라포라병

Lafora disease
라포라병
기타 이름Lafora 진행성 근막 간질, 또는 MELF[1]
전문신경학 Edit this on Wikidata
평상시 시작늦은 유년기와 청소년기, 보통 8~19세[2]
원인들EMP2A 또는 EMP2 유전자의[3] 돌연변이
차등진단기타 진행성 근막간질병(시질병, 누더기 붉은 섬유를 가진 근막간질, 언버리히트 룬드보그병), 청소년 근막간질, 아급성 경화성 간질염, 조현병[2]
예후일반적으로 치명적이다. 대부분의 경우 초기 증상이 나타난 후 10년 이내에 사망이 발생한다.

라포라병은 심장, 간, 근육, 피부 세포의 세포질 내에 라포라 몸체라고 알려진 포함체가 존재하는 것이 특징인 말기 및 자가 열성[4] 유전 질환이다.[5]: 545 라포라병은 뇌피질 뉴런 발달에 장애를 일으키는 신경퇴행성 질환으로 글리코겐 대사장애도 있다. 라포라병은 희귀한 성인용 열성 신경퇴행성 질환으로 근클론성 간질이 발생하며 대개 증상이 시작된 후 몇 년 후에 사망한다. 이 질병은 글리코겐에서 유래한 라포라 몸체라고 불리는 불용성 입자가 축적된 것이 특징이다.[6]

라포라병(LD)은 스페인 신경병학자 곤살로 로드리게스 라포라(1886~1971)가 1911년 정부정신미생물병원(현 NIH, 미국)에서 신경병리학과를 지도하면서 설명한 것이다.

곤살로 로드리게스 라포라는 산티아고 라몬 이 카잘(Nobel Laurier or Medicine 1906년 생리의학상 수상자)의 제자로, 카잘 학교나 스페인 신경학교의 가장 뛰어난 주창자 중 한 명이었다.

전형적으로 라포라는 전세계 어린이, 청소년, 성인들에게 매우 드물다. 그러나 라포라병은 지중해(북아프리카, 남유럽), 중동, 인도, 파키스탄 등 근친상간 관계가 흔한 지역에서 조상을 가진 어린이와 청소년 사이에서 발병률이 높다.[7] 개도 그 조건을 가질 수 있다. 개에서 라포라병은 어떤 품종에서도 자연발생적으로 발생할 수 있지만, 미니어처 와이어헤이티드 닥스훈트, 바셋하운드, 비글은 LD가 되기 쉽다.[8]

이 병에 걸린 대부분의 인간 환자들은 25세 이후에도 살지 못하며, 대개 증상 후 10년 이내의 죽음은 불가피하다. 이 질병의 늦은 발병 증상은 영향을 받은 유전자에 따라 어느 연령에서나 시작될 수 있다.[9] 현재 이 병에 대한 치료법은 없지만 치료와 약물치료를 통해 증상에 대처할 수 있는 방법이 있다.

징후 및 증상

라포라 병의 증상은 사춘기 초반부터 나타나기 시작하며, 시간이 지날수록 증상이 진전된다. 그 이전 해에는 일반적으로 병의 유무를 알 수 없지만, 5세 전후에 그 병이 학습장애로 나타나는 경우도 적지 않다.[3] 극히 드문 경우에서, 증상들은 전형적인 LD보다 진행 속도가 느리지만, 삶의 3년차까지 전혀 나타나지 않을 수 있다.[10] 라포라 질환의 가장 흔한 특징은 주로 후두 발작과 근두 발작으로 보고되어 온 발작이며, 일반화된 토닉-클론 발작, 비정형 부재 발작, 그리고 비정형적이고 복합적인 부분 발작 등이 있다.[11][12] 발작과 함께 흔한 다른 증상으로는 낙상 공격, 아탁시아, 일시적인 실명, 시각적 환각, 그리고 빠르게 발전하고 극적인 치매 등이 있다.[4][11]

라포라 질병과 관련된 다른 일반적인 징후와 증상은 발작 빈도에 의한 행동 변화다.[13] 시간이 지남에 따라 라포라 병에 걸린 사람들은 혼란, 언어 장애, 우울증, 지적 기능의 저하, 판단력 저하, 기억력 저하를 일으키는 뇌 변화를 겪는다.[13] 소뇌의 부위가 발작에 의해 영향을 받는다면 라포라 환자들의 언어, 조정, 균형 등의 문제를 보는 것이 일반적이다.[13]

라포라 병에 걸린 개들에게 흔히 나타나는 증상으로는 개머리를 뒤로 떨거나 흔들거나 홱홱 돌리거나, 개가 당황하고 있음을 나타낼 수 있는 고음의 발성, 발작, 그리고 질병이 진행되면서 치매, 실명, 균형감각을 잃는다.[14]

증상이 나타난 지 10년이 지나지 않아 기대수명이 낮아지는 것으로 알려졌다. 성년기에 접어든 사람은 스스로 일상 업무를 할 수 있는 능력을 상실하는 경향이 있어 종합적인 돌봄을 받아야 할 수 있다. 만약 그들의 증상이 매우 빨리 시작되거나 어린 나이에 시작된다면, 종합치료는 사람들이 그들의 약을 받는 것에 관한 것뿐만 아니라, 신체적으로나 정신적으로나 평상시에 스스로 수행하게 될 활동들을 위한 건강도 포함한다.[15][16]

유전학

라포라병은 자가 열성 장애로, 라포린 글리코겐인산효소 유전자(EPM2A) 또는 말린 E3 유비쿼시틴 리가아제 유전자(NHLRC1)의 기능 돌연변이로 인해 발생한다.[17][18] 이 두 가지 유전자 중 어느 하나에서 이러한 돌연변이는 심장, 간, 근육, 피부의 세포질에서 다구루코산 형성이나 라포라 체형 형성을 유도한다.[17]

'그래프 1'은 라포라 질병으로 피해를 본 250가구에 대한 자료와 전 세계 사례 분포를 보여준다. 이 그래프는 이탈리아에서 EPM2A 유전자 돌연변이가 세계 어느 나라와 비교했을 때 매우 많은 사례가 있다는 것을 보여준다.[19]

'그래프 1'은 라포라 질병이 미국뿐만 아니라 전 세계에 어떻게 분포되어 왔는지를 보여주는 데이터를 나타낸다. 이 그래프는 라포라 질병의 영향을 받은 250가구를 보여준다.[19]
'그래프 2'는 EPM2A와 EPM2B 모두에 대한 유전자 돌연변이가 어떻게 전 세계에 분포되어 왔는지를 보여주는 데이터를 나타낸다. 데이터를 보면 EPM2B(NHLRC1)에 비해 EPM2B에 의한 사례가 더 많다는 것을 알 수 있다.[19]

'그래프 2'는 EPM2A 유전자 돌연변이 또는 EPM2B(NHLRC1) 유전자 돌연변이의 환자 비율 분포를 보여준다. 사례의 42%는 EPM2A, 58%는 EPM2B(NHLRC1)에 의해 발생한다. EPM2A 유전자에서 가장 흔한 돌연변이는 R241X 돌연변이다. 이 유전적 돌연변이는 EPM2A의 17%가 라포라 질환을 일으킨 원인이다.[19]

인산염을 제거하여 탄수화물에 작용하는 이중 특성의 인산염인 단백질 라포린에 대한 EPM2A 코드.[17]

NHLRC1은 라포린의 양을 조절하는 E3 유비퀴틴 리가아제인 단백질 말린을 암호화한다.[17]

라포린은 글리코겐 분자의 정상적인 구조를 만드는 데 필수적이다. EPM2A 유전자에 돌연변이가 발생하면 라포린 단백질은 하향 조절되며 이 단백질의 양이 적거나 아예 만들어지지 않는다. 또한 단백질을 말린으로 만드는 NHLRC1 유전자에 돌연변이가 있다면, 라포린은 규제될 수 없고 따라서 덜 만들어진다.

Less Laforin은 글리코겐의 인산화가 증가하여 순응적 변화를 유발하여 불용성인 글리코겐이 축적되어 신경독성 효과가 있다는 것을 의미한다.

라포라병은 자가 열성 유전형태를 가지고 있다.[18] 6q24 염색체에서 발견된 EPM2A 유전자와 6p22.3 염색체에서 발견된 NHLRC1 유전자.[20]

라포린 돌연변이는 글리코겐이 초인산화 될 것이다; 이것은 라포린 녹아웃 생쥐에서 확인되었다.[21]

연구 문헌은 또한 글리코겐 합성의 핵심 효소인 글리코겐 신타제의 과다한 활동은 폴리글루코산스의 형성을 유도할 수 있으며 GSK-3베타, 단백질인산효소 1, 말린 등 많은 분자에 의해 다양한 아미노산 잔류물에서 인산화에 의해 비활성화될 수 있다고 제시하고 있다.[22][23][24]

결함이 있는 효소 분자가 이러한 분자(GSK-3베타, PP1, 말린)의 생성에 참여하기 때문에 과도한 글리코겐 싱타아제 활성이 라포린 내의 돌연변이와 결합하여 발생하여 과도한 글리코겐 생성을 불용성 상태로 만든다. 핵심 플레이어가 빠진 것은 유비쿼터스다. 그것은 용해되지 않는 라포라 몸의 과도한 양을 저하시킬 수 없다. e3 유비퀴티틴 리가아제인 말린에서 돌연변이가 발생하기 때문에 이는 라포린의 저하를 직접적으로 방해하여 라포린이 저하되지 않게 하고, 그 후 고인산화 될 수 있다.[25]

라포라 시체

라포라병은 세포질 내에 "라포라 몸"이라고 불리는 포함성의 존재로 구별된다. 라포라 몸체는 폴리글루코산 또는 비정상적으로 생긴 글리코겐 분자의 집합체다.[26] 라포라 질환 환자의 글리코겐은 사슬 길이가 비정상적으로 길어서 불용성, 축적성, 신경독성 효과가 있다.[27]

글리코겐이 용해되려면 짧은 사슬과 가지점 빈도가 높아야 하지만 라포라 환자의 글리코겐에서는 이런 현상이 발견되지 않는다. LD 환자들은 이중 나선형의 결정 영역을 형성하는 가지점들이 군집화된 긴 사슬을 가지고 있어 혈액-뇌 장벽을 제거하기가 더 어렵다.[27] LD 환자의 글리코겐도 인산염 수치가 높아 더 많은 양이 존재한다.[27]

진단

라포라병은 신경과 전문의 간질 전문의(간질 전문자)나 유전학자의 검사를 잇달아 실시해 진단한다. 진단확인을 위해서는 EEG, MRI, 유전자 검사가 필요하다.[13] 피부에 라포라 사체의 존재를 감지하고 확인하기 위해서도 생체검사가 필요할 수 있다.[13] 전형적으로 LD 환자가 특징적으로 그랬던 것처럼 의사에게 와서 발작을 일으킨 적이 있다면 이는 표준 선별검사다.[citation needed]

역학

라포라 질병에 대해 발표된 모든 보고서들은 이 질병의 전반적인 유병률이 전 세계 백만 명당 약 4건이라는 것을 보여주었다. 라포라의 질병(LD)이 매우 드물기 때문에, 문서화된 사례 시리즈는 거의 없었다. 라포라 질병의 유병은 현재 라포라 질병이 존재하는 나라마다 다른 관습 때문에 전 세계적으로 다양하다. 그것은 교배 사례가 더 많은 나라들에서 훨씬 더 널리 퍼져있다. 보통, 이러한 장소들은 일반적으로 세계로부터 더 고립되어 있다. 서부 국가들에서 라포라 질병의 유병률은 훨씬 더 낮다. 왜냐하면 더 큰 도시 크기와 덜 고립된 지역사회가 교배에 참여하기 때문이다.[28]

치료

불행히도 라포라병은 치료법이 없어 항진압과 항경련제를 통한 발작 조절에 한계가 있다.[29] 치료는 대개 개인의 특정한 증상과 그 증상의 심각성에 기초한다. 약의 예로는 발프로테이트, 레베티라세탐, 토피라마이트, 벤조디아제핀 또는 페람파넬 등이 있다.[30] 증상과 발작 등은 항소독제를 사용해 장기간 조절할 수 있지만 증상이 진행돼 증상이 시작되고 약 10년 후 생존율이 높아지면서 일상 활동 능력이 떨어지게 된다.[30] 수년이 지날수록 삶의 질은 악화되는데, 일부 환자들은 계속 살아가는데 필요한 영양과 약을 섭취할 수 있도록 영양공급 튜브를 필요로 하지만 반드시 기능을 발휘하지는 못한다.[30] 최근 메트포민 시술이 승인되었다.

라포라 병의 중증도가 극히 희박하기 때문에, 가장 최신의 기술을 보유하게 되므로 주변에 있는 대학이나 다른 의료원을 조사하는 것은 물론 유전학 전문 1명과 같은 전문의에게 연락하는 것이 좋다.[16]

리서치

곤살로 로드리게스 라포라, 이 병의 발견자

이 병은 라포라 환자들에게 작은 포함체를 처음 인정한 스페인의 신경병학자 곤살로 로드리게스 라포라(1886~1971)의 이름을 따서 붙여졌다.[31] 1900년대 초반에서 중반에 라포라 질병이 발견된 이후, 더 최근까지 라포라 질병에 대한 많은 연구가 없었다.

이 희귀병을 연구하는 접근법은 환자-대조군 연구를 수행하는 것이다. 이것은 역사적 관련 요소들을 평가하기 위해 몇 년 동안 사람들의 연대를 따르기 위해 한 무리의 사람들을 따라 함으로써 이루어진다. 이러한 역사적 요인들은 연구자들이 새로운 사례를 추론하고 다양한 위험 요인의 불일치를 고려하는 데 도움을 줄 수 있다.[32] 이것은 질병의 발생이 있을 때 잠재적으로 더 빨리 노출에 대한 인식으로 이어진다. 사례 관리 연구의 추가 이점은 완료하는 데 시간이 덜 걸리고 후속 조치가 필요 없이 촉진하는 데 비용이 상당히 적게 든다는 것이다. 그것들은 또한 다른 변수들 사이의 연관성을 확립하는데 사용될 수 있고, 이것은 더 집중적이고 장기적인 연구로 이어질 수 있다.[32]

최근의 연구는 포도당 흡수 증가가 글리코겐 증가의 원인이 되기 때문에 글리코겐 합성을 억제하는 것이 어떻게 라포린 결핍 마우스 모델의 뉴런에서 라포라 신체의 형성을 저지하는 동시에 발작의 가능성도 감소시킬 수 있는지에 대해 연구하고 있다.[33] 아디포세 호르몬 렙틴은 이 연구가 포도당 흡수를 줄이고 라포라 신체가 형성되는 것을 막기 위해 렙틴 신호를 차단함으로써 목표로 삼은 것이다.[33]

다른 연구자들은 라포라 신체가 유전자 발현 수준에서 조절되는 방법을 연구하고 있다. 어떻게 글리코겐 탈인산화효소인 라포린이 유전자 발현이 잠재적으로 하향 조절되고 있거나 LD의 DNA에서 돌연변이가 일어나 글리코겐 불용성 상태를 만드는 데 도움이 되는 인산염이 더 많이 존재할 수 있게 하는지에 대한 구체적인 연구가 있다.[34]

최근 2년(2015~2017년) 동안 미국, 캐나다, 유럽의 연구진이 켄터키대 매튜 젠트리 박사가 이끄는 국립보건원(NIH)의 자금으로 라포라 질환의 치료법을 모색하기 위해 '라포라 간질 치료 이니셔티브'를 구성했다. 연구자들이 LD를 일으키는 두 유전자를 발견했기 때문에, 그들은 현재 이러한 유전자의 돌연변이가 쥐 모델에서 정상적인 탄수화물 신진대사를 방해하는 과정을 방해하는 것을 목표로 하고 있다. 그들은 그들이 향후 몇 년 안에 인간 임상실험을 위한 하나 이상의 약을 준비하게 될 것이라고 예측한다.[35]

참조

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외부 링크