CH628906A5 - Semi-synthetic derivatives of 4''-erythromycin A and medicinal products containing them - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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-
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Description
La présente invention concerne de nouveaux agents antibactériens, les composés intermédiaires par lesquels on peut les obtenir et des procédés de préparation de ces produits intermédiaires. L'invention a trait en particulier à des agents antibactériens de la classe de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A, des dérivés de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A intéressants à utiliser comme composés intermédiaires pour l'obtention des composés 4"-aminés et des procédés de préparation des 4"-déoxy-4"-oxoérythromycines A intermédiaires.
L'érythromycine est un antibiotique formé par culture d'une souche de Streptomyces erythreus dans un milieu convenable, dans les conditions décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2653899. L'érythromycine, qui est produite sous deux formes A et B, est représentée par la formule suivante:
N(CH3)2
50
55
III
et
60
IV
et existent également sous la forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Dans ces formules, Rx
et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle de
2 ou 3 atomes de carbone; R2 est un groupe alcanoyle de 2 ou
3 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène; ou bien R2 et R3 forment ensemble une fonction
O
II
—C—;
et/ou R3 et R4 forment ensemble une fonction
O
II
-C-.
Un groupe avantageux de composés de cette classe d'agents chimiothérapeutiques comprend les composés de formule III. Dans cette classe de composés, on apprécie notamment les composés dans lesquels R2 et R3 forment ensemble une fonction
O
Un second groupe apprécié de composés de cette classe d'agents antibactériens comprend les composés de formule IV. On préfère notamment dans ce groupe les composés dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène et ceux dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupe
O
Une seconde classe de composés de la présente invention, intéressants comme composés intermédiaires pour la préparation des agents antibactériens de formules III et IV, est illustrée par les formules suivantes:
HO,
HO
HO.
et
N(ch,)
ho.
och dans lesquelles R! est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle de 2 ou 3 atomes de carbone; R2 est un groupe alcanoyle de 2 ou 3 atomes de carbone; Y représente N—OH ou
O
II
N—O—CCH3;
628906
R3 est un atome d'hydrogène; et R2 et R3 forment ensemble une fonction
O
II
-C-.
Dans cette classe.de composés intermédiaires, on apprécie les composés de formule I. On préfère notamment les composés intermédiaires dans lesquels Rt est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle.
Un second groupe de composés intermédiaires appréciés comprend les composés de formule II. On préfère notamment dans ce groupe les composés intermédiaires dans lesquels Ri est un atome d'hydrogène et aussi ceux dans lesquels R! est un groupe acétyle.
L'invention concerne également des procédés de préparation de composés intermédiaires de formules:
Ac N(CH3)2
HO,
HO
HO.
et
Ac N(ch3)2
ho.
och dans lesquelles Ac et R2 représentent chacun un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène; R2 et R3 pouvant également former ensemble une fonction
O
procédé qui consiste à faire réagir un composé répondant à l'une des formules:
N(CH,)
Ac
HO,
HO
HO.
■ •••oh och3
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628906
6
et Ac N(CH3)a
HO.
•OH
avec 1 mol de diméthylsulfoxyde et 1 mol d'anhydride trifluor-acétique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ —30 à — 65°C, la réaction étant suivie du contact du mélange réactionnel avec au moins 1 mol de triéthyl-amine.
Une forme de réalisation avantageuse de ce procédé réside dans l'oxydation des composés de formules l'et II' en présence d'un solvant inerte consistant en chlorure de méthylène.
Dans une variante du procédé de l'invention pour la préparation de composés des formules :
HO,
HO
HO.
N(CH3)
Ac
HO.
R,0.
dans lesquelles Ac et R2 sont chacun un groupe alcanoyle de 2 ou 3 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène; et R2 et R3 pouvant former ensemble la fonction ce procédé consiste à faire réagir un composé de l'une des formules:
N(CH3)
Ac
HO,
HO
HO.
OH
OCH
et Ac N(CH3)a
HO.
■OH
avec 1 mol de N-chlorosuccinimide et 1 mol de sulfure diméthylique dans un solvant inerte, à une température d'environ 0 à — 25°C, la réaction étant suivie du contact du mélange réactionnel avec au moins 1 mol de triéthylamine.
Une particularité avantageuse du procédé de l'invention réside dans l'utilisation de toluène et de benzène comme solvant inerte vis-à-vis de la réaction.
Dans le présent mémoire, la désignation stéréochimique des substituants des sucres et du noyau de macrolide, à l'exception de l'êpimérisation dans la position 4" aux endroits indiqués, est celle qui a été choisie pour l'érythromycine A naturelle.
L'invention concerne aussi des dérivés d'érythromycine B qui correspondent à ceux des formules I et II. Ces composés d'érythromycine B sont des composés intermédiaires intéressants qui sont préparés par la même synthèse que les composés d'érythromycine A. Les intermédiaires d'érythromycine B sont aussi transformés par les procédés décrits dans le présent mémoire en aminés d'érythromycine B correspondant aux composés de formules III et IV de la présente invention. Les aminés d'érythrlomycine B sont aussi des agents antibactériens intéressants.
Les procédés utilisés pour faire la synthèse des agents antibactériens dérivés de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A selon l'invention sont représentés par les schémas suivants, qui partent d'une 2'-alcanoylérythromycine A ou d'un dérivé de ce composé:
Ac N(CH3)2
HO,
HO
HO.
OH
OCH
Ac
HO,
HO
HO.
OCH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ac ho.
R30.
*nOH och;
Ac
OCH
L'oxydation sélective par laquelle les composés l'et II' sont transformés respectivement en composés I et II (Y=O) constitue le premier des procédés de la présente invention et consiste à faire réagir les composés l'et II' avec l'anhydride trifluoracétique et le diméthylsulfoxyde, puis à ajouter une amine tertiaire telle que la tri-éthylamine.
Dans la pratique, l'anhydride trifluoracétique et le diméthylsulfoxyde sont tout d'abord mélangés dans un solvant inerte, à environ —65°C. Au bout de 10 à 15 min, les alcools l'et I" sont ajoutés à un débit choisi de manière à maintenir la température à environ — 65° C, sans qu'elle s'élève au-dessus de — 30° C. A des températures supérieures à — 30°C, le complexe formé entre l'anhydride trifluoracétique et le diméthylsulfoxyde n'est pas stable. La température de réaction est maintenue entre —30 et — 65° C pendant environ 15 min et elle est ensuite abaissée à environ — 70° C. On ajoute une amine tertiaire en une seule fois et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer pendant une période de 10 à 15 min. On y ajoute ensuite de l'eau et on le traite.
En ce qui concerne les quantités de corps réactionnels, pour chaque mole d'alcool qu'on utilise comme substrat, il faut 1 mol d'anhydride trifluoracétique et 1 mol de diméthylsulfoxyde. Sur le plan expérimental, il est avantageux d'utiliser un excès de une à cinq fois la quantité d'anhydride et de diméthylsulfoxyde pour accélérer l'accomplissement de la réaction. L'amine tertiaire utilisée doit correspondre à la quantité molaire introduite d'anhydride trifluoracétique.
Le solvant inerte que l'on utilise dans ce procédé doit être un solvant capable de dissoudre les corps réactionnels dans une proportion notable, sans réagir à un haut degré avec les corps réactionnels ni avec les produits formés. Attendu que ce procédé d'oxydation est conduit entre —30 et — 65° C, il est préférable que le solvant ait, en plus des caractéristiques ci-dessus, un point de congélation inférieur à la température de réaction. Des solvants ou mélanges de solvants qui satisfont à ces critères sont le toluène, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne. Des solvants qui satisfont aux conditions ci-dessus, mais qui ont un point de congélation supérieur à la température de réaction, peuvent être utilisés en quantités secondaires en mélange avec l'un des solvants préférés. Le solvant de choix, pour ce procédé, est le chlorure de méthylène.
Les composés avantageusement préparés par ce procédé sont la 2'-acétyl-4"-déoxy~4"-oxoérythromycine A, le 6,9-hémicétal de la 1 l,2'-diacétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A et l'ester
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11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A.
La durée de réaction n'est pas déterminante et dépend de la température de réaction et de la réactivité propre aux composés de départ. A des températures d'environ —30 à —65°C, la réaction est achevée en une période de 15 à 30 min.
En ce qui concerne l'ordre d'addition des corps réactionnels, il est préférable que l'anhydride trifluoracétique soit mis en présence du diméthylsulfoxyde avant l'addition de l'alcool qui doit être utilisé comme substrat. Il est en outre recommandé, comme on l'a mentionné ci-dessus, de maintenir la température de réaction au-dessous de — 30° C. Cela est conforme aux prescriptions données par Omura et coll. dans «J. Org. Chem.», 41,957 (1976).
La seconde variante du procédé de l'invention, que l'on utilise pour préparer des composés intermédiaires en vue d'obtenir les agents doués d'activité antibactérienne, est illustrée par le schéma
Ac
HO,
HO.
Ac
HO,
HO
HO.
och
Ac ho.
Ac ho.
OCH
n
/
S
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628906
8
Le second procédé constitue une réaction d'oxydation dans laquelle le substituant 4"-hydroxy du composé de formule l'ou II', dans laquelle Ac et R2 représentent chacun un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R3 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 forment ensemble une fonction
O
II
-C-,
est oxydé avec formation d'un composé de 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A.
Le procédé consiste à utiliser comme agent oxydant le N-chloro-succinimide et le sulfure de diméthyle. Dans la pratique, ces deux réactifs sont tout d'abord mélangés dans un solvant inerte, à une température d'environ 0°C. Au bout de 10 à 20 min, la température est abaissée entre 0 et — 25°C et le substrat alcoolique l'ou II' est ajouté en même temps que la température mentionnée ci-dessus est maintenue. Après une durée de réaction de 2 à 4 h, une amine tertiaire telle que la triéthylamine est ajoutée, et le mélange réactionnel est hydrolysé et traité.
En ce qui concerne les quantités de corps réactionnels, on doit utiliser pour chaque mole de substrat alcoolique 1 mol de N-chloro-succinimide et 1 mol de sulfure de diméthyle. Du point de vue expérimental, il est avantageux d'utiliser un excès de 1 à 20 fois la quantité de succinimide et de sulfure pour accélérer l'accomplissement de la réaction. L'amine tertiaire utilisée doit correspondre à la quantité molaire de succinimide.
Le solvant inerte que l'on utilise dans le procédé de l'invention doit être capable de dissoudre les corps réactionnels dans des proportions notables sans réagir à un degré sensible avec les corps réactionnels ni avec les produits formés. Attendu que la réaction est conduite entre environ 0 et —25°C, il est préférable que, outre les caractéristiques indiquées ci-dessus, le solvant ait un point de congélation inférieur à la température de réaction. Des solvants ou mélanges de solvants qui satisfont à ces critères sont le toluène, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne. Des solvants qui satisfont aux conditions ci-dessus, mais dont le point de congélation est au-dessus de la température de réaction, peuvent aussi être utilisés en quantités secondaires en mélange avec l'un ou plusieurs des solvants préférés. Le solvant de choix pour ce procédé est un mélange de toluène et de benzène.
Les composés avantageusement préparés par ce procédé sont le 6,9-hémicétal de la 1 l,2'-diacétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A et la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A.
La durée de réaction n'est pas déterminante et elle dépend de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité propre aux corps réactionnels. Pour une température de réaction de 0 à —25'C, la durée de réaction va d'environ 2 à 4 h.
En ce qui concerne l'ordre d'addition, comme on l'a mentionné ci-dessus, il est préférable que le substrat alcoolique l'ou II' soit ajouté au mélange préalable du dérivé de succinimide et du sulfure de diméthyle.
Les deux procédés décrits dans le présent mémoire sont considérés comme remarquables, en raison de la sélectivité de l'oxydation qui se produit exclusivement au niveau du substituant 4"-hydroxy, sans affecter d'autres alcools secondaires de la molécule.
Les composés intermédiaires 4"-déoxy-4"-oxo de formule:
dans laquelle Rj et R2 représentent chacun un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone et R3 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par traitement d'un composé de formule:
HO,
HO
HO.
dans laquelle Y représente O et Ri est un groupe alcanoyle de 2 ou
3 atomes de carbone, avec un anhydride alcanoïque (R20) et la Pyridine.
Dans la pratique, la cétone I est mise en contact avec un excès de l'anhydride dans la pyridine utilisée comme solvant. Il est préférable d'utiliser, dans la réaction, un excès d'anhydride atteignant quatre fois la quantité désirée.
La réaction est avantageusement conduite à la température ambiante. A de telles températures de réaction, la durée de réaction va d'environ 12 à 24 h.
L'élimination de la portion alcanoyle en position 2' des cétones intermédiaires I (Y=O) et II peut être effectuée par une réaction de solvolyse dans laquelle la 2'-alcanoyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythro-mycine A est maintenue sous agitation pendant environ 16 h à la température ambiante en présence d'un excès de méthanol. Par élimination du méthanol et purification subséquente éventuelle du produit résiduel, on obtient des composés de formule I (Y = O) et II où Ri est un atome d'hydrogène.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, les cétones de formule I (Y=O) et II sont des composés intermédiaires intéressants pour la préparation d'agents antibactériens du type 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A de formules III et IV selon l'invention. Des composés intermédiaires appréciés dans ce groupe sont l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A et l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-dêoxy-4"-oxoérythromycine A.
Plusieurs voies de synthèse peuvent être utilisées pour préparer les agents antibactériens de formules III et IV à partir des cétones I (Y=O) et II désirées.
La préparation des composés de 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A de formule III peut être effectuée par condensation des cétones II avec le sel d'ammonium de l'acide alcanoïque inférieur et réduction subséquente de l'imine engendrée in situ. L'expression alcanoïque inférieur désigne, en l'occurrence, un acide ayant 2 à
4 atomes de carbone.
Dans la pratique, une solution de la cétone II dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'isopropanol est traitée avec le sel d'ammonium d'un acide alcanoïque inférieur tel que l'acide acétique, et le mélange réactionnel refroidi est traité avec le cyanoborohydrure de sodium (agent réducteur). On laisse la réaction se poursuivre à la température ambiante pendant plusieurs heures avant d'effectuer l'hydrolyse et d'isoler le produit.
Bien que chaque mole de cétone nécessite 1 mol d'alcanoate d'ammonium, il est préférable d'utiliser un excès supérieur à dix fois la quantité requise, de manière à assurer la formation complète et rapide de l'imine. De tels excès semblent exercer peu d'influence sur la qualité du produit.
En ce qui concerne la quantité de l'agent réducteur que l'on doit utiliser pour chaque mole de cétone, il est préférable d'utiliser environ 2 mol de cyanoborohydrure de sodium par mole de cétone.
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La durée de réaction varie avec la concentration, la température de réaction et la réactivité de chacun des corps réactionnels. A la température ambiante, c'est-à-dire la température préférée de réaction, celle-ci est sensiblement terminée en 2 à 3 h.
Lorsque l'alcanol inférieur utilisé comme solvant est le méthanol, il y a comme indiqué ci-dessus une solvolyse sensible de tout groupe alcanoyle occupant la position 2'. Pour éviter l'élimination d'un tel groupe, il est préférable d'utiliser l'isopropanol comme solvant de réaction.
L'alcanoate d'ammonium apprécié pour cette réaction est,
comme on l'a indiqué plus haut, l'acétate d'ammonium.
Pour isoler les dérivés désirés de 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A de tout sous-produit non basique ou de tout composé de départ, on peut tirer avantage de la nature basique du produit final. Par exemple, une solution aqueuse du produit est extraite dans une gamme de pH croissant progressivement, de manière que les composés neutres ou non basiques soient extraits à des pH inférieurs à 5 et que le produit soit extrait à un pH supérieur à 5. Les solvants d'extraction, qu'il s'agisse de l'acétate d'éthyle ou de l'éther diéthylique, sont rincés avec une solution saturée de sel et avec de l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium, et le produit est obtenu par élimination du solvant. Une purification supplémentaire éventuelle peut être effectuée par Chromatographie sur colonne de gel de silice conformément à la pratique connue.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, l'élimination par solvolyse du groupe alcanoyle en position 2' du dérivé 2'-alcanoyle correspondant de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A peut être effectuée en laissant reposer une solution méthanolique dudit composé pendant environ 16 h à la température ambiante.
Pendant l'amination par voie de réduction des cétones de formule II dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe
O
et Rt est un groupe alcanoyle de 2 ou 3 atomes de carbone ou 1 atome d'hydrogène, on remarque qu'il est produit des aminés correspondant aux formules III et IV. Cette réaction est illustrée par le schéma suivant:
HO
NH.OCOCH
NaCNBH
OCH
O
II
(R2 + R3 = -C-)
N(CH,V
HO
'"O.
NH:
II
(R2 + R3 = —C—)
HO
NH:
O
(R3 + R4 = -C—)
Les produits aminés III et IV, tels qu'on les a représentés, sont commodément séparés par une cristallisation sélective dans l'éther diéthylique. Une recristallisation du mélange des composés III et IV dans une solution aqueuse d'acétone provoque la formation de l'hémicétal dans l'amine de formule IV, ce qui entraîne la séparation du composé III comme seul produit.
Le premier mode de synthèse direct des composés aminés de formule IV est le même mode opératoire que celui qui a été décrit ci-dessus et consiste à condenser la cétone I avec un alcanoate d'ammonium puis à réduire au cyanoborohydrure de sodium l'imine engendrée in situ.
Des composés de formule IV, dans laquelle Rlt R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus, sont également préparés par réduction de l'imine mentionnée ci-dessus avec l'hydrogène et un catalyseur convenable d'hydrogénation. Au stade expérimental, la cétone I convenable dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'isopropanol est traitée avec le sel d'ammonium d'un acide alcanoïque inférieur tel que l'acide acétique et le catalyseur d'hydrogénation, et le mélange est agité par secousses en atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée.
Bien que chaque mole de la cétone nécessite l'utilisation d'une mole de l'alcanoate d'ammonium, il est préférable d'en utiliser un excès atteignant dix fois la quantité désirée, de manière à assurer la formation complète et rapide de l'imine. Ces quantités en excès ne semblent pas altérer la qualité du produit.
Le catalyseur d'hydrogénation peut être choisi entre de nombreux catalyseurs; toutefois, le nickel de Raney et le palladium à 5-10% fixé sur du charbon constituent les catalyseurs préférés. On peut les utiliser en quantités variables, selon la rapidité avec laquelle la réaction doit être conduite. Des quantités de 10 à 200% par rapport au poids du composé I peuvent être utilisées efficacement.
La pression de l'hydrogène gazeux dans le récipient d'hydrogénation influence également la vitesse de réaction. Il est préférable, par commodité en ce qui concerne la durée de réaction, d'utiliser une pression initiale de. 3,5 bars. Il est également préférable, par commodité, de conduire la réduction à la température ambiante.
La durée de réaction dépend d'un certain nombre de facteurs tels que la température, la pression, la concentration des corps réactionnels et la réactivité propre aux corps réactionnels. Dans les conditions préférées définies ci-dessus, la réaction est achevée en une période de 12 à 24 h.
Le produit est isolé par filtration du catalyseur usé, puis élimination du solvant sous vide. Le résidu est ensuite traité avec de l'eau et le produit est isolé des matières non basiques par extraction du produit basique de l'eau, à divers pH, comme défini ci-dessus.
Comme indiqué dans ce qui précède, lorsque le solvant alcanoli-que inférieur est le méthanol, il y a une solvolyse notable de tout groupe alcanoyle en position 2'. Pour éviter l'élimination d'un tel groupe, il est préférable que l'isopropanol soit utilisé comme solvant de réaction.
La seconde voie de synthèse pour la préparation d'agents antibactériens du type de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A de s
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formule IV consiste à transformer tout d'abord les cétones de formule I (Y=O) en une oxime ou en un dérivé d'oxime, c'est-à-dire un composé dans lequel Y représente N—OH et
O
II
n-o-cch3,
cette transformation étant suivie de la réduction de l'oxime ou de son dérivé.
Les oximes des cétones I (Y=O) sont préparées par réaction desdites cétones avec le chlorhydrate d'hydroxylamine et le carbonate de baryum dans du méthanol ou de l'isopropanol à la température ambiante. Dans la pratique, il est préférable d'utiliser un excès d'hydroxylamine, et un excès atteignant trois fois la quantité nécessaire permet d'obtenir en de bons rendements le composé intermédiaire désiré. Lorsqu'on utilise les températures ambiantes et un excès d'hydroxylamine, il est possible de préparer le dérivé d'oxime voulu en une période réactionnelle de 1 à 3 h. Le carbonate de baryum est utilisé en quantités molaires doubles de la quantité utilisée de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le produit est isolé par addition du mélange réactionnel à de l'eau, suivie d'une alcalinisation à un pH égal à 9,5 et d'une extraction à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle.
A titre de variante, le mélange réactionnel peut être filtré et le filtrat peut être concentré à sec sous vide. Le résidu est ensuite réparti entre de l'eau à un pH de 9,0-9,5 et un solvant non miscible à l'eau.
La préparation des composés de O-acétyloxime de formule
O
II
I(Y = n-0-cch3)
est effectuée par acétylation de l'oxime correspondante. En pratique, on fait réagir 1 mol de l'oxime avec 1 mol d'anhydride acétique en présence de 1 mol de pyridine ou de triéthylamine. L'utilisation d'un excès de l'anhydride et de la pyridine facilite l'accomplissement de la réaction, et un excès de 30 à 40% est préférable. La réaction est conduite de la meilleure façon dans un solvant aprotique tel que le benzène ou l'acétate d'éthyle à la température ambiante pendant environ 16 h. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'eau, on ajuste le pH à 9,0 et on sépare le produit contenu dans la phase de solvant.
L'oxime et les dérivés d'oxime que l'on apprécie comme composés intermédiaires pour la préparation des agents antibactériens dérivés de la 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A comprennent l'oxime des 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, la O-acétyloxime de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, l'oxime de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A et la O-acétyloxime de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A.
La réduction des dérivés cétoniques (Y = N—OH ou
O
II
n-o-cch3)
est effectuée par hydrogénation catalytique, dans laquelle une solution de l'oxime ou du dérivé d'oxime dans un alcanol inférieur tel que l'isopropanol et d'un catalyseur consistant en nickel de Raney est agitée par secousses dans une atmosphère d'hydrogène à une pression initiale de 70 bars à la température ambiante pendant environ 16 h. Par filtration du catalyseur usé suivie de l'élimination du solvant du filtrat, on parvient à isoler l'agent antibactérien 4"-déoxy-4"-aminé désiré correspondant à la formule IV. Si le méthanol est utilisé comme solvant dans cette réduction, la solvolyse du groupement 2'-alcanoyle est probable. Pour éviter cette réaction secondaire, on utilise l'isopropanol.
Parmi les agents antibactériens dérivés de 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A de formules III et IV que l'on préfère, on mentionne les deux épimères de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A et de l'ester 11,12-carbonique de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A.
Pour exploiter l'activité chimiothérapeutique des composés de formules III et IV de l'invention qui forment des sels, il est naturellement préférable d'utiliser des sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Bien que l'insolubilité dans l'eau, la grande toxicité ou l'absence de nature cristalline puissent rendre un sel particulier inutilisable ou moins avantageux à utiliser tel quel dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être transformés en bases correspondantes acceptables du point de vue pharmaceutique par décomposition du sel, comme indiqué ci-dessus; ou bien, à titre de variante, on peut les transformer en tout sel désiré d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
Des exemples des acides qui donnent des anions acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phos-phorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, malêi-que, gluconique et aspartique.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, la stéréochimie des composés à partir desquels on prépare les agents antibactériens de la présente invention est celle de la substance naturelle. L'oxydation du groupe 4"-hydroxyle en une cétone et la transformation subséquente de ladite cétone en les 4"-amines entraînent une modification de la stéréochimie du substituant en position 4" par rapport à la stéréo-chimie du produit naturel. En conséquence, lorsque les composés I (y=0) et II sont transformés en aminés par l'un quelconque des modes opératoires décrits ci-dessus, il est possible de former les deux aminés épimères. Les recherches ont montré que les deux aminés épimères sont présentes dans le produit final dans des rapports variables selon le procédé de synthèse que l'on choisit. Si le produit isolé consiste principalement en l'un des épimères, cet épimère peut être purifié par des recristallisations répétées dans un solvant convenable jusqu'à un point de fusion constant. L'autre épimère, celui qui est présent en plus petites quantités dans la substance solide initialement isolée, est le produit qui prédomine dans la liqueur mère. Il peut en être séparé par des opérations connues de l'homme de l'art, par exemple par évaporation de la liqueur mère et par des recristallisations répétées du résidu jusqu'à l'obtention d'un produit de point de fusion constant.
Bien que ce mélange d'épimères puisse être séparé par des opérations connues de l'homme de l'art, pour des raisons d'ordre pratique, il est avantageux d'utiliser ce mélange tel qu'il est isolé de la réaction. Toutefois, il est souvent avantageux de purifier le mélange d'épimères par au moins une recristallisation dans un solvant convenable, en le soumettant à une Chromatographie sur colonne ou une Chromatographie en phase liquide sous haute pression, à un partage entre solvants ou à une trituration dans un solvant convenable. Cette purification, même si elle n'est pas nécessaire pour séparer les épimères, élimine les substances étrangères telles que les composés de départ et les sous-produits indésirables.
L'attribution de la stéréochimie absolue pour les épimères n'a pas été effectuée. Les deux épimères d'un composé donné ont toutefois le même type d'activité, c'est-à-dire la même activité antibactérienne.
Les nouveaux dérivés de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A décrits dans le présent mémoire déploient une activité in vitro contre divers micro-organismes Gram-positifs tels que Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, et contre certains micro-organismes Gram-négatifs tels que ceux dont la forme est spéhrique ou elliptique (cocci). Leur activité est facile à mettre en évidence par des tests in vitro contre divers micro-organismes dans un milieu consistant en une infusion cerveau-cœur par la technique usuelle de dilution double en série. Leur activité in vitro les rend intéressants à utiliser en application topique sous la forme de pommades, crèmes, etc.; à des fins de stérilisation, par exemple pour stériliser des ustensiles dans des chambres de malades; et comme agents antimicrobiens industriels, par exemple dans le traitement des eaux, pour inhiber la formation d'un mucilage et pour protéger des peintures et le bois.
Pour une application in vitro, par exemple pour une application topique, il est souvent pratique de formuler le produit choisi avec un
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véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique tel qu'une huile végétale ou minérale, ou une crème émolliente. De même, on peut dissoudre le composé ou le disperser dans des véhicules ou des solvants liquides tels que l'eau, l'alcool, les glycols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire des milieux qui n'altèrent pas l'ingrédient actif. A ces fins, il convient généralement d'utiliser des concentrations en ingrédients actifs d'environ 0,01 à environ 10% en poids sur la base de la composition totale.
En outre, de nombreux composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides agissent contre les micro-organismes Gram-positifs et certains micro-organismes Gram-négatifs, par exemple Pasteurella multocida et Neisseria sicca, in vivo par voie orale et/ou par voie parentérale chez les animaux ainsi que chez l'homme. Leur activité in vivo est plus limitée en ce qui concerne les organismes sensibles et elle est déterminée par la méthode usuelle qui consiste à infecter des souris de poids sensiblement uniforme avec l'organisme d'essai, puis à les traiter par voie orale ou sous-cutanée avec le composé d'essai. Dans la pratique, les souris, par exemple en un groupe de dix, sont infectées par inoculation intrapéritonéale de cultures diluées convenables contenant environ 1 à 10 fois la dose DLjoo (concentration minimale d'organismes nécessaire pour produire 100% de cas mortels). Les essais témoins sont effectués en même temps. Dans ces essais, les souris reçoivent un inoculum à des concentrations plus faibles à titre de contrôle d'une variation possible de la virulence de l'organisme d'essai. Le composé d'essai est administré 0,5 h après l'inoculation, et l'administration est répétée 4, 24 et 48 h plus tard. Les souris survivantes sont gardées pendant 4 d après le dernier traitement et le nombre de survivants est noté.
Lorsqu'on les utilise irt vivo, ces nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, par exemple par injection sous-cutanée ou intramusculaire à une dose d'environ 1 à environ 200 mg/kg de poids corporel par jour. La posologie appréciée va d'environ 5 à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, et la posologie préférée va d'environ 5 à environ 50 mg/kg de poids corporel par jour.
Des véhicules qui conviennent pour une injection parentérale peuvent être des véhicules aqueux tels que l'eau, une solution isotonique de sel, une solution isotonique de dextrose, la solution de Ringer ou des véhicules non aqueux tels que les huiles grasses d'origine végétale (huile de graines de cotonnier, huile d'arachide, huile de maïs, huile de sésame), le diméthylsulfoxyde et d'autres véhicules non aqueux qui n'altèrent pas l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques dans les conditions utilisées de volume et de proportion (glycérol, propylèneglycol, sorbitol). En outre, on peut avantageusement réaliser les compositions qui conviennent pour la préparation extemporanée d'une solution avant l'administration. Ces compositions peuvent renfermer des diluants liquides, par exemple du propylèneglycol, du carbonate de diéthyle, du glycérol, du sorbitol, etc., ou des agents tampons, de l'hyaluroni-dase, des anesthésiques locaux et des sels minéraux, pour conférer les propriétés pharmacologiques désirables. Ces composés peuvent aussi être mélangés avec divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique comprenant des diluants solides, des véhicules aqueux, des solvants organiques non toxiques, sous la forme de capsules, de comprimés, de cachets, de pastilles, de mélanges en poudre, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de solutions ou suspensions parentérales. En général, les composés sont utilisés sous diverses formes posologiques à des concentrations d'environ 0,5 à environ 90% en poids de la composition totale.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif:
Exemple 1:
2'-Acëtyl-4"-dêoxy-4"-oxoêrythromycine A
On ajoute 0,652 ml d'anhydride trifluoracétique à un mélange de 3 ml de chlorure de méthylène et de 0,328 ml de diméthylsulfoxyde refroidi à environ — 65° C et maintenu sous atmosphère d'azote. Au bout d'environ 1 min, une suspension blanche se forme, indiquant la présence du complexe d'anhydride trifluoracétique et de diméthylsulfoxyde. On ajoute goutte à goutte à la suspension résultante une solution de 1,0 g de composé 2'-acétylérythromycine A/acétate d'éthyle, obtenu par recristallisation de la 2'-acétylérythromycine A dans l'acétate d'éthyle, dans 7 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température à environ — 65°C. On maintient le mélange résultant sous agitation pendant 15 min à environ — 60° C puis on le refroidit à —70°C. On ajoute rapidement 1,61 ml de tri-éthylamine au mélange réactionnel et on enlève le bain de refroidissement. Après agitation pendant 15 min, on ajoute la solution à 10 ml d'eau et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 10. On sépare la phase organique, on la lave successivement à l'eau (3x10 ml) et avec une solution saturée de sel (1 x 10), puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant sous pression réduite, on obtient 929 mg du produit brut. Par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient 320 mg du produit purifié fondant à 105-108°C.
Résonance magnétique nucléaire (S, CDC13): 3,28 (3H)s; 2,21 (6H)s et 2,03 (3H)s.
En procédant de façon similaire et en partant du composé 2'-propionylérythromycine A/acétate d'éthyle, on obtient la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A.
Exemple 2:
4"-Déoxy-4"-oxoèrythromycine A
On agite à la température ambiante, pendant 20 h, une solution de 4,0 g de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A dans 75 ml de méthanol. On chasse le solvant sous vide et on fait recristalliser la mousse blanche résiduelle dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane; on obtient 3,44 g de composé fondant à 170,5-172,5°C. Résonance magnétique nucléaire (S, CDCL3): 3,36 (3H)s et 2,33 (6H)s.
Un produit identique au composé ci-dessus est isolé lorsque la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A est traitée avec du méthanol à la température ambiante.
Exemple 3:
2'-Acètyl-4"-déoxy-4"-oxoêrythromycine A
On ajoute 2,3 ml d'anhydride acétique à une solution sous agitation de 13,7 g de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute la solution à 100 ml d'eau et on élève le pH de la phase aqueuse à 9,5 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 6N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir 14,5 g d'une mousse blanche identique au produit de l'exemple 1, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
Exemple 4:
Oxime de 2'-acêtyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A
On ajoute à 500 ml de méthanol 10,8 g de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, 1,94 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 11,0 g de carbonate de baryum, et on maintient la suspension résultante sous agitation à la température ambiante pendant 3,5 h. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend la mousse résiduelle dans l'acétate d'éthyle qu'on lave ensuite à l'eau à un pH de 9,5. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 10,6 g du produit désiré.
Résonance magnétique nucléaire (8, CDC13): 3,33 (3H)s; 2,30 (6H)s et 2,06 (3H)s.
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Exemple 5:
O-Acêtyloxime de 2"-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromy cine A
On ajoute en agitant 64,2 al d'anhydride acétique à une solution de 330 mg d'oxime de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 16 h à la température ambiante. On ajoute encore 15,8 (il d'anhydride acétique et 23,4 (J de triéthylamine, et on continue d'agiter pendant 4 h. On ajoute le mélange réactionnel à de l'eau et on ajuste le pH à environ 9,0. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 300 mg du produit désiré. Résonance magnétique nucléaire (S, CDC13): 3,38 (3H)s; 2,25 (6H)s 2,20 (3H)s; 2,05 (3H)s et 1,56 (3H)s.
En suivant le même mode opératoire et en remplaçant l'oxime de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A par l'oxime de 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoêrythromycine A et l'oxime de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A dans le mode opératoire ci-dessus, on prépare les dérivés O-acétyliques respectifs.
Exemple 6:
2'-Acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On agite en atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 70 bars pendant environ 16 h, à la température ambiante, un mélange de 14,0 g d'O-acétyloxime de 2'-acêtyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A et 60 g de nickel de Raney lavé à l'isopropanol,
dans 400 ml d'isopropanol. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat pour obtenir une mousse blanche. On redissout le résidu dans 400 ml d'isopropanol et on ajoute à la solution 50 g de nickel de Raney fraîchement lavé à l'isopropanol. On poursuit l'hydrogénation pendant environ 16 h à la température ambiante et sous préssion initiale d'hydrogène de 70 bars. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous vide pour obtenir 8,1 g du produit désiré.
Exemple 7:
En partant de l'O-acétyloxime correspondante et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, on prépare les analogues de 4"-amino-êrythromycine A suivants:
HO,
HO
HO.
NH:
Rt H-
O
II
ch3ch2c-
Exemple 8:
4"-Déoxy-4"-aminoérythromycine A
On agite à la température ambiante, pendant environ 16 h, une solution de 2,17 g de 2'-acétyl-4"- déoxy-4"-aminoérythromycine A dans 50 ml de méthanol. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite la mousse résiduelle avec un mélange de 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 9,5 et on sépare la phase organique. On traite la phase chloroformique avec de l'eau douce et on ajuste le pH à 4,0. On ajuste progressivement le pH
de la phase aqueuse acide contenant le produit à 5,6,7,8 et 9 par l'addition d'une base, en effectuant une extraction au chloroforme neuf à chaque pH. Les extraits obtenus aux pH 6 et 7 contiennent la majeure partie du produit; on les rassemble et on traite leur mélange avec de l'eau à un pH égal à 4. Le pH de la phase aqueuse est là encore ajusté à 5,6 et 7, tuie extraction étant effectuée à chaque pH avec du chloroforme neuf. L'extrait chloroformique à pH 6 est déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré en donnant 249 mg de produit sous la forme d'un mélange d'épimères.
Résonance magnétique nucléaire (8, CDC13): 3,30 (lH)s; 3,26 (2H)s; 2,30 (6H)s et 1,46 (3H)s.
On prépare de façon similaire la 4"-déoxy-4"-aminoérythro-mycine A par solvolyse méthanolique de la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A.
Exemple 9:
4"-Déoxy-4"-aminoérythromycine A
On ajoute 3,16 g d'acétate d'ammonium anhydre à une solution sous agitation de 3,0 g de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A dans 30 ml de méthanol sous atmosphère d'azote. Au bout de 5 min, on introduit 188 mg de cyanoborohydrure de sodium dans le mélange réactionnel par lavage avec 5 ml de méthanol et on maintient le mélange sous agitation pendant environ 16 h à la température ambiante. La solution d'un jaune clair est versée dans 300 ml d'eau et le pH est ajusté à 6,0. La phase aqueuse est extraite à des pH de 6,7, 7,5, 8,9 et 10 avec 125 ml d'éther diéthylique pour chaque extraction. Les extraits aux pH 8,9 et 10 sont rassemblés et lavés avec 125 ml d'eau douce. La phase aqueuse séparée est extraite à l'éther (1 x 100 ml) à un pH égal à 7, à l'acétate d'éthyle (1 x 100 ml) à un pH égal à 7, à l'éther (1 x 100 ml) à un pH égal à 7,5, à l'acétate d'éthyle (1 x 100 ml) à un pH égal à 7,5 et à l'acétate d'éthyle (1 x 100 ml) à des pH de 8,9 et 10, Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, aux pH de 9 et 10, sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de sel et déshydratées sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous vide, on obtient 30 mg d'un mélange épimère du produit désiré sous la forme d'une mousse d'un blanc ivoire.
Exemple 10:
4"-Déoxy-4"-aminoérythromycine A (épimère unique)
On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote, pendant 72 h, une solution de 10,0 g du mélange épimère de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A dans 150 ml de méthanol. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans un mélange sous agitation de 150 ml d'eau et 200 ml de chloroforme. On jette la phase aqueuse et on ajoute 150 ml d'eau douce. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 5 et on sépare la phase chloroformique. On ajuste ensuite le pH de la phase aqueuse à 5,5,6,7,8 et 9, et on effectue une extraction avec 100 ml de chloroforme neuf après chaque réglage de pH. Les extraits chloroformiques aux pH 6, 7 et 8 sont rassemblés, lavés successivement avec de l'eau et avec une solution saturée de sel et déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 2,9 g d'un mélange épimère de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A. Un échantillon de 1,9 g du mélange est trituré avec de l'éther diéthylique, ce qui entraîne la cristallisation d'un peu de mousse non dissoute. Les matières solides sont filtrées et séchées en donnant 67 mg d'un épimère unique de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A, fondant à 140-147°C.
Exemple 11:
6,9-Hémicétal de la 11,2'-diacétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A
On traite une solution de 10 g de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A dans 250 ml de pyridine avec 40 ml d'anhydride acétique, et on laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 10 d. On chasse la majeure partie du solvant sous vide et on ajoute le concentré restant à un mélange de 150 ml d'eau et 100 ml de chloroforme. On élève le pH de la phase
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aqueuse à 9,0 et on sépare le chloroforme, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on le concentre à sec.
Résonance magnétique nucléaire: (S, CDC13): 3,33 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,10 (3H)s; 2,03 (3H)s et 1,55 (3H)s.
Exemple 12:
En partant de la 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A correspondante et de l'anhydride alcanoïque désiré et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 11, on effectue la synthèse des composés suivants:
N(CH,>»
Rx
O
II
ch3c-
o
II
ch,ch,c-
CHXHUC-
Ri
O
ch3ch2c-O
II
ch3ch2c-
o
II
ch3c-
éliminant le solvant, on obtient 1,72 g du produit désiré sous la forme d'une mousse blanche. On dissout le produit dans une quantité minimale d'éther diéthylique et on traite ensuite la solution à l'hexane, jusqu'à formation d'un trouble. Le produit cristallin qui se s forme est filtré et séché; on obtient 1,33 g de composé fondant à 204,5-206°C.
Résonance magnétique nucléaire (S, CDC13): 3,31 (2H)s; 3,28 (lH)s; 2,31 (6H)s; 2,11 (3H)s et 1,5 (3H)s.
10 Exemple 15:
On répète le mode opératoire de l'exemple 14 en partant de la 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A correspondante et en utilisant comme solvant de réaction l'isopropanol à la place du méthanol, pour obtenir les composés suivants:
15
Exemple 13:
6,9-Hémicétal de la ll-acètyl-4"-dèoxy-4"-oxoèrythromycine A
On maintient une solution de 3,0 g de 6,9-hémicétal de 1 l,2'-diacétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A dans 50 ml de méthanol sous agitation en atmosphère d'azote, pendant environ 16 h. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le produit désiré (3,0 g) sous la forme d'une mousse jaune.
Résonance magnétique nucléaire (S, CDC13): 3,35 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,13 (3H) et 1,55 (3H)s.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 13, on transforme les composés de l'exemple 12 en 6,9-hémicétal de ll-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A et en 6,9-hémicétal de 11-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A.
Exemple 14:
6,9-Hémicétal de ll-acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On ajoute 305 mg de cyanoborohydrure de sodium à 85% à une solution sous agitation de 4,4 g de 6,9-hémicétal de 11-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A et de 4,38 g d'acétate d'ammonium dans 75 ml de méthanol. Après agitation à la température ambiante pendant environ 16 h, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau à laquelle on ajoute ensuite 250 ml de chloroforme. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 9,8 et on sépare la phase chloroformique. On extrait la phase aqueuse de nouveau au chloroforme et on rassemble les extraits chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir une mousse blanche. On dissout la mousse résiduelle dans un mélange sous agitation de 125 ml d'eau et 125 ml de chloroforme neuf et on ajuste le pH à 4,9. On sépare le chloroforme et on le jette, et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 5,6,7 et 8, en effectuant une extraction au chloroforme neuf après chaque réglage de pH. Les extraits provenant de la phase aqueuse à des pH de 6 et 7 sont rassemblés, lavés avec une solution saturée de sel et déshydratés sur du sulfate de sodium. En
O
II
ch3c-
o
II
ch3c-
ch3ch2c-
o
II
ch,ch,c-
Ri o
II
ch3c-
o
II
ch3ch2c-o
II
ch3ch2c-
o
II
ch3c-
Exemple 16:
45 Ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-acétyErythromycine A
On ajoute 1,8 ml d'anhydride acétique à une solution de 13,2 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal d'érythromycine A (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3417077) dans 150 ml de benzène et 50 on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 1,5 h. On verse la solution dans 200 ml d'eau et on alcalinise la phase aqueuse à un pH de 9,0. On sépare la phase benzénique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide, ce qui donne 15,3 g d'une mousse blanche. Par 55 trituration avec 50 ml d'éther diéthylique, la mousse cristallise. En filtrant et en séchant le produit, on obtient 12,6 g de produit pur fondant à 224,5-228,5°C.
Résonance magnétique nucléaire (S CDC13): 3,36 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,06 (3H)s et 1,61 (3H)s.
Par un mode opératoire similaire, en remplaçant l'anhydride acétique par une quantité équivalente d'anhydride propionique dans le mode opératoire de l'exemple 16, on prépare l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-propionyErythromycine A.
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Exemple 17:
Ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A
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14
On ajoute 4,46 ml de sulfure diméthylique à une suspension de 6,19 g de N-chlorosuccinimide dans 150 ml de toluène et 50 ml de benzène, refroidie à — 5°C. Après agitation pendant 20 min, on refroidit à — 25°C la suspension résultante et on y ajoute goutte à goutte 12,4 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-érythromycine A partiellement dissous dans 80 ml de toluène. La température réglée entre —19 et — 25° C pendant l'addition est maintenue à — 25°C pendant 2 h. A la fin de cette période, on ajoute en une seule fois 6,79 ml de triéthylamine. On retire le bain de refroidissement et on laisse monter la température à —10° C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8,4-9,0. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une mousse blanche (14,0 g). La trituration du résidu avec de l'éther diéthylique entraîne la cristallisation de la mousse. Par filtration et séchage du produit, on obtient 11,3 g d'une substance cristalline fondant à 212-213,5°C.
Résonance magnétique nucléaire (S, CDC13): 5,26 (lH)t; 3,36 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,13 (3H)s; 1,63 (3H)s et 1,50 (3H)s.
De même, on prépare l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A par le mode opératoire de l'exemple 17 en remplaçant l'ester de 2'-acétyle par une quantité équivalente d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-propionylérythromycine A.
Exemple 18:
Ester 11,12-carbonique de 6,9-hèmicêtal de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A
On ajoute 42,9 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoêrythromycine A à 800 ml de méthanol et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 72 h. Après avoir chassé le solvant sous vide, il reste 41 g de produit sous la forme d'une mousse blanche. Le résidu est dissous dans environ 100 ml d'acétone, puis la solution est additionnée d'eau avec précaution, jusqu'au point de précipitation. On maintient la substance solide cristalline résultante sous agitation pendant 40 min puis on la sèche et on la filtre pour obtenir 34,2 g du produit désiré fondant à 186,5-188°C.
Résonance magnétique nucléaire (8, CDC13): 5,66 (lH)t; 3,35 (3H)s; 2,35 (6H)s; 1,65 (3H)s et 1,51 (3H)s.
Par un mode opératoire similaire, on obtient le même produit en utilisant dans le mode opératoire ci-dessus, à la place des esters de 2'-acétyle, une quantité équivalente d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A.
Exemple 19:
Ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On ajoute en agitant 193 g d'acétate d'ammonium à 189 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A dans 1200 ml de méthanol à la température ambiante. Au bout de 5 min, on refroidit la solution résultante à environ — 5°C puis on la traite avec 13,4 g de cyanoborohydrure de sodium à 85% dans 200 ml de méthanol en une période d'addition de 45 min. On retire le bain de refroidissement et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 h. On réduit le volume du mélange réactionnel à 800 ml sous vide et on l'ajoute à un mélange sous agitation de 1800 ml d'eau et 900 ml de chloroforme. On ajuste le pH de 6,2 à 4,3 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase chloroformique. Le chloroforme est mélangé avec 11 d'eau et le pH est ajusté à 9,5. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite; on obtient ainsi 174 g d'une mousse blanche. On dissout le résidu dans un mélange de 11 d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 5,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 5,7 et à 5,9 successivement, en effectuant une extraction après chaque réglage de pH avec 500 ml d'acétate éthylique neuf. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle de pH égal à 9,5 est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec sous vide (130 g). On dissout 120 g de la mousse résiduelle dans un mélange de 11 d'eau et de 11 de chlorure de méthylène, et on ajuste le pH de la phase aqueuse successivement à 4,4,4,9 et 9,4, en effectuant une extraction avec 11 de chlorure de méthylène neuf après chaque réglage de pH. L'extrait chlorométhylénique de pH égal à 9,4 est déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite en donnant 32 g de produit sous la forme d'une mousse blanche. Par cristallisation dans 250 ml d'un mélange d'acétone et d'eau (1/1 en volume), on obtient 28,5 g des épimères cristallins. Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (8, CDC13): 5,20 (lH)m; 3,37 (l,5H)s; 3,34 (l,5H)s; 2,36 (6H)s; 1,66 (3H)s et 1,41 (3H)s.
Exemple 20:
Séparation des épimères de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On charge 200 mg des épimères sur une colonne de Chromatographie en phase liquide sous haute pression (1,3 x 9 cm), garnie d'un gel de silice (Gf 254) imprégné de formamide, en effectuant l'élution avec du chloroforme. On exerce une pression de 16,8 bars en faisant passer le liquide à un débit de 4,76 cm3/min et le volume des fractions recueillies est de 10 ml. On recueille les fractions 14 à 21 et 24 à 36.
On rassemble les fractions 14 à 21 et on les concentre à un volume d'environ 50 ml. On ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 9,0. On sépare la phase chloroformique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir 106 mg d'une mousse blanche. Une trituration à l'éther diéthylique empêche la mousse de cristalliser. Après agitation à la température ambiante pendant 1 h, on filtre le produit cristallin et on le sèche; 31,7 mg, PF 194-196°C. Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (8, CDC13): 5,24 (lH)d; 5,00 (lH)t; 3,40 (3H)s; 2,40 (6H)s; 1,66 (3H)s et 1,40 (3H)s.
On rassemble les fractions 24 à 36 et on les traite comme indiqué ci-dessus pour obtenir 47,1 mg de produit sous la forme d'une mousse blanche qui est identique à la matière obtenue dans l'exemple 25.
Exemple 21:
On ajoute en agitant 10,7 g d'acétate d'ammonium à une suspension de 11,1 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoêrythromycine A dans 300 ml d'isopropanol à la température ambiante. Au bout de 5 min, on ajoute 747 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 130 ml d'isopropanol en une période de 30 min et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 h. On verse la solution jaune pâle dans 1100 ml d'eau additionnée de 400 ml d'éther diéthylique. On ajuste le pH à 4,5 et on sépare la phase d'éther. On alcalinise la phase aqueuse à un pH de 9,5 et on l'extrait avec deux fois 500 ml de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir 7,5 g d'une mousse jaune. Par recristallisation de la matière résiduelle dans l'éther diéthylique, on obtient 1,69 g de composé retenu avec les liqueurs mères.
La liqueur mère est traitée avec 75 ml d'eau et le pH est ajusté à 5,0. La phase d'éther est remplacée par 75 ml d'éther neuf et le pH est ajusté à 5,4. L'éther est remplacé par de l'acétate d'éthyle et le pH est élevé à 10. La phase aqueuse alcalinisée est extraite avec deux fois 75 ml d'acétate d'éthyle et la première phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec. La mousse résiduelle (1,96 g) est ajoutée à un mélange de 75 ml d'eau et 50 ml d'éther diéthylique et le pH est ajusté à 5,05. L'éther est séparé et le pH de la phase aqueuse est ajusté successivement à 5,4, 6,0,7,05 et 8,0, une extraction avec 50 ml d'éther diéthylique neuf étant effectuée après chaque réglage de pH. Finalement, on ajuste le pH à 9,7 et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'éther, dont le pH est ajusté à 6,0, est réunie avec 75 ml d'eau et le pH du mélange est ajusté à 9,7. La phase
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d'éther est séparée, déshydratée et concentrée sous vide en donnant 460 mg d'une mousse blanche.
Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (S, CDC13): 5,20 (lH)t; 3,43 (2H)s; 3,40 (lH)s; 2,38 (6H)s; 2,16 (3H)s; 1,70 (3H)s et 1,54 (3H)s.
Les données spectrales de résonance magnétique nucléaire indiquent que le produit est formé des épimères de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A.
L'échantillon de 1,69 g indiqué ci-dessus est dissous dans un mélange de 75 ml d'eau et 75 ml d'éther diéthylique, et le pH est ajusté à 4,7. L'éther est séparé et la phase aqueuse est extraite avec 75 ml d'éther neuf à un pH de 5,05 et de 5,4, et avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml) à un pH de 9,7. Les phases rassemblées d'extraction à l'acétate d'éthyle sont déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite en donnant 1,26 g d'une mousse blanche. Par cristallisation de cette matière résiduelle, on obtient 411 mg de produit fondant à 193-196°C en se décomposant. La liqueur mère est concentrée à sec et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle chaud. On laisse reposer la solution pendant environ 16 h à la température ambiante. La matière solide cristalline qui précipite est filtrée et séchée, ce qui donne une quantité supplémentaire (182 mg) de produit fondant à 198-202° C en se décomposant.
Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (S, CDC13): 5,10 (lH)t; 3,34 (2H)s; 3,30 (lH)s; 2,30 (6H)s; 2,08 (3H)s; 1,62 (3H)s et 1,48 (3H)s.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit est formé des épimères de l'ester 11,12-carbonique de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 21 et en partant de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, on obtient l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A et l'ester 11,12-carbonique de la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A.
Exemple 22:
On maintient une solution de 400 mg d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A dans 20 ml de méthanol sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 h. On verse la solution réactionnelle dans 100 ml d'eau puis on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 9,5 et on sépare la phase organique. On répète l'extraction avec 50 ml d'acétate éthylique neuf. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir 392 mg d'une mousse blanche. En triturant l'éther diéthylique et en frottant à l'aide d'une tige de verre, on déclenche la cristallisation. Après repos à la température ambiante pendant 30 min, on filtre la matière solide et on la sèche (123 mg) et on garde la liqueur mère. Le produit est identique,
d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire, à la substance préparée dans l'exemple 24.
Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (S, CDC13): 3,26 (3H)s; 2,32 (6H)s; 1,61 (3H)s et 1,44 (3H)s.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit cristallin est un simple épimère de l'ester 11,12-carbonique de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A.
La liqueur mère qui a été mise de côté est concentrée sous vide en donnant 244 mg d'une mousse blanche.
Le produit est identique à la substance de l'exemple 19.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que ce produit est un mélange des épimères de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A et qu'il est identique au produit de l'exemple 19.
Exemple 23:
En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, on obtient, par méthanolyse de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A, l'ester 11,12-carbonique de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A et l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A.
Exemple 24:
On dissout 8 g du mélange d'épimères de l'ester 11,12-carbonique de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A obtenu à partir du produit non cristallin de l'exemple 19 dans 50 ml d'éther diéthylique. On déclenche la cristallisation du produit en grattant à l'aide d'une tige de verre. Après agitation pendant 20 min, on filtre le produit cristallin et on le sèche; on en obtient 1,91 g, fondant à 198,5-200°C. Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (8, CDC13): 3,26 (3H)s; 2,30 (6H)s; 1,61 (3H)s et 1,45 (3H)s.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit cristallin est un simple épimère de l'ester 11,12-carbonique de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A et qu'il est identique au produit cétonique de l'exemple 22.
Exemple 25:
On dissout 1 g de l'épimère de l'exemple 24 dans 20 ml d'acétone et on chauffe la solution au bain-marie bouillant, jusqu'à ce que le point d'ébullition de cette solution ait été atteint. On ajoute 25 ml d'eau et on agite la solution résultante à la température ambiante. Après agitation pendant 1 h, on filtre le précipité qui se forme et on le sèche pour obtenir 581 mg de composé fondant à 147-149°C. Résonance magnétique nucléaire 100 MHz (8, CDC13): 5,12 (lH)d; 3,30 (3H)s; 2,30 (6H)s; 1,62 (3H)s et 1,36 (3H)s.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit est un simple épimère de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A et qu'il est identique à l'épimère contenu dans les fractions 24 à 36 de l'exemple 20.
Exemple 26:
4"-Déoxy-4"-aminoérythromycine A
On agite par secousses à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène sous pression initiale d'environ 3,5 bars, pendant environ 16 h, 20 g de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, 31,6 g d'acétate d'ammonium et 10 g de palladium à 10% fixé sur du charbon, dans 200 ml de méthanol. Le catalyseur usé est filtré et le filtrat est concentré à sec sous vide. Le résidu est réparti entre de l'eau et du chloroforme à un pH de 5,5. La phase aqueuse est séparée, le pH est ajusté à 9,6 et du chloroforme est ajouté. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentré à sec sous pression réduite. La mousse blanche résiduelle (19 g) est triturée avec 150 ml d'éther diéthylique à la température ambiante pendant 30 min. La substance solide résultante est filtrée et séchée en donnant 9,45 g d'un simple épimère qui ne peut pas être distingué de celui de l'exemple 10.
Le filtrat d'éther diéthylique est concentré à sec en donnant 6,89 g de produit constitué par l'autre épimère, plus quelques impuretés.
Exemple 27:
4"-Déoxy-4"-aminoérythromycine A
On agite par secousses à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars, pendant environ 16 h, 2 g de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A, 3,1 g d'acétate d'ammonium et 2,0 g de nickel de Raney dans 50 ml de méthanol. On ajoute encore 3,16 g d'acétate d'ammonium et 2,0 g de nickel de Raney et on poursuit l'hydrogénation pendant encore 5 h. On filtre la substance solide et on concentre le filtrat à sec sous vide. On ajoute le résidu en agitant à un mélange d'eau et de chloroforme et on ajuste le pH de 6,4 à 5,5. On sépare la phase aqueuse, on ajuste le pH à 9,6 et on ajoute du chloroforme neuf. L'extrait chloroformique est séparé, déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré sous pression
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15
20
25
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35
40
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65
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16
réduite en donnant 1,02 g du produit sous la forme d'une mousse jaune. L'isomère prédominant a la configuration en position 4" opposée à celle du composé de l'exemple 10.
Exemple 28:
2'-Acétyl-4"-déoxy-4"-aminoérythromycine B
On ajoute en agitant 4,66 g d'acétate d'ammonium anhydre à une solution de 4,5 g de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxoérythromycine B (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3884903) dans 45 ml d'isopropanol sous atmosphère d'azote. Au bout de 10 min, on ajoute au mélange réactionnel 376 mg de cyanoborohydrure de sodium en lavant avec 10 ml d'isopropanol et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 h. La solution d'un jaune clair est versée dans 400 ml d'eau et le pH est ajusté à 6,0. La phase aqueuse est extraite à des pH de 6,7,7,5,8,9, et 10 en utilisant 250 ml d'éther diéthylique pour chaque extraction. Les extraits aux pH de 8,9 et 10 sont rassemblés et lavés avec 250 ml d'eau douce. La phase aqueuse séparée est extraite à l'éther (1 x 100 ml) à un pH égal à 7, à l'acétate d'éthyle (1 x 100 ml), à un pH égal à 7, à l'éther (1 x 100 ml) à un pH égal à 7,5, à l'acétate d'éthyle (1 x 100 ml) à un pH égal à 7,5, et à l'acétate d'éthyle (1 x 100 ml) à des pH de 8,9 et 10. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle aux pH de 9 et 10 sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de sel et déshydratées sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous vide, on obtient un mélange d'épimères du produit désiré sous la forme d'une mousse de couleur crème.
Par un mode opératoire similaire, on prépare la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine B à partir de 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine B.
Exemple 29:
4"-Déoxy-4"-aminoérythromycine B
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 16 h une solution de 4,34 g de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-érythromycine B dans 100 ml de méthanol. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite la mousse résiduelle avec un mélange de 100 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 9,5 et on sépare la phase organique. On traite la phase chloroformique avec de l'eau douce et on ajuste son pH à 4,0. Le pH de la phase aqueuse acide contenant le produit est progressivement ajusté à 5, 6,7,8 et 9 par l'addition d'une base, une extraction au chloroforme neuf étant effectuée après chaque réglage de pH. Les phases d'extraction aux pH 6 et 7 contiennent la majeure partie du produit; on les rassemble et on les traite à l'eau douce à un pH égal à 4. Le pH de la phase aqueuse est ajusté de nouveau à 5,6 et 7, une extraction étant effectuée au chloroforme neuf après chaque réglage 5 de pH. L'extrait chloroformique à un pH égal à 6 est déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré en donnant le produit sous la forme d'un mélange d'épimères.
Exemples 30:
io Aspartate de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On ajoute 20 ml d'eau puis 175 ml d'acide L aspartique à une solution de 1,0 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A dans 6 ml d'acétone chauffée à 15 40° C. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 h, puis on le filtre encore chaud. On concentre le filtrat par élimination de l'acétone, puis on le lyophilise pour obtenir 1,1 g du produit désiré, sous la forme d'une substance solide blanche.
Exemple 31:
Dichlorhydrate de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de la 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On ajoute 20 ml de solution IN de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle à 7,58 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A dans 50 ml d'acétate éthyli-que anhydre et on concentre la solution résultante à sec sous pression réduite. La substance résiduelle est triturée à l'éther et filtrée en donnant le sel désiré.
Par un mode opératoire similaire, les composés aminés de la présente invention sont transformés en leurs sels d'addition de deux molécules d'acide.
Exemple 32:
35 Chlorhydrate d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On répète le mode opératoire de l'exemple 60, à la différence qu'on ajoute 10 ml d'une solution IN de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On concentre la solution à sec sous vide et on 40 triture le monochlorhydrate résiduel avec de l'éther, puis on filtre. Par un mode opératoire similaire, on transforme les composés aminés de la présente invention en leurs sels d'addition avec une molécule d'acide.
25
R
Claims (12)
- 628906REVENDICATIONS1. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules:N(CH,)HOR30.et
- HO.OCHdans lesquelles X est un atome d'oxygène ou une paire H, — NH2, Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant deux ou trois atomes de carbone; R2 est un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone; Y est un groupe de formuleOII=N—OH ou =N-0-CCH3et R4 est alors de l'hydrogène; ou bien Y est une paire H, NH2, et R4 est alors un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène; ou,bien R2 et R3 ou/et R3 et R4 forment ensemble une fonctionO
- 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule I, dans laquelle Rt est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle.
- 3. Composé selon la revendication 1, de formules;CHC = 0HO,HO
- HO.CH3C=0 N(CHa>ouHO,HO
- HO.N-OCCHN(CH,)HO,HO
- HO.N-OHHO,HO
- HO.N-OCCH
- 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule II, dans laquelle Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle.
- 5. Composé selon la revendication 1 de formules:HOOCHou251015202530354045505560656289062O:
- 6. Composé selon la revendication 1 de formules:N(CH3)53550N(CH3)=0=c ouN(CH3)530 7. Procédé de préparation d'un composé de formules:2IIAc N(CH3)2selon la revendication 1, formules dans lesquelles Ac et R2 représentent chacun un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble une « fonctionOII-C-,6289064caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé des formules: „,.u \Ac N(CH3>3avec des quantités molaires de diméthylsulfoxyde et d'anhydride tri-fluoracétique dans un solvant inerte à une température comprise entre — 30 à 65° C, ou bien de N-chlorosuccinimide et de sulfure de diméthyle dans un solvant inerte, à une température comprise entre 0 et — 25°C, chacune des réactions étant suivie du contact du mélange réactionnel avec la quantité molaire au moins de triéthylamine.
- 8. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est constitué par (ou qu'il contient) un composé suivant la revendication 1.ErythromycineA BR-OH -HII'5 La structure révèle que l'antibiotique est formé de trois parties principales: un fragment sucre appelé cladinose, un second fragment sucre renfermant un substituant amino basique appelé désosamine, et un noyau de lactone à 14 chaînons appelé érythronolide A ou B ou, comme indiqué dans le présent mémoire, le noyau de macrolide. 10 Alors que le système de numérotation du noyau de macrolide est formé de nombres simples, celui de la désosamine est formé de nombres affectés du signe prime et celui du cladinose est formé de nombres affectés du signe seconde.De nombreux dérivés d'érythromycine ont été préparés en vue de modifier les propriétés biologiques ou pharmacodynamiques de ce composé.Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3417077 décrit le produit de réaction de l'érythromycine et du carbonate d'éthylène, auquel il attribue une très grande activité antibactérienne. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3884903 décrit des dérivés de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A et B qui sont des agents antibiotiques intéressants.L'érythromycylamine, c'est-à-dire le dérivé 9-aminé de l'érythromycine A, a fait l'objet de travaux considérables de recherche [brevet 25 britannique N° 1100504, «Tetrahedron Letters», 1645 (1967), et «Croatica Chemica Acta», 39,273 (1967)] et son identité structurale a été controversée dans une certaine mesure [«Tetrahedron Letters», 157 (1970) et brevet britannique N° 1341022]. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3983103 décrit des dérivés de sulfamide de l'érythromycylamine qui sont des agents antibactériens appréciés. D'autres dérivés auraient également une activité antibactérienne in vitro et in vivo [voir Ryden et coll., «J. Med. Chem.», 16,1059 (1973) et Massey et coll., «J. Med. Chem.», 17,105 (1974)].On vient de découvrir que certains nouveaux dérivés de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A sont des agents antibactériens remarquables. Ces composés sont représentés par les formules:30
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Legal Events
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| PL | Patent ceased | ||
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