글리옥살라제 시스템

Glyoxalase system

글리옥살라제(glyoxalase system)[1]는 메틸글리옥살(methylglyoxal)과 신진대사의 정상적인 부분으로 생성되는 다른 반응성 알데히드의 해독을 수행하는 효소 집합체다.이 체계는 박테리아와 진핵생물 양쪽에서 연구되어 왔다.[2][3]

이 해독은 두 개의 티올 의존 효소의 순차 작용에 의해 이루어진다. 첫째 글리옥살라제 Ⅱ는 글루타티온과 2-옥소알데히드(메틸글리옥살 등) 사이에 자연적으로 형성된 헤미티오아세탈 유도체를 S-2-hydroxylghthylutione로 촉매한다.[4][5]두 번째로 글리옥살라제 іі은 이러한 티올레터를 가수분해하며 메틸글리옥살 카타볼리즘의 경우 S-D-락토일-글루타티온에서 D-락테이트와 GSH를 생산한다.[6]

이 시스템은 내생 독소를 처리하는 효소의 전형적인 특징을 많이 보여준다.첫째로, 유전생물학적 신진대사에 관여하는 많은 효소의 놀라운 기질 범위와는 대조적으로, 그것은 좁은 기질 특이성을 보여준다.[2]둘째, 세포내 티올은 효소 메커니즘의 일부로 요구되며 셋째, 시스템은 세포대사에 유용할 수 있는 형태로 반응하는 신진대사를 다시 재활용하는 작용을 한다.

글리옥살라제 경로 개요

글리옥살라제 I(GLO1)과 글리옥살라제 II(GLO2) 및 글루타티온 감소(GSH)박테리아에는 GSH가 없을 경우 기능을 하는 추가 효소가 있는데, 이를 제3의 글리옥살라제 단백질인 글리옥살라제3(GLO3)라고 한다.GLO3는 아직 인간에게서 발견되지 않았다.[7]

경로는 글리콜리시스(glycolyis)에서 생성된 DHAP 또는 G3P와의 비전도성 반응에서 생성되는 메틸글리옥살(MG)로 시작된다.Methylglyoxal is then converted into S-d-lactoylglutathione by enzyme GLO1 with a catalytic amount of GSH, of which is hydrolyzed into non-toxic D-lactate via GLO2, during which GSH is reformed to be consumed again by GLO1 with a new molecule of MG. D-lactate ultimately goes on to be metabolized into pyruvate.[7]

규정

GLO1 활성제라 불리는 D-Lactate로의 MG 전환을 증가시키기 위해 GLO1 기능을 촉진하거나 MG 스캐빈저라고 불리는 MG 기질 수준이나 수준을 직접 감소시킴으로써 글리옥살라제 경로를 유도할 수 있는 여러 개의 작은 분자 유도체가 있다.GLO1 activators include the synthetic drug candesartan or natural compounds resveratrol, fisetin, the binary combination of trans-resveratrol and hesperetin (tRES-HESP), mangiferin, allyl isothiocyanate, phenethyl isothiocyanate, sulforaphane, and bardoxolone methyl, and MG scavengers include aminoguanidine, alagebrium, and benfotiamine.또한 GLO1 활성제와 MG 스캐빈저 역할을 하는 작은 분자 피리독사민이 있다.[7]

GLO1 활동이 암세포에서 촉진되는 경향이 있기 때문에 GLO1의 억제제가 많이 발견되어 GLO1은 항암제 치료의 잠재적 치료 대상 역할을 하며 종양세포에서의 규제에 관한 많은 연구의 초점이 되어 왔다.[7]

의료 응용/약물학

당뇨병으로 인한 부작용인 고혈당증은 산화스트레스와 결합해 당뇨망막병증(RD)을 유발하고 성인에게 실명 등의 증상을 유발할 수 있는 고급 글리제 최종제품(AGE)을 만든다.[8]

생쥐 망막의 글리옥살라제 시스템 조작은 글리옥살라제 시스템이 AGE의 생산을 낮춰 RD의 치료 치료제로 사용될 가능성이 있음을 보여주었다.[8]

산화 스트레스는 알츠하이머, 파킨슨, 자폐 스펙트럼 장애와 같은 신경학적 질환을 악화시킬 수 있다.체내 산화스트레스를 퇴치하는 항산화제의 일종인 플라보노이드(Plavonoids)는 주로 활성산소의 형성을 막음으로써 급진적 산소종(ROS)의 생성을 감소시키는 데 도움을 주는 것으로 나타났으며, 또한 부분적으로는 GSH와 GSH 성분 서브유닛의 전사증가를 통해 글리옥살라제 경로를 촉진시켜 세포 내를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.GSH의 ular 수준.[9]

글리옥살라제 주기에 수렴하는 주요 대사 경로

비록 글리옥살라제 경로가 세포 내 메틸글리옥살 수치를 감소시키는 주요 대사 시스템이지만, 다른 효소들도 메틸글리옥살균을 AGE가 아닌 생산 종으로 전환시키는 것으로 밝혀졌는데, 특히 MG의 99%는 글리옥살라제 대사에 의해 처리되는 반면 1% 미만은 알도케토 환원제(AKR)에 의해 히드록시아세톤으로 대사된다.알데히드 탈수소화(ALDH).[7]다른 반응들은 글리옥살라제 경로에 또한 공급되는 MG를 생성하는 것으로 밝혀졌다.이러한 반응에는 세레오닌과 아세톤의 카타볼리즘, 지질의 과산화, 포도당의 자동산화, 당화 단백질의 분해 등이 포함된다.[7]

참고 항목

참조

  1. ^ Vander Jagt DL (1989). "The glyoxalase system". In Dolphin D, Poulson R, Avramovic O (eds.). In Glutathione: Chemical, Biochemical and Medical Aspects. Part A. New York: John Wiley & Sons. pp. 597–641.
  2. ^ a b Dixon DP, Cummins L, Cole DJ, Edwards R (June 1998). "Glutathione-mediated detoxification systems in plants". Current Opinion in Plant Biology. 1 (3): 258–66. doi:10.1016/S1369-5266(98)80114-3. PMID 10066594.
  3. ^ Inoue Y, Kimura A (1995). "Methylglyoxal and regulation of its metabolism in microorganisms". Advances in Microbial Physiology. 37: 177–227. doi:10.1016/S0065-2911(08)60146-0. ISBN 9780120277377. PMID 8540421.
  4. ^ Thornalley PJ (December 2003). "Glyoxalase I--structure, function and a critical role in the enzymatic defence against glycation". Biochemical Society Transactions. 31 (Pt 6): 1343–8. doi:10.1042/BST0311343. PMID 14641060.
  5. ^ Creighton DJ, Hamilton DS (March 2001). "Brief history of glyoxalase I and what we have learned about metal ion-dependent, enzyme-catalyzed isomerizations". Archives of Biochemistry and Biophysics. 387 (1): 1–10. doi:10.1006/abbi.2000.2253. PMID 11368170.
  6. ^ Vander Jagt DL (May 1993). "Glyoxalase II: molecular characteristics, kinetics and mechanism". Biochemical Society Transactions. 21 (2): 522–7. doi:10.1042/bst0210522. PMID 8359524.
  7. ^ a b c d e f He Y, Zhou C, Huang M, Tang C, Liu X, Yue Y, et al. (November 2020). "Glyoxalase system: A systematic review of its biological activity, related-diseases, screening methods and small molecule regulators". Biomedicine & Pharmacotherapy. 131: 110663. doi:10.1016/j.biopha.2020.110663. PMID 32858501.
  8. ^ a b Aragonès G, Rowan S, G Francisco S, Yang W, Weinberg J, Taylor A, Bejarano E (October 2020). "Glyoxalase System as a Therapeutic Target against Diabetic Retinopathy". Antioxidants. 9 (11): 1062. doi:10.3390/antiox9111062. PMC 7692619. PMID 33143048.
  9. ^ Frandsen JR, Narayanasamy P (April 2018). "Neuroprotection through flavonoid: Enhancement of the glyoxalase pathway". Redox Biology. 14: 465–473. doi:10.1016/j.redox.2017.10.015. PMC 5680520. PMID 29080525.