WO2018008219A1

WO2018008219A1 - アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法

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Publication number: WO2018008219A1
Application number: PCT/JP2017/014529
Authority: WO
Inventors: 森　博志; 吉貴清家
Original assignee: 株式会社トクヤマ
Priority date: 2016-07-05
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2018-01-11
Also published as: CN109415327A

Abstract

本発明により、　ニトリル化合物と、ヒドロキシルアミン及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを、炭素数２～７のアルコールを含む反応溶媒中で反応させるアミドキシム化合物の製造方法；　エステル保護基含有化合物を炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うアジルサルタンアルキルエステルの製造方法；　アジルサルタンアルキルエステルをアセトン又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させるアジルサルタンアルキルエステルの製造方法；　アジルサルタンアルキルエステルを加水分解するアジルサルタンの製造方法が提供される。

Description

アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法

　本発明は、アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法に関する。
　より具体的には、アジルサルタン中間体である、アルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート、及びアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート；アジルサルタンである、２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸、及びこれらの製造方法に関する。

　下記式（５）

で示されるアジルサルタン（別名：１－［［２’－（４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）[１，１’－ビフェニル－４－イル]メチル]－２－エトキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－７－カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。

　このアジルサルタンは、以下のような製造方法で合成されている。

　すなわち、先ず、前記式（１）で示されるアルキル　１－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－エトキシベンズイミダゾール－７－カルボキシラート（以下、単に、「ニトリル化合物」とする場合もある）に、ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩を反応させて、前記式（２）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート（以下、単に、「アミドキシム化合物」とする場合もある）を製造する。

　次いで、アミドキシム化合物をそのまま環化反応に用いるか、又は、該アミドキシム化合物のヒドロキシル基をエステル保護基で保護した前記式（３）で示されるアルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（アルキロキシ－カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート（以下、単に、「エステル保護基含有化合物」とする場合もある）とした後、環化反応を行い、前記式（４）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を製造する。

　そして、最後に、該アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、前記式（５）で示されるアジルサルタンを製造する（例えば、特許文献１～３、非特許文献１参照）。

　アジルサルタンのような原薬は、不純物を低減することが望まれている。しかしながら、前記の通り、多くの工程を経て製造されているため、各工程において、目的物とは異なる不純物が生成される場合がある。この不純物は、目的物と構造が似ているため、その量が多くなると精製等が非常に難しくなる。そのため、原薬を製造する場合においては、中間体の製造であっても、不純物を低減することが望まれている。

特許２６４５９９６２号公報特表２０１４－５０６８９８号公報特表２０１４－５０５０９７号公報特表２０１４－５３０８０５号公報

ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー、（米国）、１９９６年、ｖｏｌ．３９、ｐ．５２２８－５２３５

（１）本発明の第１の課題
　本発明者等の検討によれば、前記式（２）で示されるアミドキシム化合物を製造する際に、従来技術においては、以下の点で改善の余地があることが分かった。

　例えば、特許文献１では、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、塩基としてナトリウムメトキシドの存在下、ジメチルスルホキシドの反応溶媒中で反応を実施している。この方法によれば、主生成物は、
　下記式（７）

で示されるニトリル化合物のデスエチル体（以下、単に、「ニトリルデスエチル体」とする場合もある）であり、前記アミドキシム化合物の生成割合は少ない。

　また、非特許文献１に記載の方法では、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、塩基としてトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジメチルスルホキシドの反応溶媒中で反応を実施している。本発明者等の検討によれば、この方法においては、前記アミドキシム化合物の生成割合は増加する。しかしながら、同時にアミドキシム体と同等量の
　下記式（８）

で示されるアミド体（以下、単に、「アミド体」とする場合もある）が副生することが分かった。さらに、反応時間を長くすると、
　下記式（９）

で示されるアミドキシム化合物のデスエチル体（以下、単に、「アミドキシムデスエチル体」とする場合もある）、および
　下記式（１０）

で示されるアミド体のデスエチル体（以下、単に、「アミドデスエチル体」とする場合もある）が増加する傾向にあることが分かった。

　特許文献２に記載の方法では、ヒドロキシルアミンの水溶液を使用し、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒等の反応溶媒中で反応を実施している。本発明者等の検討によれば、この方法においては、前記アミド体が低減され、目的とするアミドキシム化合物を増加することができる。しかしながら、この方法においても、前記アミドキシム化合物の純度は７０％程度であり、前記アミド体が１０％程度含まれる。本発明者等の検討によれば、前記アミドキシム化合物を結晶として反応系から取り出した場合であっても、前記アドキシム化合物の純度は約８５％程度であり、前記アミド体が約５％程度含まれることが分かった。そして、反応時間が長くなると、前記アミドキシムデスエチル体、および前記アミドデスエチル体が増加する傾向にあることが分かった。

　なお、本発明において、前記アミドキシム化合物の純度、その他の化合物の純度、および不純物の含有割合は、実施例で記載した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件で測定した各ピークの面積％である。

　また、この他、特許文献３に記載の方法では、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、塩基として炭酸水素ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシドの反応溶媒中で反応を実施している。

　この特許文献３に記載の方法だけでなく、前記の通り、非特許文献１、特許文献１、および２に記載の方法においても、反応溶媒としては主にジメチルスルホキシドを使用している。本発明者の検討によれば、反応溶媒としてジメチルスルホキシドが主成分になると、前記アミドキシム化合物の結晶が析出し難いことが分かった。そのため、反応溶媒としてジメチルスルホキシドを用いる従来の方法では、反応後の溶液に水を加えてアミドキシム化合物を結晶化させる方法が一般的に用いられている。該方法においては、低純度のアミドキシム化合物の結晶しか得ることができなかった。そして、高純度のアミドキシム化合物の結晶を取得するためには再結晶などの精製操作が別途必要であり、操作が煩雑になってしまうという問題があった。

　したがって、本発明の第１の目的は、高収率で高純度の前記アミドキシム化合物を簡便な操作で得ることができる、前記アミドキシム化合物の製造方法を提供することにある。さらには、該方法で製造した前記アミドキシム化合物を使用して、高純度のアジルサルタンを製造する方法を提供することにある。

（２）本発明の第２の課題
　本発明者等の検討によれば、従来技術において、アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、以下の点で改善の余地があることが分かった。

　例えば、非特許文献１では、Ｒ^２が２－エチルヘキシル基であるエステル保護基含有化合物を、反応溶媒としてキシレンを用い、該キシレン中、還流温度（反応溶液の還流温度；約１３０℃）で環化反応を行い、アジルサルタンメチルエステルを製造している。この方法によれば、比較的短い反応時間でアジルサルタンメチルエステルを得ることができる（収率：５２％）。しかしながら、本発明者等の検討によれば、非特許文献１に記載の方法においては、構造は明らかではないが、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ－ＭＡＳＳ）の分析結果において、アジルサルタンメチルエステルの分子量に１０を加えた分子量の不純物が増加することが分かった。

　一方、特許文献１では、Ｒ^２がエチル基であるエステル保護基含有化合物を、反応溶媒としてキシレンを用い、該キシレン中、還流温度（反応溶液の還流温度；約１３０℃）で環化反応を行い、アジルサルタンメチルエステルを製造している。しかしながら、この方法においても、前記不純物が増加してしまうことが分かった。さらに、前記特許文献１に記載の方法では、収率が２３％程度と低く、改善の余地があった。

　また、特許文献１には、酢酸エチル中、塩基（炭酸カリウム、ジアザビシクロウンデセン）の存在下で環化反応を行う方法についても示されている。しかしながら、この反応では、アジルサルタンメチルエステルが反応途中で析出する。そのため、該塩基を含んだ状態の固体でアジルサルタンメチルエステルが得られる。その結果、精製工程が煩雑になるという点で改善の余地があった。

　したがって、本発明の第２の目的は、高収率で高純度のアジルサルタンアルキルエステルを製造する方法を提供することにある。加えて、後工程である、精製工程を容易にできるアジルサルタンアルキルエステルの製造方法を提供することにある。そして、最終的には、該方法で製造したアジルサルタンアルキルエステルを使用して、高純度のアジルサルタンを製造する方法を提供することにある。

（３）本発明の第３の課題
　また、本発明者等の検討によれば、従来技術において、アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、以下の点で改善の余地があることが分かった。

　例えば、特許文献１には、以下の方法が記載されている。先ず、Ｒ^１がメチル基、Ｒ^２がエチル基であるエステル保護基含有化合物をキシレン中で環化反応を実施し、アジルサルタンメチルエステルを合成する。次いで、反応液に酢酸エチルを加えて水洗乾燥した後、キシレンを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルとイソプロピルエーテルから再結晶する方法である。

　また、非特許文献１においては、以下の方法が記載されている。先ず、Ｒ^１がメチル基、Ｒ^２が２－エチルヘキシル基であるエステル保護基含有化合物をキシレン中で環化反応を実施し、アジルサルタンメチルエステルを合成する。次いで、キシレンを留去し、酢酸エチルを用いて再結晶する方法である。

　しかしながら、本発明者等の検討によれば、前記特許文献１、および前記非特許文献１に記載の方法においては、
　下記式（１１）

（式中、Ｒ^１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの加水分解物（以下、単に、「デスエチル体」とする場合もある）や、
　下記式（１２）

（式中、Ｒ^１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの二量体（以下、単に、「二量体」とする場合もある）、
　さらに構造は明らかではないが、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ－ＭＡＳＳ）の分析結果において、アジルサルタンメチルエステルの分子量に１０を加えた分子量の不純物が低減できないという点で改善の余地があることが分かった。

　つまり、酢酸エチルを含む溶媒で再結晶した場合には、不純物の低減という点で改善の余地があった。

　また、従来知られているアジルサルタンメチルエステルの融点は、１９０～２００℃と高い温度である。そのため、より融点のより低いアジルサルタンメチルエステルを製造することができれば、溶媒に溶解し易く、アジルサルタンとする場合に、不要な不純物を増加させることがないと考えられた。そのため、新規な結晶形を有するアジルサルタンメチルエステルの開発が求められていた。

　したがって、本発明の第３の目的は、高純度のアジルサルタンアルキルエステルを製造する方法を提供することにある。加えて、低い融点部分を有する新規な結晶形のアジルサルタンメチルエステルを提供することにある。そして、最終的には、該方法で製造した純度の高いアジルサルタンアルキルエステル、および／または、純度が高く新規な結晶形である前記アジルサルタンメチルエステルを使用して、高純度のアジルサルタンを製造する方法を提供することにある。

　本発明者らは、上記（１）～（３）の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。
　そして、前記アミドキシム化合物を製造する際に、従来技術において、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒を使用する理由を以下のように推定した。すなわち、プロトン性溶媒等を使用すると、前記式（１）で示されるニトリル化合物における、－ＯＲ（Ｒ；炭素数１～４のアルキル基）、－ＯＥｔ（Ｅｔ；エチル基）部分がエステル交換反応を起こし、反応がより一層複雑になるおそれがあるからと考えた。

　このことから、プロトン性極性溶媒を使用しても、－ＯＲ、－ＯＥｔにおいてエステル交換反応を起こさないのであれば、高収率で高純度の前記アミドキシム化合物を得られるのではないかと考え検討を進めた。

　その結果、特定のアルコールを含む反応溶媒を使用することにより、高収率で高純度の前記アミドキシム化合物が得られることを見出し、第１の本発明を完成するに至った。

　次に、環化反応を行うに際して、エステル保護基含有化合物、およびアジルサルタンアルキルエステルに対する溶解性が高く、環化反応においてエステル保護基含有化合物、およびアジルサルタンアルキルエステルを分解させることなく、反応を促進できる条件について検討した。その結果、特定の反応溶媒、すなわち、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うことにより、上記課題を解決できることを見出し、第２の本発明を完成するに至った。

　さらに、様々な溶媒を用いて、アジルサルタンアルキルエステルの再結晶の検討を行った。その結果、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒を使用して、アジルサルタンアルキルエステルの結晶化を行ったところ、アジルサルタンアルキルエステルのデスエチル体や二量体の不純物を効率的に低減できることが分かった。加えて、アジルサルタンメチルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化したところ、従来結晶にはない、低い融点部分を有する新規な結晶が得られることを見出し、第３の本発明を完成するに至った。

　すなわち、第１の本発明は、
　下記式（１）

（式中、Ｒ^１は炭素数１～４アルキル基である）
で示されるニトリル化合物と、
　ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを、
　炭素数２～７のアルコールを含む反応溶媒中で反応させることにより、
　下記式（２）

（式中、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアミドキシム化合物を製造する方法である。

　第１の本発明においては、前記反応を塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基の存在下で反応を行うことにより、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生をより抑制できる。中でも、より高度に前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生を抑制し、かつ、操作性を向上するためには、前記塩基が有機塩基を含むことが好ましく、特に、該有機塩基の配合量が、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、０．０１～０．５モルとすることが好ましい。

　また、本発明においては、高純度の前記アミドキシム化合物を製造することができ、かつ、より操作性を向上するためには、前記アルコールが、炭素数３～７の直鎖状または分岐状アルコールであるが好ましい。さらには、ヒドロキシアミンを使用し、かつ前記反応溶媒が水を含むことが好ましい。

　本発明の方法により得られるアミドキシム化合物は、高純度で不純物が少ない。そのため、本発明の方法で得られたアミドキシム化合物は、前記式（４）で示されるアジルサルタンアルキルエステル、および前記式（５）で示されるアジルサルタンの製造に好適に採用できる。

　第２の本発明は、
　下記式（３）

（式中、Ｒ^１はアルキル基、Ｒ^２はヒドロキシル基を保護する保護基である）
で示されるエステル保護基含有化合物を炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うことにより、
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１は前記式（３）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造する方法である。

　本発明においては、より収率を高くするためには、前記環化反応を５０℃以上、反応溶液の還流温度以下で行うことが好ましい。なお、前記還流温度は反応溶媒が還流する温度とほぼ同じである。ただし、「反応溶液の還流温度」としたのは、副生するＲ^２－ＯＨ（Ｒ^２基を有するアルコール）、溶解しているアジルサルタンアルキルエステル濃度等の違いによって、若干、反応溶媒の還流温度と差が生じるからである。本発明において、反応溶液とは、反応溶媒中にエステル基含有化合物、および／又はアジルサルタンアルキルエステルが溶解し、副生するＲ^２－ＯＨを含むものを指す。なお、必要に応じて塩基を使用する場合には、当然のことながら反応溶液には塩基が含まれる。

　本発明においては、前記アルコールが炭素数３～８の直鎖状又は分岐状アルコールであることが好ましい。このアルコールを使用することにより、高収率で高純度のアジルサルタンアルキルエステルが得られるだけでなく、反応終了後に、該アジルサルタンアルキルエステルを反応溶媒中で結晶化させ易くなる。その結果、後処理工程を容易にすることができる。

　さらに、本発明においては、短時間で収率を高めるためには、前記環化反応を塩基存在下で実施することが好ましい。その中でも、前記塩基の使用量が、前記式（３）で示されるエステル保護基含有化合物１モルに対して、０．０１～５モルであることが好ましい。さらには、前記塩基が、有機塩基であることが好ましい。

　第２の本発明により得られるアジルサルタンアルキルエステルは、新規な結晶構造のものとなる。具体的には、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θ＝９．９±０．２°、１０．９±０．２°に特徴的なピークを少なくとも有するアジルサルタンメチルエステルを得ることができる。

　また、第２の本発明は、この方法によりアジルサルタンアルキルエステルを製造した後、得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
　下記式（５）

で示されるアジルサルタンを製造する方法を含む。本発明によれば、高純度のよりアジルサルタンアルキルエステルを製造することができるため、高純度のアジルサルタンとすることができる。

　第３の本発明は、
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするアジルサルタンアルキルエステルの製造方法である。

　第３の本発明は、前記式（４）において、式中、Ｒ^１がメチル基の場合、すなわち、メチル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート（以下、単に「アジルサルタンメチルエステル」とする場合もある）である場合に、特に効果を発揮する。そして、該アジルサルタンメチルエステルは、融点の低い部分を有する、準結晶状態のものとすることができる。

　該アジルサルタンメチルエステルは、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも、２θ＝９．２±０．２°、１５．８±０．２°、２２．１±０．２°に特徴的なピークを有する。また、アジルサルタンメチルエステルは、少なくとも、１５０～１６５℃の温度範囲と、１８５～１９５℃の温度範囲とに、少なくとも融点を有する化合物となることが好ましい。

　さらに、第３の本発明は、この方法により製造されたアジルサルタンアルキルエステル、および／又はアジルサルタンメチルエステルを加水分解して、アジルサルタンを製造する方法を含む。これらを原料とすることにより、より一層、純度の高いアジルサルタンを製造することができる。

　第１～３の本発明のアジルサルタンの製造方法は、不純物として含まれるアジルサルタン二量体を活性炭を用いて除去する工程が付加された製造方法を含む。

　また、第１～３の本発明のアジルサルタンの製造方法は、アジルサルタンをジメチルホルムアミドに溶解して得た溶液に、ケトン類、或いはエステル類の溶媒を加えて、該アジルサルタンを析出させる工程が付加された製造方法を含む。

　さらには、本発明は、第１の本発明の製造方法により、前記ニトリル化合物から前記アミドキシム化合物を得、
　次いで、前記アミドキシム化合物から前記エステル保護基含有化合物を得、
　第２の本発明の製造方法により、前記エステル保護基含有化合物から前記アジルサルタンアルキルエステルを得、
　第３の本発明の製造方法により、前記アジルサルタンアルキルエステルから前記アジルサルタンを得る製造方法を含む。

　第１の本発明の方法によれば、より簡便な操作により、高収率で高純度のアミドキシム化合物を得ることができる。その結果、本発明で得られたアミドキシム化合物を使用して、アジルサルタンアルキルエステル、およびアジルサルタンを製造することにより、これらも高純度のものとすることができる。

　第２の本発明の方法によれば、より簡便な操作により、高収率で高純度のよりアジルサルタンアルキルエステルを得ることができる。その結果、本発明で得られたよりアジルサルタンアルキルエステルを加水分解してアジルサルタンを製造することにより、高純度のアジルサルタンを得ることができる。加えて、よりアジルサルタンアルキルエステルを結晶として取り出し易くなるため、操作性も向上することができる。

　第３の本発明の方法によれば、高純度のアジルサルタンアルキルエステル、特に、高純度のアジルサルタンメチルエステルを得ることができる。その結果、本発明で得られたアジルサルタンアルキルエステル、および／またはアジルサルタンメチルエステルを加水分解してアジルサルタンを製造することにより、高純度のアジルサルタンを得ることができる。加えて、本発明の方法で得られるアジルサルタンメチルエステルは、融点の低い部分を有する準結晶とすることができる。
　これらの方法は、特に、最終的に得られる、原薬として使用されるアジルサルタンの純度を高めることができるため、その工業的利用価値は高い。

実施例１０において製造された本発明のアジルサルタンメチルエステル新規結晶のＸ線回折チャートである。比較例４において製造された従来のアジルサルタンメチルエステル結晶のＸ線回折チャートである。実施例１８において製造された本発明のアジルサルタンメチルエステルの新規結晶（準結晶）のＸ線回折チャートである。比較例５において製造された従来のアジルサルタンメチルエステル結晶のＸ線回折チャートである。実施例１８において製造された本発明のアジルサルタンメチルエステルの新規結晶（準結晶）のＤＳＣチャートである。比較例５において製造された従来のアジルサルタンメチルエステル結晶のＤＳＣチャートである。実施例３３において製造された本発明のアジルサルタンＭ型結晶のＸ線回折チャートである。

１．第１の本発明
　第１の本発明は、下記式（１）

（式中、Ｒ^１は炭素数１～４アルキル基である）
で示されるニトリル化合物と、
　ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを反応させて、
　下記式（２）

（式中、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアミドキシム化合物を製造するに際し、
　炭素数２～７のアルコールを含む反応溶媒中で該反応を行うことを特徴とするものである。以下、順を追って説明する。

　（原料化合物；ニトリル化合物）
　前記式（１）で示されるニトリル化合物は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造することができる。具体的には、特許文献１に記載の方法、すなわちアルキル　３－アミノ－２－［［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］アミノ］ベンゾエートのエチルオルトカーボネートの溶液に酢酸を加えて、８０℃で１時間撹拌しながら反応させることによって製造することができる（特許文献１の実施例１ｂを参照）。

　（原料化合物；ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩）
　本発明においては、前記ニトリル化合物のニトリル部分とヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを反応させて、前記アミドキシム化合物を製造する。

　使用するヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩は、特に制限されるものではなく、市販のものを使用することができる。なお、「及び／又は」とは、当然のことではあるが、ヒドロキシルアミン単独、ヒドロキシルアミン酸塩単独、ヒドロキシルアミンとヒドロキシルアミン酸塩との混合物を指す。以下、これらをまとめて指す時には、ヒドロキシルアミン類とする場合もある。

　ヒドロキシルアミン酸塩は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩、ヒドロキシルアミンリン酸塩、ヒドロキシルアミンシュウ酸塩等を挙げることができる。
これらヒドロキシルアミン酸塩は塩基を用いて中和処理してヒドロキシルアミンとして使用することもできる。

　ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ニトリル化合物１モルに対して、１～１０モルとすることが好ましく、さらには、２～７モルとすることが好ましい。

　ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩の中でも、前記ニトリルデスエチル体、および前記アミド体を低減し、得られるアミドキシム化合物の純度を高くするためには、ヒドロキシルアミンを使用することが好ましい。ヒドロキシルアミンを使用する場合には、入手の容易さという点から、ヒドロキシルアミン水溶液、例えば、ヒドロキシルアミンの濃度が３０～５０質量％の水溶液を使用することが好ましい。本発明において、ヒドロキシルアミンを使用することの利点は、明らかではない。ただし、本発明者等は、本反応における適切なｐＨ条件下で反応を進行することができるため、前記アミドキシム化合物の純度を高くできるものと考えている。なお、ヒドロキシルアミンを水溶液として反応に用いる場合には、反応溶媒は、炭素数２～７のアルコールと水とを少なくとも含有することとなる。本発明の反応溶媒は、この水を含むものであってよい。

　（反応溶媒）
　本発明の最大の特徴は、炭素数２～７のアルコールを含む反応溶媒を使用する点にある。該反応溶媒を使用することにより、前記アミド体、前記デスエチル体の副生量を低減することができ、高純度の前記アミドキシム化合物を製造することができる。

　炭素数２～７のアルコールを例示すると、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ヘキサノール、２－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２，４－ジメチル－３－ペンタノール、３－エチル－３－ペンタノール等が挙げられる。この中でも、得られるアミドキシム化合物の収率、純度、および含まれる不純物の割合、並びに、最終的には反応溶媒を除去するという点から、炭素数３～７の直鎖状又は分岐状アルコールが好ましい。具体的には、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールが好ましく、１－プロパノール、１－ブタノールが特に好ましい。

　以上例示したアルコールは、１種類で使用することもできるし、２種類以上の混合物を使用することができる。混合物として使用した場合には、使用する量の基準は、混合物の全量を対象とする。

　本発明において、反応溶媒は、炭素数２～７のアルコールを含むものであれば、その他の溶媒が含まれてもよい。具体的には、前記の通り、ヒドロキシルアミン水溶液を使用する場合の水、新たに配合する水、その他、炭素数２～７のアルコールと相溶する溶媒を配合することができる。反応の後処理等のことを考慮すると、その他の溶媒の含有量は、反応溶媒の全量１００質量％中に、５０質量％未満となることが好ましく、さらには、３０質量％以下となることが好ましい（当然のことながら、反応溶媒の残分は、炭素数２～７のアルコールである。）。反応溶媒は、全量が炭素数２～７のアルコールであってもよいが、ヒドロキシルアミン水溶液を反応に使用する場合には、反応溶媒の全量を１００質量％としたとき、炭素数２～７のアルコールを７０～９９質量％、水を１～３０質量％とすることが好ましい。

　本発明において、反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、反応中に、原料化合物が十分に混合できる状態であって、かつ、原料化合物、および生成する前記アミドキシム化合物が十分に溶解できる量を使用すればよい。中でも、得られるアミドキシム化合物を結晶として取り出しやすくするためには、前記ニトリル化合物１ｇに対して、反応溶媒を５～５０ｍｌ使用することが好ましく、さらに６～３０ｍｌ使用することが好ましい。なお、この反応溶媒の使用量は、２３℃における体積である。

　（反応方法）
　本発明においては、炭素数２～７のアルコールを含む反応溶媒中で、前記ニトリル化合物と、ヒドロキシルアミン類とを接触させることにより、反応させることができる。そのため、該反応溶媒中で、前記ニトリル化合物とヒドロキシルアミン類とを攪拌混合し、原料化合物である両者を接触させればよい。

　（塩基）
　本発明の方法においては、原料化合物である両者を接触（反応）させる際に、塩基の存在下で実施することもできる。塩基を使用することにより、前記アミドキシム化合物の純度をより高めることができ、特に、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制することができる。

　使用する塩基としては、公知の塩基を使用することができる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等のような無機塩基、およびメチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン等のような有機塩基を使用することができる。これらは、単独で使用することもできるし、複数種類のものを同時に使用することもできる。複数種類のものを同時に使用する場合には、基準となる配合量は、複数種類のものの合計量を基準とする。

　以上のような塩基の中でも、特に、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制したい場合には、有機塩基を使用することが好ましい。有機塩基を使用することにより、該有機塩基の除去も容易となる。この有機塩基の中でも、工業的な生産を考慮すると、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい。

　塩基の使用量は、特に制限されるものではなく、通常の触媒量とすればよい。中でも、有機塩基を使用する場合には、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、有機塩基の使用量が０．０１～０．５モルであることが好ましい。有機塩基の使用量を前記範囲とすることにより、より一層、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制できる。さらに、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制するためには、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、有機塩基に使用量が、０．１～０．５モルであることが好ましく、０．２～０．５モルであることが特に好ましい。

　（反応条件）
　本発明において、その他の反応条件は、特に制限されるものではないが、以下の条件で実施することが好ましい。

　原料化合物、反応溶媒、および必要に応じて配合される塩基を反応容器中で混合する際に、各成分を反応容器中に導入する手順は、特に制限されるものではない。具体的には、反応容器中に、原料化合物、反応溶媒、および必要に応じて配合される塩基を同時に導入する方法を採用できる。また、一方の原料化合物と反応溶媒とを予め反応容器に導入しておき、次いで、他方の原料化合物（必要に応じて反応溶媒で希釈してもよい）、および必要に応じて配合される塩基（反応溶媒で希釈していてもよい）を反応容器に導入することもできる。この際、後から添加する原料化合物は数回に分割して導入してもよい。中でも、より操作を簡便にするためには、反応容器中に、先ず、前記ニトリル化合物、および反応溶媒を仕込む。次いで、必要に応じて配合される塩基を導入し、さらにヒドロキシルアミン類を導入する。この際、ヒドロキシルアミン類は、当然のことながら、反応溶媒で希釈したものであってもよい。また、ヒドロキシルアミンを使用する場合には、３０～５０質量％の濃度の水溶液を使用することもできる。

　本発明において、反応温度（全成分が混合された後の反応溶液の温度）は、特に制限されるものではないが、５０℃以上、該反応溶液の還流温度以下で実施することが好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒の種類、原料化合物の濃度等によって異なるため、一概に限定することはできない。ただし、前記アミドキシム化合物の分解を抑制するためには、反応溶液の温度は、５０～１００℃以下とすることが好ましく、６０～９５℃とすることが好ましい。

　本発明において、反応時間（全成分が混合されてからの時間）は、特に制限されるものではなく、前記ニトリル化合物の消費割合、得られるアミドキシム化合物の生成割合等を確認しながら決定すればよい。ただし、反応時間が長すぎると、前記アミドキシム化合物の分解等が生じる可能性があるため、通常、反応時間は１～２０時間とすることが好ましい。その他、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、空気存在下、または不活性ガス存在下で実施することができる。また、減圧下、加圧下、又は大気圧下で反応を実施することができる。中でも、操作性を向上するためには、空気存在下、大気圧下で反応を行うことが好ましい。

　（後処理工程）
　前記方法に従えば、前記アミドキシム化合物を製造することができる。反応溶液中に生成したアミドキシム化合物は、反応溶液を冷却、または反応溶媒を留去して結晶化させて取り出すことが好ましい。中でも、反応溶液の温度を５０℃以上反応溶液の還流温度以下とした場合には、好ましくは、３０℃以下、さらに好ましくは１０～３０℃の温度まで冷却して、使用した反応溶媒中に前記アミドキシム化合物の結晶を析出させることが好ましい。中でも、得られるアミドキシム化合物の純度を高くするためには、反応温度から３０℃以下とする際の冷却速度を５～５０℃／時間とすることが好ましい。また、収率を高めるためには、３０℃以下の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上１０時間以下放置することが好ましい。

　析出したアミドキシム化合物の結晶は、公知の方法で処理することができる。通常であれば、濾過により結晶を取り出し、洗浄・乾燥を行うことが好ましい。また、より純度の高いヒドロキシルアミジノ化合物を得ようとする場合には、反応溶媒で再結晶してもよい。

　本発明によれば、得られるアミドキシム化合物は、純度が９０．０～９８．０％、アミド体０．１～３．０％、前記ニトリルデスエチル体０．０（未検出）～０．５％、前記アミドキシムデスエチル体０．１～１．０％、前記アミドデスエチル体０．０５～１．０％とすることができる。より条件を調整することにより、好ましくは純度が９４．０～９８．０％、前記アミド体０．１～２．０％、前記ニトリルデスエチル体０．０（未検出）～０．１％、前記アミドキシムデスエチル体０．１～１．０％、前記アミドデスエチル体０．０５～０．５％である高純度のものとすることもできる。さらに好ましくは純度が９４．０～９８．０％、前記アミド体０．１～１．０％、前記ニトリルデスエチル体０．０（未検出）～０．１％、前記アミドキシムデスエチル体０．１～１．０％、前記アミドデスエチル体０．０５～０．５％である高純度のものとすることもできる。

　なお、前記のアミドキシム化合物の純度、前記アミド体、前記ニトリルデスエチル体、前記アミドキシムデスエチル体、前記アミドデスエチル体割合は、その他の成分も含まれる場合もあるため、合計が必ずしも１００％になるものではない。

　そのため、得られたアミドキシム化合物は、アジルサルタンアルキルエステル、およびアジルサルタンの原料として好適に使用できる。

　（アジルサルタンメチルエステルの製造方法）
　本発明においては、前記方法で得られたアミドキシム化合物から、
　下記式（４）

（式中、Ｒは前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。

　アジルサルタンアルキルエステルを製造する方法は、公知の方法を制限なく採用することができる。

　例えば、Ｏｒｇ．　Ｐｒｏｃｅｓｓ．　Ｒｅｓ.　Ｄｅｖ　２０１３，１７に記載されているように、１，１’－カルボニルイミダゾール、ジアザビシクロウンデセン、ジメチルスルホキシドを含む反応溶媒中で反応させることにより、前記アミドキシム化合物から、直接、環化反応を実施することができ、前記アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。

　また、以下の方法を採用することができる。非特許文献１、特許文献１に記載されている方法である。具体的には、先ず、前記アミドキシム化合物と、クロロギ酸アルキル（アルキル基は、ヒドロキシル基の保護基であり、具体的には、２－エチルヘキシル基、又はエチル基である）とを、有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミン）存在下、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン溶媒中で反応させることにより、下記式（３）

（式中、Ｒ^２はヒドロキシル基の保護基するアルキル基であり、具体的には、２－エチルヘキシル基、又はエチル基である）で示されるエステル保護基含有化合物を得る。次いで、得られたエステル保護基含有化合物をキシレン溶媒中において、還流温度下（約１３０℃）におくことにより、環化反応が行われ、アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。

　得られたアジルサルタンアルキルエステルは、特に制限されるものではなく、Ｏｒｇ．　Ｐｒｏｃｅｓｓ．　Ｒｅｓ.　Ｄｅｖ　２０１３，１７、非特許文献１、および特許文献１に記載の方法で精製等を実施すればよい。

　具体的には、アセトン、酢酸エチル、酢酸エチル／イソプロピルエーテル、クロロホルム／酢酸エチルから再結晶する方法が挙げられる。得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高純度にするには、アセトンから再結晶する方法を選択することが好ましい。

　（アジルサルタン製造方法）
　本発明においては、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
　下記式（５）

で示されるアジルサルタンを製造することができる。使用するアジルサルタンアルキルエステルは、新規な結晶であってもよいし、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶したものであってもよい。

　加水分解する条件は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法を採用することができる。具体的には、塩基、又は酸の存在下で加水分解を行うことにより、－ＣＯＯＲ^１（アルキルエステル基）を－ＣＯＯＨ（カルボン酸）へとすればよい。

　第２の本発明は、
　下記式（３）

（式中、Ｒ^１はアルキル基、Ｒ^２はヒドロキシル基を保護する保護基である）
で示されるエステル保護基含有化合物の環化反応を行い、
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１は前記式（３）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造するに際し、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で該環化反応を行うことを特徴とするものである。

　なお、前記式中、Ｒ^１はアルキル基である。原料となるエステル保護基含有化合物、アジルサルタンアルキルエステルの安定性、及びアジルサルタンの製造のし易さを考慮すると、Ｒ^１は炭素数１～４のアルキル基であることが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、特に、メチル基であることが好ましい。
以下、順を追って説明する。

　（原料化合物；エステル保護基含有化合物）
　前記式（３）で示されるエステル保護基含有化合物は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造することができる。具体的には、非特許文献１、特許文献１に記載の方法で製造することができる。具体的には、以下の反応式に従い製造することができる。

　前記式（２）で示されるアミドキシム化合物は、公知の化合物であり、その製造方法は、非特許文献１、特許文献１に記載されている。また、第１の本発明によって製造されたものを使用することも好ましい。塩基の存在下、前記式（２）で示されるアミドキシム化合物と、ＸＣＯＯＲ^２で示される化合物とを反応させて、前記式（３）で示されるエステル保護基含有化合物を製造できる。

　前記反応式において、前記式（２）で示される化合物と反応させるＸＣＯＯＲ^２は、Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ^２が前記式（３）で示されるエステル保護基含有化合物におけるＲ^２と同じであり、ヒドロキシル基を保護する保護基である。

　ＸＣＯＯＲ^２において、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも、工業的な入手の容易さ、反応性等を考慮すると、塩素原子であることが好ましい。

　Ｒ^２は、ヒドロキシル基を保護する、一般的な保護基が挙げられる。具体的には、置換基を有していてもよいアルキル基、ベンジル基、置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。中でも、工業的入手のし易さ、エステル保護基含有化合物における役割、最終的に除去すること等を考慮すると、炭素数１～８の非置換アルキル基であることが好ましい。この非置換アルキル基は、直鎖状のアルキル基であっても、分岐状のアルキル基であってもよい。

　ＸＣＯＯＲ^２を具体的に例示すれば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸アミル、クロロギ酸－２－エチルヘキシル、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸ヘプチル、クロロギ酸クロロメチル、クロロギ酸－２－クロロエチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸－４－クロロフェニル等が挙げられる。この中でも、工業的入手のし易さ、反応性、およびエステル保護基含有化合物における役割等を考慮すると、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル等を用いることが好ましい。

　ＸＣＯＯＲ^２の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（２）で示される化合物１モルに対して、ＸＣＯＯＲ^２の使用量は１～５モルとすればよい。

　前記反応は、塩基の存在下で行う。使用する塩基を例示すれば、
　炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基；
　メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基を挙げることができる。

　この中でも、反応の進行性、除去し易さ、後工程における処理等を考慮すると、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンの有機塩基であることが好ましい。

　前記の塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。

　前記塩基の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（２）で示される化合物１モルに対して、前記塩基の使用量は１～５モルとすればよい。なお、後述するが、エステル基含有化合物を環化する際には、塩基の存在下で実施することが好ましい。そのため、この反応で得られるエステル基含有化合物を環化する場合には、前記塩基が残存している状態で環化反応を実施することもできる。

　また、使用する溶媒は、ＸＣＯＯＲ^２と反応しない非プロトン性溶媒の中から選択すればよい。具体的には、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，４－ジオキサン等を挙げることができる。これら反応溶媒は、１種類を使用してもよいし、２種類以上の混合溶媒を使用してもよい。

　反応は、塩基の存在下、溶媒中、前記式（２）で示されるアミドキシム化合物、およびＸＣＯＯＲ^２が十分に接するように、撹拌混合することが好ましい。これら成分を反応容器に導入する手順は、特に制限されるものではない。好ましい方法としては、予め溶媒中に前記式（２）で示されるアミドキシム化合物と前記塩基とを加え、次いで必要に応じて溶媒で希釈したＸＣＯＯＲ^２を加えていくことが好ましい。この際、急激な発熱を防ぐため、ＸＣＯＯＲ^２を滴下することが好ましい。

　その他、前記反応を行う際の条件は、特に制限されるものではない。反応温度は、－１０～１０℃であることが好ましい。また、反応時間は、０．５～１５時間であれば十分である。

　以上のような条件で反応させることにより、前記エステル保護基含有化合物を製造することができる。前記エステル保護基含有化合物を反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではない。具体的には、前記エステル保護基含有化合物を酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような水に難溶な溶媒に溶解させ、水洗、濃縮、乾燥等を行うことにより、前記エステル保護基含有化合物を取り出すことができる。なお、溶媒に前記水に難溶な溶媒を使用した場合には、そのまま、溶液を水洗することもできる。

　以上のような条件で得られるエステル基含有化合物は、特に制限されるものではないが、純度が９０．０～９９．５％のものとすることができる。また、水洗を調整することにより、取り出した該エステル基含有化合物が塩基を含んだ状態で、次の環化反応を実施することもできる。

　（環化反応）
　本発明の特徴は、前記エステル保護基含有化合物の環化反応を行い、下記式（４）

（式中、Ｒ^１は前記式（３）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造するに際し、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で実施することにある。この環化反応の際、Ｒ^２－ＯＨが副生することとなる。

　この環化反応は、加熱することにより、その反応を進行することができる。具体的には、前記エステル保護基含有化合物が炭素数１～８のアルコールに溶解した反応溶液を加熱することにより、環化反応が促進され、前記エステル保護基含有化合物をアジルサルタンアルキルエステルとすることができる。この環化反応の際には、前記エステル保護基含有化合物を反応溶媒に溶解し、撹拌混合しながら加熱することが好ましい。なお、当然のことながら、前記エステル保護基含有化合物と反応溶媒とを攪拌させながら加熱して反応溶液とし、その反応溶液をそのまま加熱してもよい。

　（反応溶媒）
　この環化反応において使用する反応溶媒は、炭素数１～８のアルコールを含む溶媒である。炭素数１～８のアルコールを具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ヘキサノール、２－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２，４－ジメチル－３－ペンタノール、３－エチル－３－ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。

　この中でも、環化反応の際の温度を高くし、反応速度を高めることができ、かつ不純物を低減できる溶媒としては、炭素数３～８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールを使用することが好ましく、１－プロパノール、１－ブタノールが特に好ましい。

　これら炭素数１～８のアルコールは、１種類を使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となる該アルコールの量は、混合溶媒の合計量である。

　なお、反応溶媒は、炭素数１～８のアルコール以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。

　本発明において、反応溶媒における炭素数１～８のアルコールの使用量は、特に制限されるものではない。反応の効率化、不純物の低減、および後工程の操作性を考慮すると、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１～８のアルコールの量が３～３０ｍｌであることが好ましい。この範囲を満足することにより、環化反応終了後、冷却してアジルサルタンメチルエステルを結晶として取り出し易くなる。前記効果をより発揮するためには、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１～８のアルコールの量が５～２０ｍｌであることがさらに好ましい。なお、反応溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。

　環化反応の反応温度は、反応速度を高め、かつ不純物を低減するためには、５０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることが好ましく、６０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがより好ましく、７０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがさらに好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒、前記エステル保護基含有化合物の濃度、副生するＲ^２－ＯＨの種類によって異なるため、一概に限定できない。ただし、より不純物の生成を抑制するためには、反応温度は、１００℃以下とすることが好ましい。

　（塩基）
　本発明においては、前記条件に従って環化反応を促進できる。中でも、反応時間をより短くするためには、塩基の存在下で実施する好ましい。具体的には、前記反応溶液中に塩基が含まれる状態であればよい。

　環化反応において使用できる塩基は、特に制限されるものではなく、前述の無機塩基や有機塩基を使用することができる。中でも、得られるアジルサルタンアルキルエステルの精製のし易さ、操作性を向上するためには、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが好ましい。

　これら塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。

　なお、この塩基は、前記の通り、前記エステル保護基含有化合物を製造する際に塩基を使用した場合には、該エステル保護基含有化合物を取り出す際に残存している塩基を使用することもできる。

　本発明においては、塩基を使用なくとも、環化反応を進行させることができる。ただし、塩基を使用する場合には、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．０１～５モルとすることが好ましい。塩基をこの範囲で使用することにより、反応速度を高めることができ、かつアジルサルタンアルキルエステルの収率、および純度を高くすることができる。この効果をより高めるためには、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．１～１モルとすることがより好ましい。

　本発明において、塩基を使用する場合には、反応溶媒に、予め塩基、および前記エステル保護基含有化合物を加えて、加熱しながら撹拌混合することもできる。また、撹拌混合しながら加熱している反応溶液に、途中から反応を促進させるために該塩基を追加することもできる。途中から塩基を追加した場合には、使用した塩基の全量が基準の量となる。

　（アジルサルタンアルキルエステルの取り出し方法）
　以上のような条件で環化反応を行うことにより、アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。得られたアジルサルタンアルキルエステルを反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、非特許文献１、特許文献１に記載の方法を採用することができる。

　中でも、本発明においては、反応溶媒に１～８のアルコールを含む溶媒を使用しているため、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、反応溶液を冷却するか、反応溶液から反応溶媒を一部留去して、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させて、該結晶を取り出すことが好ましい。特に、反応溶液を冷却して、結晶を析出させることが好ましい。

　反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させる場合には、特に制限されるものではない。具体的には、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１～８のアルコールの量を３～３０ｍｌとすることが好ましい。炭素数１～８のアルコールが前記範囲を満足することにより、操作性が向上し、かつ純度を高くすることができる。よりこの効果を高めるためには、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１～８のアルコールの量を５～２０ｍｌとすることが好ましい。なお、炭素数１～８のアルコールの前記量は、２３℃における体積である。

　環化反応は、好ましくは加熱して行う。そして、より好ましい態様では、反応溶液の温度（反応温度）を５０℃以上とする。そのため、反応終了後の反応溶液を、３０℃以下の範囲に冷却することが好ましく、さらに－１０～３０℃の範囲に冷却することが好ましく、特に－１０～１０℃の範囲に冷却することが好ましい。本発明においては、炭素数１～８のアルコールを使用しているため、前記冷却温度の範囲において、アジルサルタンアルキルエステルの結晶が容易に析出する。また、結晶を析出させる際に種結晶を用いることもできる。そして、本発明においては、冷却してアジルサルタンアルキルエステルの結晶が析出するように調整すれば、該結晶が、副生物、および必要に応じて配合される塩基を取り込み難くなる。

　得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高くするためには、反応終了後の反応溶液を１０～３０℃／時間の冷却速度で冷却して、３０℃以下、好ましくは０～３０℃、さらに好ましくは－１０～３０℃、特に好ましくは－１０～２０℃の温度とすることが好ましい。さらに、得られたアジルサルタンアルキルエステルの収率を高めるためには、３０℃以下、好ましくは０～３０℃、さらに好ましくは－１０～３０℃、特に好ましくは－１０～２０℃の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上２０時間以下放置することが好ましい。

　析出したアジルサルタンアルキルエステルの結晶は、公知の方法で処理することができる。通常であれば、濾過により結晶を取り出し、洗浄・乾燥を行うことが好ましい。また、より純度の高いアジルサルタンアルキルエステルを得ようとする場合には、炭素数１～８のアルコールで再結晶してもよい。

　（新規なアジルサルタンアルキルエステルの結晶；新規な結晶の製造方法）
　以上のようにして得られるアジルサルタンアルキルエステルは、再度、炭素数１～８のアルコールで再結晶したとしても、炭素数１～８のアルコールを含む溶媒和物の結晶となる。すなわち、炭素数１～８のアルコールの一部を結晶内部に取り込んでいるものと考えられる。

　炭素数１～８のアルコールの中でも、１－プロパノールを使用した場合であって、Ｒ^１がメチル基であるアジルサルタンメチルエステルは、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折において、少なくとも２θ＝９．９±０．２°、１０．９±０．２°に特徴的なピークを有する結晶とすることができる。また、該アジルサルタンメチルエステルは、その他に、２θ＝１３．６±０．２°、１７．２±０．２°、２３．２±０．２°等にピークを有する結晶である。以上のようなピークを有する結晶は、従来技術にはなく、新規な結晶形である。この結晶は、１－プロパノールを０．５～５質量％含むこともできる（以下、この結晶を単に「新規な結晶」とする場合もある。）。

　ここで、本発明における上記特徴的なピークとは、２θ＝９．９±０．２°に強度が最大となるピークを有するとともに、２θ＝１０．９±０．２°に、最大ピーク強度（２θ＝９．９±０．２°のピーク強度）に対して５％以上の強度を有するピークが現れることをいう。最大ピーク強度に対して５％未満の強度を有するピークは、ノイズ等と看做し、本発明における特徴的なピークには該当しないものとする。

　（アジルサルタンアルキルエステルの再結晶）
　本発明においては、前記アジルサルタンアルキルエステルをそのまま加水分解して、アジルサルタンを合成することもできる。ただし、より純度の高いアジルサルタンアルキルエステルとするためには、前記方法で得られた新規な結晶形のアジルサルタンアルキルエステルを、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶することが好ましい。当然のことながら、新規な結晶形の該アジルサルタンアルキルエステルは、０．５～５質量％の１－プロパノールを含む溶媒和物であってもよい。

　使用するケトン溶媒を例示すれば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。中でも、純度を高め、操作性を改善するためには、アセトンを使用することが好ましい。これらケトン溶媒は１種類で使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となるケトン溶媒の量は、混合溶媒の合計量である。

　なお、ケトン溶媒を含む溶媒は、ケトン溶媒以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。

　使用するケトン溶媒の量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶１ｇに対して、ケトン溶媒の量は３～３０ｍｌとすることが好ましく、さらに５～２０ｍｌとすることが好ましい。

　再結晶の方法としては、ケトン溶媒を含む溶媒中に前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。好ましくは、溶液の還流温度（約６０℃）に加熱して前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。次いで、１０～３０℃／時間の冷却速度で冷却し、０～３０℃、さらに好ましくは－１０～３０℃、特に好ましくは－１０～２０℃の温度範囲で一定時間放置することが好ましい。

　（アジルサルタンの製造方法）
　本発明においては、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを上記第１の発明と同様に加水分解することにより、
　下記式（５）

で示されるアジルサルタンを製造することができる。

　第３の本発明は、
下記式（４）

（式中、Ｒ^１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンメチルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするアジルサルタンアルキルエステルの製造方法である。以下、順を追って説明する。

　（対象アジルサルタンアルキルエステル）
　先ず、結晶化させる対象となるアジルサルタンアルキルエステル（以下、対象アジルサルタンアルキルエステルとする場合もある）について説明する。なお、前記式中、Ｒ^１はアルキル基である。原料となるエステル保護基含有化合物、アジルサルタンアルキルエステルの安定性、及びアジルサルタンの製造のし易さを考慮すると、Ｒ^１は炭素数１～４のアルキル基であることが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、特に、メチル基であることが好ましい。

　（対象アジルサルタンアルキルエステルの製造）
　本発明で使用する対象アジルサルタンアルキルエステルは、特に制限されるものではなく、公知の方法で合成したものを使用することができる。例えば、上記第２の本発明で説明した製造方法によって製造したものを採用することが好ましい。

　即ち、本発明において、対象アジルサルタンアルキルエステルは、第２の本発明で説明した通り、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行って得られたものを使用することが好ましい。該方法で得られる対象アジルサルタンアルキルエステルは、キシレン溶媒中で環化反応を行い、酢酸エチルを含む溶媒中で析出させた、従来のアジルサルタンアルキルエステルよりも、構造が不明な不純物を低減できる。この従来のアジルサルタンアルキルエステルは、アジルサルタンアルキルエステルよりも分子量が大きい不純物を含む傾向にある（アジルサルタンメチルエステルの場合は、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物を含む傾向にある。）。そのため、本発明においては、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うことにより、不純物を低減した対象アジルサルタンアルキルエステルを使用することが好ましい。ただし、本発明においては、下記に詳述するが、高純度のアジルサルタンアルキルエステルとすることができるため、構造が不明で分子量が大きい不純物を含む、従来のアジルサルタンアルキルエステルを対象アジルサルタンアルキルエステルとすることも、当然可能である。

　（アジルサルタンアルキルエステルの結晶化方法；準結晶の製造方法）
　（溶媒；アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒）
　本発明においては、前記対象アジルサルタンアルキルエステルの純度を高くし、かつ結晶形を変形させて融点の低いアジルサルタンアルキルエステルとするためには、対象アジルサルタンアルキルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させる必要がある。アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒を使用することにより、酢酸エチルを用いた従来の方法と比べて、アジルサルタンアルキルエステルのデスエチル体や二量体の不純物を効率よく低減することができる。

　本発明で使用する溶媒は、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒であり、アセトンとアルコールの合計の容積を１００としたとき、アセトンの容積比率が１００～５０、アルコールの容積比率が０～５０となるものが好ましい。本発明者等の検討によれば、容積比率５０％以下の範囲でアルコールを含む場合であっても、アルコールを含まない（アセトンのみの）場合と同様に、新規の結晶形を取得できることが分かった。そのため、使用するアセトンの容積比率よりも、アルコールの容積比率が大きくならない範囲であれば、対象アジルサルタンアルキルエステル中のアルコール残量を厳密に管理する必要がない。つまり、炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行って得られた対象アジルサルタンアルキルエステルを使用する場合には、厳密に該アルコールを除去する必要がないため、操作性を向上できる。そのため、対象アジルサルタンアルキルエステルがアルコールを含む粗体である場合には、そのアルコール量を測定して、使用するアセトンの量を調整してやればよい。

　本発明において、アルコールを使用する場合には、該アルコールは、炭素数１～８のアルコールであることが好ましい。具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ヘキサノール、２－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２，４－ジメチル－３－ペンタノール、３－エチル－３－ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。この中でも、収率およびアジルサルタンアルキルエステルのデスエチル体や二量体の不純物の低減効果を考慮すると、炭素数３～８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールを使用することが好ましく、１－プロパノール、１－ブタノールが特に好ましい。これらのアルコールは、１種類を使用することもできるし、複数種類を混合して使用することもできる。本発明において、アルコールを使用する場合には、アセトンの容積比率が９９～５１、アルコールの容積比率が１～４９となるものが好ましく、さらに、アセトンの容積比率が９０～６０、アルコールの容積比率が１０～４０となるものが好ましい。

　（結晶化の方法）
　また、使用するアセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒の量は、特に制限されるものではないが、前記対象アジルサルタンアルキルエステルの結晶１ｇに対して、３～３０ｍｌとすることが好ましく、さらに５～２０ｍｌとすることが好ましい。なお、使用する溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。また、混合溶媒を使用する場合には、基準となる溶媒の量は、アセトン、およびアルコールの合計量である。

　再結晶の方法としては、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中に前記対象アジルサルタンアルキルエステルを溶解させ、好ましくは、得られる溶液の還流温度（約６０℃）に加熱し、次いで、１０～３０℃／時間の冷却速度で冷却し、好ましくは０～３０℃、さらに好ましくは－１０～３０℃、特に好ましくは－１０～２０℃の温度範囲で一定時間保持することが好ましい。

　（アジルサルタンアルキルエステル、新規アジルサルタンメチルエステル）
　アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化して得られるアジルサルタンアルキルエステルにおいて、好適な化合物であるＲ^１がメチル基となるアジルサルタンメチルエステルは、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも、２θ＝９．２±０．２°、１５．８±０．２°、２２．１±０．２°に特徴的なピークを有する新規な結晶となる。その他のピークとしては、２θ＝１８．２±０．２°、２５．１±０．２°、２７．４±０．２°にピークを有する結晶となる。

　また、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化して得られるアジルサルタンメチルエステルは、融点が少なくとも２つ存在する、新規な結晶形（以下、この融点の低い結晶を単に「準結晶」とする場合もある）となる。中でも、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させて得られるアジルサルタンメチルエステルは、実施例で示した示差走査熱量計の条件で測定した融点が、少なくとも１５０～１６５℃、１８５～１９５℃に観察されるものとなる。なお、該示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は、吸熱ピークのピークトップ温度である。この新規な準結晶は、従来知られているアジルサルタンアルキルエステルよりも融点が低いため、完全結晶体ではないものと考えられる。そのため、純度は高いが、容易に溶解することができるため、次の加水分解反応に好適に使用できる。

　準結晶のアジルサルタンメチルエステルの融解熱量は、図５にチャートを示した通り、吸熱ピークに対して綺麗な接線を引いて求めることができない。これは、該アジルサルタンメチルエステルが、不安定な状態の結晶であることに起因しているものと推定される。そのため、該融解熱量は正確な値ではないが、図５のように融解熱量を求めた場合には、１５０～１６５℃の温度範囲の融点（以下、単に、「低融点」とする場合もある）に関する融解熱量が２～１５Ｊ／ｇであり、１８５～１９５℃の温度範囲の融点（以下、単に、「高融点」とする場合もある）に関する融解熱量が４０～７０Ｊ／ｇであることが好ましい。さらに低融点に関する融解熱量が４～１０Ｊ／ｇであり、高融点に関する融解熱量が５０～６０Ｊ／ｇであることが好ましい。

　このように炭素数１～８のアルコールを含む溶媒中で得られた新規な結晶を、さらにアセトン、又はアセトンとアルコールの混合溶媒で再結晶することにより、純度を高めることができるだけでなく、容易に溶解できる融点の低い、準結晶とすることができる。

　（アジルサルタン製造方法）
　本発明においては、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを上記第１の発明と同様に加水分解することにより、
　下記式（５）

で示されるアジルサルタンを製造することができる。

　得られたアジルサルタンは、特に制限されるものではなく、公知の方法で精製して原薬とすればよい。例えば、再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法を用いる方法が挙げられる。

　（アジルサルタン二量体の除去）
　第１～第３の本発明により製造されるアジルサルタンは、不純物として
　下記式（６）

で示されるアジルサルタン二量体を含む場合がある。係る場合、アジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させた後、アジルサルタンの結晶を該溶液から分別する工程が付加されても良い。

　（粗アジルサルタン）
　粗アジルサルタンとは、不純物としてアジルサルタン二量体を含むアジルサルタンを意味する。粗アジルサルタンは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で９６．０～９９．０％純度のアジルサルタンであってもよい。また、精製の対象となる粗アジルサルタンには、前記アジルサルタン二量体が０．０１～０．５０％含まれるものであってもよい。

　低減する対象となるアジルサルタン二量体は、以下のようにして副生されると考えられる。すなわち、原料として使用するアミドキシム化合物（式（２）の化合物）と、該アミドキシム化合物を環化する際に、既に生成していると考えられるアジルサルタン（式（５）の化合物）とが先ず反応して、
　下記式（１２）

（式中、Ｒ^１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステル二量体を生成する。次いで、該アジルサルタンアルキルエステル二量体からアジルサルタン二量体が得られると考えられる。

　（粗アジルサルタンが溶解した溶液と活性炭との接触方法）
　アジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させる方法について以下に説明する。

　使用する活性炭は、特に制限されるものではないが、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００～３５００ｍ^２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６～１．５ｍＬ／ｇであることが好ましい。当該範囲の物性を有する活性炭を用いることで、前記アジルサルタン二量体をより効果的に低減することができる。

　使用する活性炭の賦活（活性化）方法は、特に制限されず、薬品賦活法により得られる塩化亜鉛炭、水蒸気賦活法により得られる水蒸気炭のどちらも好適に使用することができる。また、活性炭の種類も特に制限されず、粉末炭、破砕炭、粒状炭、顆粒炭、成形炭等、前記物性を満たすものであれば使用することができる。中でも、取り扱い易さや、活性炭自体の除去効率等を考慮すると、粉末炭、粒状炭を使用することが好ましい。活性炭について、具体的に例示すれば、精製白鷺、特性白鷺、粒状白鷺、白鷺Ａ、白鷺Ｐ、白鷺Ｃ、白鷺Ｍ（以上、大阪ガスケミカル製）、太閤Ａ、太閤ＣＡ、太閤Ｋ、太閤Ｍ（以上、フタムラ化学製）等を挙げることができる。

　活性炭と接触させる粗アジルサルタンの溶液は、不純物であるアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンが溶解している溶液であれば、特に制限されるものではない。そのため、粗アジルサルタンの溶液に使用する溶媒は、該粗アジルサルタンが溶解できる溶媒であれば、有機溶媒であっても、水であってもよい。その中でも、前記の通り、アジルサルタンアルキルエステルを加水分解して得られる粗アジルサルタンを含む溶液（加水分解反応後に得られる粗アジルサルタンを含む溶液）と、活性炭とを接触させることが好ましい。この場合、粗アジルサルタンを含む溶液は塩基を含むことができる。また、アジルサルタン二量体を低減することを目的として、該溶液から取り出したアジルサルタンを、再度、塩基性水溶液等に溶解した溶液と活性炭とを接触させることもできる。ただし、作業性を考慮すると、加水分解反応後に得られる粗アジルサルタンを含む溶液を対象とすることが好ましい。

　粗アジルサルタンの溶液と上記活性炭を接触させる方法は、特に限定されるものではない。例えば、粗アジルサルタン、活性炭、及び粗アジルサルタンを溶解できる溶媒を同時に混合する方法、粗アジルサルタンが溶解した溶液を準備し、該溶液に活性炭を添加して混合する方法、又は活性炭を充填したカラムに該溶液を通過させる方法などを採用することができる。中でも、操作の容易性から、該溶液に活性炭を添加して混合する方法を採用することが好ましい。

　活性炭の使用量は、活性炭の種類、不純物量等によって適宜決定すればよい。前記方法で得られる粗アジルサルタンが溶解した溶液を使用する場合には、粗アジルサルタン１ｇに対して、活性炭を０．０３～０．２ｇ使用することが好ましい。この際、該溶液と活性炭との混合は、撹拌して行なうことが好ましい。また、撹拌混合時の温度は１５～３５℃で行うことが好ましく、２０～３０℃で行うことが特に好ましい。また、活性炭との接触時間は、特に制限されず、通常、当該温度にて１～５時間の範囲で行えば十分である。

　（活性炭の除去方法）
　前記のように、粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させた後、次に、当該混合液から活性炭を分離して分離液を回収する。活性炭を分離する方法は、特に制限されず、公知の方法により実施することができる。例えば、デカンテーション、ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。この際、ろ過の効率を向上させる目的で、セライト、ラヂオライトなどのろ過助剤を使用することもできる。

　（アジルサルタンの分別）
　本発明においては、前記活性炭処理後に得られた分離液からアジルサルタンの結晶を分別する必要がある。分離液からアジルサルタンの結晶を分別する方法についても、特に制限されず、公知の方法により実施することができる。例えば、分離液から溶媒をそのまま留去することによってアジルサルタンの結晶を分別する方法や、分離液を中和してアジルサルタンの結晶を析出させる方法が、特に制限なく採用できる。

　上記方法で析出させたアジルサルタンの結晶は、公知の方法により、分離する（分取する）ことができる。具体的には、デカンテーション、減圧／加圧ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。また、分離されたアジルサルタンの結晶は、前記溶媒と同種の溶媒を用いて洗浄することが好ましい。このようにして得られたアジルサルタンの結晶は湿体であり、３０～５０℃で３～２０時間乾燥することによって、アジルサルタンの結晶の乾燥体が得られる。

　上記のとおり、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンと、活性炭とを接触させた後、アジルサルタンの結晶を該溶液から分別することにより、特にアジルサルタン二量体の含有量が低減された、高純度のアジルサルタンの結晶を得ることができる。さらに、上記活性炭として、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００～３５００ｍ^２／ｇであり、累積細孔容積が０．６～１．５ｍＬ／ｇであるものを使用することによって、前記アジルサルタン二量体の含有量をより低減させることができ、より高純度のアジルサルタンの結晶が得られる。

　（アジルサルタンＭ型結晶）
　上記第１～第３の本発明により製造したアジルサルタンの各結晶は、有機溶媒に対して非常に難溶性である。そのため、有機溶媒を用いて精製操作を行う場合には、多量の有機溶媒が必要となる。これを改善するために、上記第１～第３の本発明により製造したアジルサルタンをメタノールやエタノールなどのアルコール類や酢酸エチルなどのエステル類を含む、様々な溶媒に対する溶解度が非常に高い結晶形態とすることも好ましい。

　具体的には、Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．４±０．２°、１１．５±０．２°、１３．３±０．２°、１４．８±０．２°、２６．０±０．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するアジルサルタンとすることが好ましい。なお、本明細書においては、この結晶構造を有する本発明のアジルサルタンを「アジルサルタンＭ型結晶」という場合がある。なお、Ｘ線回折角の測定誤差である±０．２°は、四捨五入により±０．２°となる範囲を含む。このアジルサルタンＭ型結晶のＸ線回折測定結果を図７に示した。

　ここで、本発明における特徴的なピークとは、２θ＝９．４±０．２°に強度が最大となるピークを有するとともに、２θ＝１１．５±０．２°、１３．３±０．２°、１４．８±０．２°、２６．０±０．２°に、最大ピーク強度（２θ＝９．４±０．２°のピーク強度）に対して７％以上の強度を有するピークが現れることをいう。最大ピーク強度に対して７％未満の強度を有するピークは、ノイズ等と看做し、本発明における特徴的なピークには該当しないものとする。

　アジルサルタンＭ型結晶は、特許文献１～４、非特許文献１に記載されている既知のアジルサルタン結晶と比較して、メタノールやエタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；テトラヒドロフランなどのエーテル類の有機溶媒に対する溶解性が改善されている。具体的には、室温において、アジルサルタンＭ型結晶は、既知のアジルサルタン結晶よりも同量のメタノールに約７～１０倍溶解させることができる。

　また、アジルサルタンＭ型結晶は、既知のアジルサルタン結晶と比較して低い融点を示す。具体的には、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点が１１５℃以上１３５℃以下である。本発明において、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は、測定により得られた吸熱ピークのピークトップ温度を指す。

　（アジルサルタンＭ型結晶の製造方法）
　アジルサルタンＭ型結晶は、アジルサルタンをジメチルホルムアミドに溶解することで得た溶液に、ケトン類及び／又はエステル類の溶媒を加えてアジルサルタンＭ型結晶を析出させることにより製造することが出来る。

　アジルサルタンが水和物又は溶媒和物である場合、水又は溶媒の分子数は特に制限されない。また、アジルサルタンＭ型結晶の製造時にジメチルホルムアミドとケトン類及び／又はエステル類の溶媒を用いることから、当該有機溶媒を含む湿体であってもよく、その他の溶媒についても、結晶化の際に影響を及ぼさない範囲で残留していても良い。具体的には、当該アジルサルタンの５０質量％以下の量で残留していてもよい。当該有機溶媒以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。また、使用するアジルサルタンの純度は特に制限されず、第１～第３の本発明によって得られたものをそのまま使用することができる。

　（アジルサルタン溶液の調製方法）
　アジルサルタンＭ型結晶の製造方法は、まずアジルサルタンをジメチルホルムアミドに溶解することでアジルサルタン溶液を得る。この際、使用するジメチルホルムアミドは特に制限されることなく、市販のものをそのまま用いることができる。ジメチルホルムアミドの使用量は、使用するアジルサルタンの結晶形により適宜決定すれば良いが、一般的にアジルサルタン１ｇに対して、０．５ｍＬ以上１０ｍＬ以下とすればよい。ジメチルホルムアミドの使用量が多くなると、収率が低下するため、０．５ｍＬ以上５ｍＬ以下とすることが好ましい。なお、溶媒の体積は、２５℃におけるものとする。また、アジルサルタンを溶解させる際の温度は、使用するアジルサルタンの結晶形やジメチルホルムアミドの量によって適宜決定すればよく、１０℃以上５０℃以下の範囲で溶解させることが好ましい。なお、当然のことながら、完全に溶解しないものが存在する場合には、溶解しないものを濾別して処理することもできる。さらに、アジルサルタン溶液を得る方法は、特に制限されず、アジルサルタンとジメチルホルムアミドとを混合して溶液を調整すれば良く、混合する方法や順序も特に制限されない。

　（アジルサルタンＭ型結晶の結晶化）
　アジルサルタンＭ型結晶の製造方法は、得られたアジルサルタン溶液にケトン類及び／又はエステル類の溶媒を加えてアジルサルタンＭ型結晶を析出させることを特徴とする。本方法を採用することで、有機溶媒への溶解度が改善されたアジルサルタンＭ型結晶を高収率で取得することができる。アジルサルタン溶液に加える溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；及び／又は酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどのエステル類から選択することができる。より高純度のアジルサルタンを取得するためにはエステル類の溶媒を加えることが好ましく、その中でも酢酸エチルを使用することが最も好ましい。また、本発明においては、これらケトン類の溶媒とエステル類の溶媒とを混合して加えることもできる。本発明においては、ケトン類及び／又はエステル類の溶媒を加えてアジルサルタンを析出させることで、有機溶媒に対する溶解性が向上したアジルサルタンＭ型結晶を析出させることができる。

　アジルサルタン溶液に加えるケトン類及び／又はエステル類の溶媒の使用量は、選択する溶媒の種類により適宜決定すればよい。通常、上記アジルサルタン溶液の調製で使用したジメチルホルムアミド１ｍＬに対して、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすればよく、収率、操作性を考慮すると５ｍＬ以上２０ｍＬ以下とすることが好ましい。この際、ケトン類及び／又はエステル類の溶媒を加える温度は特に制限されず、アジルサルタンがジメチルホルムアミドに溶解したことを確認した後、当該温度にてすぐに加えることもできるが、３０℃以下で加えることがより好ましい。３０℃以下で加えることにより、熱分解による不純物の増加を抑制することができ、得られるアジルサルタンＭ型結晶の純度もより高純度となる。また、ケトン類及び／又はエステル類の溶媒を加える方法も特に制限されず、一度で全量加える方法、数回に分割して加える方法のどちらも採用することができる。本方法では、ケトン類及び／又はエステル類の溶媒を加えた後、一定温度で撹拌することでアジルサルタンＭ型結晶を析出させる。この際に保持する温度は－５℃以上３０℃以下とすればよく、より高収率でアジルサルタンを取得するためには、０℃以上１０℃以下で保持することが好ましい。また、保持する時間は、保持する温度により適宜決定すればよいが、通常５時間以上とすることが好ましい。また、この際、アジルサルタンの結晶が析出しにくい場合には、種結晶を添加することもできる。

　このようにして析出したアジルサルタンＭ型結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離した後、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などの方法で乾燥することにより単離することが出来る。

　本方法にて取得したアジルサルタンは、新規な結晶構造を有したアジルサルタンＭ型結晶である。本発明のアジルサルタンＭ型結晶は、有機溶媒に対する溶解度が改善されており、既知の結晶形と比較してアルコール類、エステル類、ケトン類、エーテル類の溶媒に対する溶解度が極めて高い。したがって、アジルサルタンＭ型結晶を対象として精製操作を行う場合には、アルコール類、エステル類、ケトン類、エーテル類の各溶媒を用いて、容易に再結晶等の精製操作を行うことができる。

　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、これらは具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

　なお、実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法でおこなった。

　＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ　Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５　リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。

流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定時間：０～９０分。

　上記条件において、前記アミドキシムデスエチル体は約１．８分、前記アミドキシム化合物は約２．８分、前記アミドデスエチル体は約４．０分、前記アミド体は約８．５分、前記ニトリルデスエチル体は約１１．２分、前記ニトリル化合物は約２５．０分、前記エステル保護基含有化合物Ａ（Ｒ^１：メチル基、Ｒ^２：エチル基）は約１６．２分、前記エステル保護基含有化合物Ｂ（Ｒ^１：メチル基、Ｒ^２：２－エチルヘキシル基）は約５２．３分、前記アジルサルタンメチルエステルは約１４．５分、前記デスエチル体は約７．０分、前記アジルサルタンは約７．３分、前記二量体は約４９．１分、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は約５．５分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、前記アミドキシム化合物、前記エステル保護基含有化合物、前記アジルサルタンメチルエステル、前記アジルサルタンの各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。

　＜アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンの結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）。
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）。
測定方法：ＡＳＣ６　ＢＢ　Ｄｔｅｘ。
Ｘ線出力：４０ｋＶ－３０ｍＡ。
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å。

　＜アジルサルタンアルキルエステルの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）。
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）。
昇温条件：１０℃／分。
ガス：アルゴン。

　＜アジルサルタンの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）
昇温条件：５℃／分
ガス：アルゴン

Ａ．　第１の本発明に係る実施例及び比較例
　〔実施例１〕
　直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール５０ｍＬ、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液４．０ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１２時間反応を行った。前記アミドキシム化合物純度：８２．２％、前記アミド体：９．１％、前記ニトリル化合物：２．２％、前記アミドキシムデスエチル体：６．０％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：０．０５％であった。

　反応後の溶液を３０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で終夜撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．０ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９４．７％、前記アミド体：３．０％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．７％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７７．１％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例２〕
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物７０ｇ（１７０．１ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール７００ｍＬ、トリエチルアミン５．１６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液５６．２ｇ（８５０．５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１３時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：８３．９％、前記アミド体：２．４％、前記ニトリル化合物：２．４％、前記アミドキシムデスエチル体：７．６％、前記アミドデスエチル体：０．２％、前記ニトリルデスエチル体：０．０１％であった。

　反応後の溶液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で１３時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６１．０ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９６．９％、前記アミド体：０．５％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．５％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８１．０％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例３〕
　直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコにニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール５０ｍＬ、トリエチルアミン０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液４．０ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１３時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：８４．２％、前記アミド体：１．８％、前記ニトリル化合物：２．６％、前記アミドキシムデスエチル体：７．４％、前記アミドデスエチル体：０．２％、前記ニトリルデスエチル体：０．０１％であった。

　反応後の溶液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で１３時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．１ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９７．１％、前記アミド体：０．３％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．５％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７７．４％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例４〕
　実施例３において、反応溶媒を１－プロパノールを１－ブタノールに、トリエチルアミンの使用量を０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）から０．３７ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。

　４．４ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９７．０％、前記アミド体：０．４％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８１．１％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例５〕
　実施例３において、使用した塩基をトリエチルアミンからピリジンへ、塩基の使用量を０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）から０．３７ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。

　４．３ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９６．５％、前記アミド体：０．４％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７９．４％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例６〕
　実施例３において、トリエチルアミンの使用量を０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）から０．１２ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。

　４．３ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９５．３％、前記アミド体：１．５％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８０．２％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例７〕
　実施例１において、１－プロパノールの使用量を５０ｍＬから７５ｍＬに変更した以外は同様の操作を行った。

　３．９ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９４．９％、前記アミド体：２．８％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．７％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７３．１％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔実施例８〕（アジルサルタンメチルエステルの合成）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに、実施例２で得られた前記アミドキシム化合物４０ｇを量りとり、ジメチルスルホキシド３５０ｍＬ、１，１’－カルボニルイミダゾール１７．５ｇ、ジアザビシクロウンデセン１５．５ｇを加え、室温で４時間撹拌しながら反応を行った。別途用意した３Ｌ三つ口フラスコに水１５００ｍＬを量りとり、該反応液をゆっくりと滴下した。得られた溶液に５％塩酸水溶液を加えてｐＨを約４に調製した後、析出したアジルサルタンメチルエステルの結晶を減圧濾過により分取し、５０℃で乾燥した後、アセトン４００ｍＬから再結晶を行い、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、３２．０ｇのアジルサルタンメチルエステの結晶を得た（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．４％）。

　〔実施例９〕（アジルサルタンの合成）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに実施例８で得られたアジルサルタンメチルエステル２０ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、５０℃まで加熱した後、同温度にて３時間反応を行った。反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン１００ｍＬ、酢酸７５ｍＬ、水７０ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて５時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、１６．６ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタンの純度：９９．４％）。

　〔比較例１〕（非特許文献１に記載の方法による前記アミドキシム化合物の製造）
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルスルホキシド５０ｍＬ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．２ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．１５ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加熱した後、同温度にて１６時間反応を行った。前記アミドキシム化合物純度：４２．６％、前記アミド体：３７．０％、前記ニトリル化合物：４．５％、前記アミドキシムデスエチル体：９．３％、前記アミドデスエチル体：４．８％、前記ニトリルデスエチル体：１．０％であった。

　反応後の溶液を２０℃まで冷却し、１２時間撹拌したが前記アミドキシム化合物の結晶は析出しなかった。そのため、反応液に水１２５ｍＬを加えて前記アミドキシム化合物の結晶を析出させた。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、３．１ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：４９．９％、前記アミド体：４６．４％、前記ニトリル化合物：０．５％、前記アミドキシムデスエチル体：１．７％、前記アミドデスエチル体：０．９％、前記ニトリルデスエチル体：０．１％）を得た（収率：５７．１％）。結果を表２、３にまとめた。

　〔比較例２〕（特許文献２に記載の方法によるアミドキシム化合物の製造）
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルスルホキシド５０ｍＬ、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液２．０ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加熱した後、同温度にて１５時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：７２．０％、前記アミド体：９．８％、前記ニトリル化合物：０．５％、前記アミドキシムデスエチル体：９．３％、前記アミドデスエチル体：１．０％、前記ニトリルデスエチル体：０．２％であった。

　反応後の溶液を２０℃まで冷却し、１２時間撹拌したが前記アミドキシム化合物の結晶は析出しなかった。そのため、反応液に水１２５ｍＬを加えて前記アミドキシム化合物の結晶を析出させた。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．２ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物純度：８５．７％、前記アミド体：５．１％、前記ニトリル化合物：０．５％、前記アミドキシムデスエチル体：５．９％、前記アミドデスエチル体：０．４％、前記ニトリルデスエチル体：０．１％）を得た（収率：７８．８％）。結果を表２、３にまとめた。

Ｂ．　第２の本発明に係る実施例及び比較例
　〔製造例１〕（エステル保護基含有化合物Ａ；Ｒ^１：メチル基、Ｒ^２：エチル基の合成）
　直径１５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２Ｌ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物１２０ｇ（２７０．０ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン８４０ｍＬ、トリエチルアミン３３．０ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸エチル３５．４ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３６０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水４８０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣に１－プロパノール６００ｍＬを加えて２０℃で３時間撹拌した。得られたスラリー溶液を減圧濾過により固液分離した後、４０℃で減圧乾燥してエステル保護基含有化合物Ａ　１２２．８６ｇ（エステル保護基含有化合物Ａ純度：９６．１％）を得た（収率８８．１％）。

　〔製造例２〕（エステル保護基含有化合物Ｂ；Ｒ^１：メチル基、Ｒ^２：２－エチルヘキシル基の合成）
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物３０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン２１０ｍＬ、トリエチルアミン８．２ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸－２－エチルヘキシル１５．６ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水１２０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣に１－プロパノール１５０ｍＬを加えて２０℃で３時間撹拌した。得られたスラリー溶液を減圧濾過により固液分離した後、４０℃で減圧乾燥してエステル保護基含有化合物Ｂ　３１．９ｇ（エステル保護基含有化合物Ｂ純度：９４．５％）を得た（収率７８．７％）。

　〔実施例１０〕
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたエステル保護基含有化合物Ａ　５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール４５ｍＬを加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１６時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．５％、前記エステル保護基含有化合物Ａ：１．８％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、３．７ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンアルキルエステルの純度：９７．３％）を得た（収率：８１．１％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、図１に示すＸ線回折チャートが得られた。この結晶は２θ＝９．９°、１０．９°、１３．６°、１７．２°、２３．２°に特徴的なピークを与える新規結晶構造を有する化合物であることが分かった。

　〔実施例１１〕
　直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたエステル保護基含有化合物Ａ　１０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール９０ｍＬ、トリエチルアミン０．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９４℃）まで加熱した後、同温度にて９時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９３．０％、前記エステル保護基含有化合物Ａ：０．７％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．８％）を得た（収率：８３．４％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．８°、１０．９°、１３．６°、１７．２°、２３．２°に特徴的なピークを与える新規結晶構造を有する化合物であることが分かった。

　〔実施例１２〕
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られたエステル保護基含有化合物Ｂ　５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール４５ｍＬ、トリエチルアミン０．２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９４℃）まで加熱した後、同温度にて１０時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．７％、前記エステル保護基含有化合物Ｂ：０．６％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、３．２ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．５％）を得た（収率：８１．８％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１０、１１のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。

　〔実施例１３〕
　実施例１１において、トリエチルアミンの使用量を０．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）から１．９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。反応は６時間で完結した。

　５．９ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９８．６％）を得た（収率：６４．４％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１０、１１のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。

　〔実施例１４〕
　実施例１０において、反応溶媒を１－プロパノールから１－ブタノールに変更した以外は同様の操作を行った。

　３．７ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．１％）を得た（収率：８０．９％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１０、１１のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。

　〔実施例１５〕
　実施例１０において、１－プロパノールの使用量を４５ｍＬから１２５ｍＬに変更した以外は同様の操作を行った。

　２．３ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９８．２％）を得た（収率：５０．９％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１０、１１のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。

　〔実施例１６〕
　実施例１１において、使用した塩基をトリエチルアミンからピリジンに変更した以外は同様の操作を行った。

　７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．７％）を得た（収率：８３．８％）。結果を表４にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１０、１１のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。

　〔実施例１７〕（アジルサルタンの合成）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに実施例１１で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、５０℃まで加熱した後、同温度にて３時間反応を行った。反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．２ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタンの純度：９９．０％）。

　〔比較例３〕（特許文献１記載の方法による前記アジルサルタンメチルエステルの製造）
　直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたエステル保護基含有化合物Ａ　５ｇを量りとり、キシレン５０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて１．５時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：７０．１％、前記エステル保護基含有化合物Ａ：未検出であった。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加えたが残渣中の結晶は溶解しなかった。そのため、イソプロピルエーテル５０ｍＬを加え、２０℃で１２時間撹拌した。得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１．４ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンアルキルエステルの純度：７９．８％）を得た（収率：３０．４％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１２．１％であった。結果を表４にまとめた。

　〔比較例４〕（非特許文献１記載の方法による前記アジルサルタンメチルエステルの製造）
　直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られたエステル保護基含有化合物Ｂ　５ｇを量りとり、キシレン５０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：７２．８％、前記エステル保護基含有化合物Ｂ：未検出であった。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５０ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、２．０ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．４％）を得た（収率：５０．２％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。結果を表４にまとめた。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝８．０°、１０．４°、１２．０°、１５．９°、２１．４°に特徴的なピークを与える化合物であることが分かった。

Ｃ．　第３の本発明に係る実施例及び比較例
　〔製造例３〕（対象アジルサルタンメチルエステルの合成）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエステル保護基含有化合物（前記式（３）において、Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２がエチル基である化合物）５０ｇ（９６．８０ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール４００ｍＬ、トリエチルアミン１．９６ｇ（１９．３６ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１４時間反応を行った。反応後の溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、３８．３ｇの対象アジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．３％、前記デスエチル体：０．１０％、前記二量体：０．１６％）を得た（収率：８４．２％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、この対象アジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．９°、１０．９°、１３．６°、１７．２°、２３．２°に特徴的なピークを与えるＸ線回折チャートが得られた。さらに、ＤＳＣ測定をすると９０．９℃（融解熱量１５．７９０Ｊ／ｇ）と１８６．６℃（融解熱量５８．８８６Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

　〔実施例１８〕（アジルサルタンメチルエステルの結晶化）
　直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例３で得られた対象アジルサルタンメチルエステル１０ｇを量りとり、アセトン１００ｍＬを加え、還流温度（約５７℃）まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、８．７ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０４％）を得た（収率：８７．２％）。結果を表５にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると図３に示すように２θ＝９．２°、１５．８°、１８．２°、２２．１°、２５．１°、２７．４°に特徴的なピークを与えるアジルサルタンメチルエステルの準結晶であることが分かった。結果を表６にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると図５に示すように１６０．６℃（融解熱量９．６３５Ｊ／ｇ）と１８９．９℃（融解熱量５１．７６６Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

　〔実施例１９〕（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例３で得られた対象アジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、アセトン３０ｍＬ、１－プロパノール２０ｍＬを加え、還流温度まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、４．３ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．０％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０４％）を得た（収率：８６．０％）。結果を表５にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝９．２°、１５．７°、１８．２°、２２．１°、２５．２°、２７．４°に特徴的なピークを与えるアジルサルタンメチルエステルの準結晶であることが分かった。結果を表６にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１５７．２℃（融解熱量５．２４９Ｊ／ｇ）と１８９．７℃（融解熱量５７．２６６Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

　〔実施例２０〕（アジルサルタンメチルエステルの結晶化）
　実施例１９において、１－プロパノールを１－ブタノールに変更した以外は同様の操作を行った。

　４．２ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０４％）を得た（収率：８５．４％）。結果を表５にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１９のアジルサルタンメチルエステルと同様であった。結果を表６にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１５８．１℃（融解熱量４．１９１Ｊ／ｇ）と１８９．５℃（融解熱量５８．７３４Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

　〔実施例２１〕（アジルサルタンメチルエステルの結晶化）
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、下記の比較例５の方法で製造した対象アジルサルタンメチルエステル４ｇを量りとり、アセトン４０ｍＬを加え、還流温度まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、２．８ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９６．６％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０７％）を得た（収率：７０．２％）。結果を表５にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１．６４％であった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝９．２°、１５．７°、１８．１°、２２．１°、２５．３°、２７．４°に特徴的なピークを与えるアジルサルタンメチルエステルの準結晶であることが分かった。結果を表６にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１５９．４℃（融解熱量７．９２１Ｊ／ｇ）と１９０．２℃（融解熱量５５．０１５Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

　〔実施例２２〕（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
　実施例２１で製造したアジルサルタンメチルエステルを対象アジルサルタンメチルエステルとした。

　実施例２１で製造したアジルサルタンメチルエステル２ｇを用いて、繰り返し実施例２１と同様の操作を行った。

　１．７ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．３％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０２％）を得た（収率：８５．９％）。結果を表５にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１８のアジルサルタンメチルエステルと同様であった。結果を表５にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１６０．２℃（融解熱量６．４２４Ｊ／ｇ）と１９０．１℃（融解熱量５６．９７１Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

　〔実施例２３〕（アジルサルタンの合成）
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに実施例１９で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、５０℃まで加熱した後、同温度にて３時間反応を行った。反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．３ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタンの純度：９９．７％）。

　〔比較例５〕（非特許文献１記載の方法による前記アジルサルタンメチルエステルの製造）
　直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコにエステル保護基含有化合物（前記式（３）において、Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２が２－エチルヘキシル基である化合物）１０ｇを量りとり、キシレン１００ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、４．１ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．３％、前記デスエチル体：０．３４％、前記二量体：０．２７％））を得た（収率：５０．２％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、図４に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝８．０°、１０．４°、１２．０°、１５．９°、２１．４°に特徴的なピークを与える化合物であることが分かった。結果を表６にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると図６に示すように、１９３．６℃（融解熱量７６．６１９Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。

Ｄ．その他の実施例
　〔製造例４〕（アジルサルタンメチルエステルの製造）
　（エステル保護反応）
　直径１５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２Ｌ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物（Ｒ^１がメチル基である化合物）１２０ｇ（２７０．０ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン８４０ｍＬ、トリエチルアミン３３．０ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸エチル３５．４ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３６０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水４８０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣として前記エステル保護基含有化合物（Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２がエチル基である化合物）を得た。前記エステル基含有化合物の純度：９６．１％、前記アミドキシム化合物：０．１４％であった。

　（環化反応）
　前記減圧濃縮後の残渣に１－プロパノール９６０ｍＬを加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１２時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．５％、前記エステル保護基含有化合物：１．８％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１０７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．３％、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体：０．１４％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．２０％）を得た（収率：８４．７％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。

　〔製造例５〕（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例４で得られたアジルサルタンメチルエステル９０ｇを量りとり、アセトン９００ｍＬを加え、還流温度（約５７℃）まで加熱し、アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、７８．９ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：０．０２％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．０７％）を得た（収率：８７．７％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。

　〔製造例６〕（非特許文献１記載の方法によるアジルサルタンメチルエステルの製造）
　（エステル保護反応）
　直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物（Ｒ^１がメチル基である化合物）３０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ、ピリジン５．９ｇ（７４．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸－２－エチルヘキシル１３．０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で１時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、酢酸エチル２７０ｍＬ、水６０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層をさらに水６０ｍＬで洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、残渣として前記エステル保護基含有化合物（Ｒ^１がメチル基であり、Ｒ^２が２－エチルヘキシル基である化合物）を得た。前記エステル基含有化合物の純度：９４．５％、前記アミドキシム化合物：１．２６％であった。

　（環化反応）
　前記減圧濃縮後の残渣にキシレン４２０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル４２０ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１５．９ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．３％、前記デスエチル体：０．３６％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．２７％））を得た（収率：５０．１％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。

　〔実施例２４〕（アジルサルタンの製造；活性炭処理あり）
　（加水分解）
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例５で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９９．６１％、アジルサルタンデスエチル体：０．０６％、アジルサルタン二量体：０．０８％であった。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度および不純物量の結果を表７に示した。

　（活性炭処理）
　加水分解反応終了後の溶液を３０℃まで冷却した後、精製白鷺（大阪ガスケミカル製、比表面積：１４３０ｍ^２／ｇ、累積細孔容積：１．１７ｍＬ／ｇ）０．２４ｇを加えて、２０～３０℃で１時間撹拌を行った。活性炭処理後の溶液のアジルサルタン純度：９９．８５％、アジルサルタンデスエチル体：０．０５％、アジルサルタン二量体：０．０１％であった。

　（活性炭の除去、及び精製）
　次いで、減圧ろ過して精製白鷺を除去し、得られたろ液を４０℃まで加温した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．６ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９５．６％）。前記アジルサルタンの純度：９９．８９％、アジルサルタンデスエチル体：０．０３％、アジルサルタン二量体：未検出、不明不純物：未検出であった。結果を表８に示した。

　〔実施例２５～２６〕
　（加水分解）
　表７に示した製造例のアジルサルタンアルキルエステルを原料として使用した以外は、実施例２４と同様にして、加水分解反応を行った。加水分解反応後の粗アジルサルタン溶液の純度、および不純物量の測定結果を表７に示した。

　（（活性炭処理）、（活性炭の除去、および精製））
　また、加水分解後の溶液に、実施例２４と同様の方法で（活性炭処理）、（活性炭の除去、および精製）を行い、アジルサルタンの結晶を得た。得られたアジルサルタンの結晶について、同様に純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表８に示した。

　〔実施例２７～２８〕
　（加水分解）
　実施例２４と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表７に示した。

　（活性炭処理）
　また、表８に示すように、活性炭処理時の活性炭の使用量を変更した以外は、実施例２４と同様にして処理を行った。

　（活性炭の除去、および精製）
　活性炭の除去、および精製については、実施例２４と同様の操作を行った。得られたアジルサルタンの結晶について純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表８に示した。

　〔実施例２９～３２〕
　（加水分解）
　実施例２４と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表７に示した。

　（活性炭処理）
　また、表８に示すように、活性炭処理時の活性炭の種類、使用量を変更した以外は、実施例２４と同様にして処理を行った。表９に実施例で使用した活性炭の特性（比表面積、累積細孔容積）をまとめた。

　〔参考例１〕（アジルサルタンの製造；活性炭処理なし）
　直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例４で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９８．９８％、アジルサルタンデスエチル体：０．２０％、アジルサルタン二量体：０．２２％であった。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度および不純物量の結果を表７に示した。

　次いで、得られた反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．７ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９６．５％）。前記アジルサルタンの純度：９９．１７％、アジルサルタンデスエチル体：０．１５％、アジルサルタン二量体：０．２０％、不明不純物：未検出であった。結果を表８に示した。

　〔参考例２～３〕（アジルサルタンの製造；活性炭処理なし）
　表７に示す製造例のアジルサルタンアルキルエステルを原料として使用した以外は、参考例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表８に示した。

　また、参考例１と同様の方法で得られた反応液からアジルサルタンの結晶を取り出した。得られたアジルサルタンの結晶について、同様に純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表８に示した。

Ｅ．その他の実施例
　〔実施例３３〕
（第一工程：ヒドロキシアミジノ化）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに前記ニトリル化合物７０ｇ（１７０．１ｍｍｏｌ）を量りとり、１－プロパノール７００ｍＬ、トリエチルアミン５．１６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液５６．２ｇ（８５０．５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１３時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：８３．５％、前記アミド体：２．５％、前記ニトリル化合物：２．４％、前記アミドキシムデスエチル体：７．６％、前記アミドデスエチル体：０．６％、前記ニトリルデスエチル体：０．０１％であった。
　反応後の溶液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で１３時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６０．９ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９６．６％、前記アミド体：０．６％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８０．６％）。

（第二工程；環化）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物６０ｇ（１３５．０ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン４２０ｍＬ、トリエチルアミン１６．４ｇ（１６２．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸エチル１７．６ｇ（１６２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水２４０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を１０％食塩水２４０ｍＬで洗浄した後、有機層中の溶媒を減圧下で濃縮し、残渣としてエステル保護基含有化合物を得た（エステル保護基含有化合物純度：９６．４％）。
得られた残渣に１－プロパノール４８０ｍＬを加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１２時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．７％、前記エステル保護基含有化合物：１．７％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で４℃まで冷却し、４℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、５４．０ｇの対象アジルサルタンメチルエステルの結晶（対象アジルサルタンアルキルエステルの純度：９７．５％、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体：０．０９％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．１５％）を得た（収率：８５．０％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。

（第三工程；ＡＬ－０２精製）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに対象アジルサルタンメチルエステル５０ｇを量りとり、アセトン５００ｍＬを加え、還流温度（約５７℃）まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、４４．０ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９８．９％、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体：未検出、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．０４％）を得た（収率：８８．１％）。

（第四工程：加水分解）
　直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに前記アジルサルタンメチルエステル４０ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２６０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９９．６９％、アジルサルタンデスエチル体：０．０５％、アジルサルタン二量体：０．０４％であった。
　加水分解反応終了後の溶液を３０℃まで冷却した後、精製白鷺（大阪ガスケミカル製、比表面積：１４３０ｍ^２／ｇ、累積細孔容積：１．１７ｍＬ／ｇ）２．０ｇを加えて、２０～３０℃で１時間撹拌を行った。活性炭処理後の溶液のアジルサルタン純度：９９．８５％、アジルサルタンデスエチル体：０．０４％、アジルサルタン二量体：未検出であった。
　次いで、減圧ろ過して精製白鷺を除去し、得られたろ液を４０℃まで加温した後、同温度でメタノール２６０ｍＬ、酢酸２９．２ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、３８．２ｇのアジルサルタン（前記アジルサルタンの純度：９９．８８％、アジルサルタンデスエチル体：０．０２％、アジルサルタン二量体：未検出）の結晶を得た（収率：９５．５％）。

（第五工程：ＡＺＬ精製）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ四つ口フラスコに前記アジルサルタン３５ｇを量りとり、ジメチルホルムアミド７０ｍＬを入れ、３０℃で加熱溶解した。得られたアジルサルタン溶液に酢酸エチル３５０ｍＬを加えた後、５℃まで冷却し、１５時間撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、３４．７ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９９．２％）。このアジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると、図７に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝９．４１°、１１．５２°、１３．３３°、１４．８１°、２６．０１°に特徴的なピークを与える新規結晶構造を有する化合物であることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は１２７℃であった。

Claims

　下記式（１）

（式中、Ｒ^１は炭素数１～４アルキル基である）
で示されるアルキル　１－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－エトキシベンズイミダゾール－７－カルボキシラートと、
　ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを、
　炭素数２～７のアルコールを含む反応溶媒中で反応させることを特徴とする、
　下記式（２）

（式中、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートの製造方法。
　塩基の存在下で反応を行う請求項１に記載の製造方法。
　前記塩基が有機塩基を含む請求項２に記載の製造方法。
　前記有機塩基の配合量が、前記式（１）で示されるアルキル　１－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－エトキシベンズイミダゾール－７－カルボキシラート　１モルに対して、０．０１～０．５モルである請求項３に記載の製造方法。
　前記アルコールが、炭素数３～７の直鎖状または分岐状アルコールである請求項１に記載の製造方法。
　前記ヒドロキシルアミンを使用するとともに、
　前記反応溶媒が水を含む請求項１に記載の製造方法。
　請求項１～６の何れか１項に記載の製造方法により前記式（２）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを製造した後、
　得られたアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを用いることを特徴とする、
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートの製造方法。
　請求項７に記載の製造方法により前記式（４）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを製造した後、
　得られたアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを加水分解することを特徴とする、
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。
　下記式（３）

（式中、Ｒ^１はアルキル基であり、Ｒ^２はヒドロキシル基を保護する保護基である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（アルキロキシ－カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを炭素数１～８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うことを特徴とする、
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１は前記式（３）におけるものと同義である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートの製造方法。
　前記環化反応を５０℃以上であって、反応溶液の還流温度以下で行う請求項９に記載の製造方法。
　前記アルコールが、炭素数３～８の直鎖状又は分岐状アルコールである請求項９に記載の製造方法。
　前記環化反応を塩基の存在下で行う請求項９に記載の製造方法。
　前記塩基の使用量が、前記式（３）で示されるアルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（アルキロキシ－カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート　１モルに対して、０．０１～５モルである請求項１２に記載の製造方法。
　前記塩基が、有機塩基である請求項１２又は１３に記載の製造方法。
　前記反応溶媒中で、前記式（４）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートの結晶を析出させる請求項９に記載の製造方法。
　請求項９～１５の何れか１項に記載の製造方法により、前記式（４）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを製造した後、
　得られたアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを加水分解することを特徴とする、
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。
　Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θ＝９．９±０．２°、１０．９±０．２°に特徴的なピークを少なくとも有することを特徴とする前記式（４）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート。
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１はアルキル基である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを、
　アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させることを特徴とする、アルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートの製造方法。
　前記式（４）中のＲ^１がメチル基である請求項１８に記載の製造方法。
　Ｃｕ－Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも、２θ＝９．２±０．２°、１５．８±０．２°、２２．１±０．２°に特徴的なピークを有することを特徴とする、メチル　２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート。
　少なくとも、１５０～１６５℃の温度範囲、および１８５～１９５℃の温度範囲に融点を有することを特徴とする、メチル　２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラート。
　請求項１８に記載の製造方法により、前記式（４）で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを製造した後、
　得られたアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを加水分解することを特徴とする、
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。
　請求項２０又は２１に記載のメチル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを加水分解することを特徴とする、
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。
　請求項８、１６、２２の何れか１項に記載の
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法であって、
　不純物として含まれる下記式（６）

で示されるアジルサルタン二量体を活性炭を用いて除去する工程を含むことを特徴とする、２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。
　請求項８、１６、２２の何れか１項に記載の
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法であって、
　該２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸をジメチルホルムアミドに溶解して得た溶液に、ケトン類、或いはエステル類の溶媒を加えて、該２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸を析出させる工程を含むことを特徴とする、２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。
　請求項１に記載の製造方法により、
　下記式（２）

（式中、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを得、
　前記アルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートから
　下記式（３）

（式中、Ｒ^１はアルキル基であり、Ｒ^２はヒドロキシル基を保護する保護基である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（アルキロキシ－カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを得、
　請求項９に記載の製造方法により、前記アルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（アルキロキシ－カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートから
　下記式（４）

（式中、Ｒ^１は前記式（３）におけるものと同義である）
で示されるアルキル　２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートを得、
　請求項２１に記載の製造方法により、前記アルキル　２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボキシラートから
　下記式（５）

で示される２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸を得ることを特徴とする、２－エトキシ－1－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］ベンズイミダゾール－７－カルボン酸の製造方法。