란디올롤

Landiolol
란디올롤
Landiolol Structural Formula V1.svg
임상 데이터
AHFS/Drugs.com국제 의약품명
루트
행정부.		IV
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • 일반 : ( (처방만)
식별자
  • [(4S)-2,2-디메틸-1,3-다이옥소란-4-일]메틸 3-[(4-[(2S)-2-히드록시-3-[2-(모르포린-4-카르보닐아미노)에틸아미노]프로판화]페닐
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
케그
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C25H39N3O8
몰 질량509.600 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • CC1(OCC(O1)COC(=O)CC2=CC=C(C=C2)OCC(CNCCNC(=O)N3CC3)O)c
  • InChI=1S/C25H39N3O8/c1-25(2)35-18-22(36-25)17-34-23(30)8-5-19-3-6-21(7-4-19)33-16-20(29)15-269-10-27-24-1312-32-32
  • 키: WMDSZGFJKSLLH-RBKRZOGSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

란디올롤(INN)은 혈압이나 심근 [1][2]수축에 대한 부정적인 영향을 줄이면서 심박수를 효과적으로 감소시키는 초단시간 β1-초선택성 정맥내 아드레날린 길항제이다.다른 베타 차단제에 비해 란디올롤은 제거 반감기가 가장 짧으며(3~4분), 효과의 초급속 개시(투여 완료 후 즉시 심박수가 감소하기 시작), 비활성 대사물과의 예측 가능한 효과(란디올롤 h 완료 후 30분에 기준치로 복귀)가 있다.이드로염산염 투여).[3]란디올롤의 순수 S-에난티오머 구조는 다른 β-차단제에 비해 저혈압 부작용을 덜 발생시키는 것으로 여겨진다.이는 동맥 혈압의 감소 없이 심박수의 감소를 [4]원할 때 환자의 치료에 긍정적인 영향을 미친다.란디올롤은 에스몰롤의 화학구조를 수정하여 작용시간을 늘리지 않고 높은 심전도율과 높은 효력을 가진 화합물을 생성하였다.염산 란디올롤로 판매된다.긍정적인 유익성 위해성 프로파일을 기반으로, Landiolol은 2016년 중반 Rapibloc, Raploc, Runrapiq, Landibloc라는 브랜드 이름으로 유럽 시장에 출시되었습니다(300mg vial과 20mg ampoule의 2가지 제제).Landiolol은 일본에서 Onoact(50mg) 및 Corbeta(관상동맥 CT 혈관조영 영상 품질 향상을 위한 12.5mg)라는 브랜드 이름으로 판매되고 있습니다.

동작 모드

이 약물은 초단시간 작용 β1-선택적 차단제로 작용한다.간에서 카르본산에스테라아제, 혈장 내에서 의사콜린에스테라아제에 의해 빠르게 불활성 형태로 가수분해되어 약 4분의 [5]반감기가 제거된다.란디올롤은 카테콜아민 아드레날린과 노르아드레날린의 심장에 대한 양성 크로노트로픽 효과를 억제하는 고도로 선택적인 베타-1-아드레날린 수용체 길항제이다.다른 베타 차단제처럼 란디올롤은 교감 운동을 감소시켜 심박수 감소, 이소성 심박조절기의 자발적 발화 감소, 전도 속도 저하 및 AV 노드의 굴절 기간을 증가시키는 것으로 생각됩니다.란디올롤은 체외에서 멤브레인 안정화 활성이나 내인성 교감동 활성을 보이지 않는다.전임상 및 임상연구에서 란디올롤은 빠른 작용 개시 및 오프셋으로 초단시간 작용으로 빈맥을 제어하고 나아가 항허혈증 및 심방호 [6]효과를 입증했다.현재까지 란디올롤은 β 차단제 중 혈장 반감기가 가장 짧고 심장 선택성이 가장 높다.β1 수용체 차단에 대한 란디올롤의 선택성은 β2 수용체 차단에 비해 255배 높다.이에 비해, 메토프로롤은 심전도가 훨씬 낮고(란디올롤은 [7]메토프로롤보다 100배, 에스몰롤보다[8] 8배 더 높으며), 반감기가 60배 길다(란디올롤의 경우 3~4분보다 3-4시간).FDA는 유전자 변이가 메토프로롤이 비활성 대사물로 전환되는 것을 감소시켜 메토프로롤의 [9]혈장 농도가 거의 5배 더 높아지기 때문에 CYP2D6의 저조한 대사물은 메토프로롤의 심전도율을 감소시킬 것이라고 지적한다.β2 아드레날린 수용체의 활성화는 기관지 확장 및 폐기도 내 폐포액 클리어런스 가속화에 기여한다.따라서 COPD 또는 천식 환자의 폐부작용 없이 β2 수용체에 제한된 영향을 미치는 심장선택성 β1-차단제는 심박수를 감소시킨다.β2 수용체의 약리학적 자극은 건강한 사람과 경미한 아테롬성 관상동맥을 가진 환자의 관상동맥 혈류를 증가시킨다.따라서 심장 선택성 β1-차단제는 운동 중 심근 산소 수요를 감소시킬 뿐만 아니라 β2-수용체 매개 관상동맥 운동 충혈증을 드러내면서 심박수를 선택적으로 감소시킨다.흥미롭게도, 란디올롤은 나트륨과 칼슘 길항작용을 하지 않아 심장박동 감소에 더 높은 효능을 제공하면서도 음성적인 이방성에 대한 효력이 낮기 때문에 심부전 환자에게 더 적합한 심장 선택성 β 차단제가 된다.란디올롤과 달리 에스몰롤과 같은 다른 β-차단제에 대한 노출은 장기 에스몰롤 주입 중에 나타나는 약물 내성 효과를 설명하는 β-수용체의 재발현을 증폭시킨다.약제페론 역할을 하는 베타블로커에 대한 세포의 장기 노출은 β1-아드레날린 수용체의 총 표면 레벨을 상승시키고, 치료가 갑자기 중단될 경우 카테콜아민과 같은 내인성 작용제에 대한 반응을 과장시킬 것이다.이 현상은 베타블로커 인수의 반등이라고 표현되어 왔다.그러나 란디올롤은 극성 표면적이 크기 때문에 세포막에 침투하기 어렵기 때문에 현저한 약제 페이퍼론 활성이 결여되어 있다.

생체 변환

란디올롤은 에스테르 부분의 가수분해를 통해 대사된다.시험관내 및 생체내 데이터에 따르면 란디올롤은 주로 플라즈마에서 의사콜린에스테라아제 및 카르복실레스테라아제에 의해 대사된다.가수분해는 더욱 분해되어 글리세롤과 아세톤을 생성하는 케탈(알코올 성분)과 카르본산 성분(메타볼라이트 M1)을 방출하고, 그 후에 β산화 과정을 거쳐 대사물 M2(치환 벤조산)를 형성한다.란디올롤 대사물 M1 및 M2의 베타-1-아드레날린 수용체 차단 활성은 모화합물의 1/200 이하이며, 이는 최대 권장 란디올롤 용량 및 주입 기간을 고려할 때 약역학에서 무시할 수 있는 영향을 나타낸다.란디올롤 및 대사물 M1 및 M2는 시험관내 서로 다른 시토크롬 P450 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 대사 활성에 억제 효과를 보이지 않았다.시토크롬 P450 함량은 랜디올롤을 반복적으로 정맥 투여한 쥐에서 영향을 받지 않았다.CYP P450 유도 또는 시간 의존적 억제에 대한 랜디올롤 또는 그 대사물의 잠재적 영향에 대한 데이터는 없다.

IV 블로커 최대 제거 반감기(분) 심장 선택성(ß1/22) 메타빌리제이션
란디올롤 4 250 의사콜린에스테라아제
에스몰롤 9 30 에리 에스테라아제
메토프로롤 420 3 시토크롬 P2D6(레버)

사용하다

란디올롤은 유럽에서 의 항부정맥제로 나타난다.

  • 심실상 빈박 및 수술 중, 수술 후 또는 짧은 작용제를 사용하여 심실 박동을 단기적으로 제어하는 것이 바람직한 기타 상황에서 심방 세동 또는 심방 조동을 가진 환자의 심실 박동 속도를 빠르게 제어하기 위한 것이다.
  • 의사의 판단에 따르면 빠른 심장 박동 때문에 특정 개입이 필요한 비보상성 정맥동 빈맥입니다.

또한 일본에서는 심실세동이나 심실빈맥의 치료에도 랜디올롤이 승인되어 있습니다.

란디올롤은 심방세동 환자의 급성 심실 속도 조절을 위한 1차 치료제로 사용될 수 있다(Level I 권고 - 2020 유럽심장학회[10] 지침).

란디올롤의 유익한 효과는 60회 이상의 임상 시험에서 입증되었다(공개 검색 - 2018년 8월).란디올롤은 저혈압과 서맥의 위험이 상대적으로 낮으며 일반적으로 잘 내성이 있었다.란디올롤을 사용한 대부분의 임상시험은 심장 및 비심장 수술 전후에 심실상 빈박 또는 빈맥의 치료 또는 예방을 위한 수술 전 환경에서 수행되었다.랜덤 임상시험은 심부전 유무에 관계없이 란디올롤과 플라시보<[11][12][13]딜티아젬 [14]및 아미오다론을[15] 비교하기 위해 발표되었습니다.심근경색 [16]후 란디올롤 사용 사례 보고, 내화성 전기[17] 폭풍.란디올롤의 빠른 이직은 자기 제한 행정으로 인한 대부분의 부작용을 줄일 것이다.란디올롤은 VEGF 시그널링 시스템의 발현 저해를 통해 관상동맥 미세순환을 정상화함으로써 패혈증 랫드에서 심장보호성이지만 염증성 사이토카인과는 무관하다.

패혈증 쇼크에서 란디올롤의 효과와 안전성은 다센터 전향적 무작위 대조군 시험에서 조사되었으며, 연구 결과는 2020년 저명한 저널 Lancet Respiratory에 발표되었으며, 신종 부정맥의 현저한 감소를 통해 패혈증 환자의 란디올롤의 임상적 영향을 입증했다.그리고 환자를 목표 심박수 범위 내로 유지한다.또한, 란디올롤은 환기가 없는 날, ICU가 없는 날, 병원이 없는 날과 관련하여 임상적으로 긍정적인 영향을 미쳤다.란디올롤 그룹의 환자는 28일째 88%의 생존율을 보였으며, 대조군 그룹의 28일째 사망률은 20%였다.패혈증의 주요 예후 요인이 빈맥과 심방세동이기 때문에 패혈증 환자의 치료 기준에서 란디올롤을 포함할 수 있는 매우 중요한 발견입니다.또한 중환자실(ICU) 입원 시 분당 100회(bpm)를 초과하는 빈맥은 예후 [18]악화의 위험 요인이다.

최근 심장학 저널의 발표에서는 만성 심부전 시 심방세동이나 심방조동을 치료하기 위한 랜디올롤의 안전성과 효과에 대해 현실에서 설명하고 있다(전국 209개 의료기관의 환자 1000명 이상).정맥주사율 조절이 필요한 만성 심부전 환자에게 수행된 연구 중 가장 큰 연구 중 하나인 이 조사에서 심각한 저혈압에 대한 보고는 1% 미만의 환자들에게 있었으며, 이는 혈압에 제한적인 영향을 미치는 란디올롤의 심장 선택성을 강조한다.주목할 만한 것은 환자의 70% 이상이 NYHA 클래스 III 또는 IV(35% NYHA IV)에 속했고, 50% 가까이가 40% 미만의 LVEF를 보였다.란디올롤 투여 후 처음으로 정맥동 리듬으로 복귀하는 중간 시간은 14시간이었으며, 중간 최고 주입 속도는 3μg/kg/[19]min이었다.

란디올롤은 혈압에 미치는 영향을 최소화하면서 심박수를 조절할 수 있는 프로파일을 가진 비심장 수술에서 수술 후 심방 세동을 관리하는 유망한 약물이다.란디올롤은 음의 이방성 효과가 제한적이며 호흡기에 잘 견딘다.염증 반응의 조절과 아드레날린 작용 경로의 블링과 관련된 추가적인 유익성은 POAF 발생률 감소에 기여할 수 있다.저용량(5–10 μg/kg/min)의 사용은 일반적으로 대조군에 비해 부비강 리듬으로 전환되는 초기 및 높은 속도와 관련된 심박수를 빠르게 제어하기에 충분하다.

낮은 용량(3-5μg/kg/min)에서 란디올롤의 뛰어난 내성을 통해 수술 중 및 수술 후 예방적 사용을 시작할 수 있습니다.랜디올롤 예방은 베타 블록과 관련된 부작용을 유발하지 않고 수술 후 심방 세동의 발생률을 감소시키는 것과 관련이 있다.수술 후 지속적 란디올롤 주입과 함께 최적화된 주입 방식은 더 나은 반응과 관련이 있는 것으로 보이지만, 수술 중 주입으로는[20] 충분하지 않을 수 있습니다.

장애인 좌심실 기능을 가진 환자들(LVEF<>40%, CI<>2.5L/min/m2, NYHA 3-4)예를 들어에서 심장 수술 후, 허혈 또는 패혈증 상태 동안에 낮은 복용량 1microgram/kg BW/min에서 단계적 패션에서 친밀한 혈압 심장률 장악하는 데 사용되었다 최대 10μg/kg/min 감시 아래 증가 시작된다.[21]

연속 정맥 주입을 위한 변환 표: μg/kg/min to ml/h (Rapibloc 300mg/50ml = 6mg/ml 강도의 예)

체중 킬로그램) 5μg/kg/분 10μg/kg/분 20μg/kg/분 30μg/kg/분 40μg/kg/분 80μg/kg/분
40 2 4 8 12 16 32 ml/h
50 5 10 15 20 40 ml/h
60 3 6 12 18 24 48 ml/h
70 7 14 21 28 56 ml/h
80 4 8 16 24 32 64 ml/h
90 9 18 27 36 72 ml/h
100 5 10 20 30 40 80 ml/h

ml/h = (체중 x μg/kg/min 단위 용량)/100 시간 주입률 계산 공식

레퍼런스

  1. ^ Ikeshita K, Nishikawa K, Toriyama S, Yamashita T, Tani Y, Yamada T, Asada A (2008). "Landiolol has a less potent negative inotropic effect than esmolol in isolated rabbit hearts". Journal of Anesthesia. 22 (4): 361–6. doi:10.1007/s00540-008-0640-4. PMID 19011773. S2CID 5731527.
  2. ^ Wada Y, Aiba T, Tsujita Y, Itoh H, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Miyamoto K, Noda T, Sugano Y, Kanzaki H, Anzai T, Kusano K, Yasuda S, Horie M, Ogawa H (April 2016). "Practical applicability of landiolol, an ultra-short-acting β1-selective blocker, for rapid atrial and ventricular tachyarrhythmias with left ventricular dysfunction". Journal of Arrhythmia. 32 (2): 82–8. doi:10.1016/j.joa.2015.09.002. PMC 4823575. PMID 27092187.
  3. ^ Atarashi H, Kuruma A, Yashima M, Saitoh H, Ino T, Endoh Y, Hayakawa H (August 2000). "Pharmacokinetics of landiolol hydrochloride, a new ultra-short-acting beta-blocker, in patients with cardiac arrhythmias". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 68 (2): 143–50. doi:10.1067/mcp.2000.108733. PMID 10976545. S2CID 46146913.
  4. ^ Iguchi S, Iwamura H, Nishizaki M, Hayashi A, Senokuchi K, Kobayashi K, Sakaki K, Hachiya K, Ichioka Y, Kawamura M (June 1992). "Development of a highly cardioselective ultra short-acting beta-blocker, ONO-1101". Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 40 (6): 1462–9. doi:10.1248/cpb.40.1462. PMID 1356643.
  5. ^ Circ J. 2016년 4월 25일;80(5):1106-7
  6. ^ "Rapibloc Summary of Product Characteristics" (PDF).
  7. ^ Baker JG (February 2005). "The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors". British Journal of Pharmacology. 144 (3): 317–22. doi:10.1038/sj.bjp.0706048. PMC 1576008. PMID 15655528.
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  9. ^ Dean L (2017). "Metoprolol Therapy and CYP2D6 Genotype". In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520381. Bookshelf ID: NBK425389.
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  12. ^ Xiao J, He P, Zou Q, Zhao Y, Xue Z, Deng X, Li S, Guo Q, Tao G, Yang T, Lang Z, He J, Wang X (March 2015). "Landiolol in the treatment of the intraoperative supraventricular tachycardia: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study". Journal of Clinical Anesthesia. 27 (2): 120–8. doi:10.1016/j.jclinane.2014.07.003. PMID 25434501.
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  14. ^ Sakamoto A, Kitakaze M, Takamoto S, Namiki A, Kasanuki H, Hosoda S (2012). "Landiolol, an ultra-short-acting β₁-blocker, more effectively terminates atrial fibrillation than diltiazem after open heart surgery: prospective, multicenter, randomized, open-label study (JL-KNIGHT study)". Circulation Journal. 76 (5): 1097–101. doi:10.1253/circj.CJ-11-1332. PMID 22361918.
  15. ^ Shibata SC, Uchiyama A, Ohta N, Fujino Y (April 2016). "Efficacy and Safety of Landiolol Compared to Amiodarone for the Management of Postoperative Atrial Fibrillation in Intensive Care Patients". Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 30 (2): 418–22. doi:10.1053/j.jvca.2015.09.007. PMID 26703973.
  16. ^ Kiyokuni M, Konishi M, Sakamaki K, Kawashima C, Narikawa M, Doi H, et al. (October 2016). "Beneficial effect of early infusion of landiolol, a very short-acting beta-1 adrenergic receptor blocker, on reperfusion status in acute myocardial infarction". International Journal of Cardiology. 221: 321–6. doi:10.1016/j.ijcard.2016.07.076. PMID 27404699.
  17. ^ Kanamori K, Aoyagi T, Mikamo T, Tsutsui K, Kunishima T, Inaba H, Hayami N, Murakawa Y (2015). "Successful Treatment of Refractory Electrical Storm With Landiolol After More Than 100 Electrical Defibrillations". International Heart Journal. 56 (5): 555–7. doi:10.1536/ihj.15-102. PMID 26346519.
  18. ^ 카키하나 Y, 니시다 오, 다니구치 T 등패혈증 관련 빈맥(J-Land 3S) 치료를 위한 초단시간 β1-선택적 길항제인 란디올롤의 효과와 안전성: 다중심, 개방 라벨, 무작위 대조 시험 [인쇄 전 온라인, 2020년 3월 31일]Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30037-0.doi:10.1016/S2213-2600(20)30037-0
  19. ^ 야마시타 T, 나카스 Y, 미즈타니 H, 스미타니 K.만성 심부전 환자의 심방세동/심방조동 환자의 랜디올롤에 대한 사전 관찰 조사 - AF-CHF 랜디올롤 조사제이 카디올.2019;74(5):418425.doi:10.1016/j.2019.05.012
  20. ^ Eur Heart J Suppl. 2018년 1월 20일 (A 공급기):A10~A14
  21. ^ SmPC 란디올롤 염산염 300mg

외부 링크

  • "Landiolol". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.