DE2633992C2

DE2633992C2 -

Info

Publication number: DE2633992C2
Application number: DE2633992A
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr. Ahrens; Henning Dr. Koch; Helmut Dr. Biere; Eberhard Dr. Schroeder; Joachim-Friedrich Dr. 1000 Berlin De Kapp
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-08-08
Filing date: 1976-07-26
Publication date: 1988-04-28
Also published as: DD128130A5; DE2633992A1; NL188696C; LU75548A1; HU175423B; NL7608810A; BE844972A; CS216207B2; CS216205B2; GB1562943A; IE43659B1; IE43659L; DK147973B; NL188696B; DK147973C; CS216206B2; AU514889B2; AU2201477A; DK356676A

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I

worin

R₁, R₂ und R₃ ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methylgruppe darstellen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R₁ bis R₃ von Wasserstoff verschieden ist, und deren physiologisch unbedenkliche Salze.

Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natriumsalze, Lithiumsalze, Calziumsalze oder Magnesiumsalze, Kupfersalze oder Aminsalze, wie zum Beispiel die N-Methylglucaminsalze, die N,N-Dimethylglucaminsalze, die Äthanolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder die Morpholinsalze verstanden werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-Derivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II worin R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom, einen Mesylat- oder Tosylatrest darstellt mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt und die erhaltenen Cyanide verseift und gewünschtenfalls die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt
b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III worin R₁, R₂, R₃ und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels mit einem Malonsäuredialkylester oder einem Cyanessigsäurealkylester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt
c) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II worin R₁, R₂, R₃ und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Äthers mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken läßt und gewünschtenfalls die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.

Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.

Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-äthers durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man die Cyanessigester (wie zum Beispiel Cyanessigsäure-methylester oder Cyanessigsäure-äthylester) oder die Malonsäure-dialkylester (wie zum Beispiel Malonsäure-dimethylester oder Malonsäure-diäthylester) in einem inerten Lösungsmittel mit einem Deprotonierungsmittel und dann mit einem Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III (vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Jodid) umsetzt.

Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Xylol oder Toluol) oder Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethyläther). Für diese Reaktion verwendet man als Deprotenierungsmittel Alkalimetallalkoholate (wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat), Alkalimetallhydride (wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) Alkalimetallamide (wie Natriumamid oder Kaliumamid) oder Thalliumalkoxydverbindungen (wie Thalliumäthylat).

Nach erfolgter Umsetzung werden die gebildeten Ester in an sich bekannter Weise verseift (so zum Beispiel durch Umsetzung mit Basen wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumkarbonat oder Kaliumbicarbonat in Gegenwart von Wasser) und durch Erhitzen decarboxyliert. Die Decarboxylierung kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante c) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II (vorzugsweise die Chloride, Bromide und Jodide) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls Benzol) mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die so hergestellten metallorganischen Verbindungen festes Kohlendioxyd einwirken läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d) wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise bei Arndt-Eistert-Synthesen anwendet. So kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid) mit ätherischer Diazomethanlösung umsetzen und die gebildeten Diazoketone in Wasser, einem niederen Alkohol oder Ammoniaklösung in Gegenwart von kolloidalem Kupfer, Silber, von Silberoxyd oder Silbernitrat umsetzen und erhält die Säuren, Säureamide oder Säureester der allgemeinen Formel I.

Die sich gegebenenfalls anschließende Hydrolyse von Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure) zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Neutralisation der Säuren mit physiologisch unbedenklichen Basen.

Die neuen Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen und eine gute Magenverträglichkeit zeigen.

Die antiinflammatorische Wirksamkeit kann mit Hilfe des Caragenin-Pfotenödem-Test und mittels des bekannten Adjuvans-Arthritis-Test ermittelt werden, die wie folgt durchgeführt werden:

Carragenin-Pfotenödem-Test (vgl. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 1962, 544)

In der Rattenpfote wird eine akute exsudative Entzündung durch Injektion einer Carrageninlösung erzeugt. Diese Entzündung ist durch Antiphlogistika hemmbar. Das Ödem wird volumetrisch gemessen.

Es werden männliche (SPF) Wistar-Ratten in einer Gewichtsspanne von 120-140 g verwendet. 16 Stunden vor der oralen Gabe der Substanzen werden die Tiere vom Futter abgesetzt, sie erhalten Wasser ad libitum.

Als Reizmittel dient Carragenin. 10 mg/ml Carragenin werden in 0,9%iger Kochsalzlösung aufgenommen, 0,1 ml werden in die Rattenpfote injiziert.

Die Einzeldosis der zu prüfenden Substanz wird pro Versuchstier einmal eine Stunde vor Ödeminduktion in 0,5 ml des Vehikels pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Als Vehikel dient physiologische Kochsalzlösung; bei nicht wasserlöslichen Substanzen wird eine Mikrosuspension in physiologischer Natriumchlorid-Lösung mit Myrj 53 (85 mg/100 ml) hergestellt.

Versuchsansatz

Für jede Dosisgruppe werden 5 Tiere eingesetzt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote werden die Substanzen oral verabreicht; eine Stunde später wird die Entzündung durch intraplantare Injektion von 0,1 ml Reizmittel gesetzt. Nach weiteren 3 Stunden werden die Pfotenvolumina erneut gemessen und die Entzündungshemmung errechnet.
Auswertung:

Y = Durchschnittliche Differenz der Pfotenvolumina in der behandelten Gruppe
Z = Durchschnittliche Differenz der Pfotenvolumina in der Kontrollgruppe

Adjuvans-Arthritis-Test (vgl. Brit. J. Pharmacol., 21, 1963, 127)

Nach Injektion von Freundschem Adjuvans (M. butyricum) entwickelt sich bei Ratten im Laufe von etwa zwei Wochen eine Polyarthritis, die durch Antiphlogistika gehemmt werden kann.

Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (LEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110-190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Preßfutter ad libitum.

Für jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt.

Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwandt. Eine Suspension von 0,5 mg M. butyricum in 0,1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert.

Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich über 4 Tage oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wäßrige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrj 53 (85 mg%) in isotonischer Natriumchlorid-Lösung verabreicht.

Versuchansatz

Die Ratten werden in bezug auf ihr Körpergewicht möglichst gleichmäßig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in die rechte Hinterpfote subplantar 0,1 ml Adjuvans injiziert. Die rechte Hinterpfote werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.
Auswertung:

y = Durchschnittliche Differenz des Pfotenvolumens der behandelten Gruppe
z = Durchschnittliche Differenz des Pfotenvolumens der Kontrollgruppe

Ulkus-Test (vgl. Arch. Int. Pharmacodys. 192, 1971, 370 ff.)

Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Magenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden.

Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne von 130 ±10 g. 16 Stunden vor Versuchsbeginn werden die Tiere vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum.

Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumchlorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg% Myrj 53 appliziert.

3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3%igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl und Größe von Epithelläsionen und Ulcera, die durch Farbstoffanreicherung hervortreten, untersucht.

In der nachfolgenden Tabelle sind die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse aufgeführt.

Aus den in der Tabelle aufgeführten Daten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen 4 bis 8 insbesondere im Adjuvans-Arthritis-Test eine ausgeprägtere antiinflammatorische Wirksamkeit zeigen als die vorbekannten Verbindungen 1 bis 3 und daß sie eine günstigere Dissoziation zwischen erwünschter Wirksamkeit und unerwünschter ulcerogener Nebenwirkungen aufweisen als jene.

Die Verbindung 9 ist im Adjuvans-Arthritis-Test nur schwach wirksam, sie zeichnet sich aber gegenüber den vorbekannten Verbindungen durch eine günstige Dissoziation zwischen erwünschter ödemhemmender Wirksamkeit und unerwünschter ulcerogener Nebenwirkungen aus.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt.

Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1-250 mg Wirkstoff und 50 mg-2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 15,2 g Natriumnitril in 40 ml Wasser wird in eine 0° kalte Lösung von 21,4 g p-Toluidin und 400 ml 7,5%iger Salzsäure eingetropft. Die so erhaltene p-Tolyldiazoniumchlorid-Suspension wird in eine auf 5° kalte Mischung aus 36,2 g 2-Chloracetessigsäureäthylester, 400 ml 50%igem Äthanol und 164 g Natriumacetat eingetropft. Dann rührt man die Mischung 3 Stunden lang bei 20°C, extrahiert sie mit Essigsäureäthylester, engt die organische Phase ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 41 g 2-Chlor-2-(4-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 100-101°C.

b) Eine Lösung von 24,7 g 2-Chlor-2-(4-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylester in 100 ml Chloroform wird in eine Lösung von 18,9 g α-Morpholinostyrol in 100 ml Chloroform und 13,8 g Triäthylamin eingetropft. Man läßt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 50°C und 16 Stunden lang bei 20°C stehen, wäscht sie mit 2n Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Dann engt man die Chloroformlösung im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 27,6 g 2-(4-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäur-eäthylester vom Schmelzpunkt 131-132°C.

c) 27,6 g 2-(4-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäur-eäthylester werden mit 260 ml Dioxan und 80 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Petroläther behandelt und man erhält 17,1 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 115-117°C.

d) Eine Lösung von 16,8 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester in 100 ml Tetrahydrofuran wird in eine auf 0°C gekühlte Suspension von 4,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Man rührt die Mischung noch eine Stunde lang, versetzt sie mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 63 ml 20%iger Salzsäure. Dann extrahiert man die Reaktionsmischung mit Äther, engt die Ätherphase im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit Petroläther und erhält 12 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolyl-methanol vom Schmelzpunkt 125°C.

e) 2,65 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolyl-methanol werden in 60 ml 63%iger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden lang auf 90°C erwärmt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, kristallisiert es aus Isopropanol um und erhält 2,9 g 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-tolyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 98°C.

f) 5,9 g 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-tolyl)-pyrazol werden mit 4,7 g Kaliumcyanid, 70 ml Acetonitril und 500 mg Dibenzo-18-krone-6 versetzt und 10 Stunden lang bei 40°C gerührt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird gewaschen, eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und man erhält 4,7 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 91-92°C.

g) 4,7 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril werden in 27 ml 80%iger Schwefelsäure 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, eingeengt, der Rückstand aus Toluol umkristallisiert und man erhält 3,2 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 124-125°C.

Beispiel 2

a) 2,5 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril werden bei einer Reaktionstemperatur von 50°C mit 20 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde lang gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert sie mit Methylisobutylketon, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und erhält 1,9 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureamid als Rohprodukt.

b) 1,9 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureamid-Rohprodukt werden in 40 ml 10%iger wäßriger Natronlauge unter Argon 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad ab, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert und man erhält 0,95 mg 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 124,5-126°C.

Beispiel 3

a) 2,5 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure werden mit 10 ml über Leinöl destilliertem Thionylchlorid versetzt und die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml absolutem Benzol, engt wiederum im Vakuum ein und erhält 2,2 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylacetylchlorid als Rohprodukt.

b) 2,2 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylacetylchlorid-Rohprodukt werden mit 5 ml absolutem Benzol und 5 ml absolutem Äthanol versetzt. Man tropft in die Mischung 0,2 ml Pyridin, läßt das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 20 ml Benzol, wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und man erhält 1,7 g 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 76-79°C.

Beispiel 4

a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1a wird o-Toluidin zum 2-Chlor-2-(2-methylphenylhydrazono)-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 72°C umgesetzt.

b) Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 1b beschrieben zum 2-(2-Methylphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäur-eäthylester vom Schmelzpunkt 109°C umgesetzt.

c) Unter den Bedingungen des Beispiels 1c wird die erhaltene Verbindung in den 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 80°C überführt.

d) Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 1d beschrieben zum 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolylmethanol vom Schmelzpunkt 121°C reduziert.

e) Die Bromierung dieser Verbindung wie in Beispiel 1d ergibt das 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(2-tolyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 67°C.

f) Das Bromid wird unter den Bedingungen des Beispiels 1f in das 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 23°C überführt.

g) Das so erhaltene Nitril wird wie in Beispiel 1g beschrieben verseift und man erhält die 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 177°C.

Beispiel 5

a) o-Chloranilin wird wie in Beispiel 1a beschrieben in den 2-Chlor-2-(2-chlorphenylhydrazonoessigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 92°C überführt.

b) Die erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 1b beschrieben zum 2-(2-Chlorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 122°C umgewandelt.

c) Unter den Bedingungen des Beispiels 1c wird das erhaltene Produkt zum 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 109°C umgewandelt.

d) Die Reduktion dieser Verbindung wie in Beispiel 1d beschrieben ergibt das 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol vom Schmelzpunkt 132°C.

e) Die Bromierung des Alkohols wie in Beispiel 1e beschrieben führt zum 3-Brommethyl-4-phenyl-1-(2-chlorphenyl)-pyrazol vom Schmelzpunkt 91°C.

f) Das Bromid wird unter den Bedingungen des Beispiels 1f in das 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 62°C überführt.

g) Das so erhaltene Nitril wird wie in Beispiel 1f beschrieben zur 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 146°C überführt.

Beispiel 6

Aus 4-Chloranilin wird unter den Bedingungen des Beispiels 1a bis 1f das 4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 121°C hergestellt, welches wie in Beispiel 1g beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 137°C verseift wird. Die bei der Nitrilherstellung erhaltenen Zwischenprodukte haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(4-chlorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 150°C
2-(4-Chlorphenylhydrazono)-3-morpholino-methylen-3-phenylpropionsäur-e, Schmelzpunkt 164°C
4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 91°C
4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 117°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-chlorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 125°C.

Beispiel 7

Aus 3,4-Dichloranilin wird, wie in Beispiel 1a bis 1f beschrieben, das 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 131°C hergestellt, welches unter den Bedingungen des Beispiels 1g zur 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 158°C verseift wird. Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(3,4-dichlorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 154°C
2-(3,4-Dichlorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropions-äure, Schmelzpunkt 141°C
4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 117°C
4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 121°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 108°C.

Beispiel 8

Aus p-Fluoranilin wird unter den gleichen Bedingungen wie sie in Beispiel 1a-1f beschrieben sind das 4-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 79°C herstellt, welches wie in Beispiel 1g beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 171°C verseift wird. Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(4-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 109°C
2-(4-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure-, Schmelzpunkt 161°C
4-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 125°C
4-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 146°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(4-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 89°C.

Beispiel 9

Aus o-Fluoranilin wird unter den in Beispiel 1a bis 1f beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 70°C hergestellt, welches wie in Beispiel 1g beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 154°C verseift wird. Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(2-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 70°C
2-(2-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure-, Schmelzpunkt 99°C
4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 62°C
4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 109°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(2-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 102°C.

Beispiel 10

Aus m-Fluoranilin wird unter den in Beispiel 1a bis 1f beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 74°C hergestellt, welches wie in Beispiel 1g beschrieben, zur 4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 159°C verseift wird. Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(3-fluorphenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 111°C
2-(3-Fluorphenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpropionsäure-, Schmelzpunkt 110°C
4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 81°C
4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 74°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(3-fluorphenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 75°C.

Beispiel 11

Aus m-Trifluormethylanilin wird unter den in Beispiel 1a bis 1f beschriebenen Bedingungen das 4-Phenyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolylessigsäurenitril vom Schmelzpunkt 76°C herstellt, welches unter den in Beispiel 1g beschriebenen Bedingungen zur 4-Phenyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 169°C verseift wird. Die Zwischenprodukte, welche bei der Nitrilherstellung erhalten werden, haben folgende physikalische Daten:

2-Chlor-2-(3-trifluormethyl-phenylhydrazono)-essigsäureäthylester, Schmelzpunkt 131°C
2-(3-Trifluormethyl-phenylhydrazono)-3-morpholinomethylen-3-phenylpr-opionsäure, Schmelzpunkt 125°C
4-Phenyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester,- Schmelzpunkt 66°C
4-Phenyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 94°C
3-Brommethyl-4-phenyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol, Schmelzpunkt 120°C.

Beispiel 12

a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1b werden 22,7 g α-Dimethylamino-4-nitrostyrol mit 19,2 g 2-Chlor-2-phenylhydrazonoessigsäureäthylester umgesetzt und aufbereitet. Man erhält 33 g 3-Dimethylaminomethylen-3-(4-nitrophenyl-2-phenylhydrazono-propionsä-ureäthylester vom Schmelzpunkt 139°C.

b) Die so erhaltene Verbindung wird unter den in Beispiel 1c beschriebenen Bedingungen zum 4-(4-Nitrophenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 143°C cyclisiert. (Ausbeute 27 g)

c) 24 g der gemäß b erhaltenen Verbindung werden in 500 ml Äthanol gelöst, mit 5 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 20 g 4-(4-Aminophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 142°C.

d) 3,1 g 4-(4-Aminophenyl)-1-phenyl-3-parazolylcarbonsäureäthylester werden in 13 ml 15%iger Salzsäure bei -5°C mit einer Lösung von 760 mg Natriumnitrit in 1,5 ml Wasser versetzt. Dann gibt man der Mischung noch 25 ml 3%ige Salzsäure hinzu und tropft das -5°C kalte Gemisch in eine 60°C warme Lösung von 1,5 g Kupfer(II)-chlorid in 30 ml 12%iger Salzsäure. Man läßt noch 10 Minuten lang bei 60°C stehen, kühlt, extrahiert mit Essigester, engt den Extrakt ein, nimmt den Rückstand in Toluol auf, filtriert über eine Kieselgelsäule, engt die Lösung ein und erhält 2,47 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolcarbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 96°C.

e) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d bis 1g wird der 4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylcarbonsäureäthylester in die 4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 142°C überführt. Die bei der Synthese dieser Verbindung erhaltenen Zwischenprodukte haben folgende physikalische Konstanten:

4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylmethanol, Schmelzpunkt 145°C
3-Brommethyl-4-(4-Chlorphenyl)-1-phenylpyrazol, Schmelzpunkt 110°C
4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazolylacetonitril, Schmelzpunkt 97°C.

Beispiel 13

Unter den Bedingungen des Beispiels 1a bis 1g wird aus 3-Chlor-4-fluor-anilin die 4-Phenyl-1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure hergestellt.

Beispiel 14

Unter den Bedingungen des Beispiels 1a bis 1g wird aus 4-Trifluormethylanilin die 4-Phenyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure hergestellt.

Beispiel 15

a) Unter den Bedingungen des Beispiels 12a bis 12g wird das a-Dimethylamino-4-nitrostyrol mit 2-Chlor-2-(4-fluorphenylhydrazono)-essigsäure umgesetzt und man erhält den 4-(4-Aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolcarbonsäureäthylester.

b) Die erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 12d bis 12e beschrieben in die 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure überführt.

Claims

1. Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I worinR₁, R₂ und R₃ ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methylgruppe darstellen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R₁ bis R₃ von Wasserstoff verschieden ist, und deren physiologisch unbedenkliche Salze.

2. 4-Phenyl-1-(4-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure.

3. 4-Phenyl-1-(2-tolyl)-3-pyrazolylessigsäure.

4. 4-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

5. 4-Phenyl-1-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

6. 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

7. 4-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

8. 4-Phenyl-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

9. 4-Phenyl-1-(3-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

10. 4-Phenyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

11. 4-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure.

12. 4-Phenyl-1-(3-chlor-fluor-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

13. 4-Phenyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

14. 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylessigsäure.

15. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein Pyrazol-Derivat gemäß Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff.

16. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel I worinR₁, R₂ und R₃ ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methylgruppe darstellen mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R₁ bis R₃ von Wasserstoff verschieden sind und deren physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II worin R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom, einen Mesylat- oder Tosylatrest darstellt mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt die erhaltenen Cyanide verseift, die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt, oder
b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III worin R₁, R₂, R₃ und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels mit einem Malonsäuredialkylester oder einem Cyanessigsäurealkylester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt, oder
c) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II worin R₁, R₂, R₃ und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Äthers mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken läßt und gewünschtenfalls die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt.