BG62554B1 - Метод за получаване на силденафил - Google Patents

Метод за получаване на силденафил Download PDF

Info

Publication number
BG62554B1
BG62554B1 BG101569A BG10156997A BG62554B1 BG 62554 B1 BG62554 B1 BG 62554B1 BG 101569 A BG101569 A BG 101569A BG 10156997 A BG10156997 A BG 10156997A BG 62554 B1 BG62554 B1 BG 62554B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
solvent
acid
cycloalkyl
alkyl
alkanol
Prior art date
Application number
BG101569A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101569A (bg
Inventor
Peter J. Dunn
Albert S. Wood
Original Assignee
Pfizer Research аnd Development Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62554(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Research аnd Development Company filed Critical Pfizer Research аnd Development Company
Publication of BG101569A publication Critical patent/BG101569A/bg
Publication of BG62554B1 publication Critical patent/BG62554B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула
известно като 5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсулфонил)фенил] -1 -метил-3-нормпропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло [4,З-d] пиримидин-7-он или силденафил, както и до междинни съединения, използвани при метода.
Предшестващо състояние на техниката
Установено е, че силденафилът, който за пръв път е описан в ЕР-А-0463756, е особено полезен за лечение, между другото, на мъжка ерекционна дисфункция (WO-A-94/28902).
Техническа същност на изобретението
Изобретението по-специално се отнася до метод за получаване на силденафил, който е по-ефикасен от описания в ЕР-А-0463756 и който по изненадващ начин осигурява силденафил с качество на клиничен стандарт, като с това се избягва необходимостта от последователни етапи на пречистване. В този контекст, силденафил с качество на клиничен стандарт означава продукт с достатъчна чистота за прилагане върху хора. 40
Ключовият етап в горния процес включва затваряне на пръстена на непосредствения предшественик на силденафила, т.е. на бисамида с формула
Така изобретението осигурява метод за получаване на съединение с формула I, който се състои в циклизация на съединение с формула II.
В предпочитано изпълнение циклизацията се извършва в присъствие на основа, за предпочитане в среда на разтворител, по избор в присъствие на водороден пероксид или на пероксидна сол, и след това, когато е необхо10 димо, неутрализиране на реакционната смес.
Подходящата основа може да бъде избрана от групата, състояща се от метална сол на С]-С12-алканол, С3-С|2-циклоалканол, (С3-С8циклоалкил)С|-С6-алканол, амоняк, Cj-Cjj15 алкиламин, ди(С1-С|2-алкил)амин, С3-С8циклоалкиламин, М-(С3-С,-циклоалкил)-М-(С1С12-алкил)амин, ди(С3-С,-циклоал кил) амин, (С3-С,-циклоалкил) -С( -С6-алкиламин, N- (С3-С,циклоалкил)-С1-С6-алкил-К-(С1-С12-алкил) 20 амин, М-(С3-С,-циклоалкил)-С1-С6-алкил-М(С3-С,-циклоалкил)амин, ди ((С3-С,-циклоалкил)-С1-С6-алкил]амин и хетероциклени амини, избрани от групата, състояща се от имидазол, триазол, пиралидин, пиперидин, хептаметилен25 имин, морфолин, тиоморфолин и 1-(С -С4-алкил)пиперазин, метален хидрид, флуорид, хидроксид, оксид, карбонат и хидрогенкарбонат, където металът е избран от групата, състояща се от литий, натрий, калий, рубидий, цезий, 30 берилий, магнезий, калций, стронций, барий, алуминий, индий, талий, титан, цирконий, кобалт, мед, сребро, цинк, кадмий, живак и церий, и С7-С|2-бицикличен амидин.
За придпочитане основата се избира от 35 групата, състояща се от соли на алкални или алкалоземни метали с С(-С12-алканол, С3-С12циклоалканол и (С3-С8-циклоалкил)-С|-С6алканол, алкалнометална сол на амоняк, N(вторичен или третичен С3-С6-алкил)-^(първичен, вторичен или третичен С3-С6-алкил)амин, С3-С8-циклоалкиламин, N- (С3-С8-циклоалкил) N-(първичен, вторичен или третичен С3-С3алкил)амин, ди(С3-С,-циклоалкил)амин и 1-метилпиперазин и алкалнометален или алкало земнометален хидрид, хидроксид, оксид, карбонат и хидрогенкарбонат, 1,5-диазобицикло [4,3,0] нон-5-ен и 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундец-7-ен.
Подходящ разтворител може да бъде избран от групата, състояща се от С(-С)2-алканол, С3-С12-циклоалканол, (С3-С,-циклоалкил) С^-С^-алканол, С3-С9-алканон, С4-С|0-цик-
лоалканон, С5-С12-алкилов етер, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, бензен, толуен, ксилен, хлорбензен, дихлорбензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, диметилацетамид, 1Ч-метилпиролидин-2-он, пиролидин-2-он, пиридин и вода и смеси от тях.
За предпочитане разтворителят се избира от групата, състояща се от етанол, 2-пропанол, вторичен или третичен С4-С12-алканол, С3-С12циклоалканол, третичен С4-С12-циклоалканол, вторичен или третичен (С3-С7-циклоалкил)-С2С6-алканол, С3-С9-алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуен, ксилен, хлорбензен, 1,2дихлорбензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, N-метилпиролидин-2-он, пиридин и вода и смеси от тях.
Други особености на метода са, че количеството на използваната основа е от 1,0 до 5,0 молекулни еквивалента и че реакцията се извършва при температура от 50 до 170°С, в продължение на 3 до 170 h.
Предпочита се метод, съгласно който основата се избира от групата, състояща се от литиева, натриева и калиева соли на С^ С|2-алканол, С4-С12-циклоалканол, амоняк, циклохексиламин и 1-метилпиперазин, хидридните соли на лития, натрия и калия, цезиев карбонат и бариев оксид, разтворителят се избира от групата, състояща се от етанол, третичен С4-С10-алкохол, третичен С6-С8-циклоалканол, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и ацетонитрил, реакцията се извършва при 60 до 105°С и количеството на използваната основа е от 1,1 до 2,0 молекулни еквивалента.
Повече се предпочита метод, при който основата се избира от групата, състояща се от С^-С^-алкоксидна или хидридни соли на литий, натрий и калий, содамид, натриев циклохексиламид и цезиев карбонат, разтворителят 5 се избира от групата, състояща се от етанол, трет-бутанол, трет-амилалкохол, 1-метилциклохексанол, тетрахидрофуран и 1,4-диоксан и реакцията се провежда в продължение на 3 до 60 h.
Особено предпочитан метод е този, при който основата се избира от групата, състояща се от натриев етоксид, натриев трет-бутоксид, калиев трет-бутоксид и натриев хидрид, и разтворителят се избира от групата, състояща 15 се от етанол, трет-бутанол, третамилов алкохол и тетрахидрофуран.
При горните определения, ако не е посочено друго, алкиловата верига или циклоалкиловият пръстен могат да бъдат разклонени 20 или неразклонени.
Съединението с формула I може да се изолира и пречисти по известните методи. Например, когато съединението с формула 1 се получава във формата на сол, в даден случай 25 предварително разредената реакционна смес се неутрализира и след това продуктът се събира чрез филтриране/екстрахиране и в даден случай кристализиране.
Алтернативно, съединението от формула 30 I може да се изолира по конвенционален начин и/или да се пречисти чрез стандартни хроматографски процедури.
Съединението с формула II, необходимо за получаването на съединението с формула I, 35 може да се получи по начина, описан в следващата реакционна схема, като се използват известни реакции
СХЕМА (продължение)
Така съединението с формула IV може да се получи чрез хлорсулфониране на 2-етоксибензоена киселина, т.е, съединението с формула III. Обикновено съединението с формула III се прибавя към охлаждана с лед смес от около 1 молеквивалент тионилхлорид и около 4 молеквивалента хлорсулфонова киселина, като реакционната температура се поддържа под 25°С и след това реакцията продължава при стайна температура до завършване.
Превръщането на съединение с формула IV в съединение с формула V се постига чрез N-сулфонилиране на 1-метилпиперазин и може да се проведе в едноетапен или двуетапен процес. При едноетапна процедура, около 2 3 молеквивалента от 1-метилпиперазин се прибавят към водна суспензия от съединение с формула IV при около 10°С, като реакционната температура се поддържа под 20°С, след това температурата на получената реакционна смес се задържа на около 10°С. Алтернативно, количеството на 1-метилпиперазина може да се намали до около 1,1 молеквивалента чрез използване на около 1 молеквивалент натриев хидроксид като допълнителна основа. При двуетапна процедура разтвор от съединение с формула IV в подходящ разтворител, например ацетон, се прибавя към смес от около 10 %-ен излишък от 1-метилпиперазин и около 10 %ен излишък на подходящ киселинен акцептор, например третична основа като триетиламин, като температурата на реакцията се поддържа под 20°С. Когато като допълнителна основа се използва триетиламин, се изолира междинна хидрохлорид-триетиламинова двойна сол на съединение с формула V, означена като съединение с формула Va. Тази сол може да се превърне в съединение с формула V чрез обраI ботване с вода.
Удобен алтернативен начин за получаване на съединение с формула V е да се използва С1-С4-алкил-2-етоксибензоат (получен чрез обикновено естерифициране на съединение с формула III) като субстрат за хлоросулфонилиране, третиране на получения сулфонилхлорид с 1-метилпиперазин, както е описано по-горе, с последваща хидролиза на естерната група по известен начин. Други възможности за получаване на съединение с формула V от салицилова киселина и нейни производни са очевидни за специалистите от областта.
Свързването на съединение с формула V със съединение с формула VII може да се постигне чрез която и да е от реакциите за образуване на амидна връзка, добре известни на специалистите от областта. Например карбоксилната група на киселината първо се активира, като се използва около 5 %-ен излишък на реактив като Ν,N-карбонилдиимидазол в подходящ разтворител, например етилацетат, при температура от около стайната до около 80°С, след което междинният имидазолид взаимодейства със съединение с формула VII при от около 20 до около 60°С.
Аминопиразолът с формула VII се получава чрез обикновена редукция на съответния нитропиразол с формула VI, например като се използва хидрогениране в присъствие на катализатор паладий в подходящ разтворител като етилацетат. Полученият разтвор на съединение с формула VII може да се използва директно след филтриране и реакцията на свързване със съединение с формула V.
Реакцията на циклизиране на съединение с формула II за получаване на съединение с формула I се осъществява с добив до 95 %. По такъв начин общият добив на съединението с формула I, на база производното на бензоената киселина с формула III като изходен продукт, в зависимост от това дали е използвана едноетапна или двуетапна процедура на сулфониране, може да бъде по-висок от 51,7 % или 47,8 % респективно. Това е много благоприятно в сравнение с метода, описан в ЕР-А0463756, при който общият добив на съединение с формула I, получено от 2-етоксибензоилхлорид (и по такъв начин от съединение с формула III също, като се има предвид, че производното на киселинния хлорид може да се получи количествено от него) е 27,6 %. При алтернативно сравнение общият добив на съединение с формула I спрямо нитропиразола с формула VI може да бъде 85,2 % съгласно метода от изобретението, докато при процеса, описан в ЕР-А-0463756, общият добив на съединение с формула I от съединение с формула VI е 23,1 %.
Ясно е, че алтернативният метод за получаване на съединения с формула I, описан погоре, е значително по-ефикасен и изгоден, отколкото известните описани методи. Междинните съединения с формули Π, V и Va също са обект на изобретението.
Алтернативно, циклизацията на съединението с формула II може да се проведе в неутрална или кисела среда.
При неутрална среда съединението с формула II се нагрява, в даден случай в присъствие на разтворител и/или в даден случай в присъствие на дехидратиращо средство и/или система за механично отстраняване на водата, например апарат на Dean-Stark.
Подходящ разтворител може да бъде избран от групата, състояща се от 1,2-дихлорбензен, диметилсулфоксид, сулфолан, N-метилпиролидин-2-он и пиролидин-2-он и смеси от тях.
За предпочитане разтворителят е 1,2дихлорбензен, сулфолан или N-метилпиролидин2-он.
Подходящо обезводняващо средство може да бъде избрано от групата, състояща се от безводен калиев карбонат, безводен натриев карбонат, безводен магнезиев сулфат, безводен натриев сулфат, фосфорен пентоксид и молекулни сита, като последните са за предпочитане.
Предпочита се също реакцията да се провежда при температура от 180 до 220°С, в продължение на 0,5 до 72 h.
Циклизацията в кисела среда се извършва при взаимодействие на съединение с формула II с протна киселина или Люисова киселина, в даден случай в присъствие на разтворител.
Подходяща протна киселина може да бъде избрана от групата, състояща се от неорганична киселина, органосулфонова киселина, органофосфонова киселина и органокарбоксилна киселина.
За предпочитане протната киселина е концентрирана сярна киселина, фосфорна киселина или р-толуенсулфонова киселина.
Подходяща Люисова киселина може да бъде избрана от групата, състояща се от борен трифлуорид, борен трихлорид, борен трибромид, алуминиев хлорид, алуминиев бромид, силиконов тетрахлорид, силиконов тетрабромид, калаен хлорид, калаен бромид, фосфорен петохлорид, фосфорен петобромид, титанов тетрафлуорид, титанов тетрахлорид, титанов тетрабромид, железен хлорид, цинков флуорид, цинков хлорид, цинков бромид, цинков йодид, живачен хлорид, живачен бромид и живачен йодид.
За предпочитане Люисовата киселина е борен трифлуорид, алуминиев хлорид, силиконов тетрахлорид, калаен хлорид, титанов тетрахлорид, железен хлорид или цинков хлорид.
Подходящ разтворител може да бъде избран от групата, състояща се от С5-С12-алкан, С5-С8-циклоалкан, С,-С]2-алканова киселина, С(-С4-алканол, С3-С9-алканон, С5-С12-алкилов етер, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, бензен, толуен, ксилен, хлорбензен, дихлорбензен, нитробензен, дихлорметан, дибромометан, 1,2-дихлоретан, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, диметилацетамид, Nметилпиролидин-2-он и пиролидин-2-он и смеси от тях.
За предпочитане разтворителят е ледена оцетна киселина, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан или хлорбензен.
Предпочита се също реакцията да се провежда при температура от 65 до 210°С за 6 до 300 h.
Примери за изпълнение на изобретението
Синтезът на съединението с формула I и междинните съединения са описани в следващите примери и съответно получавания . В случаите, когато съединението с формула I не е изолирано и (ако е необходимо) пречистено, добивите се определят и реакционните смеси се анализират чрез количествена тънкослойна хроматография (TLC), като се използват плаки на Merck със силикагел 60 и система разтворители толуен:денатуриран спирт:0880 водноамонячна смес и/ или чрез високоефективна течна хроматография (HPLC), като се използва апаратура на Gilson с 15 cm колона с обърната фаза С18 и подвижна фаза смес от триетиламин:буфер фосфорна киселина във воден разтвор на смес от ацетонитрил:метанол.
*Н ядрено магнитните резонансни (NMR) спектри се регистрират на спектрометър Varian
Unity 300 и във всички случаи се съгласуват с предвидената структура.
Характеристичните химически отмествания (δ) са дадени в части на милион от областта на тетраметилсилана, като се използват общоприетите абревиатури за означаване на отделните пикове, напр. s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, h = хекстет, m = мултиплет, br = широк.
Стайна температура означава 20 - 25®С.
Съединение: 5- [2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсулфонил] -1 -метил-3-норм-пропил1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-7он
Пример 1. Към разбърквана суспензия на съединението от заглавието на получаване 4 (12,32 g, 0,025 mol) в третичен бутанол (61 ml) се прибавя калиев трет-бутоксид (3,37 g, 0,030 mol) и получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 8 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавя се вода (62,5 ml) и след това полученият разтвор се филтрира в чиста колба без петна и се третира на капки с разтвор на концентрирана солна киселина (2,3 ml) във вода (62,5 ml), несъдържащ мазни петънца. Утаеният продукт се гранулира при pH = 7 и 10°С в продължение на 1 h, събира се чрез филтриране, промива се с вода и се суши под вакуум, като се получава съединението съгласно заглавието (10,70 g, 90,2 %) т.т. 189 190°С. Установено: С 55,55, Н 6,34, N 17,69. Изчислено за CjjH^N^S: С 55,68, Н 6,37, N 17,71 %. δ (CDjSOCDj): 0,94 (ЗН, t), 1,32 (ЗН, t), 1,73 (2Н, h), 2,15 (ЗН, s), 2,35 (4Н, br s), 2,76 (2Н, t), 2,88 (4Н, br s), 4,14 (ЗН, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (IH, d), 7,80 (2H, m), 12,6 (IH, br s).
Анализът на продукта чрез HPLC и количествена TLC показва, че директно при взаимодействието е получен продукт с клинични качества.
Добивът на продукт с клинично качество може да се увеличи до 95 % чрез провеждане на циклизацията в по-концентрирана среда.
Примери 2-5. Продукт с клинични качества се получава чрез използване на различни разтворители, както е резюмирано в таблица 1, като се прилагат операции, подобни на описаните в пример 1. Както при пример 1, реакцията се извършва при температура на кипене на обратен хладник, с изключение на случаите с примери 2 и 5, където се използват температури 100°С.
Таблица 1.
Пример Разтворител Рекционно време (час) % Добив
2 трет-амилов алкохол 5 78
3 етанол 9.5 83
4 тетрахидрофуран 32 81
5 1 -метилциклохексанол 4 65
Примери 6-9. Продукт с клинични качества се получава чрез използване на различни разтворители и основи, както е посочено в таблица 2, като се прилагат операции, подобни на описаните в пример 1. Реакциите се извършват при температури на кипене на обратен хладник, с изключение на случая в пример 9, където се използва температура 100°С.
Таблица 2.
Пр. Основа Разтворител Реакционно време .(час) % Добив
6 натриев етоксид трет-бутанол 10 86
7 натриев етоксид етанол 7 82,5
8 натриев хидрид тетрахидрофуран 48 84
9 цезиев карбонат трет-амилов алкохол 17 71
Пример 10. Продукт с клинични качества (88 %) се получава чрез промяна на катийона, като се използва процесът, описан в пример 1, но като основа се използва натриев третбутоксид и реакцията се провежда в продължение на 24 h.
Пример 11. Продукт с клинични качества (71 %) се получава чрез промяна на молното съотношение на основата по процедура, подобна на описаната в пример 1, като се използва калиев трет-бутоксид (5,0 молеквивалента) и реакцията се провежда при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 18 h.
Пример 12. При по-нататъшно вариране на реакционните условия от пример 1, като се използва 1,6 молеквивалента натриев третбутоксид (4,49 g, 0,040 mol) при 60°С в продължение на 55 h, се получава съединението съгласно заглавието (87 %), с чистота > 99 %, според HPLC- и TLC-анализи.
Пример 13. Получава се съединението съгласно заглавието (87 %) с чистота > 99 % съгласно HPLC- и TLC-анализите, по процедура, подобна на описаната в пример 1, като за разтворител се използва 1,4-диоксан и реакцията се провежда при 100°С в продължение на 4 h.
Пример 14. Получава се съединението от заглавието (85 %) с чистота > 99 % съгласно HPLC- и TLC-анализи, по процедура, подобна на описаната в пример 1, като за разтворител се използва 1,2-диметоксиетан и реакцията се провежда в продължение на 30 h.
Пример 15. Получава се съединението от заглавието (83 %) с чистота > 99 % съгласно
HPLC- и TLC-анализите, по процедура, подобна на описаната в пример 1, като за разтво7 рител се използва 3,7-диметилоктан-3-ол и реакцията се провежда при 100°С в продължение на 16 h.
Пример 16. Получава се съединението от заглавието (74 %) с чистота > 99 % съгласно HPLC- и TLC-анализи, по процедура, подобна на описаната в пример 1, като за основа се използва натриев норм-декоксид, за разтворител се използва 1,4-диоксан и реакцията се провежда при 100°С в продължение на 20 h. 10 Пример 17. Получава се съединението от заглавието (85 %) с чистота > 99 % според HPLC- и TLC-анализи, по процедура, подобна на тази, описана в пример 1, като за основа се използва содамид, за разтворител се използва 15 1,4-диоксан и реакцията се провежда при 100°С в продължение на 18 h.
Пример 18. Получава се съединението от заглавието (91 %) с чистота > 99 % според HPLC- и TLC-анализи, по процедура, подобна 20 на описаната в пример 1, като за основа се използва натриев циклохексиламид, за разтворител се използва 1,4-диоксан и реакцията се провежда при 100“С в продължение на 6,5 h.
Пример 19. Получава се съединението от 25 заглавието (84 %) с чистота > 99 % според HPLC- и TLC-анализи, по процедура, подобна на описаната в пример 1, като за основа се използва натриев 4-метилпиперазид, като разтворител се използва 1,4-диоксан и peak- 30 цията се провежда при 100°С в продължение на 8 h.
Примери 20 - 21. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на натриев метоксид м метанол 35 в продължение на 32 h се получава четирикомпонентна смес, от която съединението съгласно заглавието се изолира с хроматографски добив 34,5 %, докато при използване на калиев третбутоксид в метанол в продължение на 40 h се получава смес от продукти, която при TLCанализ и NMR-спектроскопия доказва съединението съгласно заглавието с добив 69 %.
Пример 22. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, използ- 45 ването на калиев трет-бутоксид в безводен диметилсулфоксид при 100°С в продължение на 50 h води до получаване на суров продукт (88 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLCанализи съдържа съединението съгласно 50 заглавието с добив 24 %.
Пример 23. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на магнезиев етоксид в пиридин, при температура на кипене под обратен хладник, в продължение на 96 h се получава продукт 5 (79 % тегл. добив), който съгласно TLC-анализ и HPLC-анализ съдържа съединението съгласно заглавието с добив 16 %.
Пример 24. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на бариев етоксид (като 10 %-ен тегло/обем разтвор в етанол) в трет-амилов алкохол при 100°С в продължение на 20 h се получава суров продукт (76,5 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализи съдържа съединението съгласно заглавието с добив
75.5 %.
Пример 25. При реакционни условия, подобни на описаните в пример 1, при използване на титанов етоксид в пиридин при 100°С в продължение на 90 h, се получава суров продукт (82 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив 32 %.
Пример 26. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на меден етоксид в пиридин, при 100°С в продължение на 98 h се получава суров продукт (89,5 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив
18.5 %.
Пример 27. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на алуминиев три-трет-бутоксид в пиридин, при 100°С в продължение на 72 h се получава суров продукт, който съгласно TLCи HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с максимален (дължащо се на онечиствания от алуминиева сол) добив
66 %.
Пример 28. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на общо количество 3,6 молеквивалента (по 1,2 молеквивалента прибавяни на три етапа) литиев диизопропиламид (под формата на 1,5 М разтвор в моно (тетрахидрофуран) комплекс в циклохексан) в безводен 1,4-диоксан, първоначално при 0°С в продължение на 15 min, след това при стайна температура в продължение на 1 h и след това при 100°С за общо 140 h се получава суров продукт (60,5 % тегл. добив), който съгласно
TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив 55,5 %.
Пример 29. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на 2,0 молеквивалента от 1,8диазобицикло [5,4,0] ундец-7-ен в пиридин, при 100°С в продължение на 44 h се получава суров продукт (66,5 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив 3,3 %.
Пример 30. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на калиев флуорид в трет-амилов алкохол, при 100°С в продължение на 44 h се получава суров продукт (85 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив 3,5 %.
Пример 31. Към разбърквана суспензия от съединението от заглавието на получаване 4 (9,85 g, 0,02 mol) в етанол (30 ml) се прибавят 85 % гранулиран калиев хидроксид (3,96 g, 0,06 mol) и след това се прибавя вода (30 ml), при което се получава бистър разтвор. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 5 h и след това основният обем от етанола се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане. Получената смес се разрежда с вода (60 ml), pH на разтвора се довежда до 7, като се използва разредена сярна киселина и утаеният продукт се оставя да гранулира в продължение на 30 min. Твърдият остатък се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под вакуум, като се получава продукт (7,96 g), за 96,4 % от който се доказва чрез HPLC-анализ, че е съединението съгласно заглавието.
Примери 32 - 34. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на бариев оксид в ацетонитрил, при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 52 h се получава съединението съгласно заглавието (89 %) с чистота > 99 % според HPLC- и TLC-анализите.
След повторно изпълнение, като се използва диметилформамид за разтворител, при 100°С в продължение на 31 h, се получава суров продукт (75,5 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализи съдържа съединението съгласно заглавието с добив 54 %.
Ако се използва пиридин за разтворител, при 100°С в продължение на 16 h се получава суров продукт, който съгласно TLC- и HPLCанализите съдържа съединението съгласно заглавието с максимален (дължащо се на онечиствания с бариевата сол) добив 90 %.
Пример 35. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на цезиев карбонат в 4-метилпентан-2-он (метилизобутилкетон), при 100°С в продължение на 96 h се получава суров продукт (добив 18,5 % тегл.) който според TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив 13 %.
Пример 36. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 1, при използване на калиев хидрогенкарбонат в терцамилов алкохол, при 100°С за 115 h, се получава суров продукт (добив 82,5 % тегл.), който при TLC- и HPLC-анализите съдържа съединението съгласно заглавието с добив 20 %.
Пример 37. Съединението съгласно заглавието на получаване 4 (12,32 g, 0,025 mol) се нагрява при 215 - 220°С в продължение на 40 min и получената стопилка се оставя да се охлади до стайна температура. Смолистият суров продукт се разтваря в дихлорметан (25 ml) и след това се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използват като елуент смеси с нарастваща полярност от дихлорметан в метанол. След изпаряване под вакуум на фракциите, съдържащи единичен компонент, се получава чисто (при ‘HNMR анализ) съединение съгласно заглавието (1,76 g, 14,8 %), като от следващите фракции се получава друго количество от съединението съгласно заглавието (0,87 g, 7,3 %) с по-малка чистота. При следващо хроматографско пречистване на последното се получава допълнително количество (0,48 g) чисто съединение съгласно заглавието, като общият добив е 2,24 g, 18,8 %.
Примери 38 - 40. Разбърквана смес от съединението съгласно заглавието на получаване 4 (12,32 g, 0,025 mol) и 1,2 дихлоробензен (61 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 72 h. Получената тъмнокафява реакционна смес се оставя да се охлади, разрежда се с дихлорметан (60 ml) и се филтрира. След изпаряване на филтрата при понижено налягане се получава тъмнокафяво масло, съдържащо разтворител (17,51 g), 28,2 %, несъдържащ разтворител продукт, който съгласно TLC- и HPLC-анализи е съединението съгласно заглавието.
Ако се използва сулфолан като разтворител, при около 205°С в продължение на 5 h се получава суров продукт (14 % тегл. добив), който съгласно TLC- и HPLC-анализи съдържа съединението съгласно заглавието с добив 12 %.
Ако се използва като разтворител Nметилпиролидин-2-он, при 205 - 210°С в продължение на 3 h се получава суров продукт (добив 21,5 % тегл.), който съгласно TLC- и HPLC-анализи съдържа съединението съгласно заглавието с добив 6,5 %.
Пример 41. При реакционни условия, подобни на тези, описани в пример 38, с тази разлика, че реакцията се провежда в продължение на 24 h, в присъствието на молекулно сито 4А, се получава съдържащ разтворител продукт, 6,0 % от който, доказано с HPLCанализ, след изключване на разтворителя представлява съединението съгласно заглавието.
Пример 42. Към разбърквана суспензия от съединението съгласно заглавието на получаване 4 (12,32 g, 0,025 mol) в хлоробензен (61 ml) се прибавя концентрирана сярна киселина (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) и след това получената смес се нагрява, докато разтворителят започне да дестилира. Когато дестилатът се избистри (след събиране на около 20 ml), реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се добавя допълнително количество (20 ml) хлоробензен, преди да започне нагряване на обратен хладник в продължение на 20 h. Охладената реакционна смес се третира най-напред с дихлорметан (100 ml), като се образува разтвор, и след това с вода (100 ml). Стойността на pH на получената смес се довежда до 7, като се използват 5М воден разтвор на натриев хидроксид, след това органичната фаза се отделя, обединява се с дихлорметановия екстракт (50 ml) от водната фаза и се изпарява при понижено налягане, като се получава твърдо вещество (9,51 g), 5,5 % от което, както се доказва с HPLC-анализ, представлява съединението съгласно заглавието.
Пример 43. Към разбъркван разтвор на съединението съгласно заглавието на получаване 4 (6,16 g, 12,5 mmol) в ледена оцетна киселина (31 ml) се прибавя концентрирана сярна киселина (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) и получената смес се нагрява при 100°С в продължение на 115 h. Отстранява се разтворителят чрез изпаряване при понижено налягане, остатъкът се подлага на ацеотропна дестилация с толуен (2 х 50 ml) и полученият маслообразен продукт (10,5 g) се разклаща активно с вода (60 ml), при което се получава кристално твърдо вещество, което се събира, промива се с вода (10 ml) и се суши. Добивът (2,03 g) се обединява с втори добив (3,48 g), получен чрез неутрализиране на филтрата с 20 % воден разтвор на натриев хидроксид, последвано от събиране, промиване и сушене, както е показано по-горе, като се получава суров продукт (5,51 g), който съгласно TLCи HPLC-анализ съдържа съединението съгласно заглавието с добив 38 %.
Пример 44. Разбърквана смес от съединението съгласно заглавието на получаване 4 (6,16 g, 12,5 mmol) и ледена оцетна киселина (31 ml) се нагрява при 100°С в продължение на 7 h и полученият разтвор се оставя да се охлади. TLC-анализ на реакционната смес показва, че в този етап не се получава съединението съгласно заглавието.
Прибавя се 85 % воден разтвор на фосфорна киселина (0,5 ml) и получената смес се нагрява при 100°С с прекъсвания, общо 300 h, след това се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се подлага на ацеотропна дестилация с толуен и се разтваря във вода (50 ml), след това pH на разбърквания воден разтвор се довежда до 7 с 20 % воден разтвор на натриев хидроксид. Разбъркването продължава още 2 h, след това утайката се събира, промива се с вода (20 ml) и се суши под вакуум при 50°С, като се получава суров продукт (5,21 g), който съгласно TLC- и HPLC-анализ съдържа съединението съгласно заглавието с добив 9,1 %.
Пример 45. Разбърквана смес от р-толуенсулфонова киселина монохидрат (5,71 g, 0,030 mol) и хлорбензен (100 ml) се нагрява на обратен хладник, докато всичката вода се отстрани, при използване на апарат на Дин-Старк и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавя се съединението съгласно заглавието на получаване 4 (24,64 g, 0,050 mol) и реакционната смес се разбърква на обратен хладник в продължение на 24 h, след това се оставя да се охлади. Към получената смес се прибавя дихлорметан (200 ml) и вода (200 ml), pH се довежда до 7, като се използва 2М воден разтвор на натриев хидроксид и органичната фаза се отделя и обединява с ^2554 дихлорметановия екстракт (100 ml) от водната фаза. Обединените органични фази се промиват с вода (100 ml) и се изпаряват при понижено налягане, като се получава белезникаво твърдо вещество (24,86 g), 7,3 % от което съгласно TLC- и HPLC-анализи е съединението съгласно заглавието.
Пример 46. Към разбърквана суспензия от съединението съгласно заглавието на получаване 4 (12,32 g, 0,025 mol) в безводен 1,4диоксан (61 ml) се прибавя титанов тетрахлорид (3,3 ml, 5,69 g, 0,030 mol), при което се отделя газ. Разбъркваната реакционна смес се нагрява при около 70°С в продължение на 7,5 h, оставя се да се охлади до стайна температура и след това се третира с вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (50 ml), като се получава бистър разтвор. Разтворът се промива с дихлорметан и pH на разтвора се довежда до 12, като се използва 40 % воден разтвор на натриев хидроксид, след това се разбърква 10 min и pH стойността се довежда до 7, като се използва 5 5М солна киселина. Утайката се отстранява чрез филтриране и се промива с дихлорметан (2 х 200 ml), след това обединените дихлорметанови промивки се използват да се екстрахира водният филтрат и се изпаряват при понижено 10 налягане, като се получава твърдо вещество (11,36 g), 33,7 % от което съгласно TLC- и HPLC-анализ е съединението съгласно заглавието.
Примери 47 - 56. При реакционни усло15 вия, подобни на тези, описани в пример 46, варианти на които са обобщени в таблица 3, различните Люисови киселини осигуряват посочените съединения с посочените добиви.
Таблица 3.
Пример 47 Люисова киселина BF3* Разтворител Реакционно време (час) % Добив
тетрахидрофуран 72 7.0
48 А1С13 1,4-диоксан 30 7.8
49 FeCI3 тетрахидрофуран 24 6.3
50 ZnCb тетрахидрофуран 72 2.8
51 SiCI4 1,4-диоксан 44 20,5
52 SnCI4 1,4-диоксан 48 30,8
* като диетилетерат
Получаване 1. 5-хлоросулфонил-2-етоксибензоена киселина.
Към разбърквана и охлаждана с лед смес от тионилхлорид (11 ml, 0,151 mol) и хлоросулфонова киселина (41,3 ml, 0,621 mol) се прибавя стопена 2-етоксибензоена киселина (25,0 g, 0,150 mol), като температурата на реакционната смес се поддържа под 25°С. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h и след това се 45 излива върху разбърквана смес от лед (270 g) и вода (60 ml), като се получава белезникава утайка. Разбъркването продължава 1 h, след това продуктът се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под вакуум, като 50 се получава съединението съгласно заглавието (36,08 g). Проба за стандарт, т.т. 115-116°С, се получава чрез кристализация из хексан:толуен. Установено: С41,02, Н 3,27. Изчислено за С,Н9С1О35: С 40,84, Н 3,43 %. δ (CDC13): 1,64 (ЗН, t), 4,45 (2Н, q), 7,26 (1Н, d), 8,20 (1H, dd), 8,80 (1H, d).
Получаване 2. 2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)-бензоена киселина.
а) едноетапна процедура;
1-метилпиперазин (33,6 ml, 0,303 mol) се прибавя към разбърквана суспензия от съединението съгласно заглавието от получаване 1 (34,4 g, 0,130 mol) във вода (124 ml) при около 10°С, като температурата на реакционната смес се поддържа по-ниска от 20°С. Полученият разтвор се охлажда до около 10°С и след 5 min започва кристализиране на твърдо вещество. След още 2 h твърдото вещество се събира чрез филтриране, промива се с лед-вода и се суши под вакуум, като се получава суров продукт (36,7 g). Проба (15 g) се пречиства чрез разбъркване в ацетон на обратен хладник в продължение на 1 h. Получената суспензия 5 се оставя да се охлади до стайна температура и след това кристалното твърдо вещество се събира чрез филтриране и се суши под вакуум, като се получава съединението съгласно заглавието (11,7 g), т.т. 198 - 199°С, чийто Ή NMR 10 спектър е идентичен с този, получен за продукта от процедура (б), описана по-долу.
б) двуетапна процедура;
Разтвор от съединението съгласно заглавието от получаване 1 (50,0 g, 0,189 mol) в 15 ацетон (150 ml) се прибавя на капки към разбърквана смес от 1-метилпиперазин (20,81 g, 0,208 mol) и триетиламин (28,9 ml, 0,207 mol), като температурата на реакционната смес се поддържа под 20°С. При това се образува бяло 20 кристално вещество и разбъркването продължава още 1,5 h. След филтриране, последвано от промиване с ацетон и сушене на продукта под вакуум се получава хидрохлорид-триетиламинова двойна сол на съединението съгласно 25 заглавието (78,97 g), т.т. 166 - 169°С. Установено: С 51,33, Н 8,14, N 9,06, С1 8,02. Изчислено за CuHmN2O3S, C6H13N, HCI: С 51,55, Η 7,79, Ν 9,02, Cl 7,61 %. δ (CD3SOCD3): 1,17 (9Η, t), 1,32 (ЗН, t) 2,15 (ЗН, s), 2,47 (6Н, br 30 s), 2,86 (2H, br s), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d).
Двойната сол (30,0 g) се разбърква във вода (120 ml), като се получава почти бистър разтвор, в който бързо настъпва кристализация 35 на твърдо вещество. След 2 h твърдото вещество се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под вакуум, като се получава съединението съгласно заглавието (14,61 g) под формата на бяло твърдо вещество. Стандартна 40 проба, с т.т. 201 °C се получава чрез прекристализация с воден етанол. Установено: С 51,09, Н 6,16, N 8,43. Изчислено за C14H20N2O3S: С 51,21, Н 6,14, N 8,53 %. δ (CD3SOCD3): 1,31 (ЗН, t), 2,12 (ЗН, s), 2,34 (4Н, brs), 2,84 (4Н, 45 br s),4,20 (2H,q),7,32 (lH,d),7,80 (lH,dd), 7,86 (1H, d).
Получаване 3. 4-амино-1-метил-3-нормпропилпиразол-5-карбоксамид.
Разбърквана суспензия от 1-метил-4- 50 нитро-З-норм-пропилпиразол-5-карбоксамид (ЕР-А-0463756, 237,7 g, 1,12 mol) и 5 % пала дий върху въглен (47,5 g) в етилацетат (2,021) се хидрогенира при 344,7 kPa (50 psi) и 50°С в продължение на 4 h, когато поглъщането на водород е пълно. Охладената реакционна смес се филтрира, след това филтърният слой се промива с етилацетат, като обединените филтрат и промивки образуват етилацетатен разтвор на съединението съгласно заглавието (ЕРА-0463756), който е с достатъчна чистота да се използва директно в следващия етап от последователни реакции (виж. получаване 4).
Получаване 4. 4-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсулфонил) -бензимидазол-1 -метилЗ-норм-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (210,8 g, 1,30 mol) се промива в разбърквана суспензия от съединението съгласно заглавието от получаване 2 (408,6 g, 1,24 mol) в етилацетат (1,50 L), като се използва етилацетат (1,36 L) и получената смес се нагрява при 55°С в продължение на 0,5 h и след това на обратен хладник за още 2 h, след което се охлажда до стайна температура. Прибавя се етилацетатен разтвор на съединението от заглавието от получаване 3 (2,185 kg от разтвора, съдържащ 204 g, 1,12 mol амин) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h, като се получава кристално твърдо вещество, което се събира чрез филтриране и се суши под вакуум. Съединението съгласно заглавието (425 g), т.т. 204 - 206°С, получено по този начин, се смесва с допълнително количество (70 g), което се получава чрез концентриране на матерния разтвор. Проба за стандарт, т.т. 206 - 208°С, се получава чрез прекристализация с воден метанол. Установено: С 53,65, Н 6,54, N 17,07. Изчислено за C22HJ2N6O3S: С 53,64, Н 6,55, N 17,06 %. δ (CDC13): 0,96 (ЗН, t), 1,58 (ЗН, t), 1,66 (2Н, m), 2,27 (ЗН, s), 2,45 (4Н, ш), 2,52 (2Н, t), 3,05 (4Н, br s), 4,05 (ЗН, s), 4,40 (2Н, q), 5,61 (1Н, br s),
7.61 (1Н, d), 7,65 (1H, br s), 7,90 (1H, dd),
8.62 (1H, d), 9,25 (1H, br s).
Получаване 5. Метил 2-етоксибензоат.
Към разтвор на 2-етоксибензоена киселина (50 g, 0,301 mol) в метанол (500 ml) се прибавя концентрирана сярна киселина (0,5 ml) и получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 70 h, след това се изпарява при понижено налягане, като се получава маслообразен продукт, който се разтваря в дихлорметан (300 ml). Този разтвор се про12 ί 02554 мива последователно с вода (150 ml), воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml) и вода (150 ml), след това се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението съгласно заглавието (49,7 g) във вид 5 на маслообразен продукт, δ (CDC13): 1,44 (ЗН, t), 3,90 (ЗН, s), 4,12 (2Н, q), 6,95 (2Н, т), 7,44 <1Н, t), 7,78 (IH, d).
Получаване 6. Метилов 5-хлоросулфонил-2-етоксибензоат. 10
Съединението съгласно заглавието от получаване 5 (36,04 g, 0,20 mol) се прибавя на капки в продължение на 10 min към разбърквана, охлаждана с лед хлоросулфонова киселина (59,8 ml, 0,90 mol), като темпе- 15 ратурата на реакционната смес се поддържа под 22°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, след това се прибавя тионилхлорид (14,6 ml, 0,20 mol) и полученият разтвор се разбърква 20 при стайна температура в продължение на 6 h, след това се излива в разбърквана смес от лед (530 g) и вода (120 ml). Нереагиралата смес се екстрахира с дихлорметан (2 х 200 ml) и обединените екстракти се изпаряват при пони- 25 жено налягане, като се получава съединение съгласно заглавието (44,87 g) като бяло твърдо вещество. Проба за стандарт, т.т. 99 - 100°С, се получава чрез прекристализация в толуен. 6(CDC13): 1,52 (ЗН, t), 3,93 (ЗН, s), 4,25 (2Н, 30 q), 7,12 (1Н, d), 8,12 (1Н, dd), 8,46 (IH, d).
Получаване 7. Метилов 2-етокси-5-(4метилпиперазин-1 -илсулфонил) бензоат.
Разтвор от съединението съгласно заглавието от получаване 6 (27,87 g) в ацетон 35 (140 ml) се прибавя на капки в продължение на 10 min към разбъркван, охлаждан с лед разтвор на 1-метилпиперазин (11,02 g, 0,11 mol) и триетиламин (15,3 ml, 0,11 mol) в ацетон (140 ml), като температурата на реакционната 40 смес се поддържа под 20°С. При това се образува бяла утайка и разбъркването продължава още 4 h. Получената смес се филтрира, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се подлага на ацеотропна 45 дестилация с толуен, като се получава бледокафява смолиста маса (41,9 g). Този продукт се гранулира чрез разбъркване с вода (100 ml) в продължение на 2 h и полученият продукт се събира чрез филтриране, промива 50 се с вода (2 х 50 ml) и се суши под вакуум при 50°С, като се получава съединението съгласно заглавието с т.т. 110 - 111°С. δ (CDC13): 1,48 (ЗН, t), 2,27 (ЗН, s), 2,47 (4Н, t), 3,03 (4Н, t), 3,90 (ЗН, s), 4,18 (2Н, q), 7,04 (1Н, d), 7,81 (1Н, dd), 8,15 (IH, d).
Съединението, получено по метода, описан по-горе, е идентично с това, получено чрез обикновена метилова естерификация на съединението съгласно заглавието от получаване 2.
Освен това, при обичайна алкална хидролиза на съединението, получено по-горе, се получава продукт, идентичен с този от получаване 2.

Claims (15)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на съединение с (I) характеризиращ се с това, че се циклизира съединение с формула
    СНзСН2
    SO^ уЮНз при което циклизацията се провежда в условията на алкална, неутрална или кисела среда.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че циклизацията се извършва в присъствието на основа, за предпочитане в среда на разтворител, в даден случай в присъствие на водороден пероксид или пероксидна сол, и е последвана, когато е необходимо, от неутрализиране на реакционната смес.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че основата е метална сол на Cj-Cu-алканол, С3-С12-циклоалканол, (С3-С,-циклоалкил)С1-С6-алканол, амоняк, С,С12-алкиламин, ди(С1-С12-алкил)амин, С3-С, циклоалкиламин, Ν- (С3-С,-циклоалкил)- N- (С( С|2-алкил)амин, ди(С3-С,-циклоалкил)амин, (С3-С,-циклоал кил) С,-С6-алкиламин, N-(C3-CSциклоалкил^-С^-алкил-Г^-Щ-С^-алкюОамин, N-(Cj-Cg-циклоалкил) С,-^-алкил-М-(С3-С8циклоалкил)амин, ди [(С3-С,-циклоалкил) 0,-06алкил]амин и хетероциклен амин, избран от имидазол, триазол, пиролидин, пиперидин, морфолин, хептаметиленимин, тиоморфолин и 1(Ο,-С^-алкил)пиперазин, метален хидрид, флуорид, хидроксид, оксид, карбонат и хидрогенкарбонат, при който металът е литий, натрий, калий, рубидий, цезий, берилий, магнезий, калций, стронций, барий, алуминий, индий, талий, титан, цирконий, кобалт, мед, сребро, цинк, кадмий, живак и церий, и С7-С[2-бициклен амидин, и разтворителят е С^С^-алканол, С3С|2-циклоалканол, (С3-С1-циклоалкил)С)-С6алканол, С3-С9-алканон, С4-С|0-циклоалканон, С5-С12-алкилетер, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, бензен, толуен, ксилен, хлоробензен, дихлоробензен, ацетонитрил, сулфолан, диметилсулфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, Νметилпиролидин-2-он, пиролидин-2-он, пиридин и вода и техни смеси.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че основата е сол на алкален или алкалоземен метал на С(-С12-алканол, С3С,,-циклоалканол и (С,-С-циклоалкил)С,-С,алканол, алкалнометална сол на амоняка, Ν(вторичен или третичен С3-С6-алкил)-М-(първичен, вторичен или третичен С3-С6-алкил)амин, С3-С,-циклоалкиламин, N-(С3-С,-циклоалкил)N-(първичен, вторичен или третичен С3-С6алкил)амин, ди(С3-С,-циклоалкил)амин и 1метилпиперазин, алкалометален или алкалоземнометален хидрид, хидроксид, оксид, карбонат и хидрогенкарбонат, 1,5-диазобицикло [4,3,0] нон-5-ен и 1,8-диазобицикло [5,4,0] ундец-7-ен и разтворителят е етанол, 2-пропанол, вторичен или третичен С4-С12-алканол, С3-С|2циклоалканол, третичен С4-С|2-циклоалканол, вторичен или третичен (С3-С7-циклоалкил)С2С6-алканол, С3-С,-алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4диоксан, толуен, ксилен, хлоробензен, 1,2дихлоробензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, N-метилпиролидин-2-он, пиридин и вода, и смеси от тях.
  5. 5. Метод съгласно която и да е претенции от 2 до 4, характеризиращ се с това, че реакцията се извършва при 50 до 170°С в продължение на 3 до 170 h.
  6. 6. Метод съгласно претенции от 2 до 5, характеризиращ се с това, че количеството на използваната основа е от 1,0 до 5,0 молеквивалента.
  7. 7. Метод съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че основата е литиева, натриева и калиева соли на С,-С12-алканол, С4-С12-циклоалканал, амоняк, циклохексиламин и 1-метилпиперазин, хидридни соли на литий, натрий и калий цезиев карбонат и бариев оксид, разтворителят е етанол, третичен С4-С10-алкохол, третичен С4-С,-циклоалканол, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и ацетонитрил, реакцията се извършва при от 60 до 105°С и количеството на използваната основа е от 1,1 до 2,0 молеквивалента.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че основата е С(-С12-алкоксидна и хидридна соли на литий, натрий и калий, содамид, натриев циклохексиламид и цезиев карбонат, разтворителят е етанол, третбутанол, третамилов алкохол, 1 -метилциклохексанол, тетрахидрофуран и 1,4-диоксан и реакцията се провежда за период от 3 до 60 h.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че основата е натриев етоксид, натриев трет-бутоксид, калиев третбутоксид и натриев хидрид и разтворителят е групата етанол, трет-бутанол, трет-амилов алкохол и тетрахидрофуран.
  10. 10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че циклизацията се извършва чрез нагряване на съединение с формула II, в даден случай в присъствие на разтворител и/или в даден случай в присъствие на обезводняващо средство, и/или система за механично отстраняване на водата.
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че разтворителят е 1,2дихлорбензен, диметилсулфоксид, сулфолан, 1Ч-метилпиролидин-2-он и пиролидин-2-он и смеси от тях и обезводняващото средство се избира от групата, състояща се от безводен калиев карбонат, безводен натриев карбонат, безводен магнезиев сулфат, безводен натриев сулфат, фосфорен петоксид и молекулни сита.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че разтворителят е 1,2-дихлорбензен, сулфолан или N-метилпиролидин-2-он, обезводняващото средство е
    62354 молекулно сито и реакцията се извършва при от 180 до 220°С за период от 0,5 до 72 h.
  13. 13. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че циклизацията се извършва в присъствие на протна киселина или Люисова киселина, в даден случай в присъствие на разтворител.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че протната киселина е неорганична киселина, органосулфонова киселина, органофосфонова киселина и органокарбоксилна киселина, Люисовата киселина е избрана от групата, състояща се от борен трифлуорид, борен трихлорид, борен трибромид, алуминиев хлорид, алуминиев бромид, силиконов тетрахлорид, силиконов тетрабромид, калаен хлорид, калаен бромид, фосфорен петохлорид, фосфорен петобромид, титанов тетрафлуорид, титанов тетрахлорид, титанов тетрабромид, железен хлорид, цинков флуорид, цинков хлорид, цинков бромид, цинков йодид, живачен хлорид, живачен бромид и живачен йодид, и разтворителят е избран от групата, състояща се от С3-С12-алкан, С3-С,-циклоалкан, С(-С|2-алканова киселина, С^-С^-алканол, С3С9-алканон, С3-С12-алкилов етер, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, бензен, толуен, ксилен, хлоробензен, дихлоробензен, нитробензен, дихлорметан, дибромометан, 1,2-дихлоретан, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидин-2-он и пиролидин-2-он и смеси от тях.
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че протната киселина е концентрирана сярна киселина, фосфорна 5 киселина или р-толуенсулфонова киселина, Люисовата киселина е борен трифлуорид, алуминиев хлорид, силиконов тетрахлорид, калаен хлорид, титанов тетрахлорид, железен хлорид или цинков хлорид, разтворителят е 10 ледена оцетна киселина, тетрахидрофуран, 1,4диоксан или хлоробензен и реакцията се извършва при от 65 до 210°С за период от 6 до 300 h.
BG101569A 1996-06-14 1997-06-05 Метод за получаване на силденафил BG62554B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101569A BG101569A (bg) 1998-01-30
BG62554B1 true BG62554B1 (bg) 2000-02-29

Family

ID=10795332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101569A BG62554B1 (bg) 1996-06-14 1997-06-05 Метод за получаване на силденафил

Country Status (48)

Country Link
US (2) US5955611A (bg)
EP (2) EP0812845B1 (bg)
JP (2) JP2866841B2 (bg)
KR (1) KR100207352B1 (bg)
CN (2) CN1106399C (bg)
AP (1) AP717A (bg)
AR (1) AR003401A1 (bg)
AT (2) ATE246194T1 (bg)
AU (1) AU697684B2 (bg)
BG (1) BG62554B1 (bg)
BR (1) BR9703580A (bg)
CA (1) CA2207694C (bg)
CO (1) CO4780028A1 (bg)
CZ (1) CZ290942B6 (bg)
DE (2) DE69723846T2 (bg)
DK (2) DK0812845T3 (bg)
DZ (1) DZ2247A1 (bg)
EA (1) EA000102B1 (bg)
EG (1) EG24123A (bg)
ES (2) ES2134051T3 (bg)
GB (1) GB9612514D0 (bg)
GR (1) GR3031087T3 (bg)
HK (1) HK1033459A1 (bg)
HN (1) HN1997000072A (bg)
HR (1) HRP970326B1 (bg)
HU (1) HU224497B1 (bg)
ID (1) ID18745A (bg)
IL (3) IL121000A (bg)
IN (5) IN187350B (bg)
IS (2) IS1922B (bg)
MA (1) MA24205A1 (bg)
MX (1) MX9704433A (bg)
NO (2) NO304551B1 (bg)
NZ (1) NZ328084A (bg)
OA (1) OA10426A (bg)
PE (2) PE20011303A1 (bg)
PL (1) PL189333B1 (bg)
PT (1) PT916675E (bg)
RS (2) RS49924B (bg)
SA (1) SA97180124B1 (bg)
SG (1) SG50024A1 (bg)
SI (2) SI0812845T1 (bg)
SK (5) SK283896B6 (bg)
TN (1) TNSN97102A1 (bg)
TR (1) TR199700470A2 (bg)
UA (1) UA27085C2 (bg)
UY (2) UY24585A1 (bg)
ZA (1) ZA975259B (bg)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
RS50118B (sr) * 1997-04-25 2009-03-25 Pfizer Inc., Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije
CN1309561A (zh) * 1997-05-29 2001-08-22 持田制药株式会社 勃起机能障碍治疗剂
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
CH693954A5 (de) 1997-11-12 2004-05-14 Bayer Ag 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase Inhibitoren.
JP3721077B2 (ja) 1998-04-20 2005-11-30 ファイザー・インク 性的不全を治療するためのピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
US6077841A (en) * 1998-09-04 2000-06-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
JP2003511452A (ja) 1999-10-11 2003-03-25 ファイザー・インク ホスホジエステラーゼ阻害剤としての５−（２−置換−５−ヘテロシクリルスルホニルピリド−３−イル）−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
CA2411957C (en) * 2000-06-22 2007-09-18 Pfizer Inc. Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1176147A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
CA2457944C (en) * 2001-08-28 2009-09-29 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
DE602005004966T2 (de) * 2004-01-05 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CN101563348B (zh) * 2006-12-21 2011-08-24 上海特化医药科技有限公司 西地那非的制备方法及其中间体
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
BRPI0823356A2 (pt) 2008-12-12 2015-06-16 Rhein Siegfried Sa De Cv Composição de liberação pulsátil de sildenafil e processo para prepará-la
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
WO2018069316A2 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS50118B (sr) * 1997-04-25 2009-03-25 Pfizer Inc., Pirazolopirimidinoni koji inhibiraju tip 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfat fosfo-diesteraze (cgmp pde5) za tretman seksualne disfunkcije
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
SK74397A3 (en) 1998-06-03
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
SG50024A1 (en) 1998-06-15
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
AP717A (en) 1999-01-04
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
AU2487897A (en) 1997-12-18
US5955611A (en) 1999-09-21
ZA975259B (en) 1997-12-15
IL121000A0 (en) 1997-11-20
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
RS49924B (sr) 2008-09-29
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
IN187319B (bg) 2002-03-23
IN187350B (bg) 2002-03-30
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
IN187320B (bg) 2002-03-23
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
AU697684B2 (en) 1998-10-15
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
NO306115B1 (no) 1999-09-20
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
NO304551B1 (no) 1999-01-11
SA97180124A (ar) 2005-12-03
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
HN1997000072A (es) 1997-12-26
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
IN187318B (bg) 2002-03-23
BR9703580A (pt) 1998-11-10
NO972481D0 (no) 1997-05-30
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
CN1282740A (zh) 2001-02-07
IS6634A (is) 2002-11-25
NO985064D0 (no) 1998-10-30
AR003401A1 (es) 1998-08-05
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
BG101569A (bg) 1998-01-30
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
PT916675E (pt) 2003-11-28
IS4503A (is) 1997-12-15
UY24612A1 (es) 2000-09-29
KR980002051A (ko) 1998-03-30
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
US6066735A (en) 2000-05-23
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
RS20060484A (en) 2007-04-10
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
PE1299A1 (es) 1999-01-13
IL125411A0 (en) 1999-03-12
CN1149206C (zh) 2004-05-12
NO972481L (no) 1997-12-15
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
UY24585A1 (es) 1997-12-02
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
IL121000A (en) 2000-02-29
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
IS1922B (is) 2004-03-15
NZ328084A (en) 1998-08-26
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
PL320555A1 (en) 1997-12-22
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
CN1168376A (zh) 1997-12-24
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
MX9704433A (es) 1998-11-30
ID18745A (id) 1998-05-07
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
YU25497A (sh) 1998-12-23
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
IS1923B (is) 2004-03-15
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
IN187317B (bg) 2002-03-23
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
RS49653B (sr) 2007-09-21
IL125411A (en) 2000-02-29
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
CN1106399C (zh) 2003-04-23
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
NO985064L (no) 1997-12-15
OA10426A (en) 2001-12-07
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
EG24123A (en) 2008-07-06
CA2207694C (en) 1999-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62554B1 (bg) Метод за получаване на силденафил
KR20000028987A (ko) 피라졸로[4,3-디]피리미딘-7-온 및 그의 중간체의 제조방법
EP1375487B1 (en) Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds
EP0897924B1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
JP3629052B2 (ja) 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法
KR20020052213A (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
US4292431A (en) Process for the production of hydroxymethylimidazoles
EP0916656B1 (en) A method for production of pyrrolidinone derivatives
US5175300A (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
JP3851368B2 (ja) 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法
EP0586376A1 (en) PROCESS AND INTERMEDIATE PRODUCT FOR THE PREPARATION OF CERTAIN BIS-AZA-BICYCLIC ANXIOLYTIC AGENTS.
KR100364226B1 (ko) 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법
EP0357792A1 (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
JPS63112580A (ja) テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPS6212785B2 (bg)
JPH06298728A (ja) ピロール誘導体の製造法
JPS63145285A (ja) ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法