CN103044330B - 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗男性勃起功能障碍的药物枸橼酸西地那非关键中间体4‑氨基‑1‑甲基‑3‑正丙基吡唑‑5‑甲酰胺的绿色新工艺。该工艺提供的方法安全性高、反应易控制，对环境污染小，溶剂的回收套用不仅降低了成本，且减少了排放，更加绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，更具体说是涉及一种治疗男性勃起功能障碍的药物枸橼酸西地那非关键中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色新工艺，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
枸橼酸西地那非由美国辉瑞制药公司开发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。1991年4月，该临床研究宣告失败，但受试者报告的一项导致勃起的副作用引起了研究人员的注意。于是研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，用于治疗男性勃起功能障碍。枸橼酸西地那非的化学名为1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，2-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐，结构式如下所示：
西地那非的制备方法已有诸多报道。中国专利CN91104162.1中公开了一种以3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯为原料，甲基化得到1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸乙酯，再水解得到1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸；然后与由发烟硝酸和发烟硫酸组成的混酸硝化，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸；经由硫酰氯氯代后，与浓氨水缩合得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺；随后用氯化锡还原得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，再与2-乙氧基苯甲酰氯缩合得4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺；环合后得到5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；然后在氯磺酸中进行氯磺化反应得到5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，再与1-甲基哌嗪缩合得西地那非。合成路线如下所示：
如上所述，式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺是合成西地那非的关键中间体。在本领域已知有几种方法可用于合成式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺。在WO2003053974中描述了以1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸为原料，用90％硝酸和浓硫酸的混酸进行硝化，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸，收率为34％；然后经过氯化亚砜氯代后与氨缩合，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，收率为94％；再用氢气和雷尼镍还原，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)，收率为73％。合成路线如下所示：
李树有报道了1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸经发烟硫酸和发烟硝酸硝化后，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸，收率80％；再经过氯化亚砜的氯代和氨水的胺化得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，收率85％；再以甲酸铵还原得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)，收率89％(精细化工，2001，18(7)，396～397.)。合成路线如下所示：
徐宝峰等报道了类似的方法，1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸在混酸硝化后，经氯化亚砜氯代、与氨缩合后，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，再以水合肼和三氯化铁还原后得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)(化学研究与应用，2002，14(5)，605～607.)。合成路线如下所示：
以上方法中均使用了不同浓度的硝酸和不同浓度的硫酸组成的混酸作为反应的溶剂来进行硝化反应，这种混酸的硝化能力强，在反应过程中会放出大量的热。而硝化反应对温度十分敏感，随温度的上升，反应速度急剧加快，氧化等副反应也伴随出现，甚至会出现失控的危险。生产上往往需要大容量的制冷设备才能保证硝化反应安全进行，同时也要设置独立的生产场所以防止爆喷事故对环境的影响。这不仅需要增加了设备、场所等硬件，也限制了其在工业上的应用。同时，过量的混酸后处理往往会放出大量的热，需要大量的水和碱进行中和，这也给大规模工业化带来很严重的环保压力。
以上方法中氯代反应过程中使用了危险化学品氯化亚砜或硫酰氯，它对生产过程中的设备、管道产生非常严重腐蚀，在使用过程中不可避免地产生刺激性的氯化氢气体，操作人员需要更多的防护。同时，产生的废气对环境产生极大的污染。
而在硝基的还原中，需在高压下使用雷尼镍、钯炭等贵金属作为催化剂。同时，易燃的催化剂、易爆炸的氢气的使用往往给生产上带来很多安全上的不利因素。而采用二氯化锡、硼氢化钠等还原剂进行还原，反应结束往往需要进行酸碱破坏，易产生大量的废渣，且分离纯化往往是难以令人满意的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色新工艺，旨在克服上述合成方法中的缺点。该工艺提供的方法安全性高、反应易控制，对环境污染小，溶剂的回收套用不仅降低了成本，且减少了排放，更加绿色环保。
离子液体是在室温或近室温温度下呈液态的完全由离子构成的物质。作为一种绿色溶剂，其具有熔点低、蒸气压小、电化学窗口大、酸性可调及良好的溶解度、粘度和密度等特点。离子液体由于其优良性质在分离、有机合成及催化反应等领域被广泛应用，其对环境友好使得在工业上的应用前景良好。离子液体作为一种安全的、可循环再利用的溶剂，可用于芳香硝基的还原来制备芳香胺。Khan等报道了在离子液体[bmim][BF4]或[bmim][PF6]中，采用金属锌和甲酸铵或者氯化铵作为还原剂来还原芳香硝基，可以高选择性、高收率地得到相应的芳香胺化合物(Tetrahedron Letters，2003，44，7783～7787.)。
本发明以式II所示的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺为原料，在有机溶剂中并在一定的温度下，与发烟硝酸或者混酸反应，得到式III所示的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺；然后在离子液体溶剂中和在一定的温度下，4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(III)与金属锌和铵盐进行还原反应，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)。合成路线如下所示：
具体来说，本发明提供的绿色新工艺包括以下内容：
将式II所示的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺溶解或悬浮在合适的有机溶剂中，在控制反应温度下向所得的混合物中加入发烟硝酸或者混酸，在合适的温度继续反应；反应结束后，通过常规后处理得到式III所示的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺。其中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、水中的一种或几种混合物；混酸为发烟硝酸和发烟硫酸、发烟硝酸和浓硫酸、浓硝酸和发烟硫酸或者浓硝酸和浓硫酸中的一种；反应温度为-10℃至溶剂的回流温度，优选10～40℃。
将4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(III)、金属锌和铵盐加入到离子液体溶剂中，在合适的温度下反应，直至原料消失；加入乙醚萃取后，蒸除乙醚得产品4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)。其中所述的离子液体为[bmim][BF4]或[bmim][PF6]；铵盐为甲酸铵、氯化铵或硫酸铵中的一种或几种混合物；所述的反应温度为-10℃至50℃，优选10～40℃。
乙醚萃取后的离子液体相，过滤后加入适量的二氯甲烷，过滤、浓缩、干燥得到回收的离子液体，可重复使用，重复使用次数可达3次以上。
以上本发明所提供的新工艺，在硝化反应步骤中，采用了加入有机溶剂的方法，可以让吡唑环的硝化反应在室温或接近于室温下非常平缓的进行，反应非常温和。实验证明，采用该方法进行的硝化反应没有出现聚集式的反应过程，放热量小，很容易控制，可大幅度减少冷却介质的使用。且采用该方法进行的硝化反应彻底，收率达到90％以上。
总之，本发明所提供的方法安全性高、反应更易控制，在离子液体中进行的还原反应对环境污染小，溶剂的回收套用不仅降低了成本，且减少了排放，更加绿色环保。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的制备(III)
将16.7g的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺加入到50mL二氯甲烷中，控制温度在15℃以下，滴加发烟硝酸(12g)。在20～25℃下搅拌反应，TLC跟踪，直至原料点消失。之后将反应液倾入冰水中，搅拌，分离，有机相用水洗涤(20mL×2)，干燥，过滤，浓缩二氯甲烷至干，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺19.3g，收率91％，HPLC纯度为95.6％。
实施例2：4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的制备(III)
将16.7g的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺加入到50mL二氯甲烷中，控制温度在15℃以下，滴加25g浓硝酸，搅拌40分钟后，控制温度在15℃以下滴加5g浓硫酸。在20～25℃下搅拌反应，TLC跟踪，直至原料点消失。之后将反应液倾入冰水中，搅拌，分离，有机相用水洗涤(20mL×2)，干燥，过滤，浓缩二氯甲烷至干，得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺20.1g，收率95％，HPLC纯度为96.8％。
实施例3：4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的制备(I)
将21.2g的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、[bmim][BF4]100mL、锌粒13g、10mL水与9.5g甲酸铵混合后，室温下快速搅拌，TLC跟踪反应，直至原料消失。加入乙醚萃取(150mL×3)，合并乙醚相，浓缩至干后得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺16.2g，收率为89％，HPLC纯度为95.1％。
将离子液体层溶于100mL二氯甲烷中，加入无水硫酸钠干燥后滤除干燥剂，减压浓缩至干，得可重复使用的离子液体92mL。
实施例4：4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的制备(I)
将21.2g的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、150mL的[bmim][PF6]、锌粒13g、10mL水与16g氯化铵混合后，室温下快速搅拌，TLC跟踪反应，直至原料消失。加入乙醚萃取(150mL×3)，合并乙醚相，浓缩至干后得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺16.9g，收率为93％，HPLC纯度为97.2％。
将离子液体层溶于100mL二氯甲烷中，加入无水硫酸钠干燥后滤除干燥剂，减压浓缩至干，得可重复使用的离子液体135mL。
Claims (7)
1.一种制备式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
(a)式II所示的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，在有机溶剂中并在一定的温度下，与发烟硝酸或者混酸反应，得到式III所示的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺；
(b)在离子液体溶剂中和在一定的温度下，4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(III)与金属锌和铵盐进行还原反应，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、水中的一种或几种混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所述的混酸为发烟硝酸和发烟硫酸、发烟硝酸和浓硫酸、浓硝酸和发烟硫酸或者浓硝酸和浓硫酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所述的反应温度为10～40℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所述的离子液体为[bmim][BF4]或[bmim][PF6]。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所述的铵盐为甲酸铵、氯化铵或硫酸铵中的一种或几种混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所述的反应温度为10～40℃。
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