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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroyl-1, 2-dihydro- - 3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrol-l-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor, Fluor oder Brom bedeutet, wobei sich der Substituent R 1 in 0-, m- oder p-Stellung des Arylrestes befindet, und von deren optischen Isomeren und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen mit Ausnahme der (d)-Säure-Isomeren und deren Salzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch, wie dies nachstehend ausführlich beschrieben wird. Sie sind auch hervorragende Muskelrelaxantien.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel
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worin Rund R 1 wie oben definiert sind und
Rx einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die entsprechende Säure der Formel (A) oder ein Salz davon überführt, wenn gewünscht die erhaltene Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt und/oder in ihr pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Die Ausgangsester der Formel (I) sind gleichfalls neue Verbindungen.
Typische Alkylestergruppen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl-und Dodecylester.
Sich von anorganischen Basen ableitende Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- und Mangansalze usw. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Sich von pharmazeutisch zulässigen, organischen, nichttoxischen Basen ableitende Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich der in der Natur vorkommenden substituierten Amine, Cycloaminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B.
Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Beson-
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worin Rund R1 die obigen Bedeutungen haben und R2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, bedeutet.
Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens in der Praxis wird man für die Herstellung der Verbindung der Formel (IV), worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äquimolekulare Mengen Äthanolamin der Formel (I) und 1, 3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel (II) bei einer Temperatur von ungefähr 0 C bis ungefähr Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel (III) zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen
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sungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan usw.
Bei den bevorzugten Ausführungsarten erfolgt die Umsetzung in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 h. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d. h. 2-Bromacetaldehyd und 2-Chloracetaldehyd, sind bekannte Verbindungen. Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.
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Um die Verbindungen der Formel (IV), worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bedeutet, wird ein wässeriges Gemisch von Äthanolamin der Formel (I) und 1, 3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel (II) mit einer Verbindung der folgenden Formel :
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worin
X Brom oder Chlor bedeutet und
R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei ungefähr 40 bis ungefähr 100 C während ungefähr 30 min bis ungefähr 16 h behandelt. Bevor-
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von ungefähr -100C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 1 h bis ungefähr 6 h. Die Verbindungen der Formel :
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sind bekannt.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel (IV) mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Pyridin od. dgl., erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines
Colösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 10 min bis ungefähr 2 h, wobei man zu einem entsprechenden Mesylat der Formel (V) gelangt, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 1 h bis ungefähr
10 h in ein entsprechendes N- (2-Jodäthyl)-pyrrol übergeführt wird.
Nach der Umsetzung der Jodmethylverbindungen der Formel (VI) mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, erhält man einen 1, 2- - Dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrol-1. 7-dicarbonsäuredimethylester sowie in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate davon der Formel (VII). Diese Cyclisierung erfolgt in einer inerten Atmosphäre, d. h. in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15 C bis ungefähr 40 C während einer Zeitdauer von ungefähr 15 min bis ungefähr 4 h. Beste Resultate erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 min durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.
Anderseits kann man die Verbindungen der Formel (VII) auch durch direkte Cyclisierung eines Mesylats der Formel (V) mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von ungefähr -100C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 30 min bis ungefähr 2 h erhalten.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässerigen, niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur während ungefähr 4 h bis ungefähr 24 h führt zu einer freien Disäure der Formel (XIII), d. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- - 1, 7-dicarbonsäure und 6-Alkylderivaten davon. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässerigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ungefähr 10 h.
Die Carbonsäuregruppe an der C-1-Stellung in einer Verbindung der Formel (VIII) wird hierauf durch Behandeln mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol od. dgl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, wobei man einen
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worin
Rl die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrrol-1-carbonsäurealkylestern der Formel (XI). Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 h bis ungefähr 175 h in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während ungefähr 2 bis ungefähr 10 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
An Stelle von Phosphoroxychlorid kann man anderseits auch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.
Gemäss bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zuvor unter Rückfluss erhitzten Gemisch von 1, 1 bis 5 Moläquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so erhaltene Reaktionsgemisch während ungefähr 6 bis ungefähr 72 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschliessend wird nochmals während ungefähr 4 bis ungefähr 6 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
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und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1, 2-Dichloräthan.
Beispiele von geeigneten N, N-Dimethylarylamiden sind :
N, N-Dimethyl-benzamid, N. N-Dimethyl-o-toluamid, N. N-Dimethyl-m-toluamid, N. N-Dimethyl-p-
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N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid, N, N-Dimethyl-o-propyl-benzamid, N, N-Dimethyl-m-butyl-- m-chlor-benzamid, N, N-Dimethyl-p-chlor-benzamid, N, N-Dimethyl-o-fluor-benzamid, N, N-Dimethyl- - p-fluor-benzamid, N, N-Dimethyl-m-brom-benzamid und N, N-Dimethyl-p-brom-benzamid.
Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbindungen. Sie können in üblicher Weise aus den entsprechenden Säuren, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und durch anschlie- ssende Behandlung mit Dimethylamin, erhalten werden.
Nach der alkalischen Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel (XI) erhält man die entsprechende freie Säure der Formel (A). Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd,
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Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässerigen, niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol od. dgl., bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur während ungefähr 15 min bis ungefähr 2 h, und dies in einer inerten Atmosphäre. Gemäss den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Hydrolyse mittels wässerigem, methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflusstemperatur während ungefähr 30 min.
Die Verbindungen der Formel (A) können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden, einzelnen Isomeren davon aufgespalten werden.
Die (D-Säure-Isomeren und (d)-Säure-Isomeren der Verbindungen der Formel (A) können dadurch erhalten werden, dass man die bekannte Technik der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an den diastereoisomeren a-Phenyläthylestern der Verbindungen der Formel (A) anwendet und hierauf mittels einer Säure die Aufspaltung bewirkt. So kann man beispielsweise die Verbindungen
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spiel 4.
Die Ausgangs-Alkylester der Formel (I) können auch aus freien Säuren der Formel (A) hergestellt werden, z. B. durch Behandeln mit a) dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer starken Mineral- säure, b) mit einem ätherischen Diazoalkan oder c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat.
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Die Salze der Verbindungen der Formel (A) und die (D-Säure-Isomeren davon werden erhal- ten, indem man diese freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch zulässigen
Base behandelt. Geeignete, pharmazeutisch zulässige Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Lithiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zink- hydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganhydroxyd,
Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethyl- aminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw.
Die Umsetzung erfolgt in Wasser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis ungefähr 1000C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydiofuran. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel (A) oder der (D-Säure-Isomeren davon, bezogen auf die verwendete Base, wird so ausgewählt, dass je nach verwendetem Salz das richtige Verhältnis vorhanden ist.
Um beispielsweise die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (A) oder der (D-Säure-Isomeren davon herzustellen, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens 1/2 Moläquivalent pahrmazeutisch zulässiger Base behandeln, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (A) oder die (D-Säure-Isomeren davon hergestellt werden, so verwendet man mindestens 1/3 Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, sofern man ein neutrales Salz zu erhalten wünscht.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform kann man die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (A) und die (D-Säure-Isomeren davon dadurch herstellen, dass man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze davon mit mindestens 1/2 Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis ungefähr 100 oe behandelt. Vorzugsweise kann man die Aluminiumsalze solcher Verbindungen dadurch herstellen, dass man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens 1/3 Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds, z. B. Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtripropoxyd od. dgl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B.
Benzol, Xylol, Cyclohexan od. dgl., bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und ungefähr 115 C behandelt. Ähnliche Massnahmen kann man ergreifen, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, welche für eine leichte Umsetzung nicht ausreichend löslich sind.
Selbstverständlich lässt sich die Isolierung der in der Erfindung beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillieren, Auskristallisierenlassen, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder durch Kombination
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methoden anwenden.
Die Verbindungen der Formel (A) und die (1)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Salze davon sind wertvolle entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemmstoffe, Fibrinolytika und Muskelrelaxantien. Diese Verbindungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch anwenden.
Die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, wie z. B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behandlung von Entzündungen solcher Art, wie z. B.
Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen. die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündungen, mit sich bringen, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündungen äusserst wertvoll.
Die Verabreichung der Wirkverbindungen der Formel (A) oder der (D-Säure-Isomeren davon sowie der pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Salze davon in geeigneten, pharmazeutischen Präparaten kann in an sich für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie oder
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für die Prophylaxe hiefür geeigneten Formen von Verabreichungsmitteln geschehen. So kann man die Verabreichung beispielsweise oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, z. B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Lotionen, Salben od. dgl., vorzugsweise in Einheitsdosierungs- formen, die sich für eine einfache Verabreichung genauer Dosierungsmengen eignen, vornehmen.
Die Präparate enthalten übliche, pharmazeutische Trägerstoffe oder Füllstoffe und eine Wirksub- stanz gemäss Formel (A) oder ein (D-Säure-Isomeres davon und/oder pharmazeutisch zulässige, nichttoxische Salze davon. Sie können zusätzlich andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Trä- gerstoffe, Hilfsstoffe usw. enthalten.
Die bevorzugte Verabreichungsart für die weiter unten ausführlich angegebenen Bedingungen ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsmenge, welche je nach dem Grad der Erkrankung eingesetzt wird. Im allgemeinen verabreicht man eine tägliche
Dosierung von zwischen 25 und 500 mg Wirksubstanz. In den meisten Fällen wird die Behandlung mit einer Dosierung von 0, 5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Für solche orale
Verabreichungen wird man pharmazeutisch zulässige, nichttoxische Präparate dadurch bilden, dass man der Wirksubstanz bzw. den Wirksubstanzen beliebige, normalerweise verwendete Arzneiträger- stoffe, wie z. B. pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natrium- saccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. dgl., zugibt.
Solche Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern,
Retardpräparaten usw. vertrieben werden.
Die Wirksubstanzen können zu einem Suppositorium unter Verwendung von beispielsweise Poly- alkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Trägermittel verarbeitet werden.
Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise durch Lösen, Disper- gieren usw. einer Wirksubstanz der oben beschriebenen Art und gegebenenfalls von pharmazeuti- schen Hilfsstoffen in einem Trägermittel, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose, Glycerin, Äthanol u. dgl., hergestellt werden, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält.
Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen an nichttoxischen Hilfssubstanzen, z. B. Netz-oder Emulgiermittel, den PH-Wert puffernde Mittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen. Das zu verabreichende Präparat wird in allen Fällen eine gewisse Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen in pharmazeutisch wirksamer Menge enthalten.
Die Verbindungen der Formel (A), die (D-Säure-Isomeren und deren nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze, wie sie oben beschrieben worden sind, sind auch Relaxantien für die Uterusmuskulatur und daher wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwangerschaft günstig beeinflussen. Dabei ist zu beachten, dass in gewissen Fällen, beispielsweise in jenen Fällen, in denen die Wehen bereits begonnen haben, d. h. in jenen Fällen, in denen die Mutter bereits Uteruskontraktionen verspürt, was unmittelbar vor der Geburt insbesondere der Fall ist, die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen den Schwangerschaftszustand nicht während unbestimmter Zeitdauer verlängern kann.
In solchen Fällen wird die Schwangerschaft höchstwahrscheinlich nur leicht "verlängert", ein Faktor, welcher für die Mutter und/oder den Fötus von Vorteil sein kann.
Insbesondere werden die neuen Wirkstoffe als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet. Der Ausdruck "das Einsetzen der Wehen verzögern" soll hier jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche durch die Verbreichung des Wirkstoffes in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Unterusmuskelkontraktionen verursacht wird. Diese Bezeichnung soll somit die Verhinderung eines Abortus zu Beginn der Schwangerschaft, d. h. bevor der Fötus lebensfähig ist, sowie ein Verzögern der vorzeitigen Wehenbildungen umfassen, eine Bezeichnung, welche hin und wieder mit Bezug auf vorzeitige Wehen verwendet wird, welche erfahrungsgemäss in einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft eintreten, wenn der Fötus bereits als lebensfähig bezeichnet wird.
In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel einge-
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setzt, weil eine solche Verabreichung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnese, von Spontanabortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglichkeit, d. h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wertvoll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vorhanden sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so dass eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.
Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsichtlich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit grösserer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Verwendung finden.
In der Erfindung soll die Bedeutung "Verschiebung der Wehen" jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche verursacht wird durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel (A), von (D-Säure-Isomeren davon und pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Salzen davon nach Beginn der Uterusmuskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten, einschliesslich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, das Ausmass der Kontraktionen und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verabreichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, dass man
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eine Verlängerung der Gestationsperiode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas grösser sein kann.
Eine solche Verabreichung kann zur Verhinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, dass die Geburt in einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.
In sämtlichen Fällen sollte die Verabreichung der Wirkstoffe im Hinblick auf die oben erwähnten Zwecke mit den besten und/oder annehmbaren medizinisch oder veterinären Praxen in Einklang gebracht werden, um die Wohltaten für die Mutter und den Fötus auf ein Maximum zu bringen. So sollte beispielsweise die Verabreichung nicht so lange nach dem festgesetzten Termin fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus abstirbt.
In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A), eines (l)-Säure-Isomeren davon oder eines pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Salzes davon oder eines eine solche Wirksubstanz enthaltenden pharmazeutischen Präparates der schwangeren Frau oder dem trächtigen Tier nach den bisher bekannten, üblichen und zulässigen Methoden verabreicht. Die Verbindung kann entweder als solche oder in Verbindung mit einer andern Verbindung oder mit andern Verbindungen der oben definierten Art oder mit andern pharmazeutischen Mitteln, Trägerstoffen, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Eine solche Verbindung oder Verbindungen oder Präparate können oral, parenteral entweder in Form von festen, halbfesten und flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Insbesondere erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, welche die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe oder Hilfsstoffe enthält.
Das verabreichbare, pharmazeutische Präparat kann in Form von oralen Tabletten, Vaginaltabletten oder Uterustabletten oder Suppositorien, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen u. dgl., vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung von präzisen Dosierungen eignen, vorliegen. Übliche, nichttoxische, feste Trägermittel umfassen beispielsweise pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat usw. Die oben definierte Wirksubstanz kann in Form von Suppositorien unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Trägermittel vorliegen.
Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise so hergestellt werden, dass man eine Wirksubstanz der oben definierten Art und geeignete, pharmazeutische Zuschlagstoffe in einem Trägermittel, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., löst, dispergiert usw., um auf diese Weise eine Lösung oder Suspension zu erhalten. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, z. B. Netz-
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oder Emulgiermittel, den PH -Wert puffernde Mittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat,
Triäthanolamin, Oleat usw., enthalten.
Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder sind dem Fachmann ohne weiteres zugänglich, wobei insbesondere auf Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen sei. Das zu verabreichende Präparat wird in sämtlichen Fällen eine solche Menge an
Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen enthalten, welche ausreicht, um das Einsetzen der Wehen zu ver- zögern oder die Wehen zu verlängern, wenn die Uteruskontraktionen bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosierung von 0, 5 bis ungefähr 25 mg Wirksubstanz pro kg
Körpergewicht verabreichen, wobei eine solche Verabreichung täglich einmal oder in kleineren Dosie- rungen regelmässig drei-oder viermal pro Tag erfolgt.
Die Menge an zu verabreichender Wirksub- stanz hängt natürlich von der jeweiligen Wirkung dieser Wirksubstanz ab.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie aber einzuschränken. Die Ab- kürzung t. I. l . c ., sofern sie hier vorkommt, bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volumenverhältnisse darstellen. Wenn nötig werden die Beispiele wiederholt, um weiteres Material für die nachfolgenden Beispiele zu liefern.
Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgen die Umsetzungen bei Zimmertemperatur, d. h. bei Tempera- turen im Bereiche von 20 bis 300C.
Beispiel 1 :
Eine Lösung von 336 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrroI-l-carboxy- lat in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt.
Dann wird das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan gelangt man zu 238 mg (89%) 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrol-l-carbonsäure [ (A), R = H, R = p-CHa], Smp.
182 bis 183 C.
Beispiel 2 :
Eine Lösung von 250 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1, 2-dih ydro-3H-pyrrolo [ 1, 2-a ] pyrrol-1-carboxy- lat in 8 ml Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 1/2 h auf Zimmertemperatur hält. Das Methanol wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende, basische Lösung mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, um etwa vorhandenes, nicht verseiftes Produkt zu entfernen. Die wässerige Lösung wird hierauf mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure erhält, welche mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3 :
Bei Ausgehen von den folgenden Isopropylestern :
Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,3-a] pyrrol-1-carboxylat, blassgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
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<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 215 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> = <SEP> 6020);
<tb> max
<tb> I.R.: <SEP> vCHCl3 <SEP> 1725 <SEP> cm-1 <SEP> ;
<tb> max
<tb> N.M.R.: <SEP> #CDCl3 <SEP> 1,22 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> 6H), <SEP> 2,40 <SEP> - <SEP> 2,90 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,60 <SEP> - <SEP> 4,20 <SEP> (m,2H),
<tb> TMS <SEP> 4,65 <SEP> - <SEP> 5,2 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 5,73 <SEP> - <SEP> 5,92 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 6,10 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Hz. <SEP> 1H),
<tb> 6,43 <SEP> - <SEP> 6,53 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 1H).
<tb>
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, hellgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
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EMI11.1
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 245, <SEP> 311 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 7230, <SEP> 17800);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1735, <SEP> 1620 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> : <SEP> #CDCl3 <SEP> 1,24 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,50 <SEP> - <SEP> 3,13 <SEP> (m, <SEP> 2H; <SEP> H-2), <SEP> 3,97 <SEP> (dd,1H,
<tb> TMS <SEP> H-1), <SEP> 4,18 <SEP> - <SEP> 4,70 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 5,00 <SEP> [sept., <SEP> 1H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 6,00
<tb> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-7), <SEP> 6,86 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-6), <SEP> 7,10 <SEP> - <SEP> 7,90 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> Phenylprotone);
<tb> M.S.: <SEP> m/e <SEP> 297 <SEP> (M+).
<tb>
Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI11.2
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 252. <SEP> 303 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 4460, <SEP> 19100);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1735, <SEP> 1620 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> : <SEP> #CDCl3 <SEP> 1,18 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,28 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> o-CH3), <SEP> 2,50 <SEP> - <SEP> 3,13 <SEP> (m, <SEP> 2H,
<tb> TMS <SEP> H-2). <SEP> 3.92 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> H-1), <SEP> 4,17 <SEP> - <SEP> 4,70 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 4,98 <SEP> [sept. <SEP> 1H,
<tb> (CH3)3CH], <SEP> 5,92 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-7), <SEP> 6,43 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-6), <SEP> 6,97 <SEP> - <SEP> 7,45 <SEP> TpM
<tb> (m, <SEP> 4H. <SEP> Phenylprotone).
<tb>
Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI11.3
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 251, <SEP> 310 <SEP> - <SEP> 312 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 6460, <SEP> 17400);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1735, <SEP> 1620 <SEP> cm-1:
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> : <SEP> #CDCl3 <SEP> 1.25 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,27 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> CH3), <SEP> 2,52 <SEP> - <SEP> 3,13 <SEP> (m, <SEP> 2H,
<tb> TMSH-2), <SEP> 3,92 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> H-1), <SEP> 4,13 <SEP> - <SEP> 4,70 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3). <SEP> 4,95 <SEP> [sept. <SEP> 1H,
<tb> (CH3)2CH], <SEP> 5,95 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-7), <SEP> 6,67 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-6), <SEP> 7,03 <SEP> - <SEP> 7,57 <SEP> TpM
<tb> (m, <SEP> 4H, <SEP> Phenylprotone).
<tb>
Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-carboxylat mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI11.4
<tb>
<tb> U.V.: <SEP> #MeOH <SEP> 218. <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 284 <SEP> (Schulter), <SEP> 314 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 3780, <SEP> 9320, <SEP> 22400);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1730, <SEP> 1605 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> :
<SEP> #CDCl3 <SEP> 1,24 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> [CH3)2CH-1, <SEP> 2,50 <SEP> - <SEP> 3,10 <SEP> (M, <SEP> 2H, <SEP> H-2), <SEP> 3,78
<tb> TMS <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> CH3O), <SEP> 3,93 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> JAX <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> JBX <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> H-1), <SEP> 4,13
<tb> bis <SEP> 4,60 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 4,95 <SEP> [sept., <SEP> 1H, <SEP> J=6 <SEP> Hz, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 5,95
<tb> (s. <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz, <SEP> H-7). <SEP> 6,68 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz, <SEP> H-6), <SEP> 6,70 <SEP> - <SEP> 7,90
<tb> TpM <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> Phenylprotone);
<tb> M.S.: <SEP> m/e <SEP> 327 <SEP> (M+).
<tb>
Isopropyl-5-m-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-1-carboxylat, Smp. 50 bis 5lOC,
Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-dihydro-3H-pyrrolo[1,2]pyrrol-1-carboxylat, Smp. 94 bis 95 C,
Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI11.5
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 251, <SEP> 306 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 5750, <SEP> 16600);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> #CHCl3 <SEP> 1735, <SEP> 1625 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> :
<SEP> #CDCl3 <SEP> 1,22 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,55 <SEP> - <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-2], <SEP> 3,97 <SEP> [dd, <SEP> 1H,
<tb> TMS <SEP> H-1), <SEP> 4,17 <SEP> - <SEP> 4,70 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 4,97 <SEP> [sept., <SEP> 1H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> [5,93]
<tb> (d, <SEP> 2/3H), <SEP> 6,00 <SEP> (d, <SEP> 1/3H) <SEP> H-7 <SEP> ], <SEP> [6,42 <SEP> (d, <SEP> 2/3H), <SEP> 6,67 <SEP> (d, <SEP> 1/3H)
<tb> H-6], <SEP> 7,07 <SEP> - <SEP> 7,80 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> Phenylprotone).
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI12.1
<tb>
<tb> U.V.: <SEP>
<tb> #MeOHmax
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1735, <SEP> 1620, <SEP> 1570 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R.: <SEP> #CDCl3 <SEP> 1,27 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,50 <SEP> - <SEP> 3,18 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-2), <SEP> 3,93 <SEP> (dd, <SEP> 1H,
<tb> TMS <SEP> H-1), <SEP> 4,10 <SEP> - <SEP> 4,63 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 4,98 <SEP> [sept., <SEP> 1H, <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 5,98
<tb> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-7), <SEP> 6,67 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-6), <SEP> 7,07 <SEP> - <SEP> 7,78 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> Phenylprotone);
<tb> M.S.: <SEP> m/e <SEP> 331 <SEP> - <SEP> 333 <SEP> (M+).
<tb>
Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, Smp. 80, 5 bis 81-C,
EMI12.2
EMI12.3
<tb>
<tb> 2-dihU.V.: <SEP> #max <SEP> 250, <SEP> 315 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 6170, <SEP> 14100);
<tb> I.R.: <SEP> vCHCl3 <SEP> 1734, <SEP> 1605, <SEP> 1593 <SEP> cm-1 <SEP> ;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> :
<SEP> #CDCl3 <SEP> 1,25 <SEP> (d, <SEP> 6H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> Ester <SEP> CH3), <SEP> 1,83 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> Ring <SEP> CH3), <SEP> 2,49
<tb> TMS <SEP> bis <SEP> 3,00 <SEP> (m, <SEP> 2H. <SEP> CH2), <SEP> 3,90 <SEP> (t. <SEP> 1H, <SEP> X <SEP> J <SEP> = <SEP> 7,4 <SEP> Hz, <SEP> CHCO), <SEP> 4,10 <SEP> bis
<tb> 4.23 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> N-CH2). <SEP> 4,98 <SEP> (sept., <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> Ester <SEP> CH), <SEP> 5,84
<tb> (s, <SEP> 1H, <SEP> H-3), <SEP> 7,00 <SEP> (t, <SEP> 2H, <SEP> Jortho <SEP> = <SEP> 8,4 <SEP> Hz, <SEP> JHF <SEP> = <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> H-3',5'),
<tb> 7,55 <SEP> (1. <SEP> 2H, <SEP> Jortho <SEP> = <SEP> 8,4 <SEP> Hz, <SEP> JHF <SEP> = <SEP> 5,5 <SEP> Hz, <SEP> H-2,6');
<tb> M.S.:
<SEP> m/e <SEP> 1% <SEP> 329 <SEP> 25 <SEP> M+
<tb> 242 <SEP> 100 <SEP> M+-CO2CH <SEP> (CH3)2
<tb> 123 <SEP> 36 <SEP> F-C6H4CO.
<tb>
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-6-äthyl-3H-pyrrolo 1, 2-a] pyrrol-l-carboxylat, Öl erhält man durch Hydrolyse der Isopropylestergruppe gemäss den in Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Arbeitsweisen die entsprechenden freien Säuren, nämlich :
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 160 bis 161 C,
5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI12.4
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 253, <SEP> 307 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 3310, <SEP> 16980);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1720, <SEP> 1620 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> :
<SEP> #CDCl3 <SEP> 2,32 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> CH3), <SEP> 2,53 <SEP> - <SEP> 3,03 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-2), <SEP> 3,97 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> H-1),
<tb> TMS <SEP> 4,17 <SEP> - <SEP> 4,67 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 6,92 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-7), <SEP> 6,40 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> H-6),
<tb> 6,83 <SEP> - <SEP> 7,37 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> Phenylprotone), <SEP> 8,60 <SEP> TpM <SEP> (b.s., <SEP> 1H, <SEP> COOH).
<tb>
EMI12.5
2-dihydro-3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrrol-l-carbonsäure,5-m-Äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure.
Smp. 155 bis 156 C, 5-p-Äthoxybenzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 169,5 bis 170 C, 5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 157 bis 158 C,
<Desc/Clms Page number 13>
5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI13.1
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 250, <SEP> 307,5 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 4360, <SEP> 17400);
<tb> max
<tb> I.R. <SEP> : <SEP> vCHCl3 <SEP> 1715, <SEP> 1620 <SEP> cm-1;
<tb> max
<tb> N.M.R.:
<SEP> #CDCl3 <SEP> 2,60 <SEP> - <SEP> 3,15 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-2), <SEP> 4,02 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> JAX <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> JBX <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz,
<tb> TMS <SEP> H-1), <SEP> 4,20 <SEP> - <SEP> 4,70 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-3), <SEP> 5,98 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz, <SEP> H-7), <SEP> 6,42
<tb> (d, <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz, <SEP> H-6), <SEP> 7,00 <SEP> - <SEP> 7,77 <SEP> (m,4H, <SEP> Phenylprotone),
<tb> 8,67 <SEP> TpM <SEP> [s, <SEP> (br), <SEP> 1H, <SEP> COOH].
<tb>
5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 180 bis 181 C,
5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 201, 5 bis 202,5 C.
5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 179, 5 bis 180, 5 C,
5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure [(A). R = CHa. R = p-CHa], Smp. 187 C,
EMI13.2
Beispiel 4 :
Zu einer Lösung von 300 mg 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 25 ml trockenem Benzol werden 0, 58 g Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 10 min bei Zimmertemperatur gerührt und die entstandene Lösung auf 0 bis 5 C gekühlt und hierauf mit 1, 4 g trockenem Triäthylamin und anschliessend unmittelbar mit 0, 5 g (1)-α-Phenyläthylalkohol versetzt.
Die so erhaltene Reaktionslösung wird während 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 20 ml Wasser, enthaltend 1 ml Triäthylamin, gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel und der überschüssige (t)-c -Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhält man 0, 42 g eines Gemisches von (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
EMI13.3
70 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen und die Lösungsmittel werden im Vakuum und bei Zimmertemperatur entfernt.
Das Reinigen erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule, wie sie oben beschrieben worden ist mit dem Unterschied, dass 35% EtOAc/Hexan in 1/2Yó Essigsäure an Stelle von 4% EtOAc/Hexan verwendet wird), wobei man 63 mg (1)-5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrro- lo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure [αCHCl3 -153,7 ], Smp. 153 bis 155 C, erhält.
In ähnlicher Weise führt die Aufspaltung des weniger polaren Esters nach der Methode, wie
EMI13.4
den racemisieren und recyclieren.
In ähnlicher Weise kann man andere (dl)-Verbindungen in die entsprechenden (D-Isomeren und (d)-Isomeren überführen.
<Desc/Clms Page number 14>
Beispiel 5 :
Zu einer Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in Form einer O, ln Lösung hinzu.
Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen und anschliessend mit Äther ausgefällt. Auf diese Weise erhält man Natrium- - 5-p-toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1, 2-a ] pyrrol-1-carboxylat, welches aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht werden kann.
In ähnlicher Weise lassen sich die Ammonium- und Kaliumsalze der 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro- - 3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrrol-l-carbonsäure und der andern Ausgangssäuren (A) herstellen, wenn man an Stelle von Natriumhydroxyd Ammoniumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.
Beispiel 6 :
Zu einer Lösung von 175 mg 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1. 2-a] pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer O, ln Lösung hinzu,
EMI14.1
2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1, 2-a] pyrrol-1-- carboxylat enthält. Eine Lösung von 40 mg Calciumcarbonat, welche in einer möglichst kleinen Menge In Salzsäure gelöst worden ist, um das Calciumcarbonat lösen zu können, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man 5 ml Wasser hinzugibt.
Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wird hierauf in einer Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1, 2-a]- pyrrol-1-carboxylat hinzugegeben und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Calcium-5-p-toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrro- lo [1, 2-a] pyrrol-l-carboxylat erhält.
In ähnlicher Weise wird Magnesium-5-p-tol uoyl -1, 2-dih ydro-3H-pyrrolo [ 1, 2-a ] pyrrol-1-carboxy- lat erhalten, wenn man an Stelle von Calciumcarbonat Magnesiumcarbonat verwendet.
Beispiel 7 :
Zu einer Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer O, ln Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässerige Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1, 2-a ] pyrrol-1-carboxylat wird einer Lösung von 150 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser zugegeben. Der so gebildete Niederschlag wird
EMI14.2
Beispiel 8 :
Eine Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wird hierauf auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Isopropylaminsalz der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure erhält.
In ähnlicher Weise werden andere Aminsalze, z. B. die Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- - 1-carbonsäure und der andern Ausgangssäuren (A) erhalten, wenn man an Stelle von Isopropylamin die entsprechenden Amine einsetzt.
Beispiel 9 :
Eine Lösung von 770 mg 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 10 ml Benzol wird mit 580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 10 min gerührt und das gebildete feste Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit wasserfreiem Äther gewaschen, wobei man 965 mg des Dicyclohexylaminsalzes der 5-o-Toluoyl-1, 2-dihydro- -3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure. Smp. 161 bis 163 C, erhält.
In ähnlicher Weise kann man die andern freien Säureverbindungen (A) in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze, z. B. das Dicyclohexylaminsalz der 5-0-Chlorbenzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a] pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 173 bis 175 C, überführen.
<Desc/Clms Page number 15>
Verwendungsbeispiele :
EMI15.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette, <SEP> mg
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> ] <SEP> - <SEP>
<tb> pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 25
<tb> Maisstärke <SEP> 20
<tb> Lactose <SEP> (sprühgetrocknet) <SEP> 153
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
Die obigen Ingredientien werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.
EMI15.2
<tb>
<tb>
2. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette, <SEP> mg
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> ]- <SEP>
<tb> pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 200
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Lactose <SEP> 145
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.
100 mg (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 200 mg der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
EMI15.3
<tb>
<tb>
3. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel, <SEP> mg
<tb> Natrium-5-benzoyl-1, <SEP> 2-di- <SEP>
<tb> hydro-3H-pyrr010 <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> - <SEP>
<tb> pyrrol-1-carboxylat <SEP> 108
<tb> Lactose <SEP> 15
<tb> Maisstärke <SEP> 25
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle ingetragen.
EMI15.4
<tb>
<tb>
4. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel, <SEP> mg
<tb> Calcium-5-benzoyl-1, <SEP> 2-di- <SEP>
<tb> hydro-3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a]pyrrol-1-carboxylat <SEP> 115
<tb> Lactose <SEP> 93
<tb> Maisstärke <SEP> 40
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Wandung eingeführt.
EMI16.1
<tb>
<tb>
5. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette, <SEP> mg
<tb> Isopropyl <SEP> ammonium-5-ben- <SEP>
<tb> zoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H- <SEP>
<tb> - <SEP> pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol-
<tb> - <SEP> 1-carboxylat <SEP> 245
<tb> Maisstärke <SEP> 75
<tb> Lactose <SEP> 175
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden innig miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Kerben versehenen Tabletten gepresst.
EMI16.2
<tb>
<tb>
6. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette, <SEP> mg
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo <SEP> [l, <SEP> 2-a] <SEP> - <SEP>
<tb> pyrrol-l-carbonsäure <SEP> 300
<tb> Saccharose <SEP> 300
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten verarbeitet, wobei man eine Tablette alle 3 bis 4 h verabreicht.
EMI16.3
<tb>
<tb>
7. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel, <SEP> mg
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> - <SEP>
<tb> pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 148
<tb> Dextrose <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
50 mg (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 100 mg der (dl)-Verbindung des obigen Präparates hinzugegeben.
EMI16.4
<tb>
<tb>
8. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette, <SEP> mg
<tb> Calcium-5-benzoyl-
<tb> - <SEP> l, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol-l-carb- <SEP>
<tb> oxylat <SEP> 230
<tb> Maisstärke <SEP> (Paste) <SEP> 40
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb> Lactose <SEP> 178
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.
EMI17.1
<tb>
<tb>
9. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette, <SEP> mg
<tb> Natrium-5-benzoyl-1, <SEP> 2-di- <SEP>
<tb> hydro-3H-pyrrolo[l, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> pyrrol-1-carboxylat <SEP> 217
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb> Gelatine <SEP> 226
<tb> Lactose <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.
EMI17.2
<tb>
<tb>
10. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel, <SEP> mg
<tb> Isopropylammonium-5-benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H- <SEP>
<tb> - <SEP> pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol-
<tb> - <SEP> 1-carboxylat <SEP> 122
<tb> Maisstärke <SEP> 30
<tb> lactose <SEP> 98
<tb>
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
11. Ein auf einem PH-Wert von 7 gepuffertes, injizierbares Präparat folgender Zusammen- setzung wird hergestellt :
EMI17.3
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo <SEP> [1,2-a]pyrrol-
<tb> -1-carbonsaure
<tb> K <SEP> 2HPO4-Puffer <SEP> (0,4molare
<tb> Lösung) <SEP> 2 <SEP> ml <SEP>
<tb> In <SEP> KOH <SEP> q. <SEP> s. <SEP> bis <SEP> PH <SEP> 7
<tb> Wasser <SEP> (dest. <SEP> steril) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> bis <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>
0, 1 g (l)-5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a] pyrrol-l-carbonsäure werden an Stelle von 0, 2 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
12. Ein insgesamt 2, 8 g wiegendes Suppositorium folgender Zusammensetzung wird herge- stellt :
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> ] <SEP> pyrrol-
<tb> - <SEP> 1-carbonsäure <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> "Witepsol <SEP> H-15"
<tb> (Triglyceride <SEP> von <SEP> gesättigten,
<tb> vegetabilischen <SEP> Fettsäuren <SEP> ; <SEP> ein
<tb> Produkt <SEP> der <SEP> Firma <SEP> RichesNelson, <SEP> Inc., <SEP> New <SEP> York, <SEP> N. <SEP> Y.) <SEP> Rest
<tb>
12, 5 mg (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 25 mg der (dU-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
13. Eine orale Suspension für pädiatrische Verwendung folgender Zusammensetzung wird hergestellt :
EMI18.2
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol- <SEP>
<tb> - <SEP> I-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> Fumarsäure <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Natriumchlorid <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Methylparaben <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> granulierter <SEP> Zucker <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Sorbitol <SEP> (70%ige <SEP> Lösung) <SEP> 12, <SEP> 85 <SEP> g
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co. <SEP> ) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> geschmackskorrigierendes <SEP> Mittel <SEP> 0, <SEP> 035 <SEP> ml
<tb> Färbemittel <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<SEP> bis <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
0, 05 g (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 0, 1 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung eingesetzt.
14. - 15. Für veterinären Zweck wird das folgende Pulver zusammengesetzt :
EMI18.3
<tb>
<tb> 14 <SEP> 15
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo <SEP> [1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb>
0, 05 g (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 0, 1 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung 14 verwendet.
0, 6 g (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 1, 2 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung 15 verwendet.
Biodaten A) Analgetischer Mäusetest (Wirkung gegen Rumpfverdrehung) Durchführung des Tests : Das Testmaterial wird in einem wässerigen Träger oral mittels einer Magensonde 18 bis 20 g
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
EMI19.2
<tb>
<tb> 255-p-Äthoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 35
<tb> 5-p-Isopropoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> [1, <SEP> 2-a <SEP> ]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 1 <SEP>
<tb> 5-m-Äthoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> [l, <SEP> 2-a]pyrrol-1-carbonsäure
<tb> 5-Benzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> [1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 250
<tb> 5-p-Methylbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-
<tb> - <SEP> pyrrolo <SEP> [l, <SEP> 2-a <SEP> ]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 250
<tb> 5-p-Methoxybenzoyl-6-methyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H- <SEP>
<tb> -Pyrrolo[1,
2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 130
<tb> 5-p-Chlorbenzoyl-6-methyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H- <SEP>
<tb> - <SEP> pyrrolo[l, <SEP> 2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 190
<tb> 5-Benzoyl-6-dthyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> [l. <SEP> 2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 80
<tb> 5- <SEP> (4-Fluorobenzoyl)-6-äthyl-1,2-dihydro-3H-
<tb> - <SEP> pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> ]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 130
<tb>
EMI19.3
EMI19.4
<tb>
<tb> ;,)5-p-Äthoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> ]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 606 <SEP> mg/kg
<tb> 5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> [1, <SEP> 2-a <SEP> ]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 606 <SEP> mg/kg
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
C) Test auf entzündungshemmende Wirkung bei der Ratte unter Anwendung einer durch
Carrageenin hervorgerufenen Entzündung der Pfote
Protokoll :
Es wurden weibliche Simonsen-Ratten mit einem Gewicht von 80 bis 90 g verwendet. Die Testmaterialien wurden zur Stunde 0 mittels Magensonde oral in 1 ml wässerigem Träger verabreicht.
EMI20.1
Hinterpfote injiziert. Diese Injektion bewirkt eine Entzündung der Pfote. Die Ratten wurden zur Stunde 4 getötet, zu welcher Zeit beide Hinterpfoten entfernt und gesondert gewogen wurden.
Endpunkt :
EMI20.2
EMI20.3
Nach dem obigen Protokoll wurden die folgenden Wirkungen bestimmt (Phenylbutazon = l) :
EMI20.4
<tb>
<tb> 5-p-Äthoxyhenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> [1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 30
<tb> 5-p-Isopropoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo <SEP> [1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
<tb> 5-m-Äthoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> ]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 1
<tb> 5-Benzoyl-6-methyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol-l-carbonsäure <SEP> zirka <SEP> 25
<tb> 5-p-Methylbenzoyl-6-methyl-l, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol-1-carbonsäure <SEP> zirka <SEP> 35
<tb> 5-p-Methoxybenzoyl-6-methyl-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo[1,
2-a]pyrrol-1carbonsäure <SEP> zirka <SEP> 45
<tb> 5-p-Chlorbenzoyl-6-methyl-1, <SEP> 2-dih <SEP> ydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo <SEP> [l, <SEP> 2-a] <SEP> pyrrol-l-carbonsäure <SEP> zirka <SEP> 60
<tb> 5-Benzoyl-6-äthyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> [l, <SEP> 2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 25
<tb> 5- <SEP> (4-Fluorbenzoyl)-6-äthyl-1,2-dihydro-
<tb> -3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 38
<tb>
Herstellung einer Ausgangsverbindung Vorschrift A) Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äusseren Öffnungen) mit einer Zufuhrleitung und einem kurzen (3") Wasserkonden- sator mit der Acetalpyrolysevorrichtung verbunden.
Diese letztere besteht aus einem
100 ml Rundkolben, welcher zuvor mit 15, 6 g Oxalsäure-dihydrat und 11, 82 g Bromacet- aldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies beschrieben worden ist durch P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66,651 (1944), beschickt worden ist, wobei auf dieser
Vorrichtung eine 6" Vigreux-Kolonne, welche ein Thermometer aufweist, aufgesetzt ist, die mit dem vorgenannten Kondenser verbunden ist.
Der Dreihalskolben wird mit 3, 36 g Äthanolamin in einem Eisbade auf 0 bis 100C ge- kühlt, beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8, 7 g Dimethyl-1, 3-aceton-dicarboxy- lat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)- - aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trocke-
<Desc/Clms Page number 21>
nes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in ein Ölbad ge- bracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160 C steigen gelassen. Die gebil- dete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinyl- amins (III) destilliert (Siedepunkt 80 bis 830C/580 mm).
Sobald die Destillationstempera- tur auf weniger als BOOG gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung unterbrochen und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückfluss- kondenser ersetzt. Die Lösung wird hierauf während 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt, das Lösungmittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit
200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und einer mit 200 g Kieselgel beschickten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolonne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mi- schungsverhältnis 80 : 20 ; 500 ml) und einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mi- schungsverhältnis l : l ; 9 x 500 ml) eluiert.
Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl-1, 3-acetondicarboxylat ; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4, 1 g Methyl-N- (2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), wel- ches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Hexan einen Schmelz- punkt von 52 bis 54 C aufweist.
B) In eine Lösung von 4, 1 g Methyl-N- (2-hydroxyäthyl) -3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in
35 ml trockenem Dichlormethan, gekühlt auf -100C, werden 2, 65 ml Triäthylamin einge- rührt, worauf man tropfenweise 1, 46 ml Methansulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von -10 bis -50C hinzugibt. Der Ablauf der
Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mi- schung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90 : 10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 min nach beendeter Zugabe des
Methansulfonylchlorids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Durch Auskristallisierenlas- sen des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan erhält man
4, 75 g (77, 7%) Methyl-N- (2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H),
Smp. 99 bis 1010C.
C) Eine Lösung von 785 mg Methyl-N- (2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat und
1, 83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und anschliessend unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wassser trituriert. Das unlösliche
Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man
840 mg (97%) Methyl-N- (2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp.
137 bis 138 C, erhält.
D) Eine Lösung von 1 g Methyl-N- (2-jodäthyl) -3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trocke- nem Dimethylformamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50% igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 min bei Zimmertempera- tur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chroma- tographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von
Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 4 : 1) als Eluiermittel erhält man 500 mg (80%) Dimethyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1, 2-a] pyrrol-1, 7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp.
70 bis 71 C.
Eine Lösung von 1, 80 g Dimethyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrrol-1, 7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4, 48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 6 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit
50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n
Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die ver-
<Desc/Clms Page number 22>
einigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1, 51 g (95%) 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo [1, 2-a ] pyrrol- -1,7-dicarbonsäure (VIII. R = H), Smp. 220 C (Zersetzung), erhält.
E) Eine Lösung von 1, 34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml
Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Aufrecht- erhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 500C gesättigt. Das
Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während 1 1/2 h bei Zimmertem- peratur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedamft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol. Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüs- sigen Chlorwasserstoff zu entfernen.
Auf diese Weise erhält man 1, 58 g (96%) Isopropyl- -1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX, R = H, R2 = iC 3 H,), welche nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 1450C aufweist.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol an Stelle von Isopropanol die folgenden Verbindungen :
EMI22.1
F) 1, 054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure werden in einem trockenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 10 ml auf 240 bis 250 C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsbehälter abdestilliert wird.
Auf diese Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R'= iC H,), blassgelbes Öl mit folgenden physi-
EMI22.2
:4, 65 - 5,2 (m, 1H), 5,73 - 5,02 (m,1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6, 43-6, 53 TpM (m, 1H). oder
EMI22.3
und einem Gaseinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 5, 0 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrro- lo [1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschliessend die Stickstoffzufuhr gestoppt.
Die Vorrichtung wird dann in ein auf 270 C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung auf Grund der Kohlendioxydentwicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mi- schungsverhältnis 90 : 10 : 1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 min ist die Umsetzung praktisch beendet. Nach 1 h wird der Behälter aus dem Ölbad entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit
500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt.
Die mit- tels einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 70 : 30) und einer Mi- schung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 50 : 50) eluierten Fraktionen liefern
2, 77 g (68%) Isopropyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo [l, 2-a] pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R"= iC H,), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit jenen gemäss Abschnitt F) iden- tisch sind.
G) Eine Lösung von 179 mg N, N-Dimethyl-p-toluamid und 0, 11 ml Phosphoroxychlorid in
2 ml 1, 2-Dichloräthan wird während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann
<Desc/Clms Page number 23>
wird dieser Lösung eine Lösung von 193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol- - 1-carboxylat in 2 ml 1, 2-Dichloräthan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschlie- ssend während 8 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann mit 405 mg Natriumacetat behandelt und anschliessend während weiteren 5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 3 : 1) eluiert.
Auf diese Weise erhält man 208 mg (66%) Ispropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrole[1,2-a] pyrrol-1-carboxylat (XI, R = H, R1 = p-CH3. R2 = iC3H7), ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI23.1
J = 8 Hz, 2H).