DE3390162T1

DE3390162T1 - Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Info

Publication number: DE3390162T1
Application number: DE19833390162
Authority: DE
Inventors: Herfried Prof. Dr. Griengl; Erich Dipl.-Ing. Graz Wanek
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1982-08-17
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1985-02-21
Also published as: NL8302859A; GB2125401A; ZA836072B; DK372283A; AU1800483A; IT8322565A0; GB8321880D0; JPS5953499A; FR2531962B1; IL69497A0; PT77209B; FR2531962A1; GB2125401B; WO1984000759A1; ES8604943A1; DK372283D0; PT77209A; FI832884A0; IT1169765B; SE8304408D0

Description

-K-

900-9355/PCT

Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.

Die vorliegende Erfindung betrifft Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, vorzugsweise als virucide Mittel, insbesondere gegen Herpesviren.

Im besonderen betrilfc die Erfindung Verbindungen der Formel

worin R, und R„ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R, für Halogen, CHF„ oder CF,, R. für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy, X für Sauerstoff oder die Iminogruppe und η für O oder 1 stehen und der Zuckerrest α- oder Q-glykosidisch zum

-St-

' β.

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Pyrimidinring gebunden ist.

ErfindungsgemäB gelangt man zu den Verbindungen der Formell, indem man

a) eine Verbindung der Formel

11

II

mit einer Verbindung der Formel "Vv

III

■ ι ■ · ·■ .. . .■·

OH

umsetzt, oder

b) die R-r-Gruppe in der Hydroxyalkylseitenkette der Verbindungen der

Formel

HO-

E.

Ia

OH

durch R^ ersetzt, wobei in den Formeln Ia, II und IH R,, R₂, R,, R., X und η obige Bedeutungen besitzen, K_x. für Halogen oder Acyloxy und R, für die

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-ν-

Hydroxygruppe in freier oder geschützter Form stehen und die OH-Gruppen des Zuckerrestes geschützt sein können, und aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt. \,

Das Verfahren a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II nach an sich bekannten Methoden in ihr Trimethylsilylderivat überführt und mit einer Verbindung der Formel III, deren Hydroxygruppen durch Schutzgruppen geschützt sind, in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Halogenkohlenwasserstoff oder in Acetonitril, umsetzt.

Nach Verfahren b) kann man eine Verbindung der Formel Ia in geschützter oder ungeschützter Form in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Niederalkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid lösen. Bei der Umsetzung von R-, in Halogen können die OH-Gruppen des Zuckerteils geschützt oder ungeschützt sein. Steht R, für Halogen, so kann die Reaktion nach an sich bekannten Halogenierungsmethoden durchgeführt werden, z.B. mit Tetrachlorkohlenstoff oder Bromsuccinimid. Steht R-, für CHF„ bzw. CF,, so kann die Reaktion nach an sich bekannten Fluorierungsreaktionen durchgeführt werden, z.B. aus einer Verbindung der Formel Ia nach Oxidation zum Aldehyd mit Dialkylschwefeltrifluorid oder nach Oxidation zur Carbonsäure mit Schwefeltetrafluorid.

Als Schutzgruppen können die bei dieser Reaktionsart normalerweise verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, z.B. p-Toluyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl oder Trimethylsilyl. Diese können nach an sich bekannten Methoden eingeführt und wieder entfernt werden.

Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre SäuFeadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und Ia in α-

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oder ß-Konfiguration zum Zuckerrest gebunden sein. Zur Vereinfachung werden die Verbindungen der Formel I in der G-Form gezeigt.

Der Pyrimidinrest in den Verbindungen der Forme! I und Ia kann in den tautomeren Formen

O/NH OH/NH

J !

ΗΝ"

ΗΝ N >

! Ii I Il

vorliegen, wobei die Erfindung beide Formen beinhaltet.

Die Verbindungen der Formel I und Ia können auch in Form von optischen Isomeren oder Mischungen davon vorliegen, woraus die Isomeren nach an sich bekannten Methoden isoliert werden können. Die Erfindung betrifft auch isomere Formen und Mischungen davon, wobei die Verbindungen, falls nicht anders erwähnt, in letzterer Form vorliegen.

Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Die Ausgangsprodukte der Formel Ia sind ebenfalls neu und bilden einen Teil der Erfindung. Sie können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

^X R

ι I¹

T I

worin R,, F^, ^3» ^{n ur|}d X obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III analog wie bei Verfahren a) beschrieben, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel II, Ha und III sind bekannt oder analog zu bekannten Verfahren bzw. wie in den Beispielen beschrieben herstellbar.

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-C-

Die Endprodukte und Zwischenverbindungen können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formell zeigen chemotherapeutische, insbesondere antivirale Eigenschaften, insbesondere gegen Herpesviren, wie sich durch Untersuchungen in vitro und in vivo nachweisen läßt, beispielsweise durch die Reduzierung der Aktivität des cytopathogenen Effektes (CPE) verschiedener Viren, z.B. des Herpes simplex I und II, in vitro ab einer Konzentration von etwa 0,03 μg/ml bis etwa 300 μg/ml und durch in vivo Versuche an der Maus und am Meerschweinchen mit einem systemischen, topicalen und Enzephalitits-Infektionsmodell (H.E.Renis et al.: J. Med. Chem. 16(7)/754 [1973]). Die Verbindungen erscheinen daher als Chemotherapeutika insbesondere zur Bekämpfung von Herpeserkrankungen und -Infektionen geeignet.

Für diese Anwendung beträgt die tägliche Dosis ab etwa 200 bis 1200 mg, gegebenenfalls in Teildosen zwei- bis viermal täglich von 50 bis 600 mg oder in Retardform verabreicht.

Verbindungen können in freier Form oder, falls die

Verbindungen genügend basisch sind, in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, insbesondere v/enn X für Imino steht, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Formen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können mit chemotherapeutisch entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen vermischt werden und in Form von Tabletten, Kapseln oder parenteral verabreicht werden. Solche Formulierungen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.

Die Erfindung betrifft daher auch eine Methode zur Bekämpfung von Herpeserkrankungen und -infektionen durch Verabreichung einer wirksamen

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Menge einer Verbindung der Formel I oder eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes davon an den Kranken, sowie die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als chemotherapeutische Mittel, insbesondere als antivirale Mittel vorzugsweise gegen Herpesviren.

Beispiele bevorzugter Bedeutungen der Substituenten sind:

R₁, R₂ = a) H

b) niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl
R-J = a) Halogen

b) Chlor, Brom, Jod
X = Sauerstoff

n= 1

R₄ = a) H, OH, F

b) H, OH, vorzugsweise H
und Kombinationen davon.

Beispiele bevorzugter Verbindungsgruppen sind Verbindungen der Formel I,

a) worin R, und R„ für Wasserstoff, R-, für Halogen, R- für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor, X für Sauerstoff oder die Iminogruppe und η für 1 stehen und

b) worin R, und R„ obige Bedeutungen besitzen, R, für Halogen, R. für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor, X für Sauerstoff und η für 1 stehen.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloräthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion in freier Form oder als Säureadditionssalz.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

--T- 900-9355/PCT

Beispiel 1: l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloräthyl)-(lH, 3H)-pyrimidin-2,4-dion (Verf. b):

200 mg l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(lH, 3H)-pyrimidin-2,4-dion und 400 mg Triphenylphosphin werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 0,2 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,2 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gelassen. Anschließend entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum mit Zusatz von 1-Butanol, chromatographiert an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (9/1) und erhält so die Titelverbindung als farblose Kristalle. Fp: 166-167° (aus wasserfreiem Methanol).

Beispiel 2; l-(2-Desoxy-a-D-erythro-pentofuranosy0-5-(2-3H)-pyrimidin-2,4-dion (Verf. b):

1,5 g l-(2-Desoxy)-3,5-di-0-p-toluyl-a-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 2,3 g Triphenylphosphin, 1 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff und 0,5 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und 10 Minuten auf 70° gehalten. Hierauf zieht man die Lösungsmittel bei 0,1 bar ab und chromatographiert den verbleibenden Sirup auf Kieselgel mit dem Fließmittel Toluol/Essigester (2/1). Man erhält 0,5 g l-(2-Desoxy)-3,5-di-O-p-toluyl-a-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloräthy I)-(IH, 3H)-pyrimidin-2,4-dion als farblose Kristalle (Fp: 142-144°). Zur Abspaltung der p-Toluylgruppen löst man in 10 ml wasserfreiem Äthanol und versetzt mit 1,5 ml 1 N Natriumäthanolatlösung in Äthanol, beläßt 15 Minuten bei Raumtemperatur und versetzt mit 1,5 ml 1 N Essigsäure. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den verbleibenden Sirup mit Diäthyläther/Wasser- Chromatographie der wäßrigen Phase an Kieselgel mit dem Fließmittel Chloroform/Methane (9/1) gibt die Titelverbindung als farblose Kristalle. Fp: 140-142° (aus Äthanol/Chloroform).

-tf- 900-9355/PCT

'A-

Beispiel 3: l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyI)-5-(2-bromäthyi)-(lH_t3H)-pyrimidin-2,4-dion(Verf.b);

1,14 g l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-

(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 2,3 g Triphenylphosphin und 1,2 g N-Bromsuccinimid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, dampft anschließend unter Zusatz von n-Butanol nochmals im Vakuum ab und erhält einen gelben Sirup, der nach Kristallisation aus Äthanol/Chloroform die Titelverbindung als farblose Kristalle ergibt. Fp: 161-163?

Beispiel 4; l-(2-Desoxy-ot-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-bromäthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (Verf. b):

380 mg l-(2-Desoxy-a-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-

(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion werden mit Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid analog wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle. Fp: 131-133° (aus Äthanol/Chloroform).

Beispiel 5: l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-jodäthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (Verf. b):

550 mg l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-

(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion und 1,1 g Triphenylphosphin werden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 550 mg N-Bromsuccinimid und 3,3 g Tetrabutylammoniumjodid versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel nach Zusatz von n-Butanol im Vakuum und chromatographiert an Kieseigel mit dem Fließmittel Chloroform/Methanol (9/1). Man erhält die Titelverbindung. Fp: 160-161°.

-^- 900-9355/PCT

- /nr ■

Beispiel 6: l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloräthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (Verf. a):

480 mg 5-(2-Chloräthyl)uracil werden in Hexamethyldisilazan suspendiert, mit 0,3 ml Trimethylchlorsilan versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Hierauf entfernt man alles Flüchtige im Vakuum und dampft 2 mal im Vakuum nach Zusatz von wasserfreiem Xylol ab. Der verbleibende Sirup wird in 30 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,2 g 3,5-Di-O-p-toluyl-2-desoxy-D-ribofuranosylchlorid und anschließend mit 0,5 ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester versetzt. Man hält 30 Minuten bei Raumtemperatur und schüttelt anschließend mit \S ml kalt gesättigter wäßriger Kaliumhydrogenkarbonatlösung aus. Einengen der organischen Phase im Vakuum gibt einen Sirup, aus dem nach Chromatographie an Kieselgel mit dem Fließmittel Toluol/Essigsäureäthylester (4/1) l-(2-Desoxy-3,5-di-O-p-toluyl-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloräthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (Fp: 167-169°) erhalten wird. Die Abspaltung der p-Toluylgruppen wird analog wie in Beispiel 2 durchgeführt. Man erhält l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloräthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion als farblose Kristalle. Fp: 165-166° (aus Wasser).

Beispiel 7: 1-(Q-D-Arab'mofuranosy l)-5-(2-chlorä thy l)-(lH,3H))-pyrirnidin-2,4-dion (Verf. b)

400 mg l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthy I)-(IH,3H)-pyrimidin-2,4-dion werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 0,7 g Triphenylphosphin, 0,3 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,3 ml Pyridin versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von
1-Butanol wird am Rotavapor zur Trockne eingeengt und der sirupöse Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 8/1) getrennt. Einengen der entsprechenden Fraktionen gibt die Titelverbindung als farblose Kristalle. Fp: 182-183° (aus Äthanol).

900-9355/PCT . 14-

Beispiel 8; l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-(2-bromäthy I)-(IH,3H)-pyrimidin-2,4-dion

320 mg l-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(lH,3H)-pyrirnidin-2,4-dion werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 650 mg Triphenylphosphin und 300 mg N-Bromsuccinimid versetzt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden ge^Ätie^Nach Zugabe von 5 ml 1-Butanol wird am Rotavapor zur Trockne eingeengt und der sirupöse Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 6/1) getrennt. Beim Einengen der Säulenfraktionen fällt die Titelverbindung als farblose Kristalle aus. Fp: 166-167° (aus Aceton/Chloroform).

Beispiel 9: l-(2-Desoxy-2-fluor-ß-D-arabinofuranosyl)-5-(2-chloräthyl)-

(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion

200 mg 1 -(2-Desoxy-2-fluor-ß-D-arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-

(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 300 mg Triphenylphosphin und 0,3 ml eines l:l-Gemisches aus wasserfreiem Pyridin und Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Es wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, 10 ml 1-Butanol zugegeben und an der Ölpumpe zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographtsch (Kieselgel, Chloroform/Methanol = 9/1) getrennt. Einengen der entsprechenden Fraktionen ergibt die Titelverbindung als sehr hygroskopisches farbloses Pulver.

Beispiel 10: 4-Amino-5-(2-chlorä thy I)-I-(2-desoxy-ß-D-erythropentofuranosyl)-lH-pyrimidin-2-on

3,12 g 4-Amino-5-(2-hydroxyäthyl)-lH-pyrirnidin-2-on werden wie in Beispiel 6 beschrieben silyliert und mit 7,76 g 2-Desoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-D-ribofuranosylchlorid umgesetzt. Nach Ausschütteln mit 100 ml gesättigter wäßriger Kaliumhydrogenkarbonatlösung wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (9/1) als Laufmittel getrennt. Man erhält 4-Amino-l-(2-desoxy-3,5-

900-9355/PCT • /ίλ.

di-0-p-toluoyl-D-erythropentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-lH-pyrimidin-2-on. 1,4 g dieses Anomerengemisches werden in 20 ml Dimethylformamid mit 1,4 g Triphenylphosphin, 0,6 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff und 0,6 ml trockenem Pyridin 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 10 ml n-Butanol werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 20 ml Methanol und 5 ml 1 N Natriummethanolat/Methanollösung versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit 1 N Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit 30 ml Essigester und 10 ml Methanol wird die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten. Fp: 174° (aus Wasser).

Die benötigten Ausgangsprodukte können beispielsweise folgendermaßen erhalten werden:

A) l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(lH_>3H)-pyrimidin-2,4-dion (für Beispiel 1, 3, 5):

10,5 g 5-(2-Hydroxyäthyl)uracil werden in 60 ml Hexamethyldisilazan suspendiert, mit 3 ml Trimethylchlorsilan versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Hierauf entfernt man alles Flüchtige im Vakuum und dampft anschließend 2 mal im Vakuum nach Zusatz von wasserfreiem Xylol ab. Der verbleibende Sirup wird in 400 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und Dei Raumtemperatur mit 26,2 g 3,5-Di-0-p-toluyl-2-desoxy-D-ribofuranosylchlorid und anschließend mit 0,5 ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester versetzt. Man hält 1 Stunde bei Raumtemperatur und schüttelt anschließend mit 100 ml gesättigter wäßriger Kaliumhydrogenkarbonatlösung aus. Einengen der organischen Phase im Vakuum gibt einen gelben Sirup, aus dem durch Kristallisation 5-(2-Hydroxyäthyl)-3',5'-di-O-p-toluylß-D-2'-desoxyuridin (Fp: 176-178°) erhalten wird. Die Abspaltung der p-Toluylgruppen wird analog wie in Beispiel 2 beschrieben, durchgeführt. Man erhält nach Kristallisation im Kühlschrank das l-(2-Desoxy-ß-D-erythropentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthy I)-(IH,3H)-pyrirnidin-2,4-dion als farblose Kristalle. Fp: 160-161°.

900-9355/PCT - »h-

B) l-(2-Desoxy-3,5-di-O-p-toluyl-g-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(lH,3H)-2,4-dion (für Beispiel 2):

Unter Verwendung von 5-(2-Hydroxyäthyl)-uracil und 3,5-Di-Ö-p-toluyl-2-desoxy-D-ribofuranosylchlorid verfährt man analog wie unter A) beschrieben und erhält durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol die Titelver
bindung als farblose Kristalle.

C) l-(2-Desoxy-a-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(ll-l,3H)-pyrimidin-2,4-dion (für Beispiel 4):

Erhältlich nach Abspaltung der p-Toluylgruppen analog Beispiel 2 und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (3/1). Farbloses Öl.

D) 5-(2-Chloräthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (für Beispiel 6):

0,5 g 5-(2-Hydroxyäthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 2,5 g Triphenylphosphin, 30 ml Tetrachlorkohlenstoff und 1 ml Pyridin. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei 80° gehalten, eingeengt und der ölige Rückstand in Chloroform/Methanol (9/1) aufgenommen, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wird. Fp: 260-262° (aus Äthylacetat).

E) l-(B-D-Arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxyäthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (für Beispiel 7 und 8)

5 g 2,3,5-Tri-O-benzyl-l-O-p-nitrobenzoyl-D-arabinose werden in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, das vorher I Stunde bei 0° mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Man läßt 2 Stunden bei 0° rühren, wobei wenig Chlorwasserstoff weiter eingeleitet wird, filtriert die ausgefallene p-Nitrobenzoesäure ab, engt das Filtrat zur Trockene ein und beläßt den öligen Rückstand weitere 2 Stunden bei 0,0013 bar am Rotavapor. Man löst in wasserfreiem Dichlormethan, versetzt mit dieser

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Lösung einen Sirup von hexamethyldisilazanfreien silyliertem 5-(2-HydroxyäthyDuracil [hergestellt aus 2,93 g 5-(2-Hydroxyäthyl)uracil (wie unter

A) beschrieben)], und schüttelt in Gegenwart von 10 g Molekularsieb (4A) 2 Tage bei Raumtemperatur. Nach Filtration und Waschen des Molekularsiebes wird das Filtrat mit kalt gesättigter KHCO,-Lösung geschüttelt, die wäßrige Phase Ix mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen am Rotavapor eingeengt, wobei ein teilweise kristalliner Sirup erhalten wird. 1 g PdCL· wird in 150 ml Methanol suspendiert und auf der PARR-Apparatur zu Pd hydriert (HL? Raumtemperatur, 4 atm, ca. 30 min.). Dazu gibt man den in 100 ml Methanol gelösten obigen Sirup und hydriert bei 4 atm H₂ über Nacht. Im HydriergefäQ fällt ein weißer kristalliner Niederschlag aus, weiteres Produkt liegt in Lösung vor. Der Niederschlag und Pd werden abfiltriert, das Produkt in Wasser gelöst, vom Pd abfiltriert, das Filtrat am Rotavapor eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Die methanolische Lösung aus der Hydrierung wird mit Ionentauscher Merck II (stark basisch) neutralisiert, über Aktivkohle filtriert, eingeengt und der kristalline Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als farblose Nadeln. Fp: 212-215°.

F) l-(2-Desoxy-2-fluor-B-D-arabinofuranosyI)-5-(2-hydroxyäthyI)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion (für Beispiel 9):

3,1 g 5-(2-Acetoxyäthyl)uracil werden, analog wie unter A) beschrieben, silyliert und nach analoger Aufarbeitung mit 4 g 3-O-Acetyl-5-O-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-D-arabinofuranosylbromid in wasserfreiem Dichlormethan umgesetzt. Nach lh Tagen wird die Mischung durch Zugabe von einigen ml Methanol, Filtration und Säulentrennung in Chloroform/Methanol (9/1) aufgearbeitet. Nach Entfernung der Schutzgruppen (analog wie in Beispiel 2 beschrieben) wird die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten. Fp: 177-178°.

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NMR-Spektren

KH = nicht näher zugeordnete Protonen des Desoxyriboseteils
ΚΗ-1'α, KH-l'ß = Proton an C-I des Desoxyribonseteils, dessen Kopplungseigenschaften die Anomerenzuordnung ermöglicht.
NMR-Gerät: Bruker WH-90, 90 MHz

Beispiel: Spektrum:

2.10 (t, 2H, KH); 2.67 (t, 2H, CH₂CH₂Cl, J = 7 Hz); 3.4-3.9 (m, 5H, CH₂CH₂Cl, KH); 4.1-4.4 (m, IH, KH); 5.03 (t, IH, J = 5.1 Hz, 5'-OH); 5.24 (d, IH, J = 4.3 Hz, 3'-OH); 6.17 (t, IH, J = 6.7 Hz, KH-l'ß); 7.83 (s, IH, H-6); 11.4 (br, IH, NH).

1.8-2.7 (m, 2H, KH); 2.66 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂Cl); 3.43 (d, 2H, KH); 3.69 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂Cl); 4.1-4.3 (m, 2H, KH); 4.82 (t, IH, J = 5.7 Hz, 5'-OH); 5.30 (d, IH, J =

3.1 Hz, 3'-OH); 6.10 (dubl.d, IH, J = 7.4 Hz, ΚΗ-1'α); 7.85 (s, IH, H-6); 10.9 (br, IH, NH).

2.14 (t, 2H, KH); 2.79 (t, 2H, J = 7.9 Hz, CH₂CH₂Br); 3.5-4.0 (m, 5H, CH₂CH₂Br, KH); 4.29 (d, IH, KH); 4.76 (br, 2H, 3'-OH,5'-OH); 6.20 (t, IH, J = 6.7 Hz, KH-l'ß); 7.85 (s, IH, H-6); 11,4 (s, IH, NH).

1.7-2.5 (m, 2H, KH); 2.71 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂Br); 3.3-3.5 (m, 2H, KH); 3.53 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂Br); 4.0-4.3 (m, 2H, KH); 4.80 (t, IH, J = 5.1 Hz, 5'-OH); 5.27 (d, IH, J =

3.2 Hz, 3'-OH); 6.07 (dubl.d, IH, J = 7.5 Hz, ΚΗ-1'α); 7.82 (s, IH, H-6); 11.32 (s, IH, NH).

2.06 (t, 2H, KH); 2.72 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₉CH₉J); 3.4-3.9 (m, 5H, CH₉CH₀J, KH); 4.21 (br, IH, KH); 4.99 (t, IH, J =2.5 Hz, 5'-OH); 5.20 (d, IH, J = 4 Hz, 3'-OH); 6.13 (t, IH, J = 6.5 Hz, KH-l'ß); 7.77 (s, IH, H-6); 11.35 (s, IH, NH).

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2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂CH₂Cl); 3-5-3.8 (m, 5H, CH₂Cl und KH); 3.85-4.1 (m, 2H, KH); 5.0 (t, IH, J = 5.4 Hz, 5'-OH); 5.36 und 5.45 (je ld, J = 5 Hz, 2H, 3'-OH und 5'-OH); 6.02 (d, IH, J = 5.4 Hz, KH-I¹G); 7.67 (s, IH, H-6); 11.32 (s, IH, NH).

2.75 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH₂CH₂Br); 3.4-3.8 (m, 5H, CH₂Br und KH); 3.85-4.1 (m, 2H, KH); 4.2-5.7 (br, 3H, 2'-OH,3'-OH, 5'-OH); 6.01 (d, IH, J = 4.5 Hz, KH-1'ß); 7.66 (s, IH, H-6); 11.32 (s, IH, NH).

2.7 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₀CH₀CO; 3.5-4.25 (m, 7H, CH₀Cl und KH); 4.25 (dt, IH, H-3\ J_H_₃,__F = 20,45 Hz, J_H__H = 4 Hz); 5.05 (dt, IH, H-2\ J_H_₂,__F = 52.2 Hz, J_H__H = 4 Hz); 6.1 (dd, IH, H-I¹, J_H1, _F =15.3 Hz, J_H = 4.1 Hz); 7.7 (s, IH, H-6); 11.55 (s, IH, NH).

2.0 (m, 2H, KH); 2.8 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂Cl); 3.5-3.9

(m, 5H, CH₂Cl und KH); 4.2 (br s, IH, KH); 5.0-5.2 (br s,.2H, 2 OH); 6.2 (t, IH, J = 7 Hz, KH-I¹B); 7.3 (s, 2H, NH₂); 7.8 (s, IH, H-6).

2.1 (t, 2H, KH); 2.3 (t, 2H, CH₂CH₂OH); 3.3-3.7 (m, 4H, CH₂CH₂OH, KH); 3.7-3.85 (m, IH, KH); 4.1-4.4 (m, IH, KH); 4.54 (t, IH, J = 5 Hz, CH₂CH₂OH); 5.00 (t, IH, J = 5 Hz, 5'-OH); 5.23 (d, IH, J = 4.3 Hz, 3'-OH); 6.16 (t, IH, J = 7 Hz, KH-I¹Q); 7.68 (s, IH, H-6); 11-11.5 (br, IH, NH).

B 2.1-2.4 (m, 1OH, ToIUyI-CH₃, CH₂CH₂OH, KH); 3.32 (t, 2H,

J = 8 Hz, CH₂CH₂OH); 4.3-4.7 (m, 3H, KH, CH₂CH₂OH); 5.02 (m, IH, KH); 5.56 (d, IH, KH); 6.23 (dubl.d, IH, J = 5.5 Hz, KH-l'ct); 7.28-7.40 (m, 4H, Toluyl); 7.66 (s, IH, H-6); 7.78-7.98 (m, 4H, Toluyl); 11.32 (s, IH, NH).

900-9355/PCT

C 1.7-2.5 (m, 2H, KH); 2.31 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂OH); 3.3

(m, 2H, KH); 4.1 (m, 2H, KH); 4.5 (br s, IH, OH); 4.8 (br d, IH, OH); 5.27 (br t, IH, OH); 6.08 (dd, IH, KH-Va); 7.71 (s, IH, H-6); 11.0 (br s, IH, NH).

D 2.71 (t, 2H, J = 8 Hz, CH₉CH₀Cl); 3.70 (t, 2H, J = 8 Hz,

CH₂Cl); 7.16 (d, IH, J = 7 Hz, H-6); 10.16 und 10.34 (2 br s, je IH, 2NH).

E 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH₂CH₂OH); 3.4-3.8 (m, 5H,

Q-LCH₉OH, KH); 3.85-4.1 (m, 2H, KH); 4.46 (t, J = 5.4 Hz, IH, CH₂CH₂OH); 5.00 (t, J = 5.4 Hz, IH, 5'-OH); 5.37 und 5.45 (2d, 3 = 5 Hz, 2H, 2'-OH, 3'-OH); 6.01 (d, J = 4.5 Hz, IH, KH-I¹B); 7.54 (s, IH, H-6); 11.95 (s, IH, NH).

2.34 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CH₂OH); 3.3-4.0 (m, 5H, CH
KH); 4.25 (br dt, IH, J^₃₁ _f = 22.5 Hz, H-3¹); 4.57 (t, IH, CH₉OH); 5.05 (dt, IH, J₁. _9I _c = 51.1 Hz, J_uu=4 Hz,

/. — M-/ -r M-M

H-2¹); 5.1 (m, IH, 5^!-OH); 5.86 (d, IH, J_H__H = 4 Hz, 3'-OH); 6.1 (dd, IH, J_H_2i__F = 16.4 Hz, J_H__H = 4.1 Hz, H-I¹); 7.57 (s, IH, H-6); 11.41 (s, IH, NH).

Claims

-yr- 900-9355/PCT Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel

Il

J Il

fr

worin R, und R„ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R-j für Halogen, CHF„ oder CF,, R^ für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy, X für Sauerstoff oder die Iminogruppe und η für 0 oder 1 stehen und der Zuckerrest α- oder ß-glykosidisch zum Pyrimidinring gebunden ist, in freier Form oder als Säureadditionssalz.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung entsprechend Anspruch 1, wobei R, und R„ für Wasserstoff, R-, für Halogen, R. für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor, X für Sauerstoff oder Imino und η für 1 stehen, in freier Form oder als Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung entsprechend Anspruch 1, wobei R, und R~ wie in Anspruch 1 definiert sind, R, für Halogen, R. für Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor, X für Sauerstoff und η für 1 stehen, in freier Form oder als Säureadditionssalze.

4. l-(2-Desoxy-ß-D-erythro-pentofuranosyl)-6-(2-chloroäthyl)-(lH,3H)-pyrimidin-2,4-dion.

5. Eine chemisch therapeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder als chemotherapeutisch verträgliches Säureadditionssalz, gemeinsam mit einem chemotherapeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel, enthält.

900-9355/PCT

• /ie ·

6. Eine Methode zur Bekämpfung von Herpeserkrankungen oder -infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Kranken eine wirksame Menge einer Verbindung entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verabreicht.

7. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder als chemotherapeutisch verträgliches Säureadditionssalz zur Verwendung als Pharmazeutikum.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I entsprechend Anspruch 1 in freier Form oder als Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

II

mit einer Verbindung der Formel

OH

III

umsetzt, oder

b) die R,-Gruppe in der Hydroxyalkylseitenkette der Verbindungen der Formel

la

HO-

OH

900-9355/PCT

.ltr

durch R, ersetzt, wobei in den Formeln Ia, II und III R,, R„, R,, R., X und η obige Bedeutungen besitzen, R₁- für Halogen oder Acyloxy und R-, für die Hydroxygruppe in freier oder geschützter Form stehen und die OH-Gruppen des Zuckerrestes geschützt sein können, und aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.

9. Verbindungen der Formel

f V

HN--J.J-C-

Ia

HO-

\ ι/

OH

worin R₁, R„, R., X und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und wobei der Zuckerrest α- oder Q-glykosidisch zum Pyrimidinrest gebunden ist.