STK11
STK11
간키나아제 B1(LKB1) 또는 신장암 항원 NY-REN-19로도 알려진 세린/스레오닌키나아제 11(STK11)은 단백질키나아제로서 인간 내에서는 STK11 유전자에 의해 암호화된 것이다.[5]
표현
24시간 동안 머린 3T3-L1 또는 인간 SGBS 아디포모세포의 테스토스테론과 DHT 치료는 안드로겐 수용체를 통한 LKB1의 mRNA 발현을 현저히 감소시켰고, 결과적으로 인산화에 의한 AMPK의 활성화를 감소시켰다.이와는 대조적으로 17β-에스트라디올 치료는 에스트로겐 수용체 알파에 의해 매개되는 효과인 LKB1 mRNA를 증가시켰다.[6]
그러나 ER 양성 유방암 세포선 MCF-7에서 에스트라디올은 LKB1 대본의 용량 의존적 감소와 단백질 발현을 유발하여 LKB1 표적 AMPK의 인산화가 현저히 감소하였다. ERα는 STK11 프로모터에 리간드 독립적으로 결합되며, 이 상호작용은 에스트라디올이 있는 경우 감소한다.더욱이 STK11 프로모터 활동은 에스트라디올이 있는 곳에서 현저하게 감소한다.[7]
함수
세린/트레오닌 키나제 계열의 멤버를 인코딩하는 STK11/LKB1 유전자는 세포 극성을 조절하며 종양 억제기 역할을 한다.
LKB1은 아데노신 단인산 활성 단백질 키나아제(AMPK)의 1차 업스트림 키나아제로서, 세포대사에 필요한 요소로서 에너지 동태 유지에 필요하다.이제 LKB1이 AMPK와 AMPK 관련 키나스를 구성하는 14개의 기타 키나제 그룹을 활성화하여 성장 억제 효과를 발휘한다는 것이 명백해졌다.LKB1에 의한 AMPK의 활성화는 에너지와 영양소가 부족할 때 성장과 증식을 억제한다.LKB1에 의한 AMPK 관련 키나스의 활성화는 세포 극성을 유지하는 중요한 역할을 하므로 종양 세포의 부적절한 확장을 억제한다.현재 연구에서는 LKB1의 손실이 세포 극성의 분열을 초래하고 정력적으로 불리한 조건에서 종양의 성장을 촉진한다는 그림이 나오고 있다.[citation needed]
LKB1 활동의 상실은 매우 공격적인 HER2+ 유방암과 관련이 있다.[8]HER2/neu 마우스는 Lkb1의 유선 발현 손실 때문에 종양 유전자의 지연 시간을 줄이도록 설계되었다.이러한 생쥐들은 MTOR을 위해 대사량이 높고 과활성인 유방종양을 개발했다. 각각 AZD8055(mTORC1과 mTORC2의 억제자)와 2-DG로 mTOR와 신진대사를 동시에 대상으로 한 사전 임상연구는 유방종양의 형성을 억제했다.[9]미토콘드리아 함수 유방 종양이 없는 대조군 생쥐는 AZD8055/2-DG 치료의 영향을 받지 않았다.
Peutz-Jeghers Syndrome에서 발견된 LKB1 촉매 결핍 돌연변이는 종양 유전자의 촉진자 내의 반응 요소에 대한 모집을 통해 사이클린 D1의 발현을 활성화한다.LKB1 촉매로 결핍된 돌연변이는 종양 유발 특성을 가지고 있다.[10]
임상적 유의성
이 유전자에서 적어도 51개의 질병을 유발하는 돌연변이가 발견되었다.[11]이 유전자의 생식선 돌연변이는 위장관의 용종, 피부와 입의 색소 침착된 맥박, 그리고 다른 신엽세포의 성장으로 특징지어지는 자가 우성 질환인 Peutz-Jeghers 증후군과 연관되어 왔다.[12][13][14]그러나, LKB1 유전자는 산발적으로 기원이 된 폐암에서도 변이된 것으로 밝혀졌는데, 주로 아데노카르치노마균이 주류를 이루고 있었다.[15]게다가, 더 최근의 연구는 자궁경부, 유방,[8] 장, 고환, 췌장, 피부암에 존재하는 LKB1 유전자의 많은 수의 체세포 돌연변이를 밝혀냈다.[16][17]
활성화
LKB1은 가성소화효소 STRAD와 어댑터 단백질 MO25에 결합하여 알로스테릭하게 활성화된다.LKB1-STRAD-MO25 이형성 복합체는 AMPK 및 AMPK 관련 키나아제 계열에 속하는 최소 12개의 기타 키나제를 인지 및 활성화할 수 있는 생물학적으로 활성 단위를 나타낸다.LKB1 활동, 복잡한 조립, LKB1의 아세포 로컬리제이션 및 LKB1 의존성 AMPK 경로 활성화에 차등적으로 영향을 미치는 STRADα의 몇 가지 새로운 스플라이스 ISO 형태.[18]
구조
LKB1-STRAD-MO25 단지의 결정 구조는 X선 결정학을 사용하여 해명되었으며,[19] LKB1이 알로스테릭하게 활성화되는 메커니즘을 밝혔다.LKB1은 리간드 ATP 바인딩 포켓 양쪽에 2개의 (작고 큰) 로브가 있는 다른 단백질 키나제들의 전형적인 구조를 가지고 있다.STRAD와 MO25는 LKB1 능동적 순응을 촉진하기 위해 협력한다.키나제 활성화 과정의 핵심 요소인 LKB1 활성화 루프는 MO25에 의해 제자리에 고정되어 있어, STRAD와 MO25가 있는 상태에서 LKB1 활성화가 크게 증가했음을 설명한다.
스플라이스 변형
이 유전자의 대체 전사적 스플라이스 변형이 관찰되고 특징지어졌다.LKB1 길이(LKB1L)와 LKB1 쇼트(LKB1S)로 표시된 두 개의 주 스플라이스 이소폼이 있다.짧은 LKB1 변종은 주로 고환에서 발견된다.
상호작용
STK11은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.
에스트로겐 수용체 알파
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000118046 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000003068 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R, et al. (January 1998). "Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase". Nature Genetics. 18 (1): 38–43. doi:10.1038/ng0198-38. PMID 9425897. S2CID 28986057.
- ^ McInnes KJ, Brown KA, Hunger NI, Simpson ER (July 2012). "Regulation of LKB1 expression by sex hormones in adipocytes". International Journal of Obesity. 36 (7): 982–5. doi:10.1038/ijo.2011.172. PMID 21876548.
- ^ Brown KA, McInnes KJ, Takagi K, Ono K, Hunger NI, Wang L, et al. (November 2011). "LKB1 expression is inhibited by estradiol-17β in MCF-7 cells". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 127 (3–5): 439–43. doi:10.1016/j.jsbmb.2011.06.005. PMID 21689749. S2CID 25221068.
- ^ a b Andrade-Vieira R, Xu Z, Colp P, Marignani PA (2013-02-22). "Loss of LKB1 expression reduces the latency of ErbB2-mediated mammary gland tumorigenesis, promoting changes in metabolic pathways". PLOS ONE. 8 (2): e56567. doi:10.1371/journal.pone.0056567. PMC 3579833. PMID 23451056.
- ^ Andrade-Vieira R, Goguen D, Bentley HA, Bowen CV, Marignani PA (December 2014). "Pre-clinical study of drug combinations that reduce breast cancer burden due to aberrant mTOR and metabolism promoted by LKB1 loss". Oncotarget. 5 (24): 12738–52. doi:10.18632/oncotarget.2818. PMC 4350354. PMID 25436981.
- ^ Scott KD, Nath-Sain S, Agnew MD, Marignani PA (June 2007). "LKB1 catalytically deficient mutants enhance cyclin D1 expression". Cancer Research. 67 (12): 5622–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0762. PMID 17575127.
- ^ Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
- ^ Hemminki A, Tomlinson I, Markie D, Järvinen H, Sistonen P, Björkqvist AM, et al. (January 1997). "Localization of a susceptibility locus for Peutz-Jeghers syndrome to 19p using comparative genomic hybridization and targeted linkage analysis". Nature Genetics. 15 (1): 87–90. doi:10.1038/ng0197-87. PMID 8988175. S2CID 8978401.
- ^ Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S, Loukola A, et al. (January 1998). "A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome". Nature. 391 (6663): 184–7. Bibcode:1998Natur.391..184H. doi:10.1038/34432. PMID 9428765. S2CID 4400728.
- ^ Scott R, Crooks R, Meldrum C (October 2008). "Gene symbol: STK11. Disease: Peutz-Jeghers Syndrome". Human Genetics. 124 (3): 300. doi:10.1007/s00439-008-0551-3. PMID 18846624.
- ^ Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Esteller M, Nomoto S, Trink B, Engles JM, et al. (July 2002). "Inactivation of LKB1/STK11 is a common event in adenocarcinomas of the lung". Cancer Research. 62 (13): 3659–62. PMID 12097271.
- ^ Sanchez-Cespedes M (December 2007). "A role for LKB1 gene in human cancer beyond the Peutz-Jeghers syndrome". Oncogene. 26 (57): 7825–32. doi:10.1038/sj.onc.1210594. PMID 17599048.
- ^ "Distribution of somatic mutations in STK11". Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge. Retrieved 2009-11-11.
- ^ Marignani PA, Scott KD, Bagnulo R, Cannone D, Ferrari E, Stella A, et al. (October 2007). "Novel splice isoforms of STRADalpha differentially affect LKB1 activity, complex assembly and subcellular localization". Cancer Biology & Therapy. 6 (10): 1627–31. doi:10.4161/cbt.6.10.4787. PMID 17921699.
- ^ PDB: 2WTK; Zeqiraj E, Filippi BM, Deak M, Alessi DR, van Aalten DM (December 2009). "Structure of the LKB1-STRAD-MO25 complex reveals an allosteric mechanism of kinase activation". Science. 326 (5960): 1707–11. Bibcode:2009Sci...326.1707Z. doi:10.1126/science.1178377. PMC 3518268. PMID 19892943.
- ^ a b Boudeau J, Deak M, Lawlor MA, Morrice NA, Alessi DR (March 2003). "Heat-shock protein 90 and Cdc37 interact with LKB1 and regulate its stability". The Biochemical Journal. 370 (Pt 3): 849–57. doi:10.1042/BJ20021813. PMC 1223241. PMID 12489981.
- ^ Yamada E, Bastie CC (February 2014). "Disruption of Fyn SH3 domain interaction with a proline-rich motif in liver kinase B1 results in activation of AMP-activated protein kinase". PLOS ONE. 9 (2): e89604. Bibcode:2014PLoSO...989604Y. doi:10.1371/journal.pone.0089604. PMC 3934923. PMID 24586906.
- ^ Boudeau J, Scott JW, Resta N, Deak M, Kieloch A, Komander D, et al. (December 2004). "Analysis of the LKB1-STRAD-MO25 complex". Journal of Cell Science. 117 (Pt 26): 6365–75. doi:10.1242/jcs.01571. PMID 15561763.
- ^ Baas AF, Boudeau J, Sapkota GP, Smit L, Medema R, Morrice NA, et al. (June 2003). "Activation of the tumour suppressor kinase LKB1 by the STE20-like pseudokinase STRAD". The EMBO Journal. 22 (12): 3062–72. doi:10.1093/emboj/cdg292. PMC 162144. PMID 12805220.
- ^ Marignani PA, Kanai F, Carpenter CL (August 2001). "LKB1 associates with Brg1 and is necessary for Brg1-induced growth arrest". The Journal of Biological Chemistry. 276 (35): 32415–8. doi:10.1074/jbc.C100207200. PMID 11445556.
- ^ Nath-Sain S, Marignani PA (June 2009). "LKB1 catalytic activity contributes to estrogen receptor alpha signaling". Molecular Biology of the Cell. 20 (11): 2785–95. doi:10.1091/mbc.e08-11-1138. PMC 2688557. PMID 19369417.
추가 읽기
- Yoo LI, Chung DC, Yuan J (July 2002). "LKB1--a master tumour suppressor of the small intestine and beyond". Nature Reviews. Cancer. 2 (7): 529–35. doi:10.1038/nrc843. PMID 12094239. S2CID 43512220.
- Baas AF, Smit L, Clevers H (June 2004). "LKB1 tumor suppressor protein: PARtaker in cell polarity". Trends in Cell Biology. 14 (6): 312–9. doi:10.1016/j.tcb.2004.04.001. PMID 15183188.
- Katajisto P, Vallenius T, Vaahtomeri K, Ekman N, Udd L, Tiainen M, Mäkelä TP (January 2007). "The LKB1 tumor suppressor kinase in human disease". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1775 (1): 63–75. doi:10.1016/j.bbcan.2006.08.003. PMID 17010524.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (September 1996). "Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery". Genome Research. 6 (9): 791–806. doi:10.1101/gr.6.9.791. PMID 8889548.
- Bignell GR, Barfoot R, Seal S, Collins N, Warren W, Stratton MR (April 1998). "Low frequency of somatic mutations in the LKB1/Peutz-Jeghers syndrome gene in sporadic breast cancer". Cancer Research. 58 (7): 1384–6. PMID 9537235.
- Nakagawa H, Koyama K, Miyoshi Y, Ando H, Baba S, Watatani M, et al. (August 1998). "Nine novel germline mutations of STK11 in ten families with Peutz-Jeghers syndrome". Human Genetics. 103 (2): 168–72. doi:10.1007/s004390050801. PMID 9760200. S2CID 23986504.
- Mehenni H, Gehrig C, Nezu J, Oku A, Shimane M, Rossier C, et al. (December 1998). "Loss of LKB1 kinase activity in Peutz-Jeghers syndrome, and evidence for allelic and locus heterogeneity". American Journal of Human Genetics. 63 (6): 1641–50. doi:10.1086/302159. PMC 1377635. PMID 9837816.
- Guldberg P, thor Straten P, Ahrenkiel V, Seremet T, Kirkin AF, Zeuthen J (March 1999). "Somatic mutation of the Peutz-Jeghers syndrome gene, LKB1/STK11, in malignant melanoma". Oncogene. 18 (9): 1777–80. doi:10.1038/sj.onc.1202486. PMID 10208439.
- Su GH, Hruban RH, Bansal RK, Bova GS, Tang DJ, Shekher MC, et al. (June 1999). "Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers". The American Journal of Pathology. 154 (6): 1835–40. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5. PMC 1866632. PMID 10362809.
- Westerman AM, Entius MM, Boor PP, Koole R, de Baar E, Offerhaus GJ, et al. (1999). "Novel mutations in the LKB1/STK11 gene in Dutch Peutz-Jeghers families". Human Mutation. 13 (6): 476–81. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:6<476::AID-HUMU7>3.0.CO;2-2. PMID 10408777.
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, et al. (November 1999). "Antigens recognized by autologous antibody in patients with renal-cell carcinoma". International Journal of Cancer. 83 (4): 456–64. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4<456::AID-IJC4>3.0.CO;2-5. PMID 10508479.
- Collins SP, Reoma JL, Gamm DM, Uhler MD (February 2000). "LKB1, a novel serine/threonine protein kinase and potential tumour suppressor, is phosphorylated by cAMP-dependent protein kinase (PKA) and prenylated in vivo". The Biochemical Journal. 345 Pt 3 (3): 673–80. doi:10.1042/0264-6021:3450673. PMC 1220803. PMID 10642527.
- Sapkota GP, Kieloch A, Lizcano JM, Lain S, Arthur JS, Williams MR, et al. (June 2001). "Phosphorylation of the protein kinase mutated in Peutz-Jeghers cancer syndrome, LKB1/STK11, at Ser431 by p90(RSK) and cAMP-dependent protein kinase, but not its farnesylation at Cys(433), is essential for LKB1 to suppress cell vrowth". The Journal of Biological Chemistry. 276 (22): 19469–82. doi:10.1074/jbc.M009953200. PMID 11297520.
- Karuman P, Gozani O, Odze RD, Zhou XC, Zhu H, Shaw R, et al. (June 2001). "The Peutz-Jegher gene product LKB1 is a mediator of p53-dependent cell death". Molecular Cell. 7 (6): 1307–19. doi:10.1016/S1097-2765(01)00258-1. PMID 11430832.
- Carretero J, Medina PP, Pio R, Montuenga LM, Sanchez-Cespedes M (May 2004). "Novel and natural knockout lung cancer cell lines for the LKB1/STK11 tumor suppressor gene". Oncogene. 23 (22): 4037–40. doi:10.1038/sj.onc.1207502. PMID 15021901.
- Abed AA, Günther K, Kraus C, Hohenberger W, Ballhausen WG (November 2001). "Mutation screening at the RNA level of the STK11/LKB1 gene in Peutz-Jeghers syndrome reveals complex splicing abnormalities and a novel mRNA isoform (STK11 c.597(insertion mark)598insIVS4)". Human Mutation. 18 (5): 397–410. doi:10.1002/humu.1211. PMID 11668633. S2CID 39255354.
- Sato N, Rosty C, Jansen M, Fukushima N, Ueki T, Yeo CJ, et al. (December 2001). "STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene inactivation in intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas". The American Journal of Pathology. 159 (6): 2017–22. doi:10.1016/S0002-9440(10)63053-2. PMC 1850608. PMID 11733352.
외부 링크
이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.
