidin-nucIeosid-Derivat der Formel IV
    45
    5
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    45
    50
    55
    60
    CH 676 712 A5
    X
    W
    worin W den Rest R3 mit geschiitzer Hydroxylgruppe bzw. geschützten Hydroxylgruppen bedeutet und die Reste R2, R3, X, Y und A die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einer organischen Alkalimetallverbindung und einer Verbindung der Formel V
    R1X2 (V),
    worin X2 ein Halogenatom oder eine Aryithio- oder Alkoxygruppe bedeutet und R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt und danach die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet.
    46
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