WO2011030873A1 - ベンジル化合物 - Google Patents

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WO2011030873A1
WO2011030873A1 PCT/JP2010/065659 JP2010065659W WO2011030873A1 WO 2011030873 A1 WO2011030873 A1 WO 2011030873A1 JP 2010065659 W JP2010065659 W JP 2010065659W WO 2011030873 A1 WO2011030873 A1 WO 2011030873A1
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alkyl
pyridin
phenyl
methyl
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PCT/JP2010/065659
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亮 岩村
信彦 柴川
昌彦 萩原
栄治 岡成
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宇部興産株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzyl compound useful as a medicine or a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, since the benzyl compound according to the present invention has an EP2 agonistic action, for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (hereinafter abbreviated as COPD). Useful as.
  • an EP2 agonistic action for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (hereinafter abbreviated as COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • PGE 2 is known to act as an agonist for receptors such as EP1, EP2, EP3, and EP4, and among them, the agonistic action for EP2 receptor is deeply involved in the bronchodilating action.
  • EP1, EP2, EP3, and EP4 the agonistic action for EP2 receptor is deeply involved in the bronchodilating action.
  • Patent Documents 1 to 4 it is known that sulfonamide compounds having a structure similar to the compound of the present invention have EP2 agonistic activity (see Patent Documents 1 to 4).
  • the compound described as Example 14e in Patent Document 2 has an effect of accelerating the healing of fractures by increasing the concentration of cyclic adenosine monophosphate (hereinafter abbreviated as cAMP) by the EP2 agonist action.
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Non-Patent Document 3 it is not specifically described that the compounds described in Patent Documents 1 to 4 have a bronchodilator action due to EP2 agonistic action.
  • none of the above-mentioned documents relates to the compound of the present invention. There is no specific disclosure of a phenyl group having a specific substituent and a sulfonamide compound having pyridylaminoacetic acid and its ester as a partial structure.
  • a novel benzyl compound having a specific structure is a powerful EP2 Has excellent bronchodilator action based on agonistic action, and further, tissue transferability, bioavailability (BA), rapid onset of drug effect, sustained drug effect, solubility, physical stability, drug interaction
  • a therapeutic agent and / or preventive agent preferably a therapeutic agent for respiratory diseases such as asthma and COPD. completed.
  • the present invention has a novel bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and is particularly useful as a therapeutic agent and / or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for respiratory diseases such as asthma and COPD.
  • a benzyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is particularly useful as a therapeutic agent and / or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for respiratory diseases such as asthma and COPD.
  • a benzyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the “benzyl compound” in the present invention means a compound represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with a halogeno group
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • A represents an aryl group, heteroaryl group or heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇
  • Y is a C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ C 3 -C 8 cycloalkyl group, C 5 -C 8 cycloalkenyl group, aryl group, heteroaryl group or heterocyclic group
  • Z is a C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group which may be
  • the benzyl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and further, tissue transferability, bioavailability; (BA), rapid onset of drug efficacy, sustained efficacy, solubility, physical stability, drug interaction, toxicity, etc., together with the present invention, respiratory disease (for example, asthma) , COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.)
  • respiratory disease for example, asthma
  • COPD COPD
  • bronchitis emphysema
  • pulmonary fibrosis pulmonary fibrosis
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • cystic fibrosis pulmonary hypertension, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is also useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases (for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.) for which EP2 agonist action is considered useful. It is.
  • diseases for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.
  • C 1 -C 6 alkyl group represented by each substituent and the “C 1 -C 6 alkyl group” portion in each substituent each mean a “C 1 -C 6 alkyl group” having the same meaning.
  • Examples of such “C 1 -C 6 alkyl group” include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, Isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group,
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” represented by each substituent means a “C 2 -C 6 alkenyl group” having the same meaning, and as such a “C 2 -C 6 alkenyl group”,
  • vinyl group 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1- Propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-ethylvinyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl- 1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 1-methyl -3-butenyl,
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” represented by each substituent means a “C 2 -C 6 alkynyl group” having the same meaning, and as such a “C 2 -C 6 alkynyl group”,
  • ethynyl group 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 1-methyl-3-butynyl group, 2-methyl-3-butynyl group, 1-ethyl- 2-propynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, 5-
  • Base More preferred is a 2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group or 4-pentynyl group, and particularly preferred is a 2-propynyl group or 2-butynyl group. is there.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group indicated by each substituent, "C 3 -C 8 cycloalkyl group” moiety in each substituent both have the same meaning "C 3 -C 8 cycloalkyl group means ", such as” C 3 -C 8 cycloalkyl group ", for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, C 3 -C 8, such as a cyclohexyl group, cycloheptyl group or cyclooctyl group Examples thereof include a cycloalkyl group, preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or a cyclopentyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • the “C 5 -C 8 cycloalkenyl group” represented by each substituent means a “C 5 -C 8 cycloalkenyl group” having the same meaning, and such a “C 5 -C 8 cycloalkenyl group”.
  • cyclopentenyl cyclopenten-3-yl, cyclohexenyl, cyclohexen-3-yl, cyclohexen-4-yl, cycloheptenyl, cyclohepten-3-yl, cyclohepten-4-yl Group, cyclohepten-5-yl group, cyclooctenyl group, cycloocten-3-yl group, cycloocten-4-yl group, cycloocten-5-yl group and the like, and preferred are C 5 -C 8 cycloalkenyl groups.
  • cyclopentenyl group is a C 5 -C 6 cycloalkenyl group, more preferably, cyclopentenyl group, cyclopentene -3 A yl group or a cyclohexenyl group, particularly preferably a cyclopentenyl group or cyclohexenyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group or “C 1 -C 6 alkoxy group” moiety in the substituent group ⁇ are both mean "C 1 -C 6 alkoxy group” having the same significance, such Examples of the “C 1 -C 6 alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy Group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 1-ethylbutoxy 2-ethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-d
  • C 2 -C 6 alkanoyl group and “C 2 -C 6 alkanoyl group” moiety in the substituent group ⁇ are all means “C 2 -C 6 alkanoyl group” having the same significance, such Examples of the “C 2 -C 6 alkanoyl group” include acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, pentanoyl group, 2-methylbutanoyl group, 3-methylbutanoyl group, 2,2 -Dimethylpropanoyl group, hexanoyl group, 2-methylpentanoyl group, 3-methylpentanoyl group, 4-methylpentanoyl group, 2-ethylbutanoyl group, 2,2-dimethylbutanoyl group, 2,3- Examples thereof include a linear or branched C 2 -C 6 alkanoyl group such as a dimethylbutanoyl group or a 3,3-
  • Examples of the “C 7 -C 12 aralkyl group” in the substituent group ⁇ include, for example, benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group.
  • benzyl group 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group or 1- A methyl-2-phenylethyl group, more preferably a benzyl group, a 1-phenylethyl group or a 2-phenylethyl group. Particularly preferred is benzyl or 2-phenylethyl.
  • Examples of the “C 7 -C 12 aralkyloxy group” in the substituent group ⁇ include, for example, benzyloxy group, 1-phenylethyloxy group, 2-phenylethyloxy group, 1-phenylpropyloxy group, 2-phenylpropyloxy group Group, 3-phenylpropyloxy group, phenylbutyloxy group, phenylpentyloxy group, phenylhexyloxy group, naphthalen-1-ylmethyloxy group, naphthalen-2-ylmethyloxy group, 1- (naphthalen-1-yl) ) Ethyloxy group, 2- (naphthalen-1-yl) ethyloxy group, 1- (naphthalen-2-yl) ethyloxy group, 2- (naphthalen-2-yl) ethyloxy group, etc., preferably benzyloxy Group, 1-phenylethyloxy group, 2-phenylethyloxy group
  • aryl group represented by each substituent and the “aryl group” portion in each substituent all mean an “aryl group” having the same significance. Examples of such an “aryl group” include phenyl Group or naphthyl group.
  • heteroaryl group represented by each substituent and the “heteroaryl group” part in each substituent all mean a “heteroaryl group” having the same significance, and as such a “heteroaryl group”,
  • heterocyclic group represented by each substituent means a “heterocyclic group” having the same significance, and such a “heterocyclic group” is a group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • As the partially unsaturated heterocyclic group for example, 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, 4,5-dihydrooxazolyl group, 4,5-dihydrothiazolyl group, 1,4,5, Examples include a 6-tetrahydropyrimidinyl group, a 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazinyl group, or a 5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinyl group.
  • Examples of the fully saturated heterocyclic group include Pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, 1,3- Oxolanyl group, a piperidinyl group, tetrahydropyranyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, and 1,3-dioxanyl group or a 1,4-dioxanyl group.
  • the “heterocyclic group” represented by each substituent is preferably a 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, or a thiomorpholinyl group, and more preferably , Azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group or morpholinyl group, particularly preferably pyrrolidinyl group or piperidinyl group.
  • halogeno group represented by each substituent means a “halogeno group” having the same significance.
  • examples of such a “halogeno group” include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and an iodo group.
  • it is a fluoro group, a chloro group or a bromo group.
  • the preferred substituent is a combination of the respective preferred substituents.
  • a substituent include a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkoxy group, or a C 1 -C 4 alkylamino-C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group, and particularly preferably , Hydrogen atom, methyl group, ethyl group or isopropyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • A is preferably a hydroxy group, a halogeno group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 7 -C 12 aralkyl group, a C 3 -C 5 alkenyl group, C 3- C 5 alkynyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 5 -C 6 cycloalkenyl group, arylcarbonyl group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 4 alkylthio group, C 1 -C 4 alkylsulfinyl group, C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, C 1 -C 4 alkylamino group, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino group, an arylamino group
  • Y is preferably a halogeno group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a C 1 -C 4 alkylthio group, or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • Alkyl group trifluoromethyl group, methoxymethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl Group, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, cyclopropyl group, cyclopentenyl group, [fluoro group, chloro group, cyano group Group, methyl group, ethyl group, benzyl group, benzyloxy group, cyclopropyl group, methoxycarbonyl group, methylthio group, methylamino group, dimethylamino group, anilino group, acetylamino group, methoxycarbonylamino group, phenyl group, pyrrolidinyl A phenyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group,
  • Z is preferably a halogeno group, a C 7 -C 12 aralkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 7 -C 12 aralkyloxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 5 -C 6 cyclo group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is easily converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt by treating with an acid.
  • salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate, benzoate Oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p -Organic acid salts such as toluene sulfonate, glutamate or aspartate.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is easily converted into a pharmacologically acceptable basic salt by treatment with a base.
  • salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can exist as a hydrate or a solvate, and these are also included in the present invention.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group (2) Compound wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group or tert-butyl group (3) Compound wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group or isopropyl group, (4) the compound wherein R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, (5) A compound in which R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, (6) A compound in which R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, (7) A is a hydroxy group, halogeno group, cyano group, C 1 -C 4 alkyl group, halogeno C 1 -C 4 alkyl group, C 7 -C 12
  • a compound, (17) Z is a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-phenylethyl group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 2- Chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-cyclopropylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, pyridine-2- A compound which is an yl group, a pyridin-3-yl group or a pyridin-4-yl group, (18) A compound wherein Z is a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a pyridin-2-yl group or a pyridin-3-y
  • R 1 is from groups (1) to (3)
  • R 2 and R 3 are from groups (4) to (6)
  • A is from groups (7) to (10).
  • Y is arbitrarily selected from groups (11)-(14)
  • Z is arbitrarily selected from groups (15)-(18), and compounds obtained by arbitrarily combining these are also preferred compounds.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • A is a hydroxy group, halogeno group, cyano group, C 1 -C 4 alkyl group, halogeno C 1 -C 4 alkyl group, C 7 -C 12 aralkyl group, C 3 -C 5 alkenyl group, C 3 -C 5 Alkynyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, C 7 -C 12 aralkyloxy group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 5 -C 6 cycloalkenyl group, arylcarbonyl group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group C 1 -C 4 alkylthio group, C 1 -C 4 alkyls
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms
  • A is a phenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4- (1-propenyl) phenyl group, 4-methoxy Phenyl group, 4-cyclopropylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl group, naphthalen-1-yl group, naphthalene A -2-yl group, a thiophen-2-yl group, a thiazol-2-yl group, a thiazol-4-yl group, a pyridin
  • benzyl compound preferably [6-( ⁇ 4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] benzyl ⁇ (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl) pyridin-2-ylamino] acetic acid, [6-( ⁇ 4- [1- (Naphthalen-2-yl) ethyl] benzyl ⁇ (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl) pyridin-2-ylamino] acetic acid, or [6-( ⁇ 4- [phenyl And compounds such as (pyridin-4-yl) methyl] benzyl ⁇ (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl) pyridin-2-ylamino] acetic acid.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I), the sulfonamide compound according to any one of (1) to (23) or a pharmacologically acceptable salt thereof And (25) the pharmaceutical composition according to (24) for the prevention or treatment of respiratory diseases.
  • R 2 , R 3 , A, Y and Z are as defined above, and X is a hydroxy group, a chloro group, a bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, p - indicates toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, Boc represents a tert- butoxycarbonyl group, Bu t represents a tert- butyl group. ]
  • Synthetic pathways 1 to 3 Compound A and Compound B, or Compound C and Compound D, or Compound E and Compound F are reacted in an organic solvent in the presence of a condensing agent or a base.
  • Compound (I ′) which is a precursor can be obtained.
  • Compounds of the invention wherein R 1 is a hydrogen atom (Ia) may be a precursor compound of the Boc group and Bu t group (I ') obtained by deprotection by acid treatment.
  • a desired substituent may be introduced from the beginning, and after the basic skeleton is produced by the above method, oxidation, reduction , Alkylation, esterification, amidation, dehydration reaction, deprotection reaction, acetylation, hydrolysis, coupling reaction, cyclization reaction and / or using synthetic methods that combine these reactions, A desired substituent may be introduced into the skeleton.
  • the method for producing the synthetic intermediate of the compound of the present invention will be described in detail in the Examples below.
  • the target compound produced in each reaction can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added.
  • It isolate separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary, but can also be separated directly from the reaction mixture as a salt.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is (as it is in the bulk) or an appropriate pharmacology.
  • Oral or parenteral intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, transrespiratory, intradermal, or subcutaneous
  • suppositories ointments, lotions, inhalants or injections Etc.
  • additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents or diluting seats.
  • Excipients include, for example, organic excipients or inorganic excipients.
  • organic excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; Dextran; or pullulan and the like.
  • inorganic excipients include light anhydrous silicic acid; or sulfates such as calcium sulfate.
  • Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallow; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol Fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; sodium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds represented by the above excipients.
  • Disintegrants include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose calcium; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch Or a cellulose derivative is mentioned.
  • the emulsifier is, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Or nonionic surfactants, such as sucrose fatty acid ester, etc. are mentioned.
  • Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride Or sorbic acid.
  • parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenols such as phenol or cresol
  • thimerosal acetic anhydride Or sorbic acid.
  • sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
  • acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavors such as menthol, lemon extract or orange extract.
  • Diluents are compounds that are commonly used as diluents, such as lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch , Polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, body weight, etc.
  • the lower limit is 0.001 mg / Kg (preferably 0.01 mg / Kg) and the upper limit is 20 mg / Kg (preferably 10 mg / Kg) per dose.
  • the lower limit is 0.0001 mg per dose.
  • / Kg preferably 0.0005 mg / Kg
  • an upper limit of 10 mg / Kg preferably 5 mg / Kg
  • Rf values in the examples, thin layer chromatography is a value measured using a (Merck, TLC plate silica gel 60F 254 (trade name)), is described in parentheses represent the developing solvent (volume ratio) .
  • test compound dissolved in dimethyl sulfoxide and [ 3 H] prostaglandin E 2 (NET-428, manufactured by PerkinElmer) (final concentration: 10 nM) were added, and incubated at 30 ° C. for 60 minutes.
  • NET-428 [ 3 H] prostaglandin E 2
  • the membrane fraction was collected on glass fiber filter paper (GF / B, Whatman) and buffered (10 mM MES-KOH (pH 6.0), 10 mM MgCl 2 ). ), And the radioactivity was measured with a liquid scintillation analyzer (2000 CA, manufactured by Packard).
  • EXSAS version 7.1.6, manufactured by Arm Systex
  • IC 50 value concentration of the test compound required to replace 50% of [ 3 H] prostaglandin E 2 bound to the receptor.
  • the dissociation constant (Kd value) was calculated by Scatchard analysis.
  • the compound of the present invention showed an excellent EP2 receptor binding action.
  • EP2 agonist activity was measured according to the method of Wilson et al. (European Journal of Pharmacology, 501, 49 (2004)).
  • HEK293 cells ES-562-C, manufactured by Euroscreen
  • HEK293 cells expressing human EP2 receptor were cultured in MEM medium containing 10% FBS, and 2 ⁇ 10 4 cells were seeded in 96-well plates. The next day, the medium was replaced with a serum-free MEM medium containing 3-isobutyl-1-methylxanthine (final concentration 500 ⁇ M) and incubated for 30 minutes, and then the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide was added and left in a carbon dioxide incubator.
  • the amount of intracellular cAMP was measured with a cAMP Biotrak EIA System kit (GE Healthcare Bioscience).
  • concentration (EC 50 value) of the test compound required to raise cAMP to 50% of the maximum increase amount was calculated using EXSAS by nonlinear regression between the test compound concentration and the cAMP amount.
  • the compound of the present invention showed excellent EP2 agonist activity.
  • the tracheal specimen was stimulated and contracted with an electric stimulator (SEN-3401, manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.), and after the contraction reaction was stabilized, the test compound (concentration 10 ⁇ M) dissolved in dimethyl sulfoxide was added to relax the tracheal specimen. .
  • the inhibition rate for the contraction reaction before the compound addition was calculated. The test results are shown in Table 1.
  • the compound of the present invention exhibited an excellent tracheal contraction inhibitory action.
  • Formulation Example 1 (Hard Capsule) 50 mg of the powdered compound of Example 7, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and 250 mg of this powder was put into a No. 3 gelatin capsule. Into capsules.
  • Formulation Example 2 (Tablet) 50 mg of the compound of Example 7, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the benzyl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and further, tissue transferability, bioavailability; BA), the rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, solubility, physical stability, drug interaction, toxicity, etc.
  • a medicament for the treatment and / or prevention of respiratory diseases eg, asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.
  • respiratory diseases eg, asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.
  • diseases for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.
  • EP2 agonist action seems to be useful.
  • Also useful as a pharmaceutical for the treatment and / or prevention of diseases.

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Abstract

　強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規なベンジル化合物の提供。　一般式（Ｉ）：で表される化合物又はその塩。

Description

ベンジル化合物
　本発明は、医薬として有用な新規ベンジル化合物又はその薬理上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るベンジル化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用を有することから、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤと略す）などの呼吸器疾患に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
　喘息患者において、吸入投与されたプロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略す）が、即時型及び遅発型喘息反応を抑制することが報告されている（非特許文献１を参照）。また、ＰＧＥ２は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４などの受容体に対してアゴニストとして作用することが知られており、この内、ＥＰ２受容体に対するアゴニスト作用が、気管支拡張作用に深く関与することが示唆されている（非特許文献２を参照）。
　これまで、本発明の化合物に類似した構造のスルホンアミド化合物が、ＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られている（特許文献１乃至４を参照）。中でも、特許文献２に実施例１４ｅとして記載されている化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用によってサイクリックアデノシンモノホスフェート（以下、ｃＡＭＰと略す）濃度の上昇をもたらし、骨折の治癒を加速する作用を有することが報告されている（非特許文献３を参照）。しかしながら、これら特許文献１乃至４に記載の化合物が、ＥＰ２アゴニスト作用による気管支拡張作用を有することは具体的に記載されておらず、更に、上記何れの文献にも、本発明の化合物に係る、特定の置換基を有するフェニル基、並びに、ピリジルアミノ酢酸及びそのエステルを部分構造として有するスルホンアミド化合物についての具体的な開示はされていない。
ＷＯ９８／２８２６４号公報 ＷＯ９９／１９３００号公報 ＷＯ２００４／０７８１６９号公報 ＷＯ２００８／０１５５１７号公報
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５９，３１（１９９９） Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｌｕｎｇ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２８４，Ｌ５９９（２００３） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，１００，６７３６（２００３）
　本発明者等は、呼吸器疾患の優れた治療薬若しくは予防薬の開発を目指して、種々のスルホンアミド化合物について鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する新規なベンジル化合物が、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことから、特に、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療薬及び／又は予防薬（好ましくは、治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、特に、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療薬及び／又は予防薬（好ましくは、治療薬）として有用な新規なベンジル化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
　本発明における「ベンジル化合物」とは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
　Ｒ１は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ａは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
　Ｙは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
　Ｚは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
　置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノスルホニル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、トリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アンモニウム基（３個のアルキル基のなかの２つが一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、Ｃ２－Ｃ６アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルアミノ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノスルホニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
　置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の置換基で置換されていてもよい。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンジル化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことより、本発明により、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等）の治療薬及び／又は予防薬として優れた性質を有する新規な化合物を提供することができた。更に、本発明の一般式（１）で表される化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用が有用と思われる疾患（例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等）の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。
　各置換基の示す「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」や、各置換基における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」を意味し、そのような「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基又は１，２，２－トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくは、メチル基又はエチル基である。
　各置換基の示す「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」を意味し、そのような「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－エチルビニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、３－メチル－１－ブテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、１－メチル－３－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、１－エチル－１－プロペニル基、１－エチル－２－プロペニル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－１－ペンテニル基、３－メチル－１－ペンテニル基、４－メチル－１－ペンテニル基、１－メチル－２－ペンテニル基、２－メチル－２－ペンテニル基、３－メチル－２－ペンテニル基、４－メチル－２－ペンテニル基、１－メチル－３－ペンテニル基、２－メチル－３－ペンテニル基、３－メチル－３－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、１－メチル－４－ペンテニル基、２－メチル－４－ペンテニル基、３－メチル－４－ペンテニル基、４－メチル－４－ペンテニル基、１－エチル－１－ブテニル基、２－エチル－１－ブテニル基、１－エチル－２－ブテニル基、２－エチル－２－ブテニル基、１－エチル－３－ブテニル基、２－エチル－３－ブテニル基、１，１－ジメチル－２－ブテニル基又は１，１－ジメチル－３－ブテニル基等の直鎖若しくは分枝状のＣ２－Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基であり、更に好ましくは、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基又は２－メチル－１－プロペニル基であり、特に好ましくは、１－プロペニル基、１－ブテニル基又は２－メチル－１－プロペニル基である。
　各置換基の示す「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」を意味し、そのような「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、３－メチル－１－ブチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、１－メチル－３－ブチニル基、２－メチル－３－ブチニル基、１－エチル－２－プロピニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基、５－ヘキシニル基、３－メチル－１－ペンチニル基、４－メチル－１－ペンチニル基、１－メチル－２－ペンチニル基、４－メチル－２－ペンチニル基、１－メチル－３－ペンチニル基、２－メチル－３－ペンチニル基、１－メチル－４－ペンチニル基、２－メチル－４－ペンチニル基、３－メチル－４－ペンチニル基、３，３－ジメチル－１－ブチニル基、１，１－ジメチル－２－ブチニル基、１－エチル－２－ブチニル基、１，１－ジメチル－３－ブチニル基、１，２－ジメチル－３－ブチニル基、２，２－ジメチル－３－ブチニル基、１－エチル－３－ブチニル基、２－エチル－３－ブチニル基、１－プロピル－２－プロピニル基、１－イソプロピル－２－プロピニル基又は１－エチル－１－メチル－２－プロピニル基等の直鎖若しくは分枝状のＣ２－Ｃ６アルキニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基であり、更に好ましくは、２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基又は４－ペンチニル基であり、特に好ましくは、２－プロピニル基又は２－ブチニル基である。
　各置換基の示す「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」や、各置換基における「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」を意味し、そのような「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
　各置換基の示す「Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基」は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基」を意味し、そのような「Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロペンテニル基、シクロペンテン－３－イル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキセン－３－イル基、シクロヘキセン－４－イル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプテン－３－イル基、シクロヘプテン－４－イル基、シクロヘプテン－５－イル基、シクロオクテニル基、シクロオクテン－３－イル基、シクロオクテン－４－イル基又はシクロオクテン－５－イル基等のＣ５－Ｃ８シクロアルケニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基であり、更に好ましくは、シクロペンテニル基、シクロペンテン－３－イル基又はシクロヘキセニル基であり，特に好ましくは、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基である。
　置換基群αにおける「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」や「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」を意味し、そのような「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、１－エチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基又は１，２，２－トリメチルプロポキシ基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
　置換基群αにおける「Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基」や「Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基」を意味し、そのような「Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基」としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２－メチルブタノイル基、３－メチルブタノイル基、２，２－ジメチルプロパノイル基、ヘキサノイル基、２－メチルペンタノイル基、３－メチルペンタノイル基、４－メチルペンタノイル基、２－エチルブタノイル基、２，２－ジメチルブタノイル基、２，３－ジメチルブタノイル基又は３，３－ジメチルブタノイル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ２－Ｃ６アルカノイル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ２－Ｃ４アルカノイル基であり、更に好ましくは、アセチル基、プロパノイル基又はブタノイル基であり、特に好ましくは、アセチル基又はプロパノイル基である。
　置換基群αにおける「Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基、３－フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフタレン－１－イルメチル基、ナフタレン－２－イルメチル基、１－（ナフタレン－１－イル）エチル基、２－（ナフタレン－１－イル）エチル基、１－（ナフタレン－２－イル）エチル基又は２－（ナフタレン－２－イル）エチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基又は１－メチル－２－フェニルエチル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、１－フェニルエチル基又は２－フェニルエチル基であり、特に好ましくは、ベンジル基又は２－フェニルエチル基である。
　置換基群αにおける「Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１－フェニルエチルオキシ基、２－フェニルエチルオキシ基、１－フェニルプロピルオキシ基、２－フェニルプロピルオキシ基、３－フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペンチルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、ナフタレン－１－イルメチルオキシ基、ナフタレン－２－イルメチルオキシ基、１－（ナフタレン－１－イル）エチルオキシ基、２－（ナフタレン－１－イル）エチルオキシ基、１－（ナフタレン－２－イル）エチルオキシ基又は２－（ナフタレン－２－イル）エチルオキシ基等等が挙げられ、好ましくは、ベンジルオキシ基、１－フェニルエチルオキシ基、２－フェニルエチルオキシ基又は１－メチル－２－フェニルエチルオキシ基であり、更に好ましくは、ベンジルオキシ基、１－フェニルエチルオキシ基又は２－フェニルエチルオキシ基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシ基又は１－フェニルエチルオキシ基である。
　各置換基の示す「アリール基」や、各置換基における「アリール基」部分は、いずれも同一の意義を有する「アリール基」を意味し、そのような「アリール基」としては、例えば、フェニル基若しくはナフチル基等が挙げられる。
　各置換基の示す「ヘテロアリール基」や、各置換基における「ヘテロアリール基」部分は、いずれも同一の意義を有する「ヘテロアリール基」を意味し、そのような「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イソキノリル基又はキノリル基等が挙げられ、好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又はキノリル基であり、更に好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、特に好ましくは、チエニル基又はピリジル基である。
　各置換基の示す「複素環基」は、いずれも同一の意義を有する「複素環基」を意味し、そのような「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される、１乃至４個のヘテロ原子（複数の場合、各々独立して）を環の構成元素に含んだ、部分不飽和又は完全飽和の単環式基又は２環式基を意味し、部分不飽和の複素環基としては、例えば、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、４，５－ジヒドロオキサゾリル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジニル基、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジニル基又は５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジニル基等が挙げられ、完全飽和の複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，３－ジオキサニル基又は１，４－ジオキサニル基等が挙げられる。各置換基の示す「複素環基」としては、好ましくは、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であり、更に好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、特に好ましくは、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
　各置換基の示す「ハロゲノ基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノ基」を意味し、そのような「ハロゲノ基」としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基が挙げられ、好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はブロモ基である。
　置換基群αの置換基において、更に置換基群αから選択される置換基で置換される場合、好ましい置換基は、それぞれの好ましい置換基を組み合わせた置換基である。そのような置換基としては、例えば、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基、又は、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基等が挙げられる。
　Ｒ１としては、好ましくは、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
　Ｒ２としては、好ましくは、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
　Ｒ３としては、好ましくは、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
　Ａとしては、好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基であり、更に好ましくは、フルオロ基、クロロ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、更により好ましくは、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－(１－プロペニル)フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－ジメチルアミノフェニル基、４－（ピロリジン－１－イル）フェニル基、ナフタレン－１－イル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン－４－イル基であり、特に好ましくは、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基である。
　Ｙとしては、好ましくは、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、又は、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基、或いは、完全飽和の複素環基であり、更に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチル基、２－メチルアミノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、２－(ピロリジン－１－イル)エチル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、更により好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピロリジン－１－イル基又はピペリジン－１－イル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基である。
　Ｚとしては、好ましくは、ハロゲノ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基であり、更に好ましくは、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基であり、更により好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２－フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシフェニル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン４－イル基であり、特に好ましくは、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ピリジン－２－イル基又はピリジン－３－イル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、酸で処理することにより、容易に薬理上許容される酸付加塩に変換される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ１が水素原子である場合、塩基で処理することにより、容易に薬理上許容される塩基性塩に変換される。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩：アンモニウム塩等の無機塩：又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　更に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、
（１）Ｒ１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物、
（２）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基である化合物
（３）Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
（４）Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物、
（５）Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
（６）Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子である化合物、
（７）Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基である化合物、
（８）Ａが、フルオロ基、クロロ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基である化合物、
（９）Ａが、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－(１－プロペニル)フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－ジメチルアミノフェニル基、４－（ピロリジン－１－イル）フェニル基、ナフタレン－１－イル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン－４－イル基である化合物、
（１０）Ａが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基である化合物、
（１１）Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、又は、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基、或いは、完全飽和の複素環基である化合物、
（１２）Ｙが、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチル基、２－メチルアミノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基である化合物、
（１３）Ｙが、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピロリジン－１－イル基又はピペリジン－１－イル基である化合物、
（１４）Ｙが、メチル基、エチル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基である化合物、
（１５）Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
（１６）Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
（１７）Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２－フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシフェニル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン４－イル基である化合物、
（１８）Ｚが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ピリジン－２－イル基又はピリジン－３－イル基である化合物である。
　また、上記の（１）－（３）、（４）－（６）、（７）－（１０）、（１１）－（１４）、（１５）－（１８）の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Ｒ１を群（１）－（３）から、Ｒ２及びＲ３を群（４）－（６）から、Ａを群（７）－（１０）から、Ｙを群（１１）－（１４）から、Ｚを群（１５）－（１８）から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
　そのような化合物は、
（１９）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
　Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基であり、
　Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、又は、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基、或いは、完全飽和の複素環基であり、
　Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
（２０）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
　Ａが、フルオロ基、クロロ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、
　Ｙが、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチル基、２－メチルアミノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、
　Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
（２１）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
　Ａが、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－(１－プロペニル)フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－ジメチルアミノフェニル基、４－（ピロリジン－１－イル）フェニル基、ナフタレン－１－イル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン－４－イル基であり、
Ｙが、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピロリジン－１－イル基又はピペリジン－１－イル基であり、
Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２－フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシフェニル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン４－イル基である化合物、或いは、
（２２）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
　Ａが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基であり、
　Ｙが、メチル基、エチル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基であり、
　Ｚが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ピリジン－２－イル基又はピリジン－３－イル基である化合物である。
（２３）ベンジル化合物として、好ましくは、
［６－（｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸、
［６－（｛４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸、又は
［６－（｛４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸
である化合物等が挙げられる。
　なお、本発明は、
（２４）上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、（１）～（２３）のいずれか１項に記載のスルホンアミド化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
（２５）呼吸器疾患の予防又は治療のための（２４）に記載の医薬組成物も提供する。
　本発明の化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｙ及びＺは、前記と同意義を示し、Ｘは、ヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｂｕｔはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。〕
　合成経路１乃至３：化合物Ａと化合物Ｂ、又は、化合物Ｃと化合物Ｄ、或いは、化合物Ｅと化合物Ｆとを、有機溶媒中、縮合剤又は塩基存在下で反応させることにより、本発明化合物の前駆体である化合物（Ｉ’）を得ることができる。
　Ｒ１が水素原子である本発明の化合物（Ｉa）は、前駆体化合物（Ｉ’）のＢｏｃ基及びＢｕｔ基を酸処理による脱保護により得ることができる。
　置換基Ａ、置換基Ｙ及び／又は置換基Ｚ上の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、脱水反応、脱保護反応、アセチル化、加水分解、カップリング反応、環化反応及び／又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
　本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
　各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
　得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される塩に変換できるが、反応混合物から直接塩として分離することもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与することができ、或いは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与することができる。
　これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
　滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ－ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
　結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
　崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
　乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
　安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸が挙げられる。
　矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
　希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
　以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。尚、実施例におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒（容量比）を表す。
［実施例１］
［６－（｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸　塩酸塩
１－（ａ）：｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル［６－（｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１６３ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３．２ｍｌ溶液に、参考例２－（ｃ）で得られた４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジルアルコール１０１ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン１２２μｌ（０．４８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド８３．９ｍｇ（０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、更に、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水：アセトニトリル＝７：３→０：１（Ｖ／Ｖ））で精製することにより、標記化合物１７２ｍｇを白色泡状物として得た。（収率７５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：771（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.92 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 10H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
１－（ｂ）：［６－（｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸　塩酸塩
　実施例１－（ａ）で得られた｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル［６－（｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１５１ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液２．０ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン２ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１０６ｍｇを白色固体として得た。（二塩酸塩として、収率７９％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：615（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.94 (brs, 1H), 8.81 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (brs, 1H), 6.44 (brs, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (brs, 2H)。
Ｒｆ値：0.75（ｎ－ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。
［実施例２］
［６－（｛４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸
２－（ａ）：｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル［６－（｛４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１９２ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３．８ｍｌ溶液に、参考例３－（ｃ）で得られた４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジルアルコール１００ｍｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン１４３μｌ（０．５７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド９８．６ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２５６ｍｇを白色泡状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：723（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.87 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.76 (m, 4H), 7.62-7.41 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)。
２－（ｂ）：［６－（｛４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸
　実施例２－（ａ）で得られた｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル［６－（｛４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２５３ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３．５ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液３．５ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトン３．５ｍｌ及び水３．５ｍｌを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．５に調整した。次いで、アセトンを減圧留去し、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１８９ｍｇを白色固体として得た。（収率９５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：567（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：12.40 (s, 0.6H), 8.78 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
Ｒｆ値：0.73（ｎ－ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。
［実施例３］
［６－（｛４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸　塩酸塩
３－（ａ）：｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル［６－（｛４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル３８４ｍｇ（０．７９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、参考例４－（ｃ）で得られた４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジルアルコール２３０ｍｇ（０．７９５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン３００μｌ（１．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド２０５ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４４０ｍｇを白色泡状物として得た。（収率７５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：736（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.92 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 2H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.38-6.95 (m, 12H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
３－（ｂ）：［６－（｛４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸　塩酸塩
　実施例３－（ａ）で得られた｛ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル［６－（｛４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル４０１ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４－ジオキサン溶液２．７ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフラン５ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物２８１ｍｇを白色固体として得た。（三塩酸塩として、収率７５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：580（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.90 (brs, 1H), 8.87-8.74 (m, 3H), 8.19-8.07 (m, 1H), 7.87-7.02 (m, 13H), 6.58 (brs, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.36 (brs, 2H)。
Ｒｆ値：0.56（ｎ－ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。
　実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。
［参考例１］
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（ａ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－エトキシカルボニルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）１５．７ｇ（０．３６０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３６２ｍｌ溶液に、６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピリジン－２－カルボン酸エチル（ＷＯ２００６／０７４８８４号公報参照）８１．２ｇ（０．３０５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３００ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で２０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル５４．０ｍｌ（０．３６６ｍｏｌ）を、氷冷下で１０分間かけて滴下し、更に室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム１．７７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を水３００ｍｌに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０８ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：381（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
１－（ｂ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ａ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－エトキシカルボニルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル９８．８ｇ（０．２６０ｍｏｌ）のエタノール１９５ｍｌ溶液に、塩化カルシウム３４．６ｇ（０．３１２ｍｏｌ）のエタノール１９５ｍｌ溶液を、氷冷下で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、３Ｍの水素化ホウ素ナトリウム／テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液１０５ｍｌ（０．３１５ｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて滴下し、更に室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸１７．８ｍｌの水１９５ｍｌ水溶液に、氷冷下で１０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで水３１５ｍｌを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８１．１ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：339（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
１－（ｃ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ホルミルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　デス－マーチン試薬１２．９ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３０ｍｌ溶液に、参考例１－（ｂ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１０．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に０．１％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０５ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物９．６１ｇを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：336（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
１－（ｄ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシイミノメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｃ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ホルミルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２．８８ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）のメタノール２９ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム０．６５０ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン３．５ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．７６ｇを無色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：351（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
１－（ｅ）：［（６－アミノメチルピリジン－２－イル）ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｄ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシイミノメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２．７５ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）のエタノール４９ｍｌ溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（５０％含水）０．９８ｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物２．４８ｇを無色油状物として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：338（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
１－（ｆ）：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　３－ピリジルスルホニルクロリド０．６４０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１４ｍｌ溶液に、参考例１－（ｅ）で得られた［（６－アミノメチルピリジン－２－イル）ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１．２０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．２４ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４５ｇを無色油状物として得た。（収率８５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：479（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
［参考例２］
４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジルアルコール
２－（ａ）：４－［ビス（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］安息香酸
　４－ブロモ安息香酸２．００ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、－７０℃で、１．７６Ｍのｔｅｒｔ－ブチルリチウム／ペンタン溶液１７ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、同温度で１時間撹拌した。次いで、４，４’－ジフルオロベンゾフェノン３．２６ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温撹拌した。反応終了後、氷冷下で、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。水を加えた後に分液し、さらに水層をｐＨ３．０に調整後、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．１７ｇを微黄色泡状物として得た。（収率３５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：341（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.10-8.03 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.07-6.97 (m, 4H)。
２－（ｂ）：４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］安息香酸
　参考例２－（ａ）で得られた４－［ビス（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］安息香酸１．１８ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１６ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルシラン２．５５ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸０．３６ｍｌ（４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。更に、トリエチルシラン０．５１ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸０．１２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を追加し、３．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．０８ｇを無色油状物として得た。（収率９６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：325（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.07-8.00 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 8H), 5.57 (s, 1H)。
２－（ｃ）：４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジルアルコール
　水素化リチウムアルミニウム３８１ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、４０℃で、参考例２－（ｂ）で得られた４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］安息香酸１．０８ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下した。更に同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷冷下で水３４５μｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液３４５μｌ及び水１．０４ｍｌを順次添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７０７ｍｇを微黄色油状物として得た。（収率６８％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：310（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.40-6.92 (m, 12H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.7, 2H), 1.62 (t, J = 5.7, 1H)。
［参考例３］
４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジルアルコール
３－（ａ）：４－［１－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イル）エチル］安息香酸
　４，４’－ジフルオロベンゾフェノンの代わりに、２’－アセトナフトン２．５４ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、参考例２－（ａ）に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物９６７ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率３３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：293（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.05-8.01 (m, 1H), 7.95-7.76 (m, 5H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 1.96 (s, 3H)。
３－（ｂ）：４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］安息香酸
　参考例３－（ａ）で得られた４－［１－ヒドロキシ－１－（ナフタレン－２－イル）エチル］安息香酸９６３ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５．３ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルシラン５．２５ｍｌ（３２．９ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯体０．５０ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．５ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。更に、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体０．３３ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．５ｍｌ溶液を追加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物２９８ｍｇを白色固体として得た。（収率３３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：277（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：7.90-7.79 (m, 6H), 7.53-7.35 (m, 5H), 4.42 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
３－（ｃ）：４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジルアルコール
　４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］安息香酸の代わりに、参考例３－（ｂ）で得られた４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］安息香酸２９４ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を使用し、水素化リチウムアルミニウム２４７ｍｇ（６．５２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、参考例２－（ｃ）に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物２７８ｍｇを微黄色油状物として定量的に得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：262（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：7.90-7.77 (m, 4H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 5.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
［参考例４］
４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジルアルコール
４－（ａ）：４－［ヒドロキシ（フェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］安息香酸
　４，４’－ジフルオロベンゾフェノンの代わりに、４－ベンゾイルピリジン２．７３ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、参考例２－（ａ）に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物８７１ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率２９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：306（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.64-8.57 (m, 2H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.46-7.16 (m, 9H)。
４－（ｂ）：４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］安息香酸
　参考例４－（ａ）で得られた４－［ヒドロキシ（フェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］安息香酸８５５ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン９．０ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸６．５ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で９時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、残渣に水を添加し、１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．０に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６４６ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：290（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.60-8.54 (m, 2H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.38-7.17 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 3.13 (brs, 0.4H)。
４－（ｃ）：４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジルアルコール
　４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］安息香酸の代わりに、参考例４－（ｂ）で得られた４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］安息香酸５６５ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を使用し、２Ｍの水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液１．５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、参考例２－（ｃ）に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物２３４ｍｇを微黄色油状物として得た。（収率４４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：276（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.52-8.43 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.34 (s, 2H)。
［試験例１］
ＥＰ２受容体結合作用の測定
　ＥＰ２受容体結合作用の測定は、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚらの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ，１４８３，２８５（２０００））に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞の膜画分（ＥＳ－５６２－Ｍ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）１０μｇを懸濁させた緩衝液（１０ｍＭ　ＭＥＳ－ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２（ＮＥＴ－４２８、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）（終濃度１０ｎＭ）を加え、３０℃で６０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｍ３０Ｒ、Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）に回収し、緩衝液（１０ｍＭ　ＭＥＳ－ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２）で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー（２０００ＣＡ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）で放射活性を測定した。受容体に結合した［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２の５０％を置換するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（バージョン７．１．６、アームシステックス社製）を用いて算出し、以下の式から阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。
　　　　Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２濃度／Ｋｄ））
　解離定数（Ｋｄ値）はＳｃａｔｃｈａｒｄ解析により算出した。
　本試験において、本発明の化合物は、優れたＥＰ２受容体結合作用を示した。
［試験例２］
ＥＰ２アゴニスト活性の測定
　ＥＰ２アゴニスト活性の測定は、Ｗｉｌｓｏｎらの方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０１，４９（２００４））に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞（ＥＳ－５６２－Ｃ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）を１０％ＦＢＳ含有のＭＥＭ培地で培養し、９６穴プレートに２×１０４個ずつ播種した。翌日、３－イソブチル－１－メチルキサンチン（終濃度５００μＭ）を含む無血清ＭＥＭ培地に交換して３０分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３０分後、細胞内のｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ　Ｂｉｏｔｒａｋ　ＥＩＡ　Ｓｙｓｔｅｍ　キット（ＧＥ　ヘルスケアバイオサイエンス社製）で測定した。被験化合物濃度とｃＡＭＰ量の非線形回帰により、ｃＡＭＰを最大増加量の５０％まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度（ＥＣ５０値）をＥＸＳＡＳを用いて算出した。
　本試験において、本発明の化合物は、優れたＥＰ２アゴニスト活性を示した。
［試験例３］
モルモット摘出気管弛緩試験
　モルモット（ハートレイ系雄、７～９週齢、日本エスエルシー社供給）から気管を摘出した。軟骨を含む環状の切片を作成し気管標本とした。インドメタシン３μＭを添加したＫｒｅｂｓ栄養液中に、気管標本を１．０ｇの負荷をかけて懸垂し、張力の変化をＦＤピックアップ（ＴＢ－６１１Ｔ、日本光電社製）を介して測定した。気管標本は３７℃に保温し、９５％酸素ガス及び５％炭酸ガスからなる混合気体を通気して安定化させた後に試験に使用した。電気刺激装置（ＳＥＮ－３４０１、日本光電社製）で気管標本を刺激して収縮させ、収縮反応が安定した後にジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物（濃度１０μＭ）を添加して気管標本を弛緩させた。化合物添加前の収縮反応に対する抑制率を算出した。
　試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本試験において、本発明の化合物は、優れた気管収縮抑制作用を示した。
製剤例
（製剤例１）（ハ－ドカプセル剤）
　５０ｍｇの粉末状の実施例７の化合物、１２８．７ｍｇの乳糖、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）（錠剤）
　５０ｍｇの実施例７の化合物、１２４ｍｇの乳糖、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンジル化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で、医薬品化合物として優れた性質も併せ持つことより、医薬として、好適には、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等）の治療及び／又は予防のための医薬として有用であり、更には、ＥＰ２アゴニスト作用が有用と思われる疾患（例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等）の治療及び／又は予防のための医薬としても有用である。

Claims (21)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ａは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
    　Ｙは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
    　Ｚは、置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の基で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
    　置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ５－Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノスルホニル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、トリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アンモニウム基（３個のアルキル基のなかの２つが一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、Ｃ２－Ｃ６アルケニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルアミノ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノスルホニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルバモイル基（２個のアルキル基が一緒になって４乃至８員環を形成してもよい）、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
    　置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる１乃至３の置換基で置換されていてもよい。］
    で表されるベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示す、請求項１に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基である化合物を示す、請求項１又は２に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、又は、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基、或いは、完全飽和の複素環基である化合物を示す、請求項１乃至３の何れかに記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物を示す、請求項１乃至４の何れかに記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ａが、フルオロ基、クロロ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基を示す、請求項１乃至５の何れかに記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ａが、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－(１－プロペニル)フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－ジメチルアミノフェニル基、４－（ピロリジン－１－イル）フェニル基、ナフタレン－１－イル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン－４－イル基を示す、請求項６に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ａが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ナフタレン－２‐イル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基を示す、請求項６に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｙが、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチル基、２－メチルアミノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基を示す、請求項１乃至５の何れかに記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｙが、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピロリジン－１－イル基又はピペリジン－１－イル基を示す、請求項９に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｙが、メチル基、エチル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基を示す、請求項９に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項１乃至５の何れかに記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 　Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２－フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシフェニル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン４－イル基を示す、請求項１２に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 　Ｚが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ピリジン－２－イル基又はピリジン－３－イル基を示す、請求項１２に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
    　Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基であり、
    　Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、又は、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基、或いは、完全飽和の複素環基であり、
    　Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルケニル基、Ｃ３－Ｃ５アルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基、Ｃ７－Ｃ１２アラルキルオキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基、ジ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）アミノ基、アリールアミノ基、Ｃ２－Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項１に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
    　Ａが、フルオロ基、クロロ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、
    　Ｙが、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピルメチル基、２－メチルアミノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、
    　Ｚが、［フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、［フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基］からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項１に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
    　Ａが、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－(１－プロペニル)フェニル基、４－メトキシフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－ジメチルアミノフェニル基、４－（ピロリジン－１－イル）フェニル基、ナフタレン－１－イル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン－４－イル基であり、
    　Ｙが、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、チオフェン－２－イル基、チアゾール－２－イル基、チアゾール－４－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピロリジン－１－イル基又はピペリジン－１－イル基であり、
    　Ｚが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２－フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基、４－シクロプロピルフェニル基、４－メトキシフェニル基、チオフェン－２－イル基、チオフェン－３－イル基、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基又はピリジン４－イル基を示す、請求項１に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  18. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
    　Ａが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ナフタレン－２－イル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基であり、
    　Ｙが、メチル基、エチル基、フェニル基、４－フルオロフェニル基、チオフェン－２－イル基又はピリジン－４－イル基であり、
    　Ｚが、フェニル基、４－フルオロフェニル基、ピリジン－２－イル基又はピリジン－３－イル基を示す、請求項１に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  19. 　ベンジル化合物が、
    ［６－（｛４－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸、
    ［６－（｛４－［１－（ナフタレン－２－イル）エチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸、又は
    ［６－（｛４－［フェニル（ピリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル）ピリジン－２－イルアミノ］酢酸である、請求項１に記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩。
  20. 　請求項１乃至１９の何れかに記載のベンジル化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  21. 　呼吸器疾患の予防又は治療のための請求項２０に記載の医薬組成物。
    　
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