PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES D'ACIDE 3-CEPHEM-4-CARBOXYLIQUE 3,7-DISUBSTITUE ET DE LEURS SELS PHARMACEUTI-QUEMENT ACCEPTABLES, NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS
ET LEUR UTILISATION POUR LEURS ACTIVITES ANTIMICROBIENNES
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de céphem. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nou-
<EMI ID=1.1>
sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, ainsi qu'à des procédés pour leur préparation, aux compositions pharmaceutiques les renfermant et à des procédés pour les utiliser de manière prophylactique et thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, les objets de la présente invention consistent à prévoir de nouveaux acides 3-céphem-4-carboxyliques
<EMI ID=2.1>
présentent d'excellentes activités antimicrobiennes contre un grand nombre de microorganismes pathogènes, comprenant des bactéries gram-négatives et gram-positives, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques comprenant un de ces produits comme ingrédient actif et à un procédé pour les utiliser de manière prophylactique et thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par les microorganismes pathogènes chez les êtres humains et les animaux.
Les composés de céphem fournis par la présente inven-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
groupe alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, amino(protégé)alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, hydroxy(protégé)alkyle inférieur, alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur, carboxyalkyle in-
<EMI ID=6.1>
térocyclique substitué par un groupe aminoalkyle inférieur, amino(protégé)alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou à la fois un groupe amino et un groupe alkyle inférieur, R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, pourvu que R soit
<EMI ID=7.1>
inférieur, ou à la fois un groupe amino et un groupe alkyle in-
<EMI ID=8.1>
pharmaceutiquement acceptable.
Le composé (I) de la présente invention peut être préparé par des procédés tels que présentés dans le schéma suivant. Procédé A : N-acylation
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
a
<EMI ID=12.1>
Procédé D : Elimination du groupe de protection du radical amino
<EMI ID=13.1>
a
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
hydroxy dans R <2>
et
<EMI ID=16.1>
Procédé F : Elimination du groupe de protection du radical amino
dans R
c
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
Procédé H : Formation du radical carboxy
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
un groupe hydroxyalkyle inférieur, R <2> est un groupe amino(proté-
2
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
groupe carboxyalkyle inférieur, R <3> est un groupe hétérocyclique
<EMI ID=24.1>
un groupe hêtërocyclique substitué par un groupe aminoalkyle in-
<EMI ID=25.1>
acyle.
Parmi les composés de départ dans la présente invention, certains des composés de départ (III), utilisés dans le procédé A, sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule suivante :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
alkyle inférieur, carboxy (estérifiê)alkyle inférieur, cycloalky-
<EMI ID=29.1>
Le composé de départ (IIIa) peut être préparé par les procédés illustrés ci-dessous.
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
doalkyle inférieur, X est un halogène et Z est un groupe carboxy estérifié.
Les termes et les définitions indiqués dans cette description sont illustrés comme suit.
a) La structure partielle de formule :
<EMI ID=35.1>
est destinée à signifier les deux formules géométriques :
<EMI ID=36.1>
Du point de vue de la relation structure-activité, on doit noter qu'un isomère syn du composé (I) tend à avoir une activité microbienne bien supérieure à l'isomère anti correspondant et, en conséquence, l'isomère syn du composé (I) est un agent antimicrobien bien préférable à l'isomère anti correspondant du point de vue de la valeur prophylactique et thérapeutique.
b) le groupe thiazolyle de formule :
<EMI ID=37.1>
(où R est tel que défini ci-dessus) est, comme cela est bien connu, en relation tautomère avec un groupe thiazolinyle, et la tautomérie entre les groupes thiazolyle et thiazolinyle peut être illustrée par l'équilibre suivant :
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
ou un groupe imino protégé).
En conséquence, on doit comprendre que les deux groupes sont sensiblement les mêmes, et les tautomères se composant de ces groupes sont considérés comme étant les mêmes composés. En conséquence, les deux formes tautomères des composés ayant ces groupes dans leur molécule sont comprises dans le domaine de protection de la présente invention, désignées inclusivement par une seule expression "thiazolyle" et représentées par la formule :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
dité dans toute cette description.
Dans les descriptions indiquées ci-dessus et ultérieurement de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions que la présente invention a l'intention d'inclure dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit.
Le terme "inférieur" est utilisé pour désigner un
<EMI ID=42.1>
L'expression "groupe de protection" dans les termes "groupe amino protégé" et "groupe amino(protégé)alkyle inférieur" peut comprendre un groupe classique de protection sur l'azote, tel qu'un groupe acyle, un groupe aralkyle inférieur substitué ou non substitué (par exemple les groupes benzyle, benzhydryle, trityle, 4-mêthoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyl�, etc.), un groupe haloalkyle inférieur (par exemple les groupes trichlorométhyle, trichloroëthyle, trifluorométhyle, etc.), le groupe tétrahydro- pyranyle, phénylthio substitué, alkylidëne substitué, aralkylidène substitué, cycloalkylidène substitué ou analogues.
Un groupe acyle convenable pour le groupe de protection sur l'azote peut être un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être un grou- pe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acëtyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, etc.), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence encore un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone; un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone (par exemple les groupes mëthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropylêthoxycarbonyle, iso- <EMI ID=43.1>
carbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc.), de préférence un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone; un groupe alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple les groupes mésyle, éthane-
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
rieur)carbonyle (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle,
<EMI ID=46.1>
Le groupe acyle, comme indiqua ci-dessus.. peut avoir 1 à 3 substituants convenables tels qu'u� halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor) , les groupes hydroxy,
<EMI ID=47.1>
ple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc.), alkënyle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle, etc.), les groupes aryles (par exemple les groupes phényle, tolyle, etc. ) , ou analogues, et un exemple préférable est un groupe mono
<EMI ID=48.1>
ne,de bore, d'aluminium ou de phosphore avec le groupe amino peut être aussi inclus dans le groupe de profection sur l'azote. Des
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
le chlorure de diéthoxyaluminium, le dipromure de phosphore, le dibromure de phênylphosphore ou analogues.
Les termes "alkyle inférieur" et "partie alkyle infé-
<EMI ID=51.1>
dre un reste de groupe alcane à chaîne droite et ramifiée,
ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, <EMI ID=52.1>
1 à 4 atomes de carbone.
L'expression "groupe de protection" dans les termes
<EMI ID=53.1>
protection classique sur l'oxygène, tel que le groupe acyle comme mentionné précédemment, ou analogues.
<EMI ID=54.1>
prendre les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et analogues, et, de préférence, un groupe cycloalkyle
<EMI ID=55.1>
Les termes "groupe alkényle inférieur" peuvent comprendre un reste d'un alcène à chaîne droite ou ramifiée, ayant 2 à
6 atomes de carbone, tels que les groupes vinyle, allyle, 1-propényle, isopropényle, butényle, isobutényle, pentényle, hexényle et analogues, et, de préférence, des groupes ayant jusqu'à 5 atomes de carbone.
L'expression "alkynyle inférieur" peut comprendre un reste d'un alcyne à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes éthynyle, propargyle, 1-propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-pentynyle, 1pentynyle, 5-hexynyle et analogues et, de préférence, des groupes ayant jusqu'à 5 atomes de carbone.
L'expression "groupe hétérocyclique" dans les termes "un groupe hétérocyclique substitué par un groupe aminoalkyle inférieur, amino(protégé)alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou à la fois un groupe amino et un groupe alkyle" peut
<EMI ID=56.1>
gonal, contenant au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote.
Un groupe hétérocyclique préférable peut être un groupe tel qu'un groupe hétérocyclique insaturé, pentagonal
à hexagonal, contenant 1 à 2 atomes d'oxygène, par exemple le groupe furyle; un groupe hétérocyclique insaturé, pentagonal
à hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes pyrroly le, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, picolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (par exemple les groupes 4H-1,2,4-triazolyle, lH-l,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3- <EMI ID=57.1>
atomes d'azote, par exemple les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple les groupes 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc.), etc.; un groupe hétérocyclique pentagonal à hexagonal insaturé, contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, les groupes thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle (par exemple les groupes 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), etc.; et analogues.
Les termes "carboxy protégé" peuvent comprendre un groupe carboxy estérifié, un groupe carboxy amidé ou analogues.
Des exemples convenables de "l'ester" et de "la partie ester" dans l'expression "carboxy estérifié" peuvent être
un ester alkylique inférieur (par exemple un ester méthylique, un ester éthylique, un ester propylique, un ester isopropylique, un ester butylique, un ester isobutylique, un ester t-butylique, un ester pentylique, un ester t-pentylique, un ester hexylique, un ester 1-cyclopropylêthylique, etc.); un ester alkénylique inférieur (par exemple un ester vinylique, un ester allylique,
<EMI ID=58.1>
nylique, un ester propynylique, etc.); un ester alcoxy (inférieur) alkylique inférieur (par exemple un ester méthoxyméthylique,
<EMI ID=59.1>
thioéthylique, un ester isopropylthiométhylique, etc.); un ester haloalkylique inférieur (par exemple un ester 2-iodoéthylique, un ester 2, 2, 2-trichloroéthylique, etc.); un ester alcanoyl (infé-
<EMI ID=60.1> que inférieur, par exemple, un ester phënylalkylique intérieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables (par exemple
<EMI ID=61.1>
nitrobenzylique, un ester phénéthylique, un ester tritylique, un ester benzhydrylique, un ester bis (méthoxyphényl) méthylique, un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un enter 4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-
<EMI ID=62.1>
substituants convenables (par exemple un ester phénylique, un ester
<EMI ID=63.1>
rieur)silylique, un composé dialkyl(inférieur)alccxysilylique ou un composé trialcoxy(inférieur)silylique, par exemple un ester trialkyl(inférieur)silylique (par exemple un ester triméthylsilylique,. un ester triéthylsilylique, etc.); un ester dialkyl(inférieur)alcoxysilylique (par exemple un ester diméthylméthoxysilylique, un ester diméthyléthoxysilylique, un ester diéthylméthoxysilylique, etc.) ou un ester trialcoxy (inférieur) silylique (par exemple un ester trimé thoxysi lyl ique, un ester triéthoxysilylique, etc.) ou analogues.
Plus particulièrement, l'exemple préférable d'ester peut être un ester nitrophénylalkylique inférieur (par exemple
un ester 4-nitrobenzylique, un ester 4-nitrophénéthylique, etc.), un groupe alkylique inférieur (par exemple un ester méthylique,
un ester éthylique, un ester propylique, un ester isopropylique,
un ester butylique, un ester isobutylique, un ester t-butylique, un ester pentylique, un-ester néopentylique, un ester hexylique, etc.).
L'expression "partie carboxy estérifiée" dans l'expression "carboxy(estérifié)alkyle inférieur" peut être indiquée comme étant un des exemples mentionnés précédemment pour le groupe carboxy estérifié.
Plus particulièrement, les exemples préférables de
R <1> à R4 sont illustrés comme suit.
<EMI ID=64.1>
amino ou un groupe acylamino [de préférence encore, un groupe alcanoyl(inférieur)amino (par exemple les groupes formamido, acétamido, etc.) ou trihaloalcanoyl(inférieur)amino (par exemple, trifluoroacétamido, etc.)].
Les exemples préférables de R <2> peuvent être un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, etc.); aminoalkyle inférieur (par exemple aminom�thyle, aminoéthyle, aminopropyle, etc.), acylaminoalkyle inférieur [de préférence encore, un groupe alcoxy(inférieur)carbonylaminoalkyle inférieur (par exemple les
<EMI ID=65.1>
propoxycarbonylamtnopropyle, t-butoxycarbonylaminoéthyle, t�butoxycarbonylaminopropyle, etc.)] , hydroxyalkyle inférieur (par exemple les groupes hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, etc.), un groupe acyloxyalkyle inférieur [de préférence encore, un
<EMI ID=66.1>
groupes formyloxyméthyle, formyloxyëthyle, acétoxyéthyle, formyloxypropyle, etc.)] ; un groupe alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur
<EMI ID=67.1>
thioéthyle, etc.), un groupe carboxyalkyle inférieur (par exemple les groupes carboxyméthyle, carboxypropyle, etc.), un groupe carboxy(estérifié)alkyle inférieur [de préférence encore, un groupe
<EMI ID=68.1>
méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylméthyle ,propoxycarbonyléthyle, etc.)] , un groupe cycloalkyle
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
un groupe alkényle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle, etc.) ou alkynyle inférieur (par exemple les groupes éthynyle, propargyle, etc.).
<EMI ID=71.1>
hétérocyclique insaturé, pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote substitués par un groupe aminoalkyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonylaminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou à la fois un groupe amino et un groupe alkyle inférieur [de préférence encore, un groupe aminoalkyl (inférieur) tétrazolyle
(par exemple, un groupe l-aminométhyl-lH-tétrazol-5-yle, l-(2-ami-
<EMI ID=72.1>
5-yle, 1-(2-hydroxyéthyl)-lH-tétrazol-5-yle, l-(3-hydroxypropyl)- <EMI ID=73.1>
3-yle, etc.)] ou un groupe hétérocyclique insaturé, pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, substitué par un groupe aminoalkyle inférieur ou alcoxy(inférieur) carbonylaminoalkyle inférieur [de préférence encore, un groupe ami-
<EMI ID=74.1>
5-t-butoxycarbonylaminométhyl-l,3,4-thiadiazol-2-yle, 5-(2-tbutoxycarbonylaminoéthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-yle, etc.)].
L'exemple préférable de R4 peut être le groupe carboxy.
Un "sel pharmaceutiquement acceptable" convenable du
<EMI ID=75.1>
un sel avec une base minérale ou un acide, par exemple, un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple un sel
de sodium, un sel de potassium, etc.), et un sel de métal alcalinoterreux (par exemple un sel de calcium, un sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium, un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le carbonate, le bicarbonate, etc.), un sel avec une base organique ou un acide, par exemple un sel d'amine (par exemple un sel de triméthylamine, un sel de triéthylamine, un sel de pyridine, un sel de procaine,
<EMI ID=76.1>
sel d'acide carboxylique organique ou d'acide sulfonique organique (par exemple un acétate, un maléate, un lactate, un tartrate,
<EMI ID=77.1>
d'aminoacide acide ou basique (par exemple un sel d' arginine, un sel d'acide aspartique, un sel d'acide glutamique, un sel de lysine, un sel de sérine, etc.) et analogues.
Les procédés pour préparer les composés recherchés
(I) de la présente invention sont expliqués avec plus de détails dans ce qui suit.
Procédé A : N-acylation
<EMI ID=78.1>
réagir un composé (II) , ou son dérivé réactif sur le groupe amine ou son sel, avec un composé (III),ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel, d'une manière classique par la réaction dite d'amidation bien connue dans la chimie des P-lactames.
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (II) peut comprendre un dérivé réactif classique, tel qu'utilisé dans un grand nombre de réactions.d'amidation, par exemple, un groupe isocyanato, isothiocyanato, un dérivé formé par la réaction d'un composé (II) avec un composé silylique (par exemple la triméthylsilylacétamide, la bis(triméthylsilyl)acëtamide, etc.).
<EMI ID=79.1>
(par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'acétylacétone, l'acétoacétate d'éthyle, etc., ou le cé-
<EMI ID=80.1>
pondant), avec un composé de phosphore (par exemple l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de phosphore, etc.) ou avec un composé de soufre (par exemple le chlorure de thionyle, etc.), et analogues.
Un sel convenable du composé (II) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé
(I).
Un dérivé réactif convenable sur le groupe carboxy
du composé (III) peut comprendre, par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues, et, de préférence, un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide, un bromure d'acide; un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogène, etc.); un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopenta- <EMI ID=81.1>
pyrazole, le triazole ou le tétrazole; un ester activé (par exemple un ester cyanométhylique, un ester méthoxyméthylique, un ester diméthylaminométhylique, un ester vinylique, un ester propargylique, .un ester p-nitrophénylique, un ester 2,4-dinitrophénylique, un ester trichlorophénylique, un ester pentachlorophénylique, un ester mésylphénylique, un ester phénylazophénylique, un thioester phënylique, un thioester p-nitrophénylique, un thioester p-crésylique, ur. thioester carboxyméthylique, un ester pyranylique, un ester pyridylique, un ester pipéridylique, un thioester 8-quinonylique, un ester avec un composé N-hydroxylé tel que la N,N-
<EMI ID=82.1>
xysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide, le 1-hydroxybenzotriazole, le 1-hydroxy-6-chlorobenzotriazole, etc.), et analogues.
Un sel convenable du composé (III) peut comprendre un sel avec une base minérale telle qu'un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.), et un sel de métal alcalino-terreux (sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel avec une base organique telle qu'une amine tertiaire (par exemple
<EMI ID=83.1>
exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc.) et analogues.
Les dérivés réactifs convenables des composés (II) et (III) peuvent être choisis de manière facultative à partir de ceux indiqués' ci-dessus, selon le genre de composés (II) et (III) à utiliser en pratique, et selon les conditions réactionnelles.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique, tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le benzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, ou un mélange facultatif de
ces solvants.
Quand l'agent d'acylation (III) est utilisé sous forme d'acide libre ou de sel dans cette réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation, tel <EMI ID=84.1>
aminopropylcarbodiimide, etc.), un composé de bisimidazolide (par exemple N,N'-carbonylbis(2-méthylimidazole), etc.), un composé
<EMI ID=85.1>
oléfinique ou acétylénique (par exemple l'éthoxyacétylène, l'éther p-chlorovinyléthylique, etc.), le 1-(4-chlorobenzènesulfonyloxy)6-chloro-lH-benzotriazole, le sel de N-ëthylbenzisoxazolium, le
<EMI ID=86.1>
etc.), le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, un produit . réagissant de Vilsmeier préparé par la réaction de diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le chlorure de phosphoryle,
le phosgène ou analogues.
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Pour obtenir un isomère syn du composé (I), sélectivement et avec un rendement élevé, il est préférable d'utiliser
<EMI ID=87.1>
réaction dans des conditions réactionnelles choisies. Ainsi, un isomère syn du composé (I) peut être obtenu sélectivement et avec un rendement élevé en conduisant la réaction d'un composé (II) avec un isomère syn de l'agent d'acylation (III), par exemple, en présence d'un produit réagissant de Vilsmeier comme mentionné cidessus, et dans des conditions à peu près neutres.
Le composé recherché (I) et son sel sont utiles comme agents antimicrobiens, et une partie peut être aussi utilisée comme matière de départ dans les autres procédés, comme expliqué ci-dessous.
Procédé B : Thioéthérification
Un composé (I) ou son sel peut être préparé en faisant <EMI ID=88.1>
peut être ungroupe alcanoyle inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone (par exemple le groupe acétyle, le groupe propionyle, etc.),un groupe aroyle (par exemple le groupe benzoyle, le groupe.toluoyle, etc.) ou analogues.
Un sel convenable du composé (IV) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I).
Un sel convenable du composé de thiol (V) peut inclure un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, etc.), et un sel d'acide tel qu'un halogénhydrate (par exemple un chlorhydrate, un bromhydrate , etc.) ou analogues.
Cette réaction peut être réalisée dans un solvant, tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, une solution tampon ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants ayant de fortes polarités. Parmi les solvants, des solvants hydrophiles peuvent être utilisés dans un mélange
avec de l'eau. La réaction est de préférence conduite dans des conditions faiblement basiques ou à peu près neutres. Quand le
<EMI ID=89.1>
une forme libre,la réaction est de préférence conduite en présence d'une basé ,par exemple une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une base organique telle qu'une trialkylamine, la pyridine, et analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante ou en chauffant.
Procédé C : Elimination du groupe de protection du radical amino
<EMI ID=90.1>
et
<EMI ID=91.1>
mettant un composé (ICI) ou son sel, à une réaction d'élimina-
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
procédé classique, tel que l'hydrolyse, la réduction ou analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupe de protection à éliminer.
L'hydrolyse peut inclure un procédé utilisant un
acide (hydrolyse acide), une base (hydrolyse basique) ou l'hydrazine et analogue s. Parmi ces procédés, l'hydrolyse acide est un des procédés courants et préférables pour éliminer le groupe de protection, tel qu'un groupe acylalcanoyle inférieur (par exemple formyle,acétyle, etc.), un groupe aralkyle (par exemple tri-
<EMI ID=94.1>
un groupe aralcoxy(inférieur)carbonyle substitué ou non substitué, un groupe cycloalcoxy (inférieur) carbonyle, un groupe phénylthio substitué, un groupe alkylidêne substitué, un groupe aralkylidène substitué, un groupe cycloalkylidène substitué ou analogues.Un acide convenable à utiliser dans cette hydrolyse acide peut comprendre un acide organique ou minéral, tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, une résine échangeuse de cations et analogues. Un acide préférable est celui qui peut être facilement séparé du produit réactionnel d'une manière classique, telle que la neutralisation ou la distillation sous pression réduite, par exemple, l'acide formique,
<EMI ID=95.1>
L'acide convenable pour la réaction peut être choisi en considérant la propriété chimique du composé de départ et du produit, ainsi que le genre de groupe de protection à éliminer. L'hydrolyse acide peut être conduite en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut être un solvant organique classique, l'eau ou son mélange qui n'influence pas défavorablement cette réaction. L'hydrolyse utilisant l'acide trifluoroacétique est accélérée par addition d'anisol.
L'hydrolyse basique peut être, de préférence, appliquée pour éliminer le groupe de protection, tel qu'un groupe acyle, par exemple un groupe haloalcanoyle (par exemple trifluoroacétyle, etc.) et analogues. Une base convenable peut comprendre, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de mé-tal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc.), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc,) , un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc.), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.), un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium, etc.),
un phosphate acide de-métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique,le phosphate acide dipotassique, etc.), ou analogues, et une base organique telle qu'un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc.), une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc.), la picoline, la N-mëthylpyrrolidine,la N-
<EMI ID=96.1>
cène, une résine échangeuse d'anions ou analogues. L'hydrolyse utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique classique ou leur mélange.
L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine peut être appliquée à l'élimination du groupe de protection, tel qu'un groupe acyle dicarboxylique, par exemple le groupe succinyle, le groupe phtaloyle ou analogues.
La réduction peut être appliquée à l'élimination du
<EMI ID=97.1>
substitué ou non substitué (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, etc.), le groupe 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc. un groupe aralkyle inférieur (par exemple benzyle, benzhydryle, trityle, etc.) et analogues. Une réduction convenable peut inclure, par exemple, la réduction utilisant un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc.), une hydrogénolyse catalytique classique, et analogues.
En outre, le groupe de protection, tel qu'un groupe haloalcoxy(inférieur)carbonyle ou 8-quinolyloxycarbonyle,peut être éliminé par traitement avec un métal lourd tel que le cuivre,
le zinc ou analogues.
La température de réaction n'est pas critique et peut être choisie de manière facultative en considérant la propriété chimique du composé de départ et du produit réactionnel, ainsi que le genre du groupe de protection sur l'azote et le procédé à ap-
<EMI ID=98.1>
tions modérées, par exemple en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.
Le procédé comprend, dans son domaine de protection les cas où les groupes de protection du radical amino de la partie
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
formé en groupe carboxy libre, au cours de la réaction indiquée cidessus ou dans le post-traitement.
En ce qui concerne ce procédé, on doit comprendre que le but de ce procédé est de fournir le composé (I ) généralement plus actif en éliminant le groupe de protection dans le groupe amino protégé du composé (I ,) préparé par les autres procédés
que ceux mentionnés ci-dessus ou ci-dessous.
Procédé D : Elimination du groupe de protection du radical amino
<EMI ID=101.1>
a
<EMI ID=102.1>
tant un composé (la.) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection dans la partie amino( protégé) alkyle inférieure
<EMI ID=103.1>
La réaction d'élimination peut être conduite de la même manière que le procédé C ci-dessus.
Ce procédé comprend, dans son domaine de protection, les cas où les groupes de protection du radical amino du groupe
<EMI ID=104.1>
pour R2 sont éliminés et/ou le cas où le groupe carboxy protégé pour R4 est simultanément transformé en groupe carboxy libre,
au cours de la réaction ci-dessus ou dans le post-traitement. Procédé E : Elimination du groupe de protection du radical hydroxy
<EMI ID=105.1>
tant un composé (I ,) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe hydroxy(protégé)alkyle inférieur
2
pour R .
a <EMI ID=106.1>
Cette réaction peut être conduite d'une manière semblable 5 celle du procédé C mentionné ci-dessus.
Ce procédé comprend, dans son domaine de protection,
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
férieure dans R<2> et R<3> sont éliminés au cours de la réaction ou dans le post-traitement.
Le composé obtenu selon les procédés comme expliqué ci-dessus peut être isolé et purifié d'une manière classique.
Dans le cas où le composé recherché (I) a un groupe
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
acceptable par un procédé classique.
Procédé F : Elimination du groupe de protection du radical amino
<EMI ID=111.1>
c
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
c
La réaction d'élimination peut être conduite de la même manière que dans le procédé C ci-dessus.
Ce procédé comprend, dans son domaine de protection, les cas où les groupes de protection du radical amino dans le
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
Un composé (I ) ou son sel peut être préparé en soumet-
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
tal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc.), du carbone palladié, l'oxyde de palladium, l'oxyde de platine, et analogues.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre d'ester et le procédé
à appliquer, et la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.
Procédé H : Formation de groupe carboxy
<EMI ID=121.1>
tant un composé (Ih,) ou son sel à une réaction d'élimination du
4
groupe de protection sur le radical carboxy pour R .
a
La réaction d'élimination de ce procédé peut être conduite de la même manière que dans le procédé G ci-dessus.
Le composé obtenu selon les procédés comme expliqué ci-dessus peut être isolé et purifié d'une manière classique.
Dans le cas où le composé recherché (I) a un groupe amino libre pour R , un groupe amino(libre)alkyle inférieur pour R<2>, un groupe hétérocyclique à substitution amino(libre)alkyle
<EMI ID=122.1>
être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable par un procédé classique.
<EMI ID=123.1>
acceptable présentent des activités antimicrobiennes importantes, inhibant la croissance d'un grand nombre de microorganismes patho-
- gênes comprenant des bactéries gram-positives et gram-négatives et sont utiles comme agents antimicrobiens.
Pour présenter l'utilité du composé (I), les données expérimentales de certains composés représentatifs (I) sont présen= tées dans ce qui suit.
<EMI ID=124.1>
(1) Procédé expérimental :
L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-agar, comme décrit ci-dessous.
Le contenu d'une boucle d'une culture, réalisée toute la nuit, de chaque souche expérimentale dans un bouillon de trypticase-soja a été amené à se développer en stries (ou en bandes) sur de l'agar-agar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant une con- <EMI ID=125.1>
minima (CIM) est exprimée en ug/ml.
(2) Composé expérimental .
N[deg.] 1 le trichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
<EMI ID=126.1>
(isomère syn).
N[deg.] 3 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxyméthoxy-
<EMI ID=127.1>
(3) Résultats expérimentaux.
CIM (ug/ml)
<EMI ID=128.1>
Pour l'administration prophylactique et/ou thérapeutique, le-composé (I) de la présente invention est utilisé sous la forme de préparation pharmaceutique classique, qui contient ce composé, en tant qu'ingrédient actif, mélangé avec des supports pharmaceutiquement acceptables, tels que des excipients solides
ou liquides, organiques ou minéraux, qui conviennent à l'administration orale, parentérale ou externe. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires,
ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions
ou des émulsions. Si cela est nécessaire, on peut inclure dans
les préparations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés.
Alors que la dose des composés peut varier selon
l'âge et l'état du malade, le genre de maladie et le degré d'infection, et en outre selon le genre de composé actif (I) à appliquer, etc. et peut dépendre également de ces facteurs, une dose unique moyenne d'environ 50 mg, 100 mg, 250 mg et 500 mg
du composé actif (I) est suffisante pour traiter des maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes. En général, le composé actif (I) peut être administré en quantité comprise entre 1 mg/kg et 100 mg/kg, de préférence entre 5 mg/kg et 50 mg/kg.
Les préparations et les exemples suivants sont donnés seulement à titre d'explication de la présente invention avec plus de détail.
Préparation 1
(1) Du bromure d'allyle (2,91 g) a été ajouté goutte à
<EMI ID=129.1>
hydroxyiminoacétate d'éthyle (isomère syn, 10 g), de N,N-diméthylformamide (100 ml) et de carbonate de potassium (4,54 g), en refroidissant par de la glace en 5 minutes, et agité à la même température pendant 4 heures. Après additif d'eau (200 ml), à la solution résultante,la solution a été extraite deux fois avec de l'éther diéthylique. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. La solution a été concentrée sous vide, et le résidu a été trituré avec une solution de n-hexane et d'éther diéthylique.
Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du <EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
mie. La solution résultante a été concentrée sous vide, et le résidu a été dissous dans l'eau. Après que la solut�on a été réglée à un pH de <2>,8 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace, les précipités ont été rassemblas par filtration, lavés avec de l'eau et de l'acétone, tour à tour,
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
Préparation 2
(1) Un mélange de 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle.
(isomère syn, 56,7 g), de N,N-diméthylformamide (280 ml), de carbonate de potassium (72,3 g) et de bromure de propargyle
(43 g) a été agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner du 2-propargyloxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 71,2 g)
<EMI ID=139.1>
(2) Un mélange de 2-propargyloxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 71,2 g), d'acide acétique (81 ml) et de chlorure de sulfuryle (50,2 g) a été agité à 40[deg.]C pendant 10 minutes et puis à la température ambiante pendant 5 heures et demie. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner du 4-chloro-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrate d'éthyle (isomère syn, 61,6 g), huile.
<EMI ID=140.1>
(3) Un mélange de 4-chloro-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrate d'éthyle (isomère syn, 61 g) , de thiourée (20 g), de trihydra-
<EMI ID=141.1>
(180 ml) a été agité à 40[deg.]C pendant 1,25 heure. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner du 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacêtate d'éthyle (isomère syn, 35,6 g) .
<EMI ID=142.1>
(4) Un mélange de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxy-iminoacétate d'éthyle (isomère syn, 2,8 g), de méthanol (23 ml),
<EMI ID=143.1>
(22,17 ml) a été agité à 30[deg.]C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner l'acide
<EMI ID=144.1>
1.924 q) .
<EMI ID=145.1>
Préparation 3
(1) Un mélange de 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, ,15,7 g) , de benzoate de 2-bromoéthyle (27,5 g) , de carbonate de potassium (20,7 g), de N,N-diméthylformamide (25 ml) et d'acétate d'éthyle (25 ml) a été agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été traité de manière
<EMI ID=146.1>
te d'éthyle (isomère syn, 28 g), de chlorure de sulfuryle (13,5 g) et d'acide acétique (30 ml) a été agité à 40[deg.]C pendant 10 minutes et à la température ambiante pendant 5 heures et demie. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner
<EMI ID=147.1>
oxobutyrate d'éthyle (isomère syn , 29 g), de thiourée (7,76 g), d'acétate de sodium (8,37 g) , d'eau (75 ml) , et d'éthanol a été agité à 40[deg.]C pendant une heure. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
(4) Une solution de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyéthoxyimino) acétate d'éthyle (isomère syn, 8,5 g) dans un mélange
<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1>
et à la température ambiante pendant 12 heures. Le mélange réactionnel a été traité de manière classique pour donner de l'acide
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
(5) Une solution d'acide formique (1,6 g) et d'anhydride acétique (3,6 g) a été agitée � 50[deg.]C pendant une heure. Après refroidissement, de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy-
<EMI ID=155.1>
tion et agité à la température ambiante pendant 3 heures. De l'éther diisopropylique a été ajouté à la solution résultante
et les précipités ont été séparés par filtration. Le filtrat
a été concentré sous vide, et le résidu a été pulvérisé avec
de l'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)2-(2-formyloxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,7 g).
<EMI ID=156.1>
Préparation 4
(1) Un mélange de chlorométhylthiométhane (7,97 g) , d'iodure de potassium en poudre (15,1 g) et d'acétone (79 ml) a été agité à la température ambiante pendant une heure; le mélange résultant a été filtré et lavé avec une petite quantité d'acétone. Les lavages et le filtrat ont été combinés et ajoutés à une suspension agitée de 2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-hydroxyiminoacétate d'éthyle (isomère syn, 17,5 g) et de carbonate de potassium en poudre (15, 5 g) dans l'acétone (300 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, filtré et lavé avec de l'acétone. Les lavages et le filtrat ont été combinés et concentrés sous vide. Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium deux fois, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide.
Le résidu huileux a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec du chloroforme pour donner du 2-(2-formami-
<EMI ID=157.1>
mère syn, 2,4 g), p.f. 130 à 131[deg.]C.
<EMI ID=158.1>
(2) Un mélange de 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthylthiométhoxyiminoacétate d'éthyle (isomère syn, 2,4 g), de solution aqueuse de soude IN (23,8 ml) et de méthanol (19,8 ml) a été agité à 30[deg.]C pendant 2 heures et demie. La solution résultante a été réglée à un pH de 7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et du méthanol a été retiré par distillation sous vide. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace, et extraite à l'acétate d'éthyle trois fois. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour donner de
<EMI ID=159.1>
que (isomère syn, 1,13 g) , p.f. 157[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=160.1>
Préparation 5
De l'hydrat'e d'hydrazine (13,2 g) a été ajouté à une suspension de N-phtalimidoxyéthylphtalimide (38,4 g) dans l'éthanol (400 ml) à 65[deg.]C et agité entre 65 et 70[deg.]C pendant une heure. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique concentré
(28 ml) et de l'eau (280 ml) à la solution résultante en refroidissant par de la glace, la substance insoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide, lavé avec
<EMI ID=161.1>
de soude à 10 %. Après lavage de la solution avec de l'acétate d'éthyle, de l'éthahol (400 ml) et de l'acide 2-(2-forrnamido- <EMI ID=162.1>
et agités à la température ambiante, à un pH de 4,5 à 4,8, pendant 2 heures. Le solvant a été retiré sous vide, et de l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu. La solution a été réglée à un
pH de 0,3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La solution aqueuse a été séparée et réglée à un pH de 5,6 avec une solution de soude à 10 %. Dans la solution, on a ajouté du dioxane (600
<EMI ID=163.1>
ambiante tovte la nuit. Après avoir retiré le solvant sous vide, le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été séparée et de l'acétate d'éthyle y a été ajouté. Le mélange a été réglé à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace-la couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner de l'acide 2-(2-
<EMI ID=164.1>
acétique (isomère syn, 13,3 g).
<EMI ID=165.1>
Préparation 6
Du phosphite de trimêthylsilyle (8,0 g) a été ajouté à une solution d'acide2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azido-
<EMI ID=166.1>
té à la température ambiante pendant 20 heures. De l'eau (10
ml) a été ajoutée à la solution résultante entre 5 et 10[deg.]C
et évaporée sous vide. L'eau et l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au résidu et réglés à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. La couche aqueuse a été séparée et réglée � un pH de 7,0 avec de la soude à 10 %. Du dioxane (30 ml), de la triéthylamine (6,0 g) et du 2-t-butoxycarbonyloxyimino-2-phénylacétonitrile (4,9 g) ont été ajoutés à la solution résultante et agités à la température ambiante pendant 15 heures. Après avoir retiré le solvant sous vide, de l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu et réglé à un pH de 6,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace. La solution aqueuse a été séparée et de l'acétate d'éthyle y a été ajouté. Le mélange a été réglé à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace.
La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec une solution satu-
<EMI ID=167.1>
La solution a été concentrée sous vide et. le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner de l'acide
<EMI ID=168.1>
no)acétique (isomère syn, 1,7 g).
<EMI ID=169.1>
Préparation 7
De l'hydrate d'hydrazine à 100 % (10,0 g), de la N-phtaliminoxypropylphtalimide (35 g) , de l'acide 2- (2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylique (8,86 g) et du 2-t-butoxycarbonyloxyimino-2-phénylacétonitrile (29,6 g) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 5 pour donner de l'acide 2-
<EMI ID=170.1>
acétiaue (isomère svn. 6.0 a).
<EMI ID=171.1>
Préparation 8
(1) Une solution de N-(3-aminopropyl)acétamide (146 g) dans du dioxane (710 ml) a été ajoutée à une solution de soude à 97 %
(52 g) dans l'eau (620 m), et puis du sulfure de carbone (96 g)
y a été ajouté goutte à goutte en 35 minutes entre -1 et 3[deg.]C. Le mélange a été agité pendant 1 heure entre 0 et 2[deg.]C. Dans le mélange contenant du N-(3-acétamidopropyl)dithiocarbamate de sodium,
on a ajouté goutte à goutte de l' iodure de méthyle (179 g) , en
35 minutes, entre 0 et 5[deg.]C, et puis le mélange résultant a été agité pendant 3 heures à la même température. Du dioxane a été retiré par distillation sous vide à partir du mélange réactionnel, et le résidu a été extrait à l'acétate d'éthyle (300 ml,
200 ml x 4). Les extraits ont été séchés sur du sulfate de maanésium et concentrés sous vide pour donner une huile de N-(3-acétamidopropyl)dithiocarbamate de méthyle (193,18 g).
(2) Un mélange d'une solution de N-(3-acétamidopropyl)dithiocarbamate de méthyle (193 g) dans du dioxane (610 ml) et d'une solution d'azothydrure de sodium (79,42 g) dans l'eau
(500 ml) a été chauffé au reflux avec agitation pendant 4 heures. Du dioxane a été retiré par distillation et la couche aqueuse restante a été lavée avec de l'éther diéthylique (150 ml
<EMI ID=172.1>
et refroidie dans un bain de glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'eau et de la glace pour
<EMI ID=173.1>
5-thiol (91,75 g), p.f. 152 à 154[deg.]C.
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
thiol (85 g) et d'acide chlorhydrique 6N (1 1) , a été chauffé
au reflux pendant 75 minutes avec agitation. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide et les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'hexane et de l'éther diéthylique pour donner du chlorhydrate de l-(3-aminopropyl)-lH-
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
(4) Une solution de 2-t-butoxycarbonyloxyimino-2-phênylaeétonitrile (12,3 g) dans du dioxane (30 ml) a été ajoutée, en refroidissant par de la glace, à une solution agitée de chlorhydrate de l-(3-aminopropyl)-lH-tétrazole-5-thiol (9,78 g) et de triéthylamine (11,1 g) dans un mélange de diosane (25 ml) et d'eau (25 ml), et puis le mélange résultant a été agité pendant 1,75 heure à la température ambiante. Du dioxane a été retiré
<EMI ID=178.1>
thylique et une petite quantité d'eau. Après agitation, la couche aqueuse a été séparée et la couche organique a été extraite deux fois avec du carbonate de potassium à 10 %. Les extraits combinés avec la couche aqueuse séparée ont été lavés trois fois avec de l'éther diéthylique, réglés à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique et extraits avec de l'éther diéthylique. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché et évaporé sous vide. L'huile résiduelle (10,92 g) a été pulvérisée avec de l'éther diisopro-
<EMI ID=179.1>
tétrazole-5-thiol (9,6 g), p.f. 75 à 77[deg.]C.
<EMI ID=180.1>
EXEMPLE 1
(1) Une solution d'acide 2- (2-formamidothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétique (isomère syn, 1,4 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (20 ml) a été ajoutée à un mélange de diméthylformamide sèche (0,5 g), d'acétate d'éthyle sec (2,0 ml) et de chlorure de phosphoryle (1,0 g) pour donner une solution d'acide activée.
<EMI ID=181.1>
Dans la solution, on a ajouté la solution d'acide activé, entre
-5 et -10[deg.]C, et on a agité à la même température pendant 1 heure. De l'eau (40 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel et réglée à un pH de 7,0 avec du bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique, successivement. Après avoir retiré l'acétate d'éthyle restant et l'éther diéthylique en faisant barboter de l'azote gazeux, la solution aqueuse a été réglée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et agitée pendant 30 minutes. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau refroidie et puis séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide 7-[ 2- (2-formamido-
<EMI ID=182.1>
2,10 g).
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=185.1>
d'acide chlorhydrique concentré (0,73 g) et de méthanol (14,0
ml) a été agité à la température ambiante pendant 3 heures et évaporé sous vide.Le résidu a été dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et puis acidifié jusqu'à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés, lavés avec de l'eau refroidie et séchés sur du pentoxyde de phosphore, pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=188.1>
mamide sèche (0,5 g) et de chlorure de phosphoryle (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (22,0 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 1- (1) pour donner de l' a.cide 7-
<EMI ID=189.1>
(isomère syn, 2,79 g).
<EMI ID=190.1>
(2) L'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyimi-
<EMI ID=191.1>
(isomère syn, 2,72 g) .
<EMI ID=192.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=193.1>
mamide sèche (0,5 g) et de chlorure de phosphoryle (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (52,0 ml) ont été traitées de manière semblable à celle de l'exemple 1-(1) pour donner de l'acide 7-
<EMI ID=194.1>
lique (isomère syn, 2,00 g).
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-propargy-
<EMI ID=197.1>
traité par de l'acide chlorhydrique concentré (0,67 g) , d'une manière semblable à celle de l'exemple 1-(2), pour donner de
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=200.1>
iminoacétique (isomère syn, 1,5 g), de la diméthylformamide
(0,48 g) et du chlorure de phosphoryle (1,01 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml) ont été traitées d'une manière semblable à celle de' l'exemple 1- (1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-for-
<EMI ID=201.1>
(isomère syn, 2,58 g).
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (0,88 g) d'une manière semblable à celle .de l'exemple 1- (2) , pour donner de l'aci-
<EMI ID=205.1>
boxylique (isomère syn, 1,8 g).
<EMI ID=206.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=207.1>
et de la triméthylsilylacétamide (5,9 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (40 ml), et une solution d'acide 2-(2-formamidothia-
<EMI ID=208.1>
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,10 g).
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
a été traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (0,66 g), d'une manière semblable à celle de l'exemple 1-(2) pour donner
<EMI ID=211.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,97 g).
<EMI ID=212.1>
EXEMPLE 6
(1) Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de N,N-diméthylformamide (0,65 g) et de chlorure de phosphoryle
(1,4 g) à la manière ordinaire. De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2- (3-t-butoxycarbonylaminopropoxyimino) acétique (isomère syn, 3,0 g) a été ajouté à une suspension agitée du produit réagissant de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthyle (30 ml), en refroidissant par de la glace, et agité à la même température pendant
30 minutes [Solution A]. De la triméthylsilylacétamide (8,1 g) a été ajoutée à une suspension agitée d'acide 7-amino-3- (5-t-butoxy-
<EMI ID=213.1>
carboxylique (3,7 g) dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) et agitée à la température ambiante pendant 30 minutes. La solution A a été ajoutée à la solution en une seule fois à -30[deg.]C, et agitée entre
-10 et -40[deg.]C pendant 1 heure. De l'eau et de l'acétate d'éthyle
(100 ml) ont été ajoutés au mélange résultant à -10[deg.]C , et la couche d'acétate d'éthyle a été séparée- De l'eau (100 ml), a été ajoutée à la couche d'acétate d'éthyle et réglée à un pH de 7,0,avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
La couche aqueuse a été séparée. De l'acétate d'éthyle a été ajouté à la solution et réglé à un pH de 3,8 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace. La couche d'acétate d'éthyle a.été séparée et lavée avec une solution saturée de chlo-rure de sodium. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner l'acide 7-[2-(2-formamido-
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
carbonylaminométhyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,5 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,8 ml) de méthanol (30 ml) et de tétrahydrofurane (30 ml) a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Après évaporation, du méthanol ? été ajouté au résidu. La solution a été évaporée sous vide de nouveau, et le résidu a été dissous dans l'eau (30 ml). La solution a été réglée à un pH de 3,5
avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium,en refroidissant par de; la glace. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine macroporeuse non ionique d'adsorption, dite "Diaion HP-20" (marque déposée de
la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), et éluée avec une solution aqueuse à 30 % d'alcool isopropylique. L'éluat a été concentré sous vide et lyophilisé pour donner l'acide
7-[ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3-aminopropoxyimino) acétamido] -3-
<EMI ID=217.1>
boxylique (isomère syn, 0,6 g).
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
EXEMPLE 7
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-t-butoxycarbonylaminopropoxyimino) acétique (isomère syn , 2,6 g), de la N,N-diméthylformamide (0,6 g), du chlorure de phosphoryle (1,2 g),
<EMI ID=220.1>
thylsilylacétamide (5..5 ci) et de l'acétate d'éthyle (65 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 6-(l)
<EMI ID=221.1>
(isomère syn, 1,3 g).
<EMI ID=222.1>
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-t-bu-
<EMI ID=223.1>
(isomère syn, 2,8 g), de l'acide chlorhydrique concentré (1,6 ml) et du méthanol (60 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 6-(2) pour donner l'acide 7-[ 2-(2-aminothiazol-
<EMI ID=224.1>
syn, 1,1 g).
<EMI ID=225.1>
EXEMPLE S
<EMI ID=226.1>
de la trimêthylsilylacêtamide (5,9 g) , et de l'acétate d'éthyle
(50 ml) ont été traites d'une manière semblable à celle de l'exemple 6- (1) pour donner l'acide 7- [2- (2-formamidothiazol-4-yl) -2-
<EMI ID=227.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn, 3,7 g).
<EMI ID=228.1>
(2) De l'acide chlorhydrique concentré (3,2 g) a été ajouté à une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-
<EMI ID=229.1>
que (isomère syn, 3,5 g) dans du méthanol (50 ml) et agi té à la
<EMI ID=230.1>
solvant sous vide, du mëthanol a été ajouté au résidu. Le mélange a été concentré de nouveau sous vide. Les précipités ont été rassemblés par filtration, et lavés avec de l'éther diéthylique pour donner du trichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=233.1>
N,N-diméthylformamide (0,45 g), du chlorure de phosphoryle
(1,03 g), de l'acide 7-amino-3-(5-t-butoxycarbonylaminométhyl-
<EMI ID=234.1>
de la triméthylsilylacétamide (5,9 g), de la bis(triméthylsilyl) acétamide (3,4 g) et de l'acétate d'éthyle (50 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 6-(1), pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonyl-
<EMI ID=235.1>
svn, 4.0 q) .
<EMI ID=236.1>
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-
<EMI ID=237.1>
que (isomère syn, 3,7 g),de l'acide chlorhydrique concentré (2,9 g) et du méthanol (50 ml) ont été traités de manière semblable
à celle de l'exemple 8-(2) pour donner du trichlorhydrate d'aci-
<EMI ID=238.1>
carboxylique (isomère syn, 2,9 g) .
<EMI ID=239.1>
EXEMPLE 10
(1) Du produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à
<EMI ID=240.1>
ryle (0,8 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (1,6 g) . De l'acétate d'éthyle sec (16 ml) et de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
(3-t-butoxycarbonylaminopropoxyimino) acétique (isomère syn, 1,6 g) ont été ajoutés au produit réagissant de Vilsmeier [Solution A]. La solution a été ajoutée goutte à goutte à une solution d'acide
<EMI ID=241.1>
céphem-4-carboxylique (1,5 g), et du bicarbonate de sodium (1,1 g) dans l'eau (9 ml) et dans l'acétone (9 ml) entre -2 et 3[deg.]C, tout
en réglant à un pH de 7,0 à 8,0 avec de la triéthylamine, et agité à la même température pendant 30 minutes. De l'acétate d'étliyle et de l'eau ont été ajoutés à la solution résultante. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec de l'acétate d'éthyle. La solution a été concentrée sous vide et le résidu a été réglé à un pH
de 2,5 avec de l'acide phosphorique en refroidissant par de la glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium pour donner de l'aci-
<EMI ID=242.1>
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,55 g).
<EMI ID=243.1>
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
(3-t-butoxycarbonylaminopropoxyimino) acétamido] -3- (4-amino-5-mé-
<EMI ID=244.1>
mère syn, 1,45 g), et d'acide chlorhydrique concentré (1,1 g) dans du méthanol (10,2'ml) a été traitée de manière semblable à celle de l'exemple 8-(2) pour donner le trichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-
<EMI ID=245.1>
(isomère syn, 1,21 g).
<EMI ID=246.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=247.1>
bonyiméthoxyiminoacétique (isomère syn, 1,62 g) a été ajouté à une solution de N,N-diméthylformamide (432 mg) et de chlorure de phosphoryle (905 mg) dans du tétrahydrofurane (16 ml) , et traité d'une manière semblable à celle de l'exemple 6-(1). La solution a été ajoutée à une solution d'acide 7-amino-3-[l-(2-t-butoxycar-
<EMI ID=248.1>
lique (3,0 g), et de triéthylamine dans une solution aqueuse d'acétone à 50 % (30 ml) entre -5 et -3[deg.]C et à un pH de 7 à 7,5, et agitée pendant 30 minutes. De l'acétate d'éthyle a été ajouté
à la solution résultante et réglé à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Après avoir retiré la substance insoluble par filtration, de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au filtrat. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution a
été séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu a été pulvérisé, avec de l'éther diéthylique et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide
<EMI ID=249.1>
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,93 g).
<EMI ID=250.1>
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=251.1> (isomère syn, 3,5 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1,9 g) dans du méthanol (35 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure et demie. Après concentration, le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique pour donner du chlorhydrate
<EMI ID=252.1>
thiométhyl-3-cëphem-4-carboxylique (isomère syn, 3,32 g).
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
xylique (isomère syn, 3,2 g) dans l'anisol (3,2 ml) , et agité à la température ambiante pendant 70 minutes. Après avoir retiré le solvant du mélange résultant sous vide, le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique. Les précipités ont été rassemblés
<EMI ID=255.1>
a été réglée à un pH de 4,8 avec une solution de soude à 10 %, en refroidissant par de la glace. La solution a été soumise à une chromatographie. sur colonne sur une résine non ionique macroporeuse d'adsorption, dite "Diaion HP-20" (marque déposée de la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) et éluée avec une solution aqueuse à 20 % d'alcool isopropylique. L'éluat a été concentré sous vide et lyophilisé pour donner de l'acide 7-[2-(2-ami-
<EMI ID=256.1>
1.2 a).
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=259.1>
méthoxyiminoacétique (isomère syn, 1,32 g), de la N,N-diméthylformamide (447 mg), du chlorure de phosphoryle (939 mg), de l'acide
<EMI ID=260.1>
thyl-3-céphem-4-carboxylique (3,0 g), du tétrahydrofurane (13 ml), et une solution aqueuse d'acétone à 50 % (30 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 11-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-éthoxycarbonylméthoxy-
<EMI ID=261.1>
yl] thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,78 g).
<EMI ID=262.1>
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-éthoxycarbo-
<EMI ID=263.1>
de l'acide chlorhydrique concentré (1,52 g) et de l'éthanol (27
ml) ont été traites de manière semblable à celle de l'exemple 11-(2) pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-éthoxycarbo-
<EMI ID=264.1>
thiométhyl-3-céphem-4)carboxylique (isomère syn, 0,57 g).
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
EXEMPLE 13
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino) acétique (isomère syn, 2 g), de la N,N-diméthylformamide (0,45 g), du chlorure dé phosphoryle (1,0 g)
<EMI ID=267.1>
thyl-3-céphem-4-carboxylique (2 g), de la trimêthylsilylacétamide
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxy-
<EMI ID=270.1>
g) , de l'acide chlorhydrique concentré (1,9 g) et du méthanol (40 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 6-(2) pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoétho-
<EMI ID=271.1>
thvl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,4 g).
<EMI ID=272.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=273.1>
partir de N,N-diméthylformamide (0,53 g) et de chlorure de phosphoryle (1,1 g) à la manière ordinaire. De l'acide 2-(2-formami-
<EMI ID=274.1>
a été ajouté à une suspension du produit réagissant de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthyle sec (12 ml), en refroidissant par de la glace, et agité à la même température pendant 30 minutes [Solution A].
De la triméthylsilylacétamide (4,72 g) a été ajoutée
<EMI ID=275.1>
(3,05 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 mg) , et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans la solution, on a ajouté la [solution A] ci-dessus en une seule fois à
-30[deg.]C et on a agité entre -10 et -40[deg.]C pendant une heure. De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange réaction-
<EMI ID=276.1>
La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et extraite
<EMI ID=277.1>
la solution aqueuse, on a ajouté de 111 -acétate d'éthyle et on a réglé à un pH de 5,0. en refroidissant par de la glace. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamido-
<EMI ID=278.1>
lique (isomère syn, 1,16 q).
<EMI ID=279.1>
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-pro- <EMI ID=280.1>
0,63 g) et d'acide chlorhydrique concentré (0,3 g) dans du méthanol (5 ml) a été agité à 35[deg.]C pendant 1 heure :et demie.
Après évaporation du solvant à partir du mélange résultant sous vide, le résidu a été dissous dans du méthanol (10 ml). Du méthanol a été ajouté au résidu et évaporé de nouveau sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner du dichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
EXEMPLE 15
(1) Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de N,N-diméthylformamide (0,6 g) et de chlorure de phosphoryle
(1 ,3 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (2,4 ml) à la manière ordinaire. De l'acétate d'éthyle sec (18 ml) et de l'acide 2-(2-
<EMI ID=283.1>
g) ont été ajoutés à la solution de produit réagissant de Vilsmeier ultérieurement, et puis agités [Solution A] .
De la triméthylsilylacétamide (6,1 g) a été ajoutée à
une suspension agitée d'acide 7-amino-3-[1-(2-t-butoxycarbonylaminoéthyl) -lH-tétrazol-5-yll thiomLsthyl-3-céphem-4-carboxylique
(3,0 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (60 ml) et agitée à 40[deg.]C pendant 30 minutes.
La solution A a été ajoutée à la solution agitée entre -5
<EMI ID=284.1>
avoir ajouté de l'eau au mélange résultant, la substance insoluble a été rassemblée par filtration et dissoute dans le tétrahydrofurane. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée du filtrat et combinée avec la solution de tétrahydrofurane. La solution a été <EMI ID=285.1>
sur du sulfate de magnésium. Après concentration de la solution sous vide, le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique, rassemblé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropy-
<EMI ID=286.1>
2,98 g).
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
2,9 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1,7 g) dans du méthanôl (20, 3 ml) a été agitée à la température ambiante pendant
2,7 heures. Après avoir retiré le solvant sous vide, du méthanol
(20 ml) a été ajouté au résidu et évaporé de nouveau sous vide.
De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au résidu et réglés à un pH de 7,5 avec du bicarbonate de sodium.
La solution aqueuse a été séparée, lavée avec de l'acétate d'éthyle
<EMI ID=289.1>
tion aqueuse a été réglée à un pH de 3,7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau, et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ally-
<EMI ID=290.1>
mère et la solution aqueuse de lavage ont été combinées, soumises
à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique macroporeuse d'adsorption dite "Diaion HP-20" [marque déposée de la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.] et éluées avec une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. L'éluat a
été concentré sous vide et lyophilisé pour donner le même composé
<EMI ID=291.1>
EXEMPLE 16
(1) Un mélange d'acide 7-aminocéphalosporanique (252,3 g),
<EMI ID=292.1>
de bicarbonate de sodium (171 g) , de l'eau (6 1) et d'acétone
<EMI ID=293.1>
résultant a été refroidi entre 10 et 15[deg.]C et réglé à un pH de 4,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration, et lavés avec de l'eau et de l'acétone
<EMI ID=294.1>
lique (189,4 g).
<EMI ID=295.1>
(2) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-t-butoxy-
<EMI ID=296.1>
carbonate de sodium (5,3 g), du tétrahydrofurane (100 ml), de l'acétone (150 ml) et de l'eau (150 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple ll-(l) pour donner de
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
(3) De l'acide chlorhydrique concentré (20,8 g) a été ajouté à un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4 yl)-2-t-bu-
<EMI ID=300.1>
température ambiante pendant 4 heures. Après avoir retiré le sol- vant sous vide, du tétrahydrofurane (40 ml), et de l'anisol (40 ml) ont été ajoutés au résidu et agités à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté à de l'acétate d'éthyle à la température ambiante. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
ne non ionique macroporeuse d'adsorption dite "HP-20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Co.) pour donner l'isomère syn du composé recherché.
<EMI ID=303.1>
EXEMPLE 17
Du bicarbonate de sodium (0,5 g) a été dissous dans un tampon phosphaté à pH 6,8 (30 ml). De l'acide 7-[2-(2-
<EMI ID=304.1>
que (isomère syn, 1,5 g) et du 1-(2-t-butoxycarbonylaminoéthyl)1H-tétrazole-5-thiol (1,1 g) ont été ajoutés à la solution entre
60 et 65[deg.]C et agités à la même température pendant 3 heures. De l'acétate d'éthyle et du tétrahydrofurane (2 : 1) ont été ajoutés <EMI ID=305.1>
chlorhydrique à 10 %. La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle et la couche organique ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium
et séchés sur du sulfate de magnésium. Après avoir retiré le solvant sous vide, le résidu a été dissous dans du méthanol (30 ml). Après addition d'acide chlorhydrique concentré (0,6 ml), le mélange a été évaporé à maintes reprises en ajoutant du méthanol. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique et rassemblé par filtration pour donner du dichlorhydrate d'acide.7-[2-(2-
<EMI ID=306.1>
mère syn, 0,3 g) .
<EMI ID=307.1>
EXEMPLE 18
<EMI ID=308.1>
syn, 3,7 g) dans un tampon phosphaté 0,2 M (30,0 ml) à 65[deg.]C, et réglé à un pH de 6,5 à 6,8. La solution a été agitée à 65[deg.]C pendant 5 heures 2/3. Le mélange résultant a été réglé à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et soumis à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique macroporeuse d'adsorption dite "Diaion HP-20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Co.), avec une solution à 10 - 20 % d'alcool isopropylique. L'éluat
a été concentré sous vide et lyophilisé pour donner de l'acide
<EMI ID=309.1>
méthyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique
(isomère syn, 0,38 g).
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=312.1>
2-cyclopentyloxyiminoacétique (isomère syn, 1,5 g), de la N,Ndiméthylformamide sèche (0,4 g), du phosphore de phosphoryle (0,8
<EMI ID=313.1>
bicarbonate de sodium (1,4 g), de l'eau (12,0 ml), de l'acétone
(12,0 g) et de l'acétate d'éthyle sec (0,4 g) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 11-(1) pour donner l'aci-
<EMI ID=314.1>
zol-5-ylthiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,60 g).
<EMI ID=315.1>
(2) De l'acide 7-[2-[2-(2,2,2-trifluoroacétamido)thiazol-4-
<EMI ID=316.1>
re syn, 2,5 g) a été dissous dans une solution d'acide chlorhydrique concentré (0,65 g) dans du méthanol (20 ml) .
Après évaporation du méthanol sous vide, le résidu
a été dissous dans du méthanol (20 ml) et évaporé sous vide. De l'eau (40 ml) a été ajoutée au résidu et réglée à un pH de 2,0 avec du bicarbonate de sodium. Dans le mélange, on a ajouté du trihydrate d'acétate de sodium (4,2 g) et du tétrahydrofurane (15 ml) et on a agité à la température ambiante toute la nuit. La solution résultante a été concentrée sous vide, et réglée à un pH de 3,8
<EMI ID=317.1>
par filtratioh, lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de ma- gnésium pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclo-
<EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>
Le filtrat a été soumis à une chromatographie sur colonne sur une résine macroporeuse non ionique d'adsorption, dite "Diaion-HP-20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Co.) avec une solution aqueuse à 15-20 % d'alcool isopropylique. L'éluat a été concentré sous vide et le résidu a été lyophilisé pour donner la même substance recherchée (0,62 q) ; rendement total 0,93 q.
<EMI ID=320.1>
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
REVENDICATIONS
1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule :
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
groupe alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, amino(protégé) alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, hydroxy(protégé)alkyle inférieur, alkyl(inférieur)thioalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur, carboxy (estérifié) alkyle inférieur, cycloalkyle en
<EMI ID=323.1>
groupe hétérocyclique substitué par un groupe aminoalkyle inférieur, amino (protégé) alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
soit un groupe hétérocyclique substitué par un groupe hydroxyalkyle inférieur ou à la fois le groupe amino est un groupe alkyle inférieur quand R2 est un groupe alky&e inférieur, et son sel pharmaceutiquement acceptable.