공통변수면역결핍증

Common variable immunodeficiency
공통변수면역결핍증
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공통변수면역결핍증(CVID)은 면역글로불린(Ig)형 IgG, IgM, IgA형에서 재발성 감염과 낮은 항체수치로 특징지어지는 면역질환이다.[1] 일반적으로 증상은 외적의 침입에 대한 민감성, 만성폐질환, 위장관의 염증과 감염 등이 있다.[1] 그것은 남성과 여성 모두에게 똑같이 영향을 미친다. 이 질환은 어린이나 청소년에게서 발견될 수 있지만 일반적으로 성인까지는 진단이나 인정을 받지 못한다. 평균 진단 연령은 20세에서 50세 사이다. 그러나 증상은 사람마다 크게 다르다. 변이성(Variable)은 이 질환의 이질적인 임상 발현을 말하며, 재발하는 세균감염, 자가면역질환 및 림프종 위험 증가, 위장병 등을 포함한다.[2] CVID는 평생의 병이다.

CVID의 원인은 잘 알려져 있지 않다. CD19, CD20, CD21, CD80 등 세포표면 단백질과 사이토카인 수용체를 인코딩하는 유전자의 삭제가 유력한 원인이다.[3] 삭제란 DNA 복제 과정에서 염색체의 일부가 손실되는 돌연변이로, 여러 개의 유전자를 포함하거나 단일 염기쌍만큼 적을 수 있다. 또한, 이 질병은 T세포 결함으로 정의된다. 즉, 증식 능력의 감소.[4] 그 병은 진단하기 어려워서 발병 후 평균 6-7년이 걸린다.[3][5] CVID는 일차적인 면역결핍증이다.[3]

치료 옵션은 제한적이며, 일반적으로 평생 면역글로불린 대체 요법을 포함한다.[5] 이 요법은 박테리아 감염을 줄이는 데 도움이 된다고 생각된다. 이 치료만으로는 완전히 효과가 있는 것은 아니며, 많은 사람들은 여전히 폐질환이나 비감염성 염증 증상 같은 다른 증상을 경험한다.

CVID는 60년 전에 처음 진단되었고, 그 이후 1차 항체 결핍의 지배적인 등급으로 부상했다. CVID는 IgG와 IgA 수준에 의해 표준보다 두 가지 이상의 표준 편차를 공식적으로 진단하며 혈액 내 면역글로불린 수치가 비정상적으로 낮은 저농도인 저농도암 글로불린혈증에 대한 다른 원인은 없다. 그것은 전 세계 5만 명 중 1명 꼴에서 1명꼴로 영향을 미치는 것으로 생각된다.

징후 및 증상

CVID의 증상은 영향을 받은 사람마다 다르다. 주요 특징은 저혈당혈증과 재발성 감염이다. 저혈당혈증은 IgA 항체와 함께 IgG 항체 수준의 현저한 감소로 나타난다. IgM 항체 수준은 또한 약 절반의 사람들에서도 감소한다.[6] 감염은 순환 중 항체 수준이 낮아 병원균으로부터 적절히 보호하지 못하는 직접적인 결과물이다. CVID에서 가장 많이 감염되는 미생물은 해모필러스 인플루언서, 스트렙토코쿠스 폐렴, 포도상구균 아우레우스 등이다. 사람들로부터 덜 격리된 병원균은 네이세리아 메닌기티디스, 녹농균, 그리고 지아디아 람블리아를 포함한다. 감염은 대부분 호흡기와 귀에 영향을 미친다; 그것들은 눈, 피부, 위장과 같은 다른 부위에서도 발생할 수 있다. 이러한 감염은 항생제에 반응하지만 항생제가 중단되면 재발할 수 있다. 기관지확장증은 심각하고 반복적인 폐질환을 치료하지 않고 방치할 때 발병할 수 있다.

CVID를 가진 사람들은 감염 외에도 합병증이 생길 수 있다. 여기에는 다음이 포함된다.

불안과 우울증은 다른 증상들을 다루는 결과로 발생할 수 있다.[7]

CVID 환자들은 일반적으로 심한 피로를 호소한다.[8]

항체 결핍과 마찬가지로, 가장 흔한 종류의 감염과 질병은 귀, 부비강, 코, 폐를 포함한다. 일반적인 감염에는 다음이 포함된다.

- 폐렴

- 귀 감염

- 축농증

- 만성 기침 (몇 주부터 여러 달까지 지속)

- 위장병

감염이나 염증과 같은 위혈관 감염은 대부분의 경우 매우 흔하다. 위혈관 감염의 많은 징후는 복통, 메스꺼움, 팽창, 구토, 설사, 체중 감량 등이다. 많은 사람들이 소화관 내의 비타민, 단백질, 무기질, 지방, 설탕을 포함한 영양소를 흡수하는 데 장애가 있다.[9]

B세포의 발달 변화로 인해 공통의 가변 면역결핍증을 가진 일부 개인은 림프조직에 림프구가 축적되어 있다.[10] 이것은 경미하게 심하게 부풀어 오른 림프절이나 비장의 염증을 유발할 수 있다. 또한, 공통의 가변 면역 결핍증을 가진 사람들의 일정 비율은 공통의 가변 면역 결핍증이 없는 사람들보다 특정 형태의 암에 더 취약하다. 일반 가변 면역결핍 환자에서 가장 흔한 두 가지 암은 림프종과 특정 위암이다.[9] 이러한 암에 대한 위험은 일반 가변 면역결핍 환자가 없는 환자보다 거의 50배 높다.

빈번한 감염을 포함한 발병 증상은 청소년기에 발생할 수 있지만, 많은 환자들의 경우, 그 증상과 진단은 성인이 되어서야 일어날 수 있다. 공통의 가변 면역결핍증을 가진 사람들은 보통 침입하는 미생물을 진정시키는 항체가 생산되지 않아 감염을 퇴치하는데 어려움을 겪는다.[9] 항체개발 백신은 손상된 항체개발 백신이 효과가 없다. 반복적인 박테리아 감염은 일반적으로 호흡기 상·하부에서 발견된다. 반복적인 폐 감염을 앓고 있는 많은 사람들은 발병, 만성적인 폐질환, 그리고 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증을 말년에 보고한다.

원인들

CVID의 근본적인 원인은 대체로 불명확하다.[5] 유전적 돌연변이는 약 10%의 사람에게서 질병의 원인으로 확인될 수 있는 반면, 가족 유산은 10~25%를 차지한다.[11] CVID는 단일 유전자 돌연변이로 발생하기보다는 항체 생성 실패의 원인이 되는 다양한 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 보인다.

ICOS, TACI, CD19, CD20, CD21, CD80 및 BAPR를 인코딩하는 유전자의 돌연변이는 CVID의 인과관계로 확인되었다.[11][12][13] CVID에 대한 민감성은 게놈의 주요 조직 적합성 복합체(MHC), 특히 DR-DQ happlotype과 연관될 수 있다.[14] 최근 NFKB2 유전자의 돌연변이가 머린 모델에서 CVID와 같은 증상을 일으키는 것으로 나타났다. 그러나 CVID 모집단에서 이 NFKB2 돌연변이의 빈도는 아직 확립되지 않았다.[15]

진단

유럽의 한 등록부 연구에 따르면, 증상이 시작될 때 평균 나이는 26.3세였다.[16] 유럽면역결핍학회(ESID)와 PAGID(Pan-American Group for 면역결핍증)가 제시한 기준에 따라 다음과 같은 경우 CVID를 진단한다.[17]

  • IgM 또는 IgA 중 하나 이상에서 혈청 IgG 수치의 현저한 감소(<4.5 g/L) 및 연령에 대한 정상 하한 이하의 현저한 감소를 보이는 사람
  • 그 사람은 4세 이상이다.
  • 그 사람은 단백질 항원이나 면역력에 대한 항체 면역반응이 부족하다.

진단은 주로 배제에 의해 이루어진다. 즉, X 연계 아그마그로불린혈증과 같은 저혈당혈증의 대체 원인은 CVID 진단을 하기 전에 제외되어야 한다.

CVID를 가진 사람들에게서 보이는 표현형의 다양성 때문에 진단이 어렵다. 예를 들어, CVID를 가진 사람들의 혈청 면역글로불린 수치는 매우 다양하다. 일반적으로 사람은 면역글로불린 생산 없음, 면역글로불린(Ig) M 생산만 또는 일반 IgM과 IgG 생산 모두 다음과 같이 분류할 수 있다.[3] 게다가, B세포의 숫자도 매우 다양하다. 사람의 12%는 검출 가능한 B세포를 가지고 있지 않으며, 12%는 B세포를 감소시켰으며, 54%는 정상 범위 내에 있다.[17] 일반적으로 CVID를 가진 사람들은 순진한 B세포의 주파수가 더 높고, 클래스 교환 메모리 B세포의 주파수가 더 낮다. IgD 기억 B 세포, 과도 B 세포, CD21 B 세포와 같은 다른 B 세포 집단의 빈도도 영향을 받고 특정 질병 특징과 관련이 있다. CVID는 흔히 혈청 면역글로불린과 B세포 매개 질환으로 생각되지만 T세포는 이상 행동을 보일 수 있다. 영향을 받은 개인은 일반적으로 낮은 주파수인 CD4+, 즉 T세포 표식기와 규제 T세포와 iNKT세포의 순환이 감소한다. 특히, 약 10%의 사람들이 CD4+ T세포 수를 200 cell/mm3 이하로 표시한다; 이 특정 표현형 CVID는 LOCID(Late Initiated Combined Immodecepteufficient)로 명명되었고, 고전적인 CVID보다 예후가 좋지 않다.

종류들

유형 오밈 유전자
CVID1 607594 ICOS
CVID2 240500 타키
CVID3 613493 CD19
CVID4 613494 TNFRSF13C
CVID5 613495 CD20
CVID6 613496 CD81

다음과 같은 유형의 CVID가 확인되었으며, 다른 유전자 세그먼트에서의 돌연변이에 해당한다.

치료

치료는 면역글로불린 대체요법으로 이뤄지는데, 이 요법은 당사자가 부족한 이그 서브 타입을 보충한다. 이 치료는 평생 동안 빈번한 간격으로 실시되며, 세균 감염을 줄이고 면역 기능을 증진시키는 데 도움이 된다고 생각된다.[18] 치료를 시작하기 전에 혈장 기증은 알려진 혈액 매개 병원균에 대해 검사한 후, 집중 IgG 샘플을 얻기 위해 합동으로 처리된다. 주입은 정맥(IVIg):,[19] 피하(SCIg) 및 근내(IMIg)의 세 가지 형태로 투여할 수 있다.

정맥내 면역글로불린을 투여하려면 대개 팔이나 손에 있는 정맥에 캐뉼러나 바늘을 삽입해야 한다. 고농축 제품을 사용하기 때문에 IVIg 주입은 3~4주 간격으로 이뤄진다. 피하주입물은 다시 바늘을 통해 피부 밑의 Ig 세럼을 천천히 방출하고 매주 일어난다.[20] 근육내 주입은 더 이상 널리 쓰이지 않는데, 그것은 고통스러울 수 있고 반응을 일으킬 가능성이 높기 때문이다.

사람들은 종종 다음과 같은 면역글로불린 주입에 부작용을 경험한다.

  • 삽입 부위의 붓기(SCIG에서 공통)
  • 오싹하게 하다
  • 두통
  • 메스꺼움(IVIG에서 공통)
  • 피로(IVIG에서 공통)
  • 근육통 및 통증, 또는 관절통
  • 열(IVIG에서는 일반적이고 SCIG에서는 드물다)
  • 벌집(rarerare)
  • 혈전증상(혈전증)
  • 무균성 뇌막염(rare, SLE를 가진 사람들에게 더 흔함)
  • 과민성 쇼크(매우 드문 경우)

Ig 교체요법 외에도 면역억제제, 질병의 자가면역 증상 조절, 코르티코스테로이드와 같은 고선량 스테로이드 등이 치료 대상에 포함될 수 있다.[17] 어떤 경우에는 항생제가 CVID로 인한 만성폐질환과 싸우기 위해 사용된다.[21] 사람들의 전망은 진단과 치료에 앞서 폐와 다른 장기 손상의 정도에 따라 크게 달라진다.

역학

CVID는 백인에게 약 1:50,000의 유병률을 보일 것으로 추정된다.[22] 그 질병은 아시아인과 아프리카계 미국인 사이에 덜 만연된 것 같다. 남성과 여성은 똑같이 영향을 받지만, 어린이들 사이에서는 남학생이 우세하다.[3] 유럽인들이 면역 결핍증을 가지고 있는 사람들을 대상으로 한 최근 연구는 다른 면역 결핍증과는 반대로 30%가 CVID를 가지고 있다는 것을 발견했다.[11] 10-25%의 사람들은 전형적으로 자가 면역 지배 유산을 통해 질병을 물려받았다. 희귀한 질병임을 감안할 때, 아직 인종과 인종 집단 간의 질병 유행을 일반화하는 것은 불가능하다. CVID는 수명을 단축하지만, 현재 중위연령이 기록된 연구는 없다. 한 연구는 남성과 여성의 사망 중위연령이 각각 42세와 44세로 제시했지만 연구에 참여한 대부분의 환자들은 아직 살아있다고 밝혔다.[5] 동반장애가 있는 사람들은 최악의 예후를 보였고 CVID만 자주 감염되는 사람들은 생존율이 가장 길었으며 기대수명은 영국 일반 인구의 수명과 거의 비슷했다.[23] 또한 하나 이상의 비감염성 합병증을 가진 CVID를 가진 사람들은 감염만 있는 사람들에 비해 사망 위험이 11배 더 높다.

역사

면역결핍은 많은 질병으로 구성되며 면역체계에 영향을 미치는 유전적 결함이다. 120개가 넘는 유전적 결함에 이르는 약 150개의 면역결핍이 있다.[17] Charles Janeway Sr.는 일반적으로 1953년 CVID의 사례에 대한 첫 번째 설명을 인정받았다.[24] 이 사건에는 재발성 감염, 기관지확장증, 뇌수막염 등을 앓고 있는 39세 남성이 연루됐다.[11] 1953년에 기술되었지만, 1990년대까지는 CVID에 대한 표준 정의가 없어 진단 중 광범위한 혼란을 야기했다. 1990년대 유럽면역결핍학회(ESID)와 범미면역결핍그룹(PAGID)은 이 질환을 설명하기 위해 최소 진단연령과 다른 조건 배제 필요성 등 진단 기준을 개발했다. 이 기준들은 1999년에 발표되었고, 그 이후로, 최저 연령을 늘리는 것과 같은 일부 측면들이 바뀌었다.

리서치

현재 연구는 메커니즘, 유전적 요인 및 질병의 진행을 더 잘 이해하기 위한 시도로 CVID를 가진 많은 수의 사람들을 연구하는 것을 목표로 하고 있다.[3]

미국에서의 연구를 위한 자금은 국립보건원에 의해 제공된다. 영국의 핵심연구는 앞서 2012년 1월 폐원할 때까지 일차면역결핍협회(PIA)의 자금지원을 받았으며,[25] 매년 열리는 '진저즈 포 유전스 캠페인'을 통해 자금이 조달된다. 현재의 노력은 다음 사항을 연구하기 위한 것이다.[17]

  • 합병증의 원인. 치료 중에 왜 이렇게 다양한 합병증이 발생하는지는 거의 알려져 있지 않다.
  • 근본적인 유전적 요인. 많은 다형성 및 돌연변이가 확인되었지만, CVID 개발에서 각각의 역할을 제대로 파악하지 못하고 있으며, CVID를 가진 모든 사람에게 표현되는 것은 아니다.
  • CVID를 공부하는 새로운 방법 찾기. CVID가 둘 이상의 유전자에서 발생한다는 점을 감안하면 유전자 녹아웃 방법은 도움이 되지 않을 것으로 보인다. CVID로 많은 인구를 선별해 질병과 관련된 다형성을 찾아내야 하지만 희귀성을 감안할 때 난이도가 높다.

참조

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외부 링크