BRPI0616653A2 - composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto Download PDF

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Abstract

COMPOSTO E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a compostos de 4,5,6,7-tetraidropirrolo[3 .2-c]piridin-4-ona e 4,5-diidropirrolo[3 ,2-c]piridin-4-ona de <UM>fórmula<MV> (I) e a processos para preparar tais compostos, seu uso no tratamento da obesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicos, a métodos para seu uso terapêutico e a composições farmacêuticas contendo-os.

Description

"COMPOSTO E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOMESMO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO,E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a certos compostos de 4,5,6,7-tetraidropiiTolo[3.2-c]piridin-4-ona e 4,5-diidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona defórmula (I), a processos para preparar tais compostos, seu uso no tratamentoda obesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicos, a métodos para seu usoterapêutico e a composições farmacêuticas contendo-os.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Sabe-se que certos moduladores de CBi (conhecidos comoantagonistas ou agonistas inversos) são utilizáveis no tratamento daobesidade, distúrbios psiquiátricos e neurológicos (WO 01/70700 e EP
Ó56354). O WO 03/027114 descreve o uso de derivativos de 1,5,6,7=tetraidropirrolo[3,2-c]piridina e l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona,para o tratamento da obesidade. Entretanto, há necessidade de moduladoresCBi com melhoradas propriedades fisicoquímicas e/ou propriedades DMPKe/ou propriedades farmacodinâmicas.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em queR1 representa um grupo C3-7 alquila substituída por um ou maisfluoro ou R1 representa um grupo C1-7 alquilsulfonila substituída por um oumais fluoro;
R representa ciano, ou um grupo C1-C4 alquila opcionalmentesubstituída por hidróxi ou por um grupo NRaRb em que Ra e Rb representamindependentemente H ou um grupo C1-C3 alquila; R3 representa piperidin-1-ila ou cicloexila cada uma das quais sendo opcionalmente substituída por umou mais grupos selecionados de hidróxi, fluoro ou um grupo NRcRd em queR0 e Rd representam independentemente H ou um grupo CrC3 alquila; e
------ é uma ligação adicional opcional entre as posições 6 e 7;
R4 representa cloro, fluoro, ciano ou metila;
η é 1, 2 ou 3 e cada R4 é independentemente selecionadoquando η > 1;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um compostode fórmula IA
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 representa um grupo C3-C7 alquila, substituído por um oumais de fluoro ou R1 representa um grupo C1-7 alquilsulfonila, substituído porum ou mais fluoro;
R2 representa ciano, ou um grupo C1-C4 alquila, opcionalmentesubstituído por hidróxi ou por um grupo NRaRb em que Ra e Rb representamindependentemente H ou um grupo C1-C3 alquila;
R representa piperidin-l-ila ou cicloexila cada uma das quaissendo opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dehidróxi, fluoro ou um grupo NRcRd em que Rc e Rd representamindependentemente H ou um grupo C1-C3 alquila; e
representa cloro, fluoro, ciano ou metila;
η é 1, 2 ou 3 e cada R4 é independentemente selecionadoquando η > 1;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um compostode fórmula IB
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 representa um grupo C3-7 alquila substituído por um oumais fluoro ou R1 representa um grupo C1-7 alquilsulfonila substituído por umou mais fluoro;
R representa ciano, ou um grupo C1-4 alquila opcionalmentesubstituído por hidróxi ou por um grupo NRaRb em que Ra e Rb representamindependentemente H ou um grupo C1-3 alquila;
R3 representa piperidin-l-ila ou cicloexila cada uma das quais sendo opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dehidróxi, fluoro ou um grupo NRcRd em que Rc e Rd representamindependentemente H ou um grupo C1-C3 alquila; eR representa cloro, fluoro, ciano ou metila;
η é 1, 2 ou 3 e cada R4 é independentemente selecionado
quando η > 1;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Outros valores de R1, R25 R3 e R4 dos compostos de fórmula I,formula IA e IB seguem agora. Deve ser entendido que tais valores podem serusados quando apropriado com qualquer uma das definições, reivindicaçõesou formas de realização definidas aqui antes ou a seguir.
Adequadamente, R1 representa um grupo Ci.7 alquilsulfonila,substituído por um ou mais de fluoro, por exemplo, 4,4,4-trifluorobutil-l-sulfonila, 4-fluorobutil-l-sulfonila, 3,3,3-trifluoropropil-l-sulfonila, ou 3-fluoropropil-l-sulfonila. Adequadamente, R1 representa um grupo C3.7 alquilasubstituído por um ou mais fluoro, por exemplo, 4,4,4 -trifluorobutila, 4 -fluorobutila, 3,3,3-trífluoropropila ou 3-fluoropropila. Mais particularmente,R1 representa um grupo C3-C5 alquilsulfonila, terminalmente substituído porum ou mais fluoro.
Adequadamente, R representa ciano ou um grupo CrC4alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, por exemplo, metila, etila ouhidroximetila ou um grupo CrC4 alquila opcionalmente substituído por umgrupo
NRaRb em que Ra e Rb representam independentemente H ou um grupoCi-C3 alquila, por exemplo, aminometila, metilaminometila oudimetilaminometila. Particularmente, R2 representa metila ou hidroximetila.Mais particularmente, R representa metila.
Adequadamente, R representa piperidin-l-ila ou cicloexila,cada uma das quais sendo opcionalmente substituída por um ou mais gruposselecionados de hidróxi, fluoro ou um grupo NRcRd em que Rc e Rdrepresentam independentemente H ou um grupo CrC3 alquila, por exemplo,4-hidroxipiperidin-l-ila, 2-hidroxicicloexila, 3-hidróxi cicloexila, 4-hidroxicicloexila, 2-aminocicloexila, 3-aminocicloexila, 2-dimetilaminocicloexila, 3-dimetilaminocicloexila ou 4,4-difluorocicloexila.
Particularmente, R3 representa piperidin-l-ila.
Adequadamente, R4 representa cloro, fluoro, ciano ou metila eη é 1, 2 ou 3, por exemplo, 2,4-dicloro, 2-cloro, 2-metila, 2-ciano, 3-ciano, 4-ciano, 3-fluoro-5-ciano ou 2-metil-4-cloro. Particularmente, R4 representa 2-cloro quando η for 1 ou R4 representa 2,4-dicloro ou 2-cloro-4-fluoro quandoη for 2. Mais particularmente, R4 representa 2-cloro quando η for 1 ou R4representa 2,4-dicloro quando η for 2.
Adequadamente, η é 1, 2 ou 3. Particularmente, η é 2 ou 3.
"Sal farmaceuticamente aceitável", onde tais sais forempossíveis, inclui tanto ácido farmaceuticamente aceitável como sais de adiçãode base. Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I é,por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto de fórmula I, queseja suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com umácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, um sal cloridreto, um salhidrossulfato, um sal sulfato, um sal metanossulfonato, um sal fenilsulfato ouum sal 1,5-naftaleno-dissulfonato ou, por exemplo, um sal de um composto defórmula I, que seja suficientemente ácido com uma base.
Por todo o relatório e as reivindicações anexas, uma dadafórmula ou nome químico abrangerá todos os isômeros estéreos e ópticos eseus racematos, bem como misturas em diferentes proporções dosenantiômeros separados, em que tais isômeros e enantiômeros existam, bemcomo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e seus solvatos, tais como,por exemplo, hidratos. Os isômeros podem ser separados utilizando-setécnicas convencionais, p. ex., cromatografia ou cristalização fracional. Osenantiômeros podem ser isolados por separação do racemato, por exemplo,por cristalização fracional, resolução ou HPLC. Os diastereômeros podem serisolados por separação de misturas isoméricas, por exemplo, por cristalizaçãofracional, HPLC ou cromatografia por vaporização instantânea.Alternativamente, os estereoisômeros podem ser produzidos por síntese quiralde materiais de partida quirais, sob condições que não provoquemracemização ou epimerização, ou por derivação, com um reagente quiral.
Todos os tautômeros, onde possíveis, são incluídos dentro do escopo dainvenção. Todos os tautômeros, onde possível, são incluídos dentro do escopoda invenção. A presente invenção também abrange compostos contendo umou mais isótopos, por exemplo, 14C5 11C ou 19F e seu uso como compostosisotopicamente rotulados para estudos farmacológicos e metabólicos.
A presente invenção também abrange pró-drogas de umcomposto de fórmula I, que são compostos que são convertidos em umcomposto de fórmula I in vivo.
As seguintes definições aplicar-se-ão por todo o relatório e asreivindicações anexas.
A menos que de outro modo citado ou indicado, o termo"alquila" indica um grupo alquila reto ou ramificado. Exemplos de ditaalquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila ou t-butila. Grupos alquila preferidos são metila, etila, propila,isopropila, butila e butila terciária.
A menos que de outro modo citado ou indicado, o termo"halogênio" significará flúor, cloro, bromo ou iodo.
Compostos específicos da invenção incluem _um ou mais doseguinte:
4-[l-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico
4-[l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4-[l-(2-cloro-4-fiuorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-7
4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
l-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil]-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona;
4-[l-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4-[l-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4- [l-(2-clorofenil)-5-(3 -hidroxicicloexil)-3 -metil-4-οχο-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4-[l-(2-clorofenil)-5-cicloexil-3-rnetil-4-oxo-4,5.6,7-tetraidro-1Η-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4-[l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;
4-[ 1 -(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-hidróxi-cicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]-fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;
4-[l-(2-cloro-fenil)-5-cicloexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4- [l-(2-clorofenil)-5 -cicloexil-3 -hidroximetil-4-oxo-4,5 -diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
4-[l-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;
4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-l-o-tolil-4,5,6,7-tetraidro-ΙΗ-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il)fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;
l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-2-[4-(4,4,4-trifiuoro-butóxi)fenil]-l,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Métodos de preparação
Compostos de fórmula I em que R1, R2, R3, η e R4 são comoanteriormente definidos podem ser preparados reagindo-se um composto defórmula II
Copiar fórmula na pág.
em que R2, R3, R4 e η são como anteriormente definidos comum composto de fórmula III
R1X III
em que R1 é como anteriormente definido e X representa umgrupo de partida, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, em um solvente inerte,por exemplo, diclorometano ou acetona, na presença de uma base, porexemplo, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina ou carbonato depotássio, em uma temperatura na faixa de -25°c to 150°C. Os compostos defórmula II podem ser preparados como resumido nas Vias Sintéticas Gerais 1e 2. Certos compostos de fórmula II acredita-se serem novos e são aquireivindicados como parte da presente invenção.
Preparações farmacêuticas
Os compostos da presente invenção normalmente serãoadministrados via oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea oude outras maneiras injetáveis, bucal, retal, vaginal, transdérmica, e/ou nasale/ou via inalação, na forma de preparações farmacêuticas compreendendo oingrediente ativo ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, em umaforma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio epaciente a serem tratados e da via de administração, as composições podemser administradas em doses variáveis.
Adequadamente, as doses diárias dos compostos da presenteinvenção no tratamento terapêutico de humanos são de cerca de 0,001 - 10mg/kg de peso corporal, preferivelmente 0,01-1 mg/kg de peso corporal. Asformulações orais são preferidas, particularmente tabletes ou cápsulas, quepodem ser formuladas por métodos conhecidos daqueles hábeis na arte, paraprover doses do composto ativo na faixa de 0.5 mg a 500 mg, por exemplo, 1mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 250 mg.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é tambémprovida uma formulação farmacêutica incluindo qualquer um dos compostosda presente invenção, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em misturacom adjuvantes, diluentes e ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
Propriedades farmacológicas
Os compostos de fórmula (I) são utilizáveis para o tratamentoda obesidade ou excesso de peso (p. ex., promoção de perda de peso emanutenção da perda de peso), prevenção de ganho de peso (p. ex., induzidopor medicamento ou subseqüente à cessação de fumar), para modulação doapetite e/ou saciedade, distúrbios de comer (p. ex., apetite insaciável,anorexia, bulimia e compulsiva), ânsias (por drogas, tabaco, álcool, quaisquermacronutrientes apetitosos ou itens de alimentos não-essenciais), para otratamento de distúrbios psiquiátricos, tais como distúrbios psicóticos e/ou dohumor, esquizofrenia e distúrbio esquizo-afetivos, distúrbios bipolares,ansiedade, distúrbios ansio-depressivos. depressão, mania, distúrbiosobsessivos compulsivos, distúrbios do controle do impulso (p.ex., síndromede Gilles de Ia Tourette), distúrbios da atenção como ADD/ADHD, estresse edistúrbios neurológicos, tais como demência, e disfunção cognitiva e/oumemória (ρ. ex., amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência doenvelhecimento, demência vascular, deterioração cognitiva suave, declíniocognitivo relacionado com a idade, e demência suave do envelhecimento),distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativos (p. ex., Esclerose Múltipla,síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal deAlzheimer), distúrbios relacionados com a desmielinização, distúrbiosneuroinflamatórios (p. ex., síndrome de Guillain-Barré).
Os compostos são também potencialmente úteis para aprevenção ou tratamento de distúrbios e comportamentos da dependência e devício (p. ex., álcool e/ou abuso de droga, vício de jogar patológico,cleptomania), distúrbios de retirada de droga (p. ex., retirada de álcool com ousem perturbações perceptuais; delírio de retirada de álcool; retirada deanfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide;retirada de sedativo, hipnótico ou ansiolítico. com ou sem perturbaçõesperceptuais; delírio de retirada de sedativo, hipnótico ou ansiolítico; esintomas de retirada devidos a outras substâncias), humor induzido por álcoole/ou droga, distúrbios da ansiedade e/ou sono, com início durante a retirada, erecaída de álcool e/ou droga.
Os compostos são também potencialmente úteis para aprevenção ou tratamento de disfunções neurológicas, tais como distonias,discinesias, acatisia, tremor e espasticidade, tratamento de lesão do cordãoespinhal, neuropatia, enxaqueca, distúrbios da vigilância, distúrbios do sono(p. ex., arquitetura do sono perturbado, apnéia do sono, apnéia do sonoobstrutiva, síndrome da apnéia do sono), distúrbios da dor, trauma craniano.
Os compostos são também potencialmente úteis para otratamento de distúrbios imunes, cardiovasculares (p. ex., aterosclerose,arterioesclerose, angina do peito, ritmos cardíacos anormais e arritmias,insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, doençacardíaca, hipertensão, prevenção e tratamento da hipertrofia ventricularesquerda, infartação miocárdica, ataque isquêmico transitório, doençavascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico,acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral, infartação cerebral, isquemiacerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral,distúrbios metabólicos (p. ex., condições apresentando atividade metabólicareduzida ou uma diminuição da gasto de energia em repouso como umapercentagem da massa livre de gordura total, diabete melito, dislipidemia,fígado gorduroso, gota, hipercolesteroloemia, hiperlipidemia,hipertrigliceridemia, hiperuricacidemia, tolerância à glicose deteriorada,glicose em jejum deteriorada, resistência à insulina, síndrome da resistência àinsulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da obesidade-hipoventilação (síndrome de Pickwickian), diabetes tipo I, diabetes tipo II,níveis de colesterol HDL baixos e/ou LDL elevados, baixos níveis deadiponectina), distúrbios reprodutivos e endócrinos (p. ex., tratamento dohipogonadismo em homens, tratamento da infertilidade ou comocontraceptivo, anormalidades/emeniopatia menstruais, doença ovarianapolicística, disfunção sexual e reprodutiva em mulheres e homens (disfunçãoerétil), indivíduos deficientes-GH, hirsutismo em mulheres, baixa estaturavariante normal) e doenças relacionadas com os sistemas respiratório (p. ex.,asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) e gastrintestinal (p. ex.,disfunção da motilidade gastrintestinal ou propulsão intestinal, diarréia,êmese, náusea, doença da vesícula biliar, coletitíase, refluxo gastro-esofágecorelacionado com a obesidade, úlceras).
Os compostos são também potencialmente úteis como agentesno tratamento de distúrbios dermatológicos, cânceres (p. ex., cólon, reto,próstata, mama, ovário, endométrio, cerviz, vesícula biliar, duto biliar),craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome deFrohlich, glaucoma, doenças infecciosas, distúrbios do trato urinário edistúrbios inflamatórios (p. ex., artrite deformante, inflamação, seqüelasinflamatórias de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos. Oscompostos são também potencialmente úteis como agentes no tratamento daacalasia (esofágica).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um compostode fórmula I como anteriormente definido, para uso como um medicamento.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de umcomposto de fórmula I, na preparação de um medicamento para o tratamentoou profilaxia da obesidade ou peso excessivo (p. ex., promoção de perda depeso e manutenção da perda de peso), prevenção de ganho de peso (p. ex.,induzida por medicação ou subseqüente à cessação de fumar), paramodulação do apetite e/ou saciedade, distúrbios de comer (p. ex., apetiteinsaciável, anorexia, bulimia e compulsivo), desejos (por drogas, tabaco,álcool, quaisquer macronutrientes epetitosos ou itens de alimentos nãoessenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, tais como distúrbiospsicóticos e/ou humor, esquizofrenia e distúrbio esquizo-afetivo, distúrbiosbipolares, distúrbios do controle do impulso (p. ex., síndrome Gilles de IaTourette), distúrbios da atenção como ADD/ADHD, estresse e distúrbiosneurológicos, tais como demência e disfunção cognitiva e/ou de memória (p.ex., amnésia, mal de Alzheimer, demência de Pick, demência doenvelhecimento, demência vascular, deterioração cognitiva suave, declíniocognitivo relacionado com a idade e demência suave do envelhecimento),distúrbios neurológicos e/ou neurodegenerativos (p. ex., Esclerose Múltipla,síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal deAlzheimer), distúrbios relacionados com desmielinização, distúrbiosneuroinflamatórios (p. ex., síndrome Guillain-Barré).
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de umcomposto de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamentoou profilaxia da dependência e distúrbios e comportamentos de vício (p. ex.,abuso de álcool e/ou medicamento, vício de jogar patológico, cleptomania),distúrbios de retirada de medicamento (p. ex., retirada de álcool com ou semperturbações perceptuais; delírio de retirada de álcool; retirada de anfetamina;retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide; retirada desedativo, hipnótico ou ansiolítico, com ou sem perturbações perceptuais;delírio por retirada de hipnótico ou ansiolítico; e sintomas da retirada devidosa outras substâncias), humor induzido por álcool e/ou droga, distúrbio daansiedade e/ou do sono com início durante a retirada, recaída de álcool e/ou droga.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de umcomposto de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamentoou profilaxia de disfunções neurológicas, tais como distonias, discinesias,acatisia, tremor e espasticidade, tratamento de lesão do cordão espinhal,neuropatia, enxaqueca, distúrbio da vigilância, distúrbios do sono (p. ex.,arquitetura do sono perturbada, apnéia do sono, apnéia do sono obstrutiva,síndrome da apnéia do sono), distúrbios de dor, trauma craniano.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de umcomposto de fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamentoou profilaxia de distúrbios cardiovasculares imunes (p. ex., aterosclerose,arteriosclerose, angina do peito, ritmos cardíacos anormais e arritmias,insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, doença docoração, hipertensão, prevenção e tratamento de hipertrofia ventricularesquerda, infartação miocárdica, ataque isquêmico transitório, doençavascular periférica, inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico,acidente vascular cerebral, apoplexia cerebral, infartação cerebral, isquemiacerebral, trombose cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral,distúrbios metabólicos (p. ex., condições apresentando reduzida atividademetabólica ou uma diminuição do gasto de energia em repouso, como umapercentagem da massa livre de gordura total, diabete melito, dislipidemia,fígado gorduroso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,hipertriglicerídemia, hiperuricacidemia, tolerância à glicose prejudicada,glicose em jejum prejudicada, resistência à insulina, síndrome da resistência àinsulina, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome da obesidade-hipoventilação (síndrome de Pickwickian), diabetes tipo I, diabetes tipo II,níveis de colesterol HLD baixos e/ou LDL elevados, níveis de adiponectinabaixos), distúrbios reprodutivos e endócrino (p. ex., tratamento dehipogonadismo em homens, tratamento da infertilidade ou comocontraceptivo, anormalidades/emeniopatia menstruais, doença ovarianapolicística, disfunção sexual e reprodutivo em mulheres e homens (disfunçãoerétil), indivíduos deficientes-GH, hirsutismo em mulheres, baixa estaturavariante normal) e doenças relacionadas com os sistemas respiratório (p. ex.,asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) e gastrintestinal (p. ex.,disfunção da motilidade gastrintestinal ou propulsão intestinal, diarréia,êmese, náusea, doença vesícula biliar, coleticíase, refluxo gastro-esofágicorelacionado com a obesidade, úlceras).
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de umcomposto de fórmula I, na preparação de um medicamento para o tratamentoou profilaxia de distúrbios dermatológicos, cânceres (p. ex., cólon, reto,próstata, mama, ovário, endométrio, cerviz, vesícula biliar, duto biliar),craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, síndrome deFrohlich, glaucoma, doenças infecciosas, distúrbios do trato urinário edistúrbios inflamatórios (p. ex., artrite deformante, inflamação, seqüelasinflamatórias de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbios ortopédicos.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamenteeficaz de um composto de fórmula I a um paciente em necessidade dele, paraa profilaxia ou tratamento da obesidade ou excesso de peso (p. ex., promoçãode perda de peso e manutenção da perda de peso), prevenção de ganho depeso (p. ex., induzido por medicamento ou subseqüente à cessação de fumar),para modulação do apetite e/ou saciedade, distúrbios de comer (p. ex., apetiteinsaciável, anorexia, bulimia e compulsiva), ânsias (por drogas, tabaco,álcool, quaisquer macronutrientes apetitosos ou itens de alimentos não-essenciais), para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, tais como distúrbios psicóticos e/ou do humor, esquizofrenia e distúrbio esquizo-afetivos,distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios ansio-depressivos. depressão,mania, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios do controle do impulso(p.ex., síndrome de Gilles de Ia Tourette), distúrbios da atenção comoADD/ADHD, estresse e distúrbios neurológicos, tais como demência, edisfunção cognitiva e/ou memória (p. ex., amnésia, mal de Alzheimer,demência de Pick, demência do envelhecimento, demência vascular,deterioração cognitiva suave, declínio cognitivo relacionado com a idade, edemência suave do envelhecimento), distúrbios neurológicos e/ouneurodegenerativos (p. ex., Esclerose Múltipla, síndrome de Raynaud, mal deParkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer), distúrbios relacionadoscom a desmielinização, distúrbios neuroinflamatórios (p. ex., síndrome deGuillain-Barré).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamenteeficaz de um composto de fórmula I a um paciente em necessidade dele, paraa profilaxia ou tratamento da dependência e distúrbios e comportamentos devício (p. ex., abuso de álcool e/ou droga, vício de jogar patológico,cleptomania), distúrbios de retirada de droga (p. ex., retirada de álcool com ousem perturbações perceptuais; delírio de retirada de álcool; retirada deanfetamina; retirada de cocaína; retirada de nicotina; retirada de opióide;retirada de sedativo, hipnótico ou ansiolítico, com ou sem perturbaçõesperceptuais; delírio por retirada de hipnótico ou ansiolítico; e sintomas daretirada devidos a outras substâncias), humor induzido por álcool e/ou droga,distúrbio da ansiedade e/ou do sono com início durante a retirada, recaída deálcool e/ou droga.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamenteeficaz de um composto de fórmula I a um paciente em necessidade dele, paraa profilaxia ou tratamento de disfunções neurológicas, tais como distonias,discinesias, acatisia, tremor e espasticidade, tratamento de lesão do cordãoespinhal, neuropatia, enxaqueca, distúrbios da vigilância, distúrbios do sono(p. ex., arquitetura do sono perturbado, apnéia do sono, apnéia do sonoobstrutiva, síndrome da apnéia do sono), distúrbios da dor, trauma craniano.
Em ainda outra forma de realização, a presente invençãofornece um método compreendendo administrar uma quantidadefarmacologicamente eficaz de um composto de fórmula I a um paciente emnecessidade dele, para a profilaxia ou tratamento de distúrbioscardiovasculares imunes (p, ex,, aterosclerose. arteriosclerose. ansina do peitoangina do peito, ritmos cardíacos anormais e arritmias, insuficiência cardíacacongestiva, doença da artéria coronária, doença cardíaca, hipertensão,prevenção e tratamento da hipertrofia ventricular esquerda, infartaçãomiocárdica, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica,inflamação sistêmica da vasculatura, choque séptico, acidente vascularcerebral, apoplexia cerebral, infartação cerebral, isquemia cerebral, trombosecerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, distúrbios metabólicos (p.ex., condições apresentando atividade metabólica reduzida ou umadiminuição da gasto de energia em repouso como uma percentagem da massalivre de gordura total, diabete melito, dislipidemia, fígado gorduroso, gota,hipercolesteroloemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricacidemia,tolerância à glicose deteriorada, glicose em jejum deteriorada, resistência àinsulina, síndrome da resistência à insulina, síndrome metabólica, síndromeX, síndrome da obesidade-hipoventilação (síndrome de Pickwickian),diabetes tipo I, diabetes tipo II, níveis de colesterol HDL baixos e/ou LDLelevados, baixos níveis de adiponectina), distúrbios reprodutivos e endócrinos(p. ex., tratamento do hipogonadismo em homens, tratamento da infertilidadeou como contraceptivo, anormalidades/emeniopatia menstruais, doençaovariana policística, disfunção sexual e reprodutiva em mulheres e homens(disfunção erétil), indivíduos deficientes-GH, hirsutismo em mulheres, baixaestatura variante normal) e doenças relacionadas com os sistemas respiratório(p. ex., asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) e gastrintestinal (p. ex.,disfunção da motilidade gastrintestinal ou propulsão intestinal, diarréia,êmese, náusea, doença da vesícula biliar, coleticíase, refluxo gastro-esofágicorelacionado com a obesidade, úlceras).
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamenteeficaz de um composto de fórmula I a um paciente em necessidade dele, paraa proíilaxia ou tratamento de distúrbios dermatológicos, cânceres (p. ex.,cólon, reto, próstata, mama, ovário, endométrio, cerviz, vesícula biliar, dutobiliar), craniofringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner,síndrome de Frohlich, glaucoma, doenças infecciosas, distúrbios do tratourinário e distúrbios inflamatórios (p. ex., artrite deformante, inflamação,seqüelas inflamatórias de encefalite viral, osteoartrite) e distúrbiosortopédicos.
Os compostos da presente invenção são particularmenteadequados para o tratamento da obesidade ou peso excessivo (p. ex.,promoção de perda de peso e manutenção da perda de peso), prevenção oureversão de ganho de peso (p. ex., ricochete, induzida por medicação ousubseqüente à cessação de fumar), para modulação do apetite e/ou saciedade,distúrbios de comer (p. ex., apetite insaciável, anorexia, bulimia ecompulsivo), desejos (por drogas, tabaco, álcool, quaisquer macronutrientesepetitosos ou itens de alimentos não essenciais).
Os compostos de fórmula (!) são úteis para o tratamento daobesidade, distúrbios psiquiátricos, tais como distúrbios psicóticos,esquizofrenia, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios ansio-depressivos,depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória, distúrbiosobsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios da atenção comoADHD, epilepsia e condições relacionadas e distúrbios neurológicos, taiscomo demência, distúrbios neurológicos (p. ex., Esclerose Múltipla),síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal deAlzheimer. Os compostos são também potencialmente úteis para o tratamentode distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choqueséptico e doenças relacionadas com os sistemas respiratórios e gastrintestinal(p. ex., diarréia). Os compostos são também potencialmente úteis comoagentes no tratamento de indicações de abuso prolongado, vício e/ou recaída,p. ex., sintomas de retirada de droga de tratamento (nicotina, etanol, cocaína,opiatos etc.), dependência e/ou droga de tratamento (nicotina, etanol. cocaína,opiatos etc.). Os compostos podem também eliminar o aumento de peso quenormalmente acompanha a cessação de fumar.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um compostode fórmula I como anteriormente definido para uso como medicamento.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê o uso deum composto de fórmula I, na preparação de um medicamento para otratamento ou profilaxia da obesidade, distúrbios psiquiátricos tais comodistúrbios psicóticos, esquizofrenia, distúrbios bipolares, ansiedade, distúrbiosansio-depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios da memória,distúrbios obsessivos-compulsivos, //anorexia, bulimia, distúrbios da atençãocomo ADHD, epilepsia e condições relacionadas, distúrbios neurológicos taiscomo demência, distúrbios neurológicos (p. ex., Esclerose Múltipla), mal deParkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer, distúrbios imunes,cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico, doençasrelacionadas com os sistemas respiratório e gastrintestinal (p. ex., diarréia) eindicações de abuso, vício e/ou recaída prolongados, p. ex., sintomas dedependência de drogas de tratamento (nicotina, etanol, cocaína, opiatos etc.)e/ou retirada de droga de tratamento (nicotina, etanol, cocaína, opiatos etc.).
Em ainda outro, aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para tratar obesidade, distúrbios psiquiátricos, tais como distúrbiospsicóticos tais como esquizofrenia e distúrbios bipolares, ansiedade,distúrbios ansio-depressivos, depressão, distúrbios cognitivos, distúrbios damemória, distúrbios obsessivos-compulsivos, anorexia, bulimia, distúrbios daatenção como ADHD, epilepsia e condições relacionadas, distúrbiosneurológicos tais como demência, distúrbios neurológicos (p. ex., EscleroseMúltipla), mal de Parkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer,distúrbios imunes, cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choqueséptico, doenças relacionadas com os sistemas respiratório e gastrintestinal (p.ex., diarréia) e indicações de abuso, vício e/ou recaída prolongados, p. ex.,sintomas de dependência de drogas de tratamento (nicotina, etanol, cocaína,opiatos etc.) e/ou retirada de droga de tratamento (nicotina, etanol, cocaína,opiatos etc.), compreendendo administrar uma quantidadefarmacologicamente eficaz de um composto de fórmula I a um paciente emnecessidade dele.
Os compostos da presente invenção são particularmenteadequados para o tratamento da obesidade, p. ex., por redução do apetite epeso corporal, manutenção da redução do peso e prevenção de ricochete.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara evitar ou reverter o ganho de peso induzido por medicação, p. ex., ganhode peso causado por tratamento(s) antipsicótico(s) (neurolépticos). Oscompostos da presente invenção podem também ser usados para evitar oureverter o ganho de peso associado com a cessação de fumar.
Os compostos da presente invenção são adequados para usoem tratar as indicações acima em populações de pacientes juvenis ouadolescentes.
Os compostos da presente invenção podem também seradequados para uso na regulação da massa óssea e perda óssea e, portanto,útil no tratamento da osteoporose e outras doenças ósseas.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadosno tratamento de doenças hepáticas, por exemplo, fibrose hepática, cirrosealcoólica do fígado, hepatite viral crônica, esteato alcoólico ou cancerepatitedo fígado.
Terapia de Combinação
Os compostos da presente invenção podem ser combinadoscom outro ácido terapêutico que seja útil no tratamento da obesidade, talcomo outras drogas anti-obesidade, que afetem o gasto de energia, glicólise,gliconeogênese, flicogenólise, lipólise, lipogênese, absorção de gordura,armazenamento de gordura, excrecão de gorHnra fnmp p/nu ca ri pH a He p/numecanismos da ansiedade, apetite/motivação, ingestão de alimentos, oumotilidade G-I.
Os compostos da presente invenção podem ainda sercombinados com outro agente terapêutico que seja útil no tratamento dedistúrbios associados com a obesidade, tais como hipertensão,hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, apnéia do sono, asma, distúrbioscardíacos, aterosclerose, doenças macro e micro vasculares, esteatose dofígado, câncer, distúrbios das juntas e distúrbios da vesícula biliar. Porexemplo, um composto da presente invenção pode ser usado em combinaçãocom um outro agente terapêutico que diminua a pressão sangüínea ou quediminua a relação de LDL:HDL ou um agente que cause uma diminuição nosníveis circulantes de LDL-colesterol. Em pacientes com diabete melito, oscompostos da presente invenção podem também ser combinados com agentesterapêuticos usados para tratar complicações relacionadas com micro-angiopatias.Os compostos da presente invenção podem ser usados lado alado com outras terapias para o tratamento da obesidade e suas complicaçõesassociadas, síndrome metabólica e diabetes tipo 2, estes incluindo drogas debiguanida, insulina (análogos sintéticos da insulina) e anti-hiperglicêmicosorais (estes são divididos em reguladores prandiais da glicose e inibidores daalfa-glicosidase).
Em outro aspecto da invenção, o composto de fórmula I ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado em associaçãocom um agente de modulação PPAR. Os agentes de modulação PPARincluem mas não são limitados a um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, solvatos, solvatos de tais sais oupró-drogas. Os agonistas de PPAR alfa e/ou gama adequados, seus sais,solvatos de tais sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis são bemconhecidos na arte.
Além disso, a combinação da invenção pode ser usada emconjunto com uma sulfoniluréia. A presente invenção também inclui umcomposto da presente invenção, em combinação com um agente dediminuição do colesterol. Os agentes de diminuição do colesterol referidosneste pedido inclui mas não são limitados a inibidores da HMG-CoA redutase(3-hidróxi-3-metilglutaril coenzima A redutase). Adequadamente, o inibidorda HMG-CoA redutase é uma estatina.
No presente pedido, a expressão "agente de diminuição docolesterol" também inclui modificações químicas dos inibidores da HMG-CoA redutase, tais como ésteres, pró-drogas e metabólitos, quer ativos ou inativos.
A presente invenção também inclui um composto da presenteinvenção em combinação com um inibidor do sistema de transporte do ácidobiliar ileal (inibidor IBAT). A presente invenção também inclui um compostoda presente invenção em combinação com uma resina de ligação do ácidobiliar.
A presente invenção também inclui um composto da presenteinvenção em combinação com um agente seqüestrante do ácido biliar, porexemplo, colestipol ou colestiramina ou colestagel.
De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção, é provido um tratamento de combinação, compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou umseu sal farmaceuticamente aceitável., opcionalmente junto com um diluenteou carreador farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea,seqüencial ou separada de um ou mais dos seguintes agentes selecionados de:
um inibidor de CETP (proteína de transferência de colesteriléster);
um antagonista de absorção do colesterol;
um inibidor da MTP (proteína de transferência microssomal);
um derivativo do ácido nicotínico, incluindo liberação lenta eprodutos de combinação;
um composto de fitosterol;probucol;
um anti-coagulante;um ácido graxo ômega-3;
outro composto anti-obesidade, por exemplo, sibutramina,fentermina, orlistat, bupropion, efedrina, tiroxina;
um composto hipertensivo, por exemplo, um inibidor daenzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor daangiotensina II, um bloqueador adrenérgico, um bloqueador adrenérgico alfa,um bloqueador adrenérgico beta, um bloqueador adrenérgico alfa/beta misto,um estimulante adrenérgico, bloqueador do canal de cálcio, um bloqueadorAT-1, um salurético, um diurético ou um vasodilatador;
um modulador do hormônio concentrador da melanina (MCH);um modulador do receptor de NPY;um modulador do receptor da orexina;
um modulador da proteína cinase dependente da fosfoinositida
(PDK); ou
moduladores dos receptores nucleares, por exemplo, LXR,FXR, RXR, GR, ERRa, β, PPARa, β, γ e RORalfa;
um agente modulador da transmissão da monoamina, porexemplo, um inibidor da reabsorção da serotonina seletivo (SSRI), uminibidor da reabsorção da noradrenalina (NARI), um inibidor da reabsorçãoda noradrenalina-serotonina (SNRI), um inibidor da monoamina oxidase(MAOI), um agente antidepressivo tricíclico (TCA), um antidepressivoserotonérgico noradrenérgico e específico (NaSSA);
um agente antipsicótico, por exemplo, olanzapina e clozapina;um modulador do receptor da serotonina;um modulador da leptina/receptor da leptina;um modulador da grelina/receptor da grelina;um inibidor de DPP-IV;
ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou pró-drogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com umdiluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, a um animal de sanguequente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento terapêutico.
De acordo com um outro aspecto adicional da presenteinvenção, é provido um tratamento de combinação, compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente oucarreador farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea,seqüencial ou separada de dietas de muito baixas calorias (VLCD) ou dietasde baixas calorias (LCD).
Portanto, em um aspecto adicional da invenção, é fornecidoum método para o tratamento da obesidade e suas complicações associadasem um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de taltratamento, que compreende administrar a dito animal uma quantidade eficazde um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável emadministração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficazde um composto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seçãode combinação, ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal ou uma pró-drogafarmaceuticamente aceitável.
Portanto, em um aspecto adicional da invenção, é fornecidoum método para tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sanguequente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, quecompreende administrar a dito animal uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável., em administraçãosimultânea, seqüencial ou separada, com uma quantidade eficaz de umcomposto de uma das outras classes de compostos descritas nesta seção decombinação ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou pró-drogafarmaceuticamente aceitável do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um composto de uma das outrasclasses de compostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato,solvato de tal sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit compreendendo um composto de fórmula I ou um seu salfarmaceuticamente aceitável e um composto de uma das outras classes decompostos descritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato detal sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo .
De acordo com mais um aspecto da presente invenção, éfornecido um kit compreendendo:
a) um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) um composto de uma das outras classes de compostosdescritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato de tal sal oupró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; em uma segunda forma dedosagem unitária; e
c) dispositivo recipiente para conter ditas primeira e segundasformas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um kit compreendendo:
a) um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável,em uma primeira forma de dosagem unitária;
b) um composto de uma das outras classes de compostosdescritas nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato de tal sal oupró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma segunda forma dedosagem unitária; e
c) dispositivo recipiente para conter ditas primeira e segundaformas de dosagem.
De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso deum composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e umdos outros compostos descritos nesta seção de combinação, ou um sal,solvato, solvato de tal sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável domesmo, na manufatura de uma droga para uso no tratamento da obesidade esuas complicações associadas em um animal de sangue quente, tal como ohomem.
De acordo com outro aspecto da invenção, é provido o uso deum composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e umdos outros compostos descritos nesta seção de combinação ou um sal, solvato,solvato de tal sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, namanufatura de uma droga para uso no tratamento de condições dehiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éprovido um tratamento de combinação, compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente oucarreador farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea,seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um dos outros compostosdescritos nesta seção de combinação ou um sal, solvato, solvato de tal sal oupró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto comum diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, a um animal de sanguequente, tal como o homem, em necessidade de tratamento terapêutico.
Além disso, um composto da presente invenção pode tambémser combinado com agentes terapêuticos que são úteis no tratamento dedistúrbios ou condições associados com obesidade (tais como diabetes tipo II,síndrome metabólica, dislipidemia, tolerância prejudicada a glicose,hipertensão, doença cardíaca coronária, esteatoepatite não-alcoólica,osteoartrite e alguns cânceres) e condições psiquiátricas e neurológicas.
Deve ser entendido que há definições medicamente aceitas deobesidade e excesso de peso. Um paciente pode ser identificado, por exemplo,medindo-se o índice de massa corporal (BMI), que é calculado dividindo-se opeso em quilogramas pela altura em metros quadrados e comparando-se oresultado com as definições.
Quando os compostos de fórmula I são úteis em provocar acessação de fumar, evitar o ganho de peso resultante da cessação de fumar,tratar a retirada da nicotina e evitar a dependência da nicotina, eles podemtambém ser combinados com outros compostos sabidos terem um ou maisdestes efeitos, por exemplo, nicotina, um agonista ou um agonista parcial danicotina, um inibidor da monoamina oxidase ou antidepressivos tais comobupropion, doxepina, nortriptilina ou um ansiolítico, tal como buspirona ouclonidina.
Atividade Farmacológica
Os compostos da presente invenção são ativos contra oproduto receptor do gene CBl. A afinidade dos compostos da presenteinvenção para os receptores de canabinóide central é demonstrável nosmétodos descritos em Devane et ai., Molecular Pharmacology, 1988, 34.605ou aqueles descritos em WO 01/70700 ou EP 656354. Alternativamente, oensaio pode ser realizado como segue:
10 μg de membranas preparadas de células estavelmentetransfectadas com o gene CBl foram suspensos em 100 μΐ de 100 mM NaCl,5 mM MgC12, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM DTT, 0,1 %BSA e 100 μηι GDP. A isto foi adicionada uma concentração EC80 deagonista (CP55940), a concentração requerida do composto de teste e 0,1 μCi[ 35S]-GTPyS. A reação foi permitida prosseguir a 30°C por 45 min. Asamostras foram então transferidas para filtros GF/B, empregando-se umacolheitadeira de células e lavadas com tampão de lavagem (50 mM Tris (pH7,4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl). Os filtros foram então cobertos comcintilante e contados com a quantidade de [ S]-GTPyS retida pelo filtro.
A atividade é medida na ausência de todos os ligandos(atividade mínima) ou na presença de uma concentração EC80 de CP55940(atividade máxima). Estas atividades são estabelecidas como 0 % e 100 % deatividade respectivamente. Em várias concentrações o novo ligando, aatividade é calculada como uma percentagem da atividade máxima e plotada.Os dados são ajustados utilizando-se a equação y = A + ((B-A)/l+((C/x) UD))e o valor IC50 determinado como a concentração requerida para fornecerinibição semi-máxima de ligação de GTPyS sob as condições usadas.Os compostos da presente invenção são ativos no receptorCBl (IC50 < 1 micromolar). Os compostos mais preferidos têm IC50 < 200nanomolar. Por exemplo, Exemplo 1 tem uma IC50 de 0,98 nM.
Os compostos da presente invenção acredita-se seremantagonistas ou agonistas inversos de CBl seletivos. A potência, perfil deseletividade e propensão de efeito colateral podem limitar a utilidade clínicados compostos até agora conhecidos com alegadas propriedadesantagonísticas/agonísticas inversas de CB1. A este respeito, a avaliação pré-clínica dos compostos da presente invenção em modelos de funçãogastrintestinal e/ou cardiovascular indica que eles oferecem vantagenssignificativas em comparação com os agentes antagonistas/agonistas inversosde CB1 de referência representativos.
Os compostos da presente invenção podem fornecer benefíciosadicionais em termos de potência, perfil de seletividade, biodisponibilidade,meia-vida de plasma, permeabilidade cerebral sangüínea, ligação de proteína(por exemplo, fração livre mais elevada de droga) ou solubilidade de plasma,em comparação com os agentes antagonistas/agonistas inversos de CBl dereferência representativos.
Os compostos da presente invenção têm melhoradasolubilidade em solventes orgânicos, em comparação com os compostos daarte anterior. Por exemplo, o Exemplo 19 do WO 03/027114 (2-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-(l-piperidinil)-l, 5, 6, 7-tetraidro-4H-pirrolo-[3,2-c]piridin-4-ona) foi constatado ser insolúvel em dimetilsulfóxido, enquanto que os compostos da presente invenção eram todossolúveis em dimetil sulfóxido. Seria de se esperar que este aumento desolubilidade em solventes orgânicos resultasse em melhorias dabiodisponibilidade e facilidade de manufatura e formulação.
A utilidade dos compostos da presente invenção no tratamentoda obesidade e condições relacionadas é demonstrada por uma diminuição dopeso corporal em camundongos obesos induzidos por dieta de restaurante. Oscamundongos C57B1/6J fêmeos receberam ad libitum acesso a dieta derestaurante de densa caloria (chocolate macio/pastelaria tipo chocolate, queijogorduroso e nugá) e comida de Iab padrão por 8-10 semanas. Os compostosa serem testados foram então administrados sistemicamente (iv, ip, sc ou po)uma vez diariamente por um mínimo de 5 dias e os pesos corporais doscamundongos monitorados em uma base diária. Avaliação simultânea deadiposidade foi realizada por meio de formação de imagem DEXA em linhade referência e terminação do estudo. A amostragem sangüínea foi tambémrealizada para ensaiar mudanças de marcadores de plasma relacionados com aobesidade. Os compostos da presente invenção mostram redução de pesosuperior, em comparação com os compostos da arte anterior.
Exemplos
Abreviações
DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinonaDME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
EtOAc acetato de etila
NBS N-bromossuccinimida
MeOH metanol
p-TSA ácido toluenossulfônico
ta temperatura ambiente
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TEA trietilamina
THF tetraidrofurano
t tripleto
s singleto
d dupleto
q quartetoquint quintetom multipleto
br amplo
bs singleto amplo
dm dupleto de multipletobt tripleto amplo
dd dupleto de dupleto
Procedimentos Experimentais Gerais
Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetrode massa quadripolar simples Micromass ZQ ou um quadripolar simplesMicromass LCZ, ambos equipados com uma interface de eletropulverizaçãoassistida pneumaticamente (LC-MS). As medições 1H-RMN foram realizadasem um Varian Mercury 300 ou um Varian Inova 500, operando emfreqüências 1H de 300 e 500 MHz5 respectivamente. As mudanças químicassão dadas em ppm com CDl3 como padrão interno. CDCl3 é usado como osolvente para RMN5 a menos que de outro modo citado. A purificação foirealizada em uma HPLC semipreparativa (Cromatografia Líquida de ElevadoDesempenho), com um coletor de fração acionado por massa, espectrômetrode massa quadripolar simples Shimadzu QP 8000, equipado com coluna C819 χ 100 mm. A fase móvel usada era, se nada mais fosse citado, acetonitrilae tampão (0,1 M acetato de amônio : acetonitrila 95:5).
Exemplo 1
4-[l-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-l-sulfônico
Etapa 1 - metil éster do ácido 3-(Piperidin-I-ilamino)propiônico
Em uma solução de 1-aminopiperidina (100 g, 1,00 mol) emmetanol seco a 0°C, metil acrilato (99,0 ml, 1,10 mol) foi adicionado emgotas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. Após evaporação do solvente, heptano foi adicionado ao resíduo e osólido branco (impureza) removido por filtragem. O filtrado foi concentrado àsecura para propiciar 80,0 g (43 %) do composto do título como um óleoamarelo.
Etapa 2 - Etil éster do ácido N-(2-Metoxicarboniletil)-N-piperidin-l-il-maloâmico
Em uma solução de metil éster do ácido 3-(piperidin-l-ilamino)propiônico (80,0 g, 0,43 mol) em diclorometano foi adicionadatrietilamina (71,0 ml, 0,50 mol) seguido pela lenta adição de cloreto de etilmalonila (60,0 ml, 0,47 mol) a 0 cC. A lama resultante foi agitada em
temperatura ambiente por 4 horas. Agua foi adicionada e as fases separadas.A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Cromatografiapor vaporização instantânea (tolueno: EtOAc 9:1-1 : 1) forneceu 81,0 g (63%) do produto como um óleo usado sem mais purificação.
Etapa 3 - Etil éster do ácido 2,4-Dioxo-[l,r]bipiperidinil-3-
carboxílico
Em uma solução de etil éster do ácido N-(2-metoxicarboniletil)-N-piperidin-l-il-maloâmico (60,0 g, 0,20 mol) em umamistura de THF (1100 ml) e DMF (490 ml) foi adicionado carbonato de césio(195 g, 0,60 mol). A mistura resultante foi submetida a ebulição sob refluxo(80°C) por 48 horas. A mistura de reação esfriada foi filtrada e o filtradoevaporado. O sólido filtrado combinado e o resíduo filtrado foram purificadospor cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2 : MeOH 70 : 30) parafornecer 15,0 g (28 %) do composto do título como um óleo amarelo pálido.
Etapa 4 - [l,l']Bipiperidinil-2,4-diona
O óleo da Etapa 3 foi dissolvido em 10 % ácido acético (250ml) e a solução submetida a ebulição sob refluxo por uma hora. A mistura dereação esfriada foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia porvaporização instantânea (CH2Cl2 : acetona 9:1-1:1) para fornecer 4,00 g(36 %) do composto do título como um semi-sólido.
Etapa 5 - l-(2-Clorofenilamino)-propan-2-ona
Uma mistura de 2-cloroanilina (13,2 ml, 0,125 mol),iodoacetona (26,6 g, 0,145 mol) e carbonato de potássio (18,1 g, 0,13 mol) emDMF (200 ml) foi aquecida sob nitrogênio a IOO0C durante a noite. Apósesfriar à ta, água foi adicionada e a mistura extraída com éter (x3). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com água, secados (Na2SC^), filtrados econcentrados. Cromatografia por vaporização instantânea (Heptano : EtOAc80 : 20) propiciou 16,0 g (70 %) do composto do título como um líquidomarrom.
Etapa 6 - l-(2-Clorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona
Em uma solução de [l,r]bipiperidinil-2,4-diona, da Etapa 4,(2,49 g, 12,7 mmol) em tolueno seco (240 ml) em temperatura ambienteforam adicionados l-(2-clorofenilamino)propan-2-ona (2,33 mg, 12,7 mmol)da Etapa 5 seguido por uma quantidade catalítica de p-TSA. A mistura dereação foi submetida a ebulição sob refluxo com um coletor Dean-Stark, e 90ml de tolueno foram coletados no coletor. Em seguida 1 equivalente molar dep-TSA foi adicionado e a mistura de reação foi submetida a ebulição sobrefluxo durante a noite. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura dereação foi evaporada e purificada por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (heptano : gradiente EtOAc) para fornecer 0,93 g (21 %) docomposto do título.
Etapa 7 - 2-Bromo-l-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-1,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em uma solução de l-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridino-4-ona (0,93 g, 2,70 mmol) em DMF(30 ml) foi adicionado NBS (0,50, 2,84 mmol) a 0°C. A mistura de reação foiagitada nesta temperatura por uma hora, e em seguida foi adicionada água. Amistura foi extraída com éter (x3). Os extratos de éter combinados foramsecados (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer 0,92 g (84 %) docomposto do título após cromatografia por vaporização instantânea (heptano:gradiente EtOAc).
Etapa 8 - l-(2-Clorofenil)-2-(4-hidróxifenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidro-pinOlo[3,2-c]piridino-4-ona
2-Bromo-l-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridino-4-ona (0,92 g, 2,25 mmol), ácido 4-hidroxifenilborônico (0,35 g, 2,50 mmol) e tetracis(trifenilfosfino) paládio(O)(350 mg) foram dissolvidos em DME (46 ml) e 1 M Na2CO3 (12 ml)). Asolução resultante foi desgaseificada e aquecida a 60°C sob nitrogêniodurante a noite. Agua e EtOAc foram adicionados após esfriar e a fase aquosaextraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados(Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer um produto bruto que foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano : gradienteEtOAc) para propiciar 0,54 g (55 %) do produto como um sólido amarelopálido.
Etapa 9 - 4-[l-(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônico
Em uma solução de l-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona (0,54 g, 1,24mmol) em diclorometano (30 ml) a O0C foi adicionada trietilamina (0,20 ml,1,50 mmol) seguido por cloreto de 3,3,3-trifluoropropano sulfonila (295 mg,1,50 mmol). A mistura de reação foi subseqüentemente agitada emtemperatura ambiente por 2,5 horas. Concentração e purificação porcromatografia por vaporização instantânea (heptano : gradiente EtOAc)propiciaram 65 mg (9 %) do composto do título como um sólido incolor.1H RMN (CDCl3): δ 7,57-7,08 (8Η, m), 3,78-3,71 (2Η, m),3,50-3,44 (2Η, m), 3,40-3,00 (2Η, amplos), 2,85-2,65 (4Η, m), 2,41 (3H, s),1,80-1,50 (6H, m), 1,40-1,20 (2H, m). MS: 596 (M+H). HPLC: 93 %
Exemplo 2
4-[l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa 1 - l-(2,4-Diclorofenilamino)propan-2-onaUma mistura de 2,4-dicloroanilina (20,2 g, 0,125 mol),iodoacetona (26,6 g, 0,145 mol) e carbonato de potássio (18,1 g, 0,13 mol) emDMF (200 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100 durante a noite. Apósesfriar à ta, água foi adicionada e a mistura extraída com éter (x3). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com água, secados (Na2SO4), filtrados econcentrados. Cromatografia por vaporização instantânea (Heptano :EtOAc 90 : 10 - 80 : 20) propiciou 13,6 g (50 %) do composto do título comoum sólido marrom.
Etapa 2 - l-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridino-4-ona
Em uma solução de [l,l']bipiperidinil-2,4-diona (520 mg, 2,65mmol) do Exemplo 1 Etapa 4 em tolueno seco (25 ml) em temperaturaambiente foram adicionados l-(2,4-diclorofenilamino)-propan-2-ona (576 mg,2,64 mmol) da Etapa 1 acima seguido por uma quantidade catalítica de p-TSA. A mistura de reação foi submetida a ebulição sob refluxo com umcoletor Dean-Stark, e 10 ml de tolueno foram coletados no coletor. Umequivalente molar de p-TSA (250 mg) foi adicionado e a mistura de reação foisubmetida a ebulição sob refluxo for 5,5 horas. Após esfriar à temperaturaambiente, a mistura de reação foi evaporada e purificada por cromatografiapor vaporização instantânea (heptano : gradiente EtOAc) para fornecer 250mg (25 %) do composto do título como um sólido marrom. Um experimentoparalelo com 1,51 g l-(2,4-diclorofenilamino)propan-2-ona propiciou 0,68 g(26 %) do produto.
Etapa 3 - 2-Bromo-l-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridino-4-ona
Em uma solução de l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona (0,93 g, 2,46 mmol) em DMF(25 ml) foi adicionado NBS (0,48, 2,71 mmol) a 0°C. A mistura de reação foiagitada nesta temperatura por uma hora e então água foi adicionada. Amistura foi extraída com éter (x3). Os extratos de éter combinados foramsecados (Na2SC^), filtrados e concentrados para fornecer 0,45 g (40 %) docomposto do título após cromatografia por vaporização instantânea (heptano :gradiente EtOAc).
Etapa 4 - l-(2,4-Diclorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1 -il-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridino-4-ona
2-Bromo-1 -(2,4-Diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-1 -il-1,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona (450 mg, 0,98 mmol), ácido 4-hidroxifenilborônico (150 mg, 1,09 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(O) (150 mg) foram dissolvidos em DME (20 ml) e 1 M Na2CO3 (5ml)). A solução resultante foi desgaseificada e aquecida a 60°C sob nitrogêniodurante a noite. Agua e EtOAc foram adicionados após esfriar e a fase aquosaextraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secados(Na2S04), filtrados e concentrados para fornecer um produto bruto, que foipurificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano: gradienteEtOAc) para propiciar 0,40 g (87 %) do produto como um sólido amarelopálido.
Etapa 5 - 4-[l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico
Em uma solução de l-(2,4-diclorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-1 -il-1,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona (0,40 g,0,85 mmol) em diclorometano (20 ml) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,14ml, 1,02 mmol), seguido por cloreto de 3,3,3-trifluoropropanossulfonila (0,20g, 1,02 mmol). A mistura de reação foi subseqüentemente agitada emtemperatura ambiente por duas horas. Concentração e purificação porcromatografia por vaporização instantânea (heptano : gradiente EtOAc)propiciaram 200 mg (37 %) do composto do título como um sólido incolor.
1H RMN (CDCl3): δ 7,51 (IH, m), 7,34-7,02 (6H, m), 3,75(2H, m), 3,53-3,44 (3H, m), 3,40-3,00 (2H, amplo s), 2,87-2,60 (5 H, m), 2,41(3H, s), 1,80-1,50 (6H, m), 1,40-1,20 (2H, m). MS: 630 (M+H). HPLC: 95 %
Exemplo 3
4- [l-(2-cloro-4-fluorofenil)-3 -metil-4-oxo-5 -piperidin-1 -il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônicoEtapa 1 - 4-(2-Cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3',4',5,,6'-
hexaídro-2'Η-Γ 1,1,1bipiridinil-2-ona
[1,1 ']-Bipiperidinil-2,4-diona (2,00 g, 10,19 mmol) foidissolvida em tolueno (8 ml) e 2-cloro-4-fluorofenilamina (1,78 g, 12,23mmol) foi adicionada. Mais tolueno (5 ml) foi adicionado. A mistura dereação foi submetida a ebulição sob refluxo a IlO0C por 17 h então permitidaesfriar. Quando a mistura de reação alcançou a ta, o produto precipitou-se efoi coletado por filtragem para produzir um sólido bege (1,80 g, 55 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,32 (1H, m), 7,18-7,09(1H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 5,51 (1H, s), 5,11 (1H, s), 3,54 (2H, t), 3,38-2,67(4H, br), 2,57 (2H, t), 1,74-1,50 (4H, m), 1,43-1,30 (2H, m).
Etapa 2 3-(2-r4-(terc-Butildimetilsilanilóxi)fenill-l-metil-2-oxo-etil)-4-('2-cloro-4-fluorofenilamino)-5.6.3',4',5,6'-hexaídro-2'H-Γ1,1,1bipiridinil-2-ona
NaH (0,15 g, 6,25 mmol) foi colocado em um frascosobnitrogênio e THF seco (5 ml) foi adicionado. A mistura foi esfriada a Ocom um banho de gelo e 4-(2-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,6,3',4',5',6'-hexaídro-2'H-[l,r]bipiridinil-2-ona (0,70 g, 2,16 mmol) suspenso em THFseco (8 ml) foi adicionado em gotas. Após Ih 40 min iodeto detetrabutilamônio (0,085 g, 0,23 mmol) foi adicionado seguido por adição emgotas de 2-bromo-l-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi) fenil]propan-l-ona (1,122g, 3,27 mmol) dissolvida em THF seco (2 ml). O banho de gelo foi removidoapós a última adição. A reação foi continuada em ta por 4 h, após o que areação foi extinta pela adição de tampão de fosfato pH 7,0. O THF foievaporado. DCM / água foram adicionados e as fases separadas. DCM foievaporado da camada orgânica secada para produzir o produto bruto como umsólido laranja (brutos 1,135 g).
Etapa 3 - 2-[4-(terc-Butildimetilsilanilóxi)fenil"l-1 -(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6j4etraidro-pirrolor3,2-clpiridin-4-ona
3 - { 2- [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)fenil] -1 -metil-2-oxo-etil} -4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-5,6,3' ,4' ,5' ,6' -hexaídro-2'H-[ 1,1' ]bipiridinil-2-ona (1,135 g, 1,94 mmol) foi suspensa em tolueno (5 ml) e ácido tolueno-4-sulfônico (0,037 g, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foiaquecida em um forno de microondas a IOO0C for 30 min. Água / toluenoforam adicionados a mistura de reação e as fases separadas. A fase orgânicafoi lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir oproduto bruto (brutos 0,929 g).
Etapa 4 - l-(2-Cloro-4-fluoiO-fenil)-2-(4-hidróxi-fenin-3-metil-5-piperidin-1 -il-1,5,6,7|"tetraidro-pirrolor3,2-clpiridin-4-ona
2-[4-(terc-Butildimetilsilanilóxi)fenil]-1 -(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (0,929 g, 1,63 mmol) foi suspensa em THF (10 ml) e TBAF (1M emTHF, 1,64 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 1 h,após o que o solvente foi evaporado e acetato de etila / água adicionados. Asfases foram separadas e a fase orgânica secada e evaporada. O produto brutofoi recristalizado de acetato de etila / tolueno para produzir o produto comoum sólido laranja (0,223 g, 23 % através de 3 Etapas).
Etapa 5 - 4-[l-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1 -il-4,5,6,7-tetraidro- lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenila éster doácido 3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônico
l-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (0,223 g, 0,49mmol) foi co-concentrado com piridina duas vezes e colocado sob nitrogênio.Piridina (2,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação esfriada a O0C com umbanho de gelo, seguido por adição de cloreto de 3,3,-trifluoropropano-l-sulfonila (0,153 g, 0,78 mmol). A mistura de reação foi esfriada a O0C comum banho de gelo, seguido por adição de cloreto de 3,3,3-triíluoropropano-l-sulfonila (0,153 g, 0,78 mmol). A mistura de reação foi agitada a O0C por 3 hadicionando-se mais cloreto de 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfonila (0,171 g,0,87 mmol) após 1 h 10 min. O banho de gelo foi removido e a mistura dereação evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC para produzir oproduto como um sólido bege após secagem por congelamento (0,19 g, 63%). HRMS Cale. para [C28H28ClF4N3C^H]+: 614,150. Encontrado: 614,150.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,33-7,25 (2H, m), 7,20-7,10(4H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 3,67-3,54 (4H, m), 3,10-2,67 (6H, m), 2,59 (2H,t), 2,22 (3H, s), 1,83-1,49 (4H, m), 1,49-1,19 (2H, m).
Exemplo 4 - 1 -(2-ClorofenilV3-metil-5-piperidin-1 -il-2-Γ4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenill-l,5,6,7-tetraidropirrolor3.2-c1piridino-4-ona
Carbonato de potássio (0,19 g, 1,38 mmol) foi adicionado emuma solução de l-(2-clorofenil)-2-(4-hidroxifenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona do Ex. 1, Etapa 8 (0,50 g, 1,15mmol) em DMF (30 ml) seguido por l-iodo-4,4,4-trifluorobutano (328 mg,1,38 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 durante a noite. TLCmostrou muito pouca conversão ao material de partida; 656 mg (2 eqv.) 1-iodo-4,4,4-trifluorobutano e 380 mg (2 eqv.) de K2CO3 foram adicionados eaquecimento continuado por uma hora. Após esfriar à ta, água foi adicionadae o produto extraído com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (x2), secados (Na2SO4), filtrados econcentrados. Cromatografia por vaporização instantânea (gradiente heptano:EtOAc) propiciou 250 mg (40 %) do composto do título como um sólidoincolor.
1H RMN (CDCl3): δ 7,47 (1H, m), 7,34-7,18 (2H, m), 7,11-7,05 (3H, m), 6,74 3,75 (2H, m), 3,97 (2H, t), 3,73-3,70 (2H, amplo t), 3,40-2,80 (4H, amplo m), 2,74-2,61 (2H, m), 2,39-2,24 (5H, s e m), 2,07-2,00 (2H,m), 1,69-1,61 (4H, m), 1,48-1,46 (2H, m). MS: 568 (M+Na). HPLC: 97,5 %
Os seguintes compostos são preparados de uma maneirasimilar àquelas descritas acima:
Exemplo 5: 3,3,3 - 4-[l-(2-clorofenil)-5-(2-hidróxi-cicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster doácido trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 6: 4-[l-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 7: 4-[l-(2-clorofenil)-5-(3-hidróxi-cicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido3,3,3 -Trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 8: 4-[l-(2-cloro-fenil)-5-cicloexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 9: 4-[l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-4,5-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 10: 4-[l-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo-4J5-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 11: 4-[l-(2-clorofenil)-5-cicloexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-piiTolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-l-sulfônico
Exemplo 12: 4-[l-(2-clorofenil)-5-cicloexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-I-sulfônico
Exemplo 13: 4-[l-(2-clorofenil)-5-(2-hidróxi-cicloexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster doácido 3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 14: 4-(3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il-l-o-tolil-4,5,6,7-tetraidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il)plienila éster do ácido 3,3,3-Trifluoropropano-1 -sulfônico
Exemplo 15: l-(2,4-Dicloroplienil)-3-metil-5-piperidin-l-il-2-[4-(4,4,4-trifluoro-butóxi)-fenil]-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona.
Será observado por aqueles hábeis na arte que os composto dapresente invenção podem ser chamados como 1, 5, 6, 7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridinas ou podem ser chamados como 4, 5, 6, 7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridinas.<formula>formula see original document page 42</formula>Via Sintética Geral 2
<formula>formula see original document page 43</formula>

Claims (17)

1. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 44</formula>em queR1 representa um grupo C3-7 alquila substituído por um oumais fluoro ou R1 representa um grupo Ck7 alquilsulfonila, substituído por umou mais fluoro;R representa ciano, ou um grupo Cm alquila opcionalmentesubstituído por hidróxi ou por um grupo NRaRb em que Ra e Rb representamindependentemente H ou um grupo C1-C3 alquila;R3 representa piperidin-l-ila ou cicloexila, cada uma das quaisé opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi,fluoro ou um grupo NRcRd em que Rc e Rd representam independentemente Hou um grupo C1-C3 alquila; eé uma ligação adicional opcional entre as posições 6 e 7;R4 representa cloro, fluoro, ciano ou metila;η é 1, 2 ou 3 e cada R4 é independentemente selecionadoquando η > 1.
2. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pelafórmula IA:<formula>formula see original document page 45</formula>em queR1 representa um grupo C3-7 alquila substituído por um oumais fluoro ou R1 representa um grupo C1-7 alquilsulfonila, substituído por umou mais fluoro;R2 representa ciano, ou um grupo C1-C4 alquila, opcionalmentesubstituído por hidróxi ou por um grupo NRaRb em que Ra e Rb representamindependentemente H ou um grupo C1-C3 alquila;R3 representa piperidin-l-ila ou cicloexila cada uma das quaissendo opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dehidróxi, fluoro ou um grupo NRcRd em que Rc e Rd representamindependentemente H ou um grupo CrC3 alquila; eR4 representa cloro, fluoro, ciano ou metila; eη é 1, 2 ou 3 e cada R4 é independentemente selecionado,quando η > 1.
3. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pelafórmula IB:<formula>formula see original document page 45</formula>em queR1 representa um grupo C3-C7 alquila substituído por um oumais fluoro ou R1 representa um grupo Ci.7 alquilsulfonila, substituído por umou mais fluoro;R2 representa ciano ou um grupo C1-C4 alquila, opcionalmentesubstituído por hidróxi ou por um grupo NRaRb, em que Ra e Rb representam,independentemente, H ou um grupo CrC3 alquila;R3 representa piperidin-l-ila ou cicloexila, cada um dos quaisé opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de hidróxi,fluoro ou um grupo NRcRd, em que RceRd representam independentementeH ou um grupo C1-C3 alquila; eR4 representa cloro, fluoro, ciano ou metila; eη é 1, 2 ou 3 e cada R4 é independentemente selecionadoquando > 1.
4. Composto de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupo C 1.7alquilsulfonila, substituído por um ou mais fluoro.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupo C3-C7 alquila,substituído por um ou mais fluoro.
6. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupoC3-C5 alquilsulfonila, terminalmente substituído por um ou mais fluoro.
7. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R representarmetila ou hidroximetila.
8. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R representarmetila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de R representar piperidin-l-ila.
10. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de R4 representar 2-cloro, quando η for 1 ou R4 representar 2,4-dicloro ou 2-cloro-4-fluoro quando η for 2.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado deum ou mais dos seguintes:-4-[ 1 -(2-clorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1 -il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;-4-[ 1 -(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-1 -il-4,5,6,7-tetraidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridino-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;-4-[l-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-l-il--4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-l-(2-clorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-2-[4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil]-l,5,6,7-tetraidropirrolo[3,2-c]piridino-4-ona;-4-[l-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-4-[l-(2,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo--4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-4-[l-(2-clorofenil)-5-(3-hidroxicicloexil)-3-metil-4-oxo--4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-4-[l-(2-clorofenil)-5-cicloexil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-ΙΗ-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-4-[l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-4-oxo-5-piperidin-í-il-4,5-diidro-lH-piirolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-4-[l-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-hidróxi-cicloexil)-3-metil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]-fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;-4-[l-(2-cloro-fenil)-5-cicloexil-3-hidroximetil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;-4- [l-(2-clorofenil)-5 -cicloexil-3 -hidroximetil-4-oxo-4,5 -diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico;-4-[ 1 -(2-clorofenil)-5-(2-hidroxicicloexil)-3-hidroximetil-4-oxo-4,5-diidro-lH-pinOlo[3,2-c]piridin-2-il]fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfônico;-4-(3 -metil-4-oxo-5-piperidin-1 -il-1 -o-tolil-4,5,6,7-tetraidro-ΙΗ-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il)fenil éster do ácido 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfônico; e-l-(2,4-diclorofenil)-3-metil-5-piperidin-l-il-2-[4-(4,4,4-trifiuoro-butóxi)fenil]-1,5,6,7-tetraidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona.
12. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso como ummedicamento.
13. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto de fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações lalle um adjuvante, diluente, carreador farmaceuticamenteaceitável.
14. Uso de um composto de fórmula I como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da obesidade,distúrbios psiquiátricos, tais como distúrbios psicóticos, esquizofrenia edistúrbios bipolares, ansiedade, distúrbios ansio-depressivos, distúrbioscognitivos, distúrbios da memória, distúrbios obsessivos-compulsivos,anorexia, bulimia, distúrbios da atenção, epilepsia e condições relacionadas edistúrbios neurológicos, tais como demência, distúrbios neurológicos, mal deParkinson, coréia de Huntington e mal de Alzheimer, distúrbios imunes,cardiovasculares, reprodutivos e endócrinos, choque séptico, doençasrelacionadas com os sistemas respiratório e gastrintestinal e abusoprolongado, indicações de vício e/ou recaída.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento da obesidade.
16. Processo para a preparação de um composto de fórmula I,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreenderreagir o composto de fórmula II<formula>formula see original document page 49</formula>em que R, R , R e η são como anteriormente definidos nareivindicação 1, com um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 49</formula>em que R1 é como anteriormente definido na reivindicação 1 eX representa um grupo de partida em um solvente inerte, na presença de umabase, em uma temperatura na faixa de -25°C a 150°C.
17. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IIcomo definido na reivindicação 16.
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