WO2007074909A1 - 放出制御固形製剤 - Google Patents

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WO2007074909A1
WO2007074909A1 PCT/JP2006/326269 JP2006326269W WO2007074909A1 WO 2007074909 A1 WO2007074909 A1 WO 2007074909A1 JP 2006326269 W JP2006326269 W JP 2006326269W WO 2007074909 A1 WO2007074909 A1 WO 2007074909A1
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Hiroto Bando
Takashi Kurasawa
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation. More specifically, the present invention relates to a controlled-release solid preparation that is excellent in stability of an active ingredient, exhibits a pharmacological effect stably and rapidly after administration, and maintains the pharmacological effect for a long period of time.
  • Benzimidazole compounds such as lansoprazole, omebrazole, rabebrazole, pantoprazole, and ilabrazol have proton pump inhibitors (hereinafter sometimes referred to as PPI) that have gastric acid secretion inhibitory action and gastric mucosal protective action. Therefore, it is widely used as an anti-ulcer treatment.
  • PPI proton pump inhibitors
  • the stability of these compounds is unstable to bad humidity, temperature, light, acid, etc.
  • these compounds are unstable to acids and become extremely unstable in aqueous solutions or suspensions as the pH decreases. Therefore, when these compounds are orally administered, they may be decomposed by gastric acid or the like and cannot fully exert their activity.
  • the stability of these compounds in preparations such as tablets, powders, fine granules, capsules, etc. becomes unstable due to strong interaction with other ingredients in the formulation rather than the compound alone. Color change or degradation may be observed at times and upon storage.
  • Patent Document 1 a tablet, granule or fine granule having a core particle containing PPI or a salt thereof or an optically active substance thereof as an active ingredient and a specific pH-dependent soluble controlled release coating (enteric coating) is disclosed ( Patent Document 1).
  • enteric coating a specific pH-dependent soluble controlled release coating
  • Such a preparation can suppress the decomposition of the active ingredient due to gastric acid or the like by the enteric coating, but it takes time until the enteric coating dissolves and the drug is absorbed in the gastrointestinal tract. It is difficult to expect a rapid onset of pharmacological effects.
  • a gastric disintegrating solid that does not have an enteric coating and contains an acid-labile active ingredient and at least one component selected from metal oxides and metal hydroxides.
  • Formulation disclosed Patent Document 2.
  • an enteric coating comprising an active ingredient which is unstable to acid and at least one component selected from alkaline earth metal carbonates, metal oxides and metal hydroxides, and having no enteric coating.
  • Such a preparation can suppress degradation of the active ingredient due to gastric acid when administered, and is suitable for rapid and powerful pharmacological effects after administration, but maintains the pharmacological effects for a long period of time. It is difficult to do.
  • Patent Documents 4 to 6, Non-Patent Document 1 a basic inorganic salt is used to stabilize an active ingredient in a preparation.
  • Patent Document 1 JP 2004-292427 A
  • Patent Document 3 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2005-154431
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 62-277322
  • Patent Document 5 JP 2000-281564 A
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000--103731
  • Patent Document 7 JP 2004-292442 A
  • Patent Document 8 JP 2004-300149 A
  • Patent Document 9 US Patent No. 6610323
  • Patent Document 10 Pamphlet of International Publication No. 01Z51050
  • Patent Document 11 International Publication No. 03Z61584 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 "D RUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY", 18 (13), 1437-1447 (1992)
  • the present inventors have found that (1) an antacid, (2) an acid-labile compound and a rapid-release part containing a basic substance, and (3) an acid-labile compound In a solid preparation comprising a sustained-release part containing a pH-independent substrate and a stable release of the active ingredient, the pharmacological effect of the active ingredient is stably and rapidly developed after administration, and the The present inventors have found that the pharmacological effect lasts for a long time and have completed the present invention.
  • a controlled release solid preparation comprising a combined sustained release part
  • Hydrophilic polymer is hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene oxide, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl acrylate 'methyl methacrylate' methacrylate methacrylate trimethyl ammonium copolymer
  • the content of the hydrophilic polymer in the sustained release part is from about 5% to about 95% by weight
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a substituent, or an alkoxy group or a substituent.
  • an amino group and Y represents a nitrogen atom or CH], or an optically active product thereof, or a salt thereof;
  • Metal oxide is at least one selected from the group force of magnesium oxide, magnesium silicate, dry aluminum hydroxide gel and magnesium aluminate metasilicate The formulation according to [13] above,
  • Metal hydroxide is magnesium hydroxide, hydroxyaluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, coprecipitate of hydroxyaluminum and hydroxyhydrate magnesium, hydroxyaluminum, magnesium carbonate and calcium carbonate
  • the alkaline earth metal carbonate power Carbonate The preparation according to [13] above, which is calcium or magnesium carbonate;
  • the weight ratio of the content of acid labile compounds in the immediate release part and the sustained release part is 10: 1 to
  • the controlled release solid preparation of the present invention comprises (1) an antacid, (2) an immediate release part containing an acid labile compound and a basic substance, and (3) an acid labile compound and pH. It combines a sustained release part containing an independent base material.
  • the terms “the controlled release solid preparation of the present invention” and “the solid preparation of the present invention” are used interchangeably unless otherwise specified.
  • the solid preparation of the present invention contains an antacid.
  • Antacids neutralize the gastric pH prior to the release of an acid-labile compound, which is the active ingredient, in the stomach to increase the residual rate of the compound, making the compound stable and rapid. Contributes to pharmacological effects.
  • the antacid used in the present invention is preferably at least one component selected from the group power of metal oxide, metal hydroxide and alkaline earth metal carbonate.
  • the above metal oxides include pharmaceutical magnesium oxide, magnesium silicate (2Mg 0-3SiO ⁇ ⁇ 0), dry aluminum hydroxide gel (Al ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) and metasilicate
  • magnesium oxide is more preferable.
  • the magnesium oxide those that can be used for medical purposes, excellent in acid reactivity, and having neutralizing power are preferable.
  • those obtained by a normal production method and commercially available products can be used, but lightly baked magnesia fired at a low temperature is preferred.
  • What is calcined at a temperature of about 500 to about 1000 ° C is generally preferred, especially from the viewpoint of neutralizing power, and calcined at about 600 to about 900 ° C, most preferably about 800 ° C Things are good.
  • BET specific surface area is generally 10 to 50 m 2 Zg, and most preferably those which are preferably 20 ⁇ 50 m 2 Zg,.
  • the BET specific surface area is a specific surface area measured by the nitrogen gas adsorption method and depends on the amount of nitrogen gas adsorbed, including the surface of a certain amount of magnesium oxide and pores within the range where nitrogen gas enters. The specific surface area is measured.
  • acid magnesium examples include commercially available heavy acid magnesium (Kyowa Kagaku Kogyo Co., Ltd.), heavy acid magnesium (Tonda Pharmaceutical Co., Ltd.), and heavy N acid magnesium. ⁇ Magnesium (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) and light magnesium oxide (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) are listed. Especially, heavy N-acid magnesium (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) is preferred!
  • Metal hydroxides include, for example, pharmaceutical magnesium hydroxide, hydroxyaluminum, synthetic hydrotalcite (MgAl (OH) CO4 ⁇ 4O), aluminum hydroxide and hydroxide
  • coprecipitates with magnesium hydroxide Use at least one selected from the group consisting of coprecipitates with magnesium hydroxide, coprecipitates of aluminum hydroxide with magnesium carbonate and calcium carbonate, and coprecipitates with aluminum hydroxide and sodium bicarbonate Is preferred.
  • hydroxy-magnesium is particularly preferable from the viewpoint of disintegration of the preparation and dissolution of acid-labile compounds.
  • alkaline earth metal carbonate examples include medicinal calcium carbonate and magnesium carbonate.
  • the metal oxide, metal hydroxide and alkaline earth metal carbonate may be used alone or in combination of two or more.
  • the surface of the pharmaceutical device is polished during manufacturing to blacken the surface of the tablet as a whole or partly, black dots, lines, surfaces, etc. There are things that adhere to the heel of the time. Since these physical properties significantly impair manufacturability, when selecting a metal oxide or metal hydroxide having abrasiveness and adhesion properties, metal oxides that do not have such properties are selected.
  • the antacid agent has a pH of 8.0 or higher when it is made into a 1% aqueous solution or a 1% aqueous suspension. It shows a pH in the range of 8.0 to 12.0. It is more preferable.
  • the antacid is preferably an acid labile compound together with the disintegration of the solid preparation in the stomach in order to prevent the acid labile compound from being exposed to gastric acid and becoming unstable. Prior to elution, it is formulated in an amount that quickly dissolves to neutralize gastric acid. The amount depends on the gastric acid neutralizing ability of each antacid. In the solid preparation of the present invention, it is preferably 5 mEq to 50 mEq, more preferably 10 mEq to 50 mEq.
  • the immediate release part of the solid preparation of the present invention comprises an acid labile compound and a basic substance.
  • the release characteristic of the acid labile compound as the active ingredient is immediate release.
  • rapid release refers to a test conducted when the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method) is performed using a suitable test solution of 500 mL or 900 mL under the condition of a paddle rotation speed of lOOrpm. This means that the elution rate of the active ingredient is 85% or more 30 minutes after the start of the experiment.
  • a test solution of an acid labile compound in the rapid release part for example, the concentration when 100% of the active ingredient is eluted in the test solution is 1Z3 or less of the saturation solubility of the acid labile compound.
  • Such a test solution is used, and preferably, the second solution or water of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method is used.
  • the above acid labile compounds are not particularly limited, and are not stable when exposed to gastric acid. These compounds may be used.
  • the labile acid-labile compound include anti-inflammatory enzyme agents such as PPI, erythromycin antibacterial compound, serrapeptase, semi-alkaline proteinase, etc., and PPI is preferred.
  • PPI is preferably, for example, a compound represented by the following formula (I) [hereinafter sometimes simply referred to as compound (I)].
  • the compound (I) includes a compound represented by the formula (I):
  • ring A is an optionally substituted benzene ring
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a substituent, or an alkoxy group or a substituent.
  • an amino group and Y represents a nitrogen atom or CH], an optically active compound thereof, or a salt thereof.
  • examples of the “substituent” of the “benzene ring” which may have a substituent represented by ring A include, for example, a halogen atom, a cyan group, a nitro group, Alkyl group which may have a substituent, hydroxy group, alkoxy group which may have a substituent, aryl group, aryloxy group, carboxy group, acyl group, acyloxy group, 5- to 10-membered heterocyclic group 1 to 3 of these substituents may be substituted on the benzene ring.
  • each substituent may be the same or different.
  • a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a substituted group! /, Or an alkoxy group are preferred! /.
  • nitrogen atom and the rogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. Above all, fluorine Atoms are preferred.
  • alkyl group in the “alkyl group optionally having substituent (s)” includes, for example, a c_alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert butyl, pentyl) Hexyl, heptyl group, etc.).
  • the “substituent” in the “optionally substituted alkyl group” includes, for example, a halogen atom, a hydroxy group, a C alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbol, ethoxycarbo-
  • each substituent may be the same or different.
  • alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” includes, for example, a C_alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso
  • aryl group for example, a C aryl group (for example, phenyl, 1-naphthyl,
  • aryloxy group for example, a C aryloxy group (for example, phenol)
  • acyl group examples include formyl, alkyl carbo yl, alkoxy carbo yl, strong rubamoyl, alkyl rubamoyl, alkyl sulfinyl, anolequinoles norephonyl and the like.
  • alkyl carbo group examples include, for example, a C alkyl carbo group (for example,
  • alkoxycarbol group examples include, for example, c alkoxycarbol group (for example,
  • methoxycarbol methoxycarbol, ethoxycarbol, propoxycarbol, butoxycarbol and the like.
  • alkyl-powered rubermoyl group examples include N—C alkyl-powered rubermoyl group. (Eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl groups, etc.), N, N
  • kill rubamoyl groups for example, N, N dimethylcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl, etc.
  • rubamoyl groups for example, N, N dimethylcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl, etc.
  • alkylsulfiel group examples include a C_alkylsulfinyl group (for example, methinolesnorefininore, ethinoresnorefininore, propinoresnorefininore, isopropinoresnorefier, etc.) and the like. It is done.
  • alkylsulfol group includes, for example, a C_alkylsulfol group (for example, methinolesnorehoninore, ethinoresnorehoninore, propinoresnoreno-nore, isopropinoresnorehoninore Etc.).
  • C_alkylsulfol group for example, methinolesnorehoninore, ethinoresnorehoninore, propinoresnoreno-nore, isopropinoresnorehoninore Etc.
  • acyloxy group examples include alkylcarboxoxy, alkoxycarbonyloxy, rubamoyloxy, alkyl rubamoyloxy, alkylsulfinyloxy, alkylsulfoloxy and the like.
  • alkylcarboxoxy group examples include, for example, C alkylcarboxyloxy.
  • Si groups for example, acetyloxy, propio-oxy, etc.
  • Si groups for example, acetyloxy, propio-oxy, etc.
  • alkoxycarboxoxy group examples include, for example, c alkoxy carboxy group.
  • an oxy group for example, methoxycarboxoxy, ethoxycarboxoxy, propoxycarboxoxy, butoxycarboxoxy, etc.
  • alkyl strength ruberamoyloxy group examples include, for example, C alkyl strength ruberamoyl.
  • An oxy group for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.
  • oxy group for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.
  • alkyl sulferoxy group examples include C_alkyl sulferoxy groups (for example, methyl sulfi-loxy, ethyl sulfi-loxy, propyl sulfi-loxy, isopropyl sulferoxy, etc.) and the like.
  • alkylsulfoloxy group examples include C_alkylsulfoloxy groups (for example, methylsulfoloxy, ethylsulfoloxy, propylsulfoloxy, isopropylsulfoloxy, etc.).
  • the “5- to 10-membered heterocyclic group” does not include, for example, one or more (for example, 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atomic energy other than a carbon atom.
  • 10-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group and the like include 2 or 3 chael group, 2-, 3 or 4 pyridyl group, 2 or 3 furyl group, 1- 2—or 3 pyrrolyl group, 2—, 3—, 4—, 5 or 8 quinolyl group, 1—, 3—, 4 or 5 isoquinolyl group, 1 1, 2 or 3 indolyl group.
  • 5- or 6-membered heterocyclic groups such as 1-, 2 or 3 pyrrolyl groups are preferred.
  • ring A is a halogen atom, halogenated! /, May! /, A C alkyl group,
  • the "aralkyl group” of the “aralkyl group having a substituent which is represented by R 1 " includes, for example, a C aralkyl group (for example, a C aryl C such as benzyl, phenethyl, etc.)
  • substituted examples include the same substituent as the “substituent” of the above-mentioned “having a substituent, but the alkyl group”, and the number of substituents is about 1 to 4. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “acyl group” represented by R 1 include the “acyl group” described as the substituent for the ring A.
  • acyloxy group represented by R 1 examples include “acinoleoxy group” described as the substituent for ring A and the like.
  • Preferred R 1 is a hydrogen atom.
  • the "having a substituent may be an alkyl group" represented by R 2 , R 3 or R 4 is, for example, the "having a substituent” described as the substituent of ring A above. Or an alkyl group ”.
  • Examples of the “having a substituent, which may be an alkoxy group” represented by R 2 , R 3 or R 4 include, for example, “having a substituent, “Also, an alkoxy group” and the like.
  • amino group optionally having substituent (s) represented by R 2 , R 3 or R 4 include an amino group, a mono-C alkylamino group (for example, methylaminoethylamino), mono-C
  • arylamino group eg 1-naphthylamino, 2-naphthylamino
  • Di-C alkylamino group for example, dimethylamidodecylamino
  • Preferred R 2 is C alkyl group, C alkoxy group, C alkoxy-C alcohol.
  • R 2 is a C alkyl group or
  • Preferred R 3 is a hydrogen atom, C alkoxy-C alkoxy group or halogenated.
  • R 3 is halogenated
  • R 4 is a hydrogen atom or a C alkyl group. Even more preferred, R 4 is hydrogen
  • An atom or a C alkyl group (especially a hydrogen atom).
  • Preferred Y is a nitrogen atom.
  • ring A is a halogen atom, an optionally halogenated C alkyl group, a halogenated, C alkoxy group and a 5- or 6-membered compound.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a C alkyl group, a C alkoxy group, a C alkoxy-C alkoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom, C alkoxy-C alkyl
  • R 4 is hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a C alkyl group or a C alkoxy group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or C alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, halogenated
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a C alkyl group
  • R 3 is halogenated.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or halogenated.
  • Particularly preferred are compounds that are V, but c alkoxy groups.
  • the compound (I) may be a racemate or an optically active form such as an R-form or an S-form.
  • Compound (I) is (R) -2 — [[[3-Methyl-4- (2,2,2 trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfiel] — 1H-benzimidazole (lansobrazole)
  • the optically active substance may be an optically active substance such as an R-isomer).
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • examples include salts and salts with basic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, alkylamine (trimethylamine, trimethylamine). Ethylamine, etc., heterocyclic amines (pyridine, picoline, etc.), alkanolamines (ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine, N, N, monodibenzylethylenediamine, etc. Of the salt.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, orthine and the like.
  • alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferable. Especially sodium salt is preferred.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se.
  • the optically active form of compound (I) can be obtained by an optical resolution method (fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganisms or enzymes, etc.), an asymmetric acid salt method and the like.
  • an optical resolution method fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganisms or enzymes, etc.
  • asymmetric acid salt method and the like.
  • lansoprazole R it can be produced according to the methods described in WO 00/78745 pamphlet, WO 01Z83473 pamphlet, WO 01Z87874 pamphlet and WO 02Z44167 pamphlet. .
  • the PPI used in the present invention includes benzimidazole compounds having an anti-ulcer action such as lansoprazole, omebrazole, rabebrazole, pantoprazole, and ilabrasol, optically active substances thereof, and pharmaceutically acceptable salt strength thereof. More preferred are lansoprazole, omebrazole, rabebrazole, and pantoprazole.
  • a basic substance is added to the immediate release part.
  • Examples of the basic substance include carbonates of alkaline earth metals (eg, calcium carbonate, magnesium carbonate for pharmaceutical use), trometamol, disodium succinate, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, phosphoric acid Dipotassium, L-arginine, etc.
  • An alkaline earth metal carbonate is preferable, and calcium carbonate is more preferable.
  • the addition amount of the basic substance is not particularly limited as long as it is sufficient to stabilize the acid-labile substance. Usually, 1.0% by weight to 60% with respect to the total amount of the rapid release part. % By weight, preferably 3.0% to 50% by weight.
  • the basic substance should be distinguished from the antacid described in (1) above.
  • the substance used as the basic substance may be used as the antacid of (1) above (for example, “alkaline earth metal carbonate” above), but such a substance is controlled.
  • an acid agent When used as an acid agent, it acts to neutralize the pH in the stomach, while when added to the immediate release part as a basic substance, it stabilizes acid-labile compounds in the formulation. It works to make it happen.
  • the form of the quick release part may be something! /, But from the viewpoint of quick release, it is preferably a granule, a fine granule, etc./.
  • the above-mentioned method for producing the immediate release part may be a method known per se, for example, acid-labile compounds and basic substances, and, if necessary, excipients, binders, disintegrants, lubricants, masking agents. It can be produced by granulating an appropriate amount of additives such as a flavoring agent, a coloring agent and a fragrance.
  • the granulation is preferably performed by a wet granulation method.
  • Wet granulation is a dispersion or solution in which a mixture of active ingredients and other ingredients such as excipients is dispersed or dissolved in water, binder or solvent, and then dried to form granules, This is a method for obtaining fine granules.
  • the wet granulation method can be carried out in accordance with a known method in the pharmaceutical field, and as a granulation mechanism, for example, a known method such as extrusion, flow, rolling, centrifugation, stirring, spraying, etc. can be used. .
  • the sustained release part in the solid preparation of the present invention comprises an acid labile compound and a pH-independent substrate.
  • the release characteristics of the acid labile compound as the active ingredient are sustained release.
  • Sustained release refers to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method) using 500 mL of an appropriate test solution. Means that the elution rate of the active ingredient is less than 85% 30 minutes after the start of the test when 900 mL is used and the paddle rotation speed is lOOrpm.
  • the test solution the same one as mentioned in the explanation of the above (2) quick release part can be used.
  • Examples of the acid labile compound include those similar to the acid labile compound described in (2-1) above, and PPI is preferred.
  • the acid unstable compound contained in the sustained release part may be the same as or different from the acid labile compound contained in the rapid release part.
  • the pH-independent substrate used in the sustained-release part of the solid preparation of the present invention is an activity in which the release characteristics of the active ingredient do not change even if the pH of the external environment changes due to movement in the digestive tract, for example.
  • a substrate capable of sustained release of ingredients include one or a mixture of two or more selected from hydrophilic polymers, hydrophobic polymers and amphiphilic polymers, and particularly hydrophilic polymers. More preferred.
  • the hydrophilic polymer becomes a hydrated gel by absorbing water and can control the release of the active ingredient in the sustained release part or dissolves itself in water. It means a polymer that can control the release of the active ingredient in the release part.
  • the hydrophobic polymer means a polymer that is insoluble in water but can be dissolved in an organic solvent miscible with water and can control the release of the active ingredient in the sustained release part.
  • the amphiphilic polymer means a polymer having both a hydrophilic group and a hydrophobic group and capable of controlling the release of active components in the sustained release part.
  • the release rate of the acid-labile compound from the sustained-release part can be arbitrarily controlled by adjusting the viscosity and blending amount of the hydrophilic polymer, hydrophobic polymer and amphiphilic polymer. Can be adjusted to.
  • the viscosity of the hydrophilic polymer is, for example, not less than ImPa's, more preferably not less than 4 mPa's, for example, as the viscosity of a 2% by weight aqueous solution (measurement temperature: 20 ° C.).
  • the content of the hydrophilic polymer in the sustained release part is usually about 5% to about 95% by weight, preferably about 10% to about 50% by weight, more preferably about 20% to about 40%. weight% It is.
  • the hydrophilic polymer is hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methenoresenorelose, polyethylene oxide, canoleoxymethinorescenose sodium, ethyl acrylate 'methyl methacrylate', methacrylate Trimethylammonium methacrylate copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer and butyl acetate / polyvinylpyrrolidone polymer are preferably one or a mixture of two or more selected from the group strength.
  • hydroxypropyl cellulose examples include, for example, HPC-SSL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 2.0 to 2.9 mPa's), HPC— SL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: 3.0 to 5.9 mPa's), HPC— L (trade name, Nippon Soda Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 6.0-10.
  • HPC-SSL trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC— SL trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC— L trade name, Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-M (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C) : 150 to 400 mPa's)
  • HPC-H (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 1000 to 4000 mPa ⁇ s).
  • hydroxypropyl methylcellulose examples include TC-5S (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: about 15 mPa's), TC-5R (product Name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • methyl cellulose examples include Metroze SM15 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity: about 15 mPa's, 2% by weight aqueous solution, 20 ° C), Metroze SM25 (trade name, Shin-Etsu). (Chemical Industry Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C: approx. 25 mPa's), Metrows SM100 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (2% by weight at 20 ° C) Viscosity of aqueous solution: approx.
  • Metrolz SM400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx. 400mPa's)
  • Metrolz SM1500 (trade name, (Manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • polyethylene oxide examples include POLYOX (Polyox) WSR N-12K (trade name, manufactured by Union Carbide) (viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 400 to 800 mPa's), POLYOX WSR N— 60K (trade name, manufactured by Union Carbidenet) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° ⁇ : 2000-4000111? &'5),?
  • Examples of the sodium carboxymethylcellulose include Sunrose F-150M. C (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (Viscosity of 1% by weight aqueous solution at 25 ° C: 1200-1800 mPa's), Sunrose F-300MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (1 at 25 ° C % By weight water solution viscosity: 2500-3000mPa's), Sunrose F-1000MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (viscosity of 1% by weight aqueous solution in 25: 8000-12000111? &'5) Can be mentioned.
  • Examples of the above-mentioned ethyl acrylate 'methyl methacrylate' methacrylated trimethylammonium-muethyl copolymer include Eudragit (Eudragit) RLPO (trade name, manufactured by Rohm), Eudragit (Eudragit) RL100 (Product) Name, Rohm) Eudragit RL30D (trade name, Rohm) Eudragit RSPO (trade name, Rohm), Eudragit RS100 (trade name, Rohm) , Eudragit RS30D (trade name, manufactured by Rohm).
  • Examples of the methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer include Eudragit NE30D (trade name, manufactured by Rohm).
  • Examples of the butyl acetate polybulurpyrrolidone polymer matrix include Kollidon VA64 (trade name, manufactured by BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.).
  • hydrophilic polymers may be used singly or as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the hydrophilic polymer is more preferably hydroxypropylmethylcellulose or polyethylene oxide.
  • the hydrophobic polymer is preferably one or a mixture of two or more selected from the group strength consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate and polybutyl acetate.
  • ethyl cellulose cellulose acetate and polybutyl acetate.
  • Etocel 7P trade name, Nisshin Kasei ( Co., Ltd.) (5 weight at 25 ° C. / 0 (80% toluene Z20% alcohol) solution viscosity: approx.
  • Etocel 10P (trade name, manufactured by Nisshin Kasei Co., Ltd.) (25 ° C Viscosity of 5% by weight (80% toluene Z20% alcohol) solution at approx. 9 l lcP)
  • Etocel 20P (trade name, manufactured by Nisshin Kasei Co., Ltd.) (5% by weight (80% (Ruen Z20% alcohol) solution viscosity: approx.
  • Etocel 45P (trade name, manufactured by Nisshin Kosei Co., Ltd.) (5% by weight (80% toluene Z20% alcohol) solution viscosity at 25 ° C) : Etcel 100P (trade name, manufactured by Nisshin Kasei Co., Ltd.) (viscosity of 5 wt% (80% toluene Z20% alcohol) solution at 25 ° C: about 90-1 lOcP) It is done.
  • cellulose acetate examples include cellulose acetate CA-398-3 (trade name, manufactured by Eastman).
  • polyvinyl acetate examples include Kollicoat SR30D (trade name, manufactured by BASF).
  • hydrophobic polymers may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • hydrophobic polymer ethyl cellulose or polyvinyl acetate is more preferable.
  • the amphiphilic polymer is preferably one or a mixture of two or more selected from a group force that also has a polyoxyethylene polyoxypropylene glycol copolymer strength.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol copolymer examples include pull mouth nick F-68 (trade name, manufactured by BASF) and pull mouth nick F-127 (trade name, manufactured by BASF). These amphiphilic polymers can be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio.
  • pull mouth nick F-127 is more preferable.
  • the method for forming the sustained release part is not particularly limited, and can be formed by a method usually used in the field of pharmaceutical preparations.
  • an acid labile compound, a pH-independent substrate, and a basic substance and various additives, which will be described later, if necessary are mixed by a usual method in the pharmaceutical field, and this is mixed with a usual one in the pharmaceutical field.
  • the sustained release part having the form of a tablet, granule or fine granule can be obtained by tableting, granulation or fine granulation by a method, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Amendment General Formulation Obtainable.
  • granulation by a wet granulation method is preferred in order to obtain a sustained release part of granules or fine granules.
  • the wet granulation method is a mixture containing an active ingredient and other ingredients (excipients, etc.), water,
  • a dispersion or solution dispersed or dissolved in a binder or a solvent is granulated and then dried to obtain a granulated product such as granules or fine granules.
  • the wet granulation method can be carried out according to a known method in the pharmaceutical field, and as the granulation mechanism, for example, known methods such as extrusion, flow, rolling, centrifugation, stirring and spraying can be used.
  • the sustained-release part is preferably a tablet, granule or fine particle having a pH-independent diffusion control coating.
  • the term “diffusion control coating” generally refers to a coating in which the membrane itself is not dissolved, but the release of the active ingredient is controlled by diffusion through the membrane itself or through pores formed in the membrane. Means.
  • the pH-independent diffusion control coating is a diffusion control coating that is composed of the pH-independent substrate and can stably control the release of acid-labile compounds without depending on pH. It is not limited.
  • Examples of such a pH-independent diffusion control coating include, for example, the above-mentioned hydrophilic polymers such as ethyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylate trimethylammoethyl copolymer, methyl methacrylate / ethyl acrylate.
  • a film containing one or a mixture of two or more selected from the group power of ethylcellulose as a copolymer and a hydrophobic polymer is preferred.
  • a basic substance may be added to the sustained-release part as necessary in order to stabilize the acid labile compound in the preparation.
  • the basic substance include the same basic substances as described in (2-2) above, preferably magnesium carbonate.
  • the basic substance contained in the sustained-release part may be the same as or different from the basic substance contained in the immediate-release part.
  • Examples of such a sustained release part include a form including a pH-independent diffusion control coating on the surface of a core particle containing an acid labile compound and, if necessary, a basic substance. Can be mentioned.
  • core particles examples include inert carriers [for example, non-barrel (non-parreru 10 1 (particle size 850-710, 710-500, 500-355), non-barrel 103 (particle size 850-710, 710-500 , 500—355), Non-Norrel—105 (particle size 300—180), Freyne Industrial Co., Ltd., Selfia (CP—507 (particle size 500—710), CP—305 (particle size 300—500), CP -203 (particle size 150-300), CP-102 (particle size 106-212), SCP-100 (particle size 75-212), manufactured by Asahi Kasei Corporation), etc.] Tablets, granules or granules coated with a coating solution containing labile compounds and, if necessary, basic substances; tablets prepared using these granules or granules; or for active ingredients and normal formulation Examples thereof include particles obtained by granulating with the excipient used
  • the core particle can be produced, for example, by the method described in JP-A-63-301816.
  • the core particles are obtained by coating the above coating solution on the core of an inert carrier, a rolling fluidized bed coating device (SPIR-A-FLOW, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), centrifugal rolling By using wet granulation using a granulator (CF-mini, CF-360, Freund Sangyo Co., Ltd.), a tumbling granulator (Bowrec MP-10), etc., acid-labile compounds and if necessary In this way, core particles containing basic substances can be prepared.
  • SPIR-A-FLOW rolling fluidized bed coating device
  • CF-mini granulator
  • CF-360 CF-360
  • Freund Sangyo Co., Ltd. a tumbling granulator
  • Borec MP-10 tumbling granulator
  • coating may be performed by spraying the coating solution while spraying a solution containing a binder or the like onto the core of the inert carrier.
  • the production apparatus is not limited, but it is preferable to use a centrifugal rolling granulator or the like.
  • a combination of the two types of equipment described above can be used to coat acid-labile compounds and, if necessary, basic substances in two steps.
  • the core particles may be prepared by dry granulation using a roller compactor or the like.
  • an inert carrier nucleus when an inert carrier nucleus is not used, an acid labile compound and, if necessary, a basic substance and an enhancer such as lactose, sucrose, mannitol, corn starch, or crystalline cellulose are added to hydroxypropyl.
  • binders such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, macrogol, pull mouth nick F68, arabic gum, gelatin, starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, cross carboxymethylcellulose sodium (Ac -D to Sol, manufactured by FMC International), disintegrating agents such as polybulurpyrrolidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc., and stirring granulator, wet extrusion granulator, fluidized bed granulator, etc. Anxiety about acid by granulating Core particles containing certain compounds can be obtained.
  • the obtained core particle is a particle having a desired particle size by sieving as necessary. Can be obtained.
  • the particle size is not particularly limited, but is usually about m to about 5 mm, preferably about 100 ⁇ m to about 3 mm, more preferably about 100 ⁇ m to about 2 mm.
  • a coating solution containing a pH-independent substrate is coated on the surface of the core particle by a known method in the preparation field, and the pH of the core particle containing the acid labile compound is not increased.
  • a sustained release part comprising a dependent diffusion control coating is obtained.
  • the term "having" the above-mentioned film includes not only a film-shaped film but also a film having a larger thickness, and further includes an acid-labile compound and a basic substance. Not only when it has a coating that covers the entire surface of the grain, but also when it has a coating that covers a part of the surface of the core particle (for example, there are parts that are not partially covered, As well as a coating covering most of the surface (80% or more).
  • an intermediate layer may be provided between the core particles containing an acid labile compound and the pH-independent diffusion control coating as necessary.
  • the material for the intermediate layer examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (such as TC-5), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methylcellulose, and hydroxyethylmethylcellulose.
  • Sucrose refined white sugar (crushed (powdered sugar) or non-crushed)
  • starch starch such as corn starch, lactose, honey and sugar alcohol (D-mann-tol, erythritol, etc.)
  • the intermediate layer may contain excipients (eg, masking agents (such as titanium oxide) and antistatic agents (such as titanium oxide and talc)) as appropriate.
  • the coating amount of the intermediate layer is usually about 0.02 parts by weight to about 1.5 parts by weight, preferably about 0.05 to about 1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the core particles.
  • the intermediate layer can be coated by a conventional method. For example, it is preferable to coat these intermediate layer components by diluting them with purified water and spraying them as a liquid. At this time, it is more preferable to coat while spraying a binder such as hydroxypropylcellulose.
  • the intermediate layer may be formed of not only one layer but also a plurality of layers.
  • additives that may be included in the immediate-release part and Z or sustained-release part as necessary include, for example, excipients (eg, glucose, fructose, lactose, sucrose, D— Mann-Tonole, Erythritole, Manoletotonole, Treno-Rose, Sonorbitonore, Maize Starch, Potato Starch, Wheat Starch, Rice Starch, Microcrystalline Cellulose, Anhydrous Key Acid, Anhydrous Calcium Phosphate, Precipitated Calcium Carbonate, Key Acid Calcium, amorphous colloidal diacids (eg, aerosil, etc.); binders (eg, polyvinylpyrrolidone, polybulal alcohol, partially pregelatinized starch, a modified starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder Disintegrants (eg low-substituted hydroxy) Propyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl
  • the particle size of these additives is not particularly limited, but particles of 500 m or less are preferred from the viewpoint of manufacturability and dosage.
  • the solid preparation of the present invention can be obtained by combining the antacid, the quick-release part and the sustained-release part.
  • the solid preparation of the present invention can be produced by any method known in the pharmaceutical field. Further, the combination of the antacid, the quick release part and the sustained release part is arbitrary, for example, The following combinations are listed.
  • sustained-release part is a tablet
  • a mixture of an antacid and a quick-release part granulated powder (granules or fine granules) is filled into a mortar, and the tablet of the sustained-release part is placed on it, followed by
  • the mixture of the antacid and the immediate-release part granulated powder (granule or fine granule) is filled from above, and these are combined and compressed by a method known in the pharmaceutical field, so that the sustained-release part is used as the inner core matrix.
  • a solid preparation (tablet) of the present invention containing an antacid and an immediate release part as an outer layer can be obtained.
  • the sustained-release part is a tablet
  • fill the mortar with an antacid and a quick-release part granulated powder (granules or fine granules) place the tablet in the sustained-release part on it, and combine them to prepare
  • the solid preparation (tablet) of the present invention having the form of a double-layer tablet comprising a layer containing an antacid and a sustained-release part and an immediate-release part layer
  • the tablet is not limited to a bilayer tablet, and may be a multilayer tablet by adding a layer containing an antacid and a sustained release part and a rapid release part layer as necessary. Multi-layer tablets can be compressed in the same manner as double-layer tablets.
  • sustained-release part is a granule or fine granule
  • antacids sustained-release part granulated powder (granule or fine granule) and immediate-release part granulated powder (granule or fine granule) are known in the pharmaceutical field.
  • the solid preparation (granule or fine granule) of the present invention in which the antacid, the rapid release part and the sustained release part are uniformly dispersed.
  • the total amount of the acid labile compound in the solid preparation of the present invention varies depending on the type and dosage of the acid labile compound, but is generally 1% of the total amount of the solid preparation of the present invention. 0 wt% to 60 wt%, preferably 10 wt% to 40 wt%.
  • the weight ratio of the content of the acid labile compound in the immediate-release part and the sustained-release part is preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5 And most preferably 2: 1 to 1: 5.
  • the solid preparation of the present invention contains a PPI such as the compound represented by the formula (I) as an acid labile compound, these compounds have an excellent antiulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, and mucosal protective action. Has anti-helicopacter 'pylori action, etc., and has low toxicity. Therefore, such a solid preparation of the present invention is useful as a medicine.
  • the solid preparation of the present invention is a peptic ulcer (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomosis) in a mammal (eg, human, monkey, hidge, horse, inu, cat, rabbit, rat, mouse, etc.). Ulcer, zollinger
  • penicillin antibiotics for example, amoxicillin
  • erythromycin antibiotics for example, clarithromycin
  • the solid preparation of the present invention is suitably applied to a therapeutic or prophylactic agent for GERD (Symptomatic GERD, reflux esophagitis, etc.).
  • GERD Symptomatic GERD, reflux esophagitis, etc.
  • the solid preparation of the present invention can be orally administered as it is. It can also be administered in a liquid or semi-solid state after being dispersed or dissolved in advance with water, juice, or Jodalt.
  • the daily dosage of the solid preparation of the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, timing of administration, interval of administration, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited.
  • the active ingredient when administered orally to an adult (60 kg) as a therapeutic agent for reflux esophagitis (GERD), the active ingredient is about 10 to 200 mgZ days, preferably about 30 to 120 mgZ days.
  • the solid preparation of the present invention may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the solid preparation of the present invention obtained as described above rises to an average gastric pH of about 0.5 hours or more after administration to a mammal and has a retention time of 14 days or more for a daily pH of 14 or more. It is preferable that it is more than time.
  • the absorption of the gastrointestinal force of an acid labile compound in the solid preparation of the present invention is the rapid release of an acid labile compound in the immediate release part and the slow release of the acid labile compound in the sustained release part. It is regulated by two types of systems using release (extended retention in the digestive tract).
  • release extended retention in the digestive tract.
  • the solid preparation of the present invention can achieve both a rapid and powerful pharmacological effect after administration and a pharmacological effect that lasts for a long time.
  • the solid preparation of the present invention contains a basic substance in the immediate-release part and, if desired, the sustained-release part, it is excellent in stability during preparation and storage of the preparation.
  • the solid preparation of the present invention is useful as various preparations for oral administration.
  • Lansoprazole (hereinafter also referred to as Compound A; 6. Og), hydroxypropylmethyl cellulose (trade name: Metroles 90SH-100SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (6. 67 g), D-Mantol (5. 07g), crystalline cellulose (trade name: Theolas PH-101, Asahi Kasei Chemical (4,59 g), magnesium stearate (0.23 g) and aerosil (1.lg) were mixed in a mortar. 170 mg of the obtained mixture was tableted (tablet pressure: ltonZcm 2 ) using a hydraulic pump press (manufactured by Riken Seiki) to obtain an inner core matrix tablet having a diameter of 7 mm. This was used as a sustained release part of the solid preparation of the present invention.
  • Magnesium hydroxide (96.67g), magnesium oxide (133.33g), D-mann-toll (121.87g) and crospovidone (10.68g) were charged into a fluid bed granulator, An aqueous solution of 13.42 g) dissolved in purified water (223.67 g) was sprayed and granulated, and dried to obtain an antacid-containing granulated powder (370 g).
  • Compound A (6. Og): HPMC (trade name: Metroles 90SH-400SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (6. 67 g), D-mann-toll (5.07 g), crystalline cellulose (trade name: Cerath PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation) (4.59 g), magnesium stearate (0.23 g) and aerosil (1. lg) were mixed in a mortar. Of the obtained mixture, 170 mg was tableted (tablet pressure: 1 ton / cm 2 ) using a hydraulic pump press (manufactured by Riken Seiki) to obtain an inner core matrix tablet having a diameter of 7 mm. This was used as a sustained release part of the solid preparation of the present invention.
  • HPMC trade name: Metroles 90SH-400SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • D-mann-toll 5.07 g
  • crystalline cellulose trade name: Cera
  • Compound A (6. Og): HPMC (trade name: Metroles 90SH-4000SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (6. 67 g), D-mann-toll (5.07 g), crystalline cellulose (trade name: Theolas P H-101, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation (4.59 g), magnesium stearate (0.23 g) and aerosil (1. lg) were mixed in a mortar. 170 mg of the obtained mixture was tableted using a hydraulic pump press (manufactured by Riken Seiki, tableting pressure: ltonZcm 2 ) to obtain a core matrix tablet having a diameter of 7 mm. This was used as a sustained release part of the solid preparation of the present invention.
  • HPMC trade name: Metroles 90SH-4000SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • D-mann-toll 5.07 g
  • crystalline cellulose trade name: Theolas P H-101,
  • Preparation of core particles serving as the core of the sustained release part was performed as follows. Purified water (640 g) with hydroxy Methyl pill cellulose (HPC—SL, 50 g) is added and dissolved, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L—HPC—32 W, 25 g) and magnesium carbonate (50 g) are added to this solution and dispersed. did. Compound A (150 g) was uniformly dispersed in the obtained dispersion to obtain a coating liquid.
  • HPC—SL hydroxy Methyl pill cellulose
  • L—HPC—32 W low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • magnesium carbonate 50 g
  • Lactose ⁇ Crystalline cellulose grains (Nonparenole 1 0 5) 3 O mg
  • Preparation of the sustained-release part fine granules was performed as follows. After adding polysorbate 80 (0.45 g) and triethyl citrate (4.5 g) to purified water (109.4 g) and dissolving, add glyceryl monostearate (1.13 g) to 70 ° Disperse while heating at C. The dispersion was allowed to cool to room temperature and then mixed with Eudragit RL30D (75 g) to obtain a coating solution. The coating liquid (127 g) was coated on the core particles (lOOg) obtained in Preparation Example 9 using a rolling fluidized bed coating apparatus (S PIR-A-FLOW, manufactured by Freund Corporation).
  • S PIR-A-FLOW rolling fluidized bed coating apparatus
  • Coating conditions are: inlet temperature is about 35 ° C, spray pressure is about lkgfZcm 2 , exhaust air scale is 100, BED pressure is about 250mmHg, rotor speed is about 300rpm, spray injection speed is about 2.7gZ, spray The position was the lower side. Obtained after coating operation The fine granules were vacuum-dried at 40 ° C for 24 hours and sieved with a round sieve to obtain sustained-release fine granules having a particle size of 125 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • Preparation of the sustained-release part fine granules was performed as follows. Talc (22.5 g) was added and dispersed in purified water (127.5 g), and the obtained dispersion was mixed with Eudragit NE30D (75 g) to obtain a coating solution. This coating liquid (50 g) was coated on the core particles (lOOg) obtained in Preparation Example 9 using a rolling fluidized bed coating apparatus (SPIR-A-FLOW, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.).
  • SPIR-A-FLOW rolling fluidized bed coating apparatus manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • Coating conditions are: inlet temperature about 30 ° C, spray pressure about lkgf / cm 2 , exhaust air scale 100, BED pressure about 250mmHg, rotor speed about 300rpm, spray injection speed about 2.3gZ, spray position was the lower side.
  • the obtained fine granules were vacuum-dried at 40 ° C. for 24 hours and passed through a round sieve to obtain sustained-release fine granules having a particle size of 125 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • Preparation of core particles Preparation of core particles serving as the core of the sustained release part was performed as follows. Hydroxypropyl methylcellulose (TC—5EW, 50 g) is added to purified water (640 g) and dissolved, and this solution is mixed with low-substituted hydroxypropylcellulose (L—HPC—32 W, 25 g) and magnesium carbonate (50 g). g) was added and dispersed. Compound A (150 g) was uniformly dispersed in the obtained dispersion to obtain a coating solution.
  • TC—5EW hydroxypropyl methylcellulose
  • L—HPC—32 W low-substituted hydroxypropylcellulose
  • magnesium carbonate 50 g
  • This compound A-containing coating solution (793 g) was coated on lactose 'crystal cellulose granules (non-barrel 105T, 130 g) using a rolling fluidized bed coating device (SPIR-A-FLO W, manufactured by Freund Corporation). . Coating conditions are inlet temperature of about 40 ° C, spray pressure of about lkgfZcm 2 , exhaust air scale 100, BED pressure of about 250mmHg, rotor rotation speed of about 300rpm, spray injection speed of about 6gZ, spray position Lower side. After the coating operation was completed, the obtained fine particles were vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours and sieved with a round sieve to obtain core particles having a particle size of 125 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • SPIR-A-FLO W rolling fluidized bed coating device
  • Preparation of the sustained-release part fine granules was performed as follows. After adding polysorbate 80 (0.45 g) and triethyl citrate (4.5 g) to purified water (109.4 g) and dissolving, add glyceryl monostearate (1.13 g) to 70 ° Disperse while heating at C. The dispersion was allowed to cool to room temperature and then mixed with Eudragit RS30D (75 g) to obtain a coating solution. This coating solution (127 g) was coated on the core particles (100 g) obtained in Preparation Example 12 using a rolling fluidized bed coating apparatus (SP IR-A-FLOW, manufactured by Freund Corporation).
  • SP IR-A-FLOW rolling fluidized bed coating apparatus
  • Coating conditions are: inlet temperature is about 35 ° C, spray pressure is about lkgfZcm 2 , exhaust air scale 10 0, BED pressure was about 250mmHg, rotor speed was about 300rpm, spray injection speed was about 2.7gZ, and the spray position was on the lower side.
  • the obtained fine particles were vacuum-dried at 40 ° C. for 24 hours, and passed through a round sieve to obtain sustained-release portion fine particles having a particle size of 125 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • Polysonole 80 80 0.26mg
  • Preparation of core particles serving as the core of the sustained release part was performed as follows. Hydroxypropyl methylcellulose (TC—5EW, 36 g) is added to purified water (460.8 g) and dissolved, and this solution is mixed with low-substituted hydroxypropylcellulose (L—HPC—32 W, 18 g) and magnesium carbonate ( 36 g) was added and dispersed. Compound A (108 g) was uniformly dispersed in the obtained dispersion to obtain a coating solution.
  • This compound A-containing coating solution (549 g) was coated on crystalline cellulose particles (Selfia SCP-100, 165 g) using a rolling fluidized bed coating apparatus (SPIR-A-FLOW, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). Coating conditions are: inlet temperature is about 45 ° C, spray pressure is about lkgfZcm 2 , exhaust air scale is 40, BED pressure is about 120mmHg, rotor speed is about 150rpm, spray injection speed is about 5gZ, spray position is lower Lateral. After the coating operation was completed, the obtained fine particles were vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours and sieved with a round sieve to obtain core particles having a particle size of 125 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • SPIR-A-FLOW rolling fluidized bed coating apparatus
  • Crystalline cellulose grains (Selfia SCP— 1 65 mg
  • Preparation of the sustained-release part fine granules was performed as follows. Triethyl (44.5 g) citrate was added and dissolved in purified water (105 g), and then talc (11.3 g) was added and dispersed. The dispersion was mixed with Eudragit RL30D (15 g) and Eudragit RS30D (60 g) to obtain a coating solution. This coating solution (131 g) was applied to the core particles (lOOg) obtained in Preparation Example 14 using a rolling fluidized bed coating device (SPIR-A-FLOW, manufactured by Freund Corporation). Tinged.
  • SPIR-A-FLOW rolling fluidized bed coating device
  • Coating conditions are: inlet temperature is about 35 ° C, spray pressure is about lkgfZc m 2 , exhaust air scale is 40, BED pressure is about 120mmHg, rotor speed is about 150rpm, spray injection speed is about 2.9gZ, spray position Was the lower side.
  • the obtained fine granules were vacuum-dried at 40 ° C. for 24 hours, and sieved with a round sieve to obtain sustained-release fine granules having a particle size of 125 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • Preparation of sustained release fine granules was performed as follows. To purified water (105 g), triethyl citrate (4.5 g) was added and dissolved, and then talc (11.3 g) was added and dispersed. The dispersion was mixed with Eudragit RS30D (75 g) to obtain a coating solution. This coating solution (87 g) was coated on the core particles (lOOg) obtained in Preparation Example 14 using a rolling fluidized bed coating apparatus (SPIR-A-FLOW, manufactured by Freund Corporation). Coating conditions are about 35 inlet temperatures.
  • SPIR-A-FLOW rolling fluidized bed coating apparatus
  • spray pressure is about lkgfZcm 2
  • exhaust air scale is 40
  • BED pressure is about 120mmHg
  • rotor speed is about 150rpm
  • spray injection speed is about 2.7g / min
  • spray position is on the lower side.
  • the immediate-release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95 g), the antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 (37.60 g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals Corporation (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder was weighed (530 mg), filled into a 14 mm ⁇ rounded flat die and lightly compressed.
  • the inner core matrix tablet prepared in Preparation Example 1 was placed in the center position, and lightly held with tweezers so that about half of the inner core matrix was filled.
  • the immediate-release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95 g), the antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 (37.60 g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals Corporation (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder was weighed (530 mg), filled into a 14 mm ⁇ rounded flat die and lightly compressed.
  • the inner core matrix tablet prepared in Preparation Example 4 was placed at the center position, and lightly held with tweezers so that about half of the inner core matrix was filled.
  • the immediate-release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95 g), the antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 (37.60 g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals Corporation (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder was weighed (530 mg), filled into a 14 mm ⁇ rounded flat die and lightly compressed.
  • the inner core matrix tablet prepared in Preparation Example 5 was placed at the center position, and lightly held with tweezers so that about half of the inner core matrix was filled.
  • the immediate-release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95 g), the antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 (37.60 g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals Corporation (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder. Weigh this mixed powder (530mg), 14mm ⁇ corner round plane The mortar was filled and lightly compressed. The inner core matrix tablet prepared in Preparation Example 6 was placed at the center position, and lightly held with tweezers so that about half of the inner core matrix was filled.
  • the immediate-release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95 g), the antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 (37.60 g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals Corporation (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder was weighed (530 mg), filled into a 14 mm ⁇ rounded flat die and lightly compressed.
  • the inner core matrix tablet prepared in Preparation Example 7 was placed at the center position, and lightly held with tweezers so that about half of the inner core matrix was filled.
  • the immediate-release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95 g), the antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 (37.60 g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals Corporation (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder was weighed (530 mg), filled into a 14 mm ⁇ rounded flat die and lightly compressed.
  • the inner core matrix tablet prepared in Preparation Example 8 was placed at the center position, and lightly held with tweezers so that about half of the inner core matrix was filled.
  • Immediate release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95g), antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 above (37.60g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals) (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder (10.6 g) and the sustained release fine particles (2.06 g) prepared in Preparation Example 15 were mixed lightly in a mortar to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder (1266 mg) was filled into a mortar with a diameter of 14 mm and a round corner plane, and Autograph (trade name, manufactured by Shimadzu Corporation, tableting pressure: lton / cm 2 ) was used to compound A ( A solid formulation (tablet) (1266 mg) of the present invention containing 60 mg) was prepared. No darkening was observed in the obtained tablets.
  • Immediate release part granulated powder obtained in Preparation Example 2 (51. 95g), antacid-containing granulated powder obtained in Preparation Example 3 above (37.60g), crystalline cellulose (trade name: CELAS KG-801, Asahi Kasei Chemicals) (10.96 g), crospovidone (3.93 g) and magnesium stearate (1.61 g) were mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • This mixed powder (10.6 g) and the sustained-release fine granules (1.93 g) prepared in Preparation Example 16 were lightly mixed in a mortar to obtain a mixed powder.
  • the obtained mixed powder (1253 mg) was filled in a mortar having a diameter of 14 mm and a round corner plane, and Autograph (trade name, manufactured by Shimadzu Corporation, tableting pressure: lton / cm 2 ) was used to compound A ( A solid formulation (tablet) (1253 mg) of the present invention containing 60 mg) was prepared. No darkening was observed in the obtained tablets.
  • the pharmacological effect of the active ingredient is expressed stably and quickly after administration when the active ingredient (acid labile compound) is highly stable, and the pharmacological effect is maintained over a long period of time. It is possible to provide a solid preparation that lasts for a long time. Therefore, the solid preparation of the present invention is useful as various preparations for oral administration.
  • the solid preparation of the present invention can be used for peptic ulcer (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, etc.) , Gastritis, GERD (Gastr oesophageal Reflux Diseases), NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer (interactive esophagitis, symptomatic GERD) Treatment and prevention of gastric cancer associated with the production of interleukin 1 e by the polymorphism of one leukin 1), gastric MALT lymphoma, etc., Helicopacter pylori eradication or sterilization assistance, peptic ulcer, acute Upper gastrointestinal hemorrhage due to stress ulcer and hemorrhagic stomach, invasive stress (severe cerebrovascular disease, head trauma, multiple organ failure, extensive burns that require intensive management and intensive care after surgery) It can be useful for the prevention and treatment of ulcer
  • peptic ulcer eg, gastric ulcer

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Abstract

 活性成分の安定性に優れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続する放出制御固形製剤の提供。 (1)制酸剤、(2)酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、ならびに(3)酸に不安定な化合物およびpH非依存性基材を含有してなる徐放部を組み合わせてなる放出制御固形製剤。

Description

明 細 書
放出制御固形製剤
技術分野
[0001] 本発明は、固形製剤に関する。より詳細には、本発明は、活性成分の安定性に優 れ、投与後に薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間 にわたつて持続する放出制御固形製剤に関する。
背景技術
[0002] ランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、パントプラゾール、イラブラゾー ルなどのベンズイミダゾール系化合物のプロトンポンプインヒビター(以下 PPIと称す ることがある)は、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから消 化性潰瘍治療剤として、広く使用されている。
しかし、これらの化合物の安定性は悪ぐ湿度、温度、光、酸などに対して不安定で ある。特に、これらの化合物は酸に対して不安定であり、水溶液または懸濁液では、 pHが低くなるに従って極めて不安定となる。従って、これらの化合物は、経口投与し た場合に胃酸などにより分解されてその活性を十分に発揮できない場合がある。 また、これらの化合物の錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤などのような製剤中での 安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定 となり、製造時および保存時に着色変化または分解が観察されることがある。
これらの化合物を活性成分とする製剤において、化合物の不安定性を克服するた めの試みが種々なされている。例えば、 PPIもしくはその塩またはその光学活性体を 活性成分として含有する核粒と、特定の pH依存溶解性放出制御被膜 (腸溶性被覆) とを有する錠剤、顆粒または細粒が開示されている (特許文献 1)。このような製剤は 、腸溶性被覆によって胃酸などによる活性成分の分解を抑制することはできるが、消 化管内で腸溶性被膜が溶解し薬物が吸収されるまでに時間を要するため、投与初 期における速やかな薬理効果の発現が期待しにく 、。
一方、酸に不安定な活性成分と、金属酸ィ匕物および金属水酸ィ匕物カゝら選ばれる少 なくとも 1種の成分とを含有する、腸溶性被覆を有しない胃崩壊性固形製剤が開示さ れている(特許文献 2)。また、酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩 、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも 1種の成分が配合された、 腸溶性被覆を有しな 、チユアブル錠が開示されて!、る (特許文献 3)。このような製剤 は、投与したときに胃酸などによる活性成分の分解を抑制することができ、投与後の 速や力な薬理効果の発現には適しているが、長期間にわたって薬理効果を持続させ ることは難し 、。
また、製剤中で活性成分を安定化させるために塩基性無機塩を用いることが開示 されている(特許文献 4〜6、非特許文献 1)。
さらに、投与後の速やかな薬理効果の発現と、長期間にわたる薬理効果の持続と の両立を目的として、複数の異なる放出制御システムを組み合わせた製剤が種々開 示されて!/、る (特許文献 7〜 11)。
特許文献 1 特開 2004- - 292427号公報
特許文献 2特開 2003- - 327533号公報
特許文献 3特開 2005- - 154431号公報
特許文献 4特開昭 62- - 277322号公報
特許文献 5特開 2000- - 281564号公報
特許文献 6特開 2000- - 103731号公報
特許文献 7特開 2004- - 292442号公報
特許文献 8特開 2004- - 300149号公報
特許文献 9米国特許第 6610323号明細書
特許文献 10 :国際公開第 01Z51050号パンフレット
特許文献 11:国際公開第 03Z61584号パンフレット
非特許文献 1 :「ドラッグ デベロップメント アンド インダストリアル ファーマシー(D RUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY)] , 18 (13) , 1437- 1447 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
活性成分の安定性が高ぐ投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに 発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわたって持続する固形製剤の開発が望まれ ている。
本発明者らは鋭意検討した結果、(1)制酸剤、(2)酸に不安定な化合物および塩 基性物質を含有してなる速放部、ならびに(3)酸に不安定な化合物および pH非依 存性基材を含有してなる徐放部を組み合わせてなる固形製剤では、活性成分の安 定性が高ぐ投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当 該薬理効果が長期間にわたって持続することを見出し、本発明を完成するに至った
課題を解決するための手段
すなわち、本発明は、
〔1〕(1)制酸剤、(2)酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部 、ならびに(3)酸に不安定な化合物および pH非依存性基材を含有してなる徐放部 を組み合わせてなる放出制御固形製剤;
〔2〕徐放部にさらに塩基性物質を含有してなる上記〔1〕記載の製剤;
〔3〕 pH非依存性基材が、親水性高分子である上記〔1〕記載の製剤;
〔4〕親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、メチルセルロース、ポリエチレンォキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリル酸塩化トリメチルアンモ-ゥムェチ ル共重合体、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体および酢酸ビュル ·ポリ ビュルピロリドンポリマーマトリックス力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混 合物である上記〔3〕記載の製剤;
[5]親水性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記〔3〕記載の製 剤;
〔6〕親水性高分子が、ポリエチレンォキシドである上記〔3〕記載の製剤;
〔7〕徐放部における親水性高分子の含有量が約 5重量%〜約 95重量%である上記
〔3〕記載の製剤;
〔8〕徐放部が、 pH非依存性拡散制御被膜を有する錠剤、顆粒または細粒である上 記〔1〕記載の製剤; 〔9〕 PH非依存性拡散制御被膜が、アクリル酸ェチル ·メタクリル酸メチル ·メタクリル 酸塩ィ匕トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル 共重合体およびェチルセルロース力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混 合物を含有する上記〔8〕記載の製剤;
〔10〕酸に不安定な化合物がプロトンポンプインヒビター(PPI)である上記〔1〕記載の 製剤;
〔11〕ΡΡ ¾ζ (Ι) :
[0005] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0006] 〔式中、環 Αは置換基を有していてもよいベンゼン環、 R1は水素原子、置換基を有し ていてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基、 R2、 R3および R4は、そ れぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、アルコキシ基または置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基、および Yは窒素原子または CHを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいは その塩である上記〔10〕記載の製剤;
〔12〕PPIが、ランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、パントプラゾール、 イラブラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である上記〔10〕記載の製剤; 〔13〕制酸剤が、金属酸化物、金属水酸ィヒ物およびアルカリ土類金属の炭酸塩から なる群カゝら選ばれる少なくとも 1種の成分である上記〔1〕記載の製剤;
〔14〕制酸剤力 1%水溶液または 1%水懸濁液としたときに 8. 0以上の pHを示す上 記〔1〕記載の製剤;
〔15〕金属酸化物が、酸化マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニゥ ムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種 である上記〔 13〕記載の製剤;
〔16〕金属水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミニウム、合成ヒドロタルサ イト、水酸ィ匕アルミニウムと水酸ィ匕マグネシウムの共沈物、水酸ィ匕アルミニウムと炭酸 マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸ィ匕アルミニウムと炭酸水素ナトリウ ムの共沈物力もなる群力 選ばれる少なくとも 1種である上記〔13〕記載の製剤; 〔17〕アルカリ土類金属の炭酸塩力 炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムである 上記〔13〕記載の製剤;
〔18〕制酸剤の含有量が 5mEq〜50mEqである上記〔1〕記載の製剤;
〔19〕速放部および徐放部における酸に不安定な化合物の含量の重量比が 10 : 1〜
1: 10である上記〔1〕記載の製剤;
〔20〕哺乳動物に経口投与後 0. 5時間以内に胃内平均 pHが 4以上に上昇し、 1日 の pH4以上保持時間が 14時間以上である上記〔1〕記載の製剤;ならびに
〔21〕哺乳動物に経口投与後 0. 5時間以内に胃内平均 pHが 4以上に上昇し、 1日 の pH4以上保持時間が 14時間以上である固形製剤
を提供する。
[0007] 以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の放出制御固形製剤は、(1)制酸剤、(2)酸に不安定な化合物および塩基 性物質を含有してなる速放部、ならびに(3)酸に不安定な化合物および pH非依存 性基材を含有してなる徐放部を組み合わせてなる。
[0008] なお、本明細書中、用語「本発明の放出制御固形製剤」と「本発明の固形製剤」と は、特に断りがない限り、互換可能に用いられるものとする。
[0009] (1)制酸剤
本発明の固形製剤は、制酸剤を含む。制酸剤は、活性成分である酸に不安定な 化合物が胃中で放出されるに先立って胃内の pHを中和して当該化合物の残存率を 高め、当該化合物の安定にかつ速やかな薬理効果の発揮に寄与する。 本発明で 用いる制酸剤としては、金属酸化物、金属水酸ィヒ物およびアルカリ土類金属の炭酸 塩力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の成分が好ま 、。
上記金属酸ィ匕物としては、医薬用の酸化マグネシウム、ケィ酸マグネシウム(2Mg 0 - 3SiO ·χΗ 0)、乾燥水酸化アルミニウムゲル (Al Ο ·χΗ Ο)およびメタケイ酸ァ
2 2 2 3 2
ルミン酸マグネシウム(Al O -MgO - 2SiO ·χΗ O)からなる群から選ばれる少なくと
2 3 2 2
も 1種を用いることが好ま 、。
なかでも、酸ィ匕マグネシウムがより好ましい。酸ィ匕マグネシウムとしては、医療用とし て使用可能なもので、酸反応性に優れ、中和力のあるものが好適である。このような 酸ィ匕マグネシウムとしては、通常の製造法で得られるものや市販品が使用できるが、 低温で焼成された 、わゆる軽焼マグネシアが好まし 、。約 500〜約 1000°Cの温度 で焼成されたものが一般に好ましぐとりわけ中和力の点から、約 600〜約 900°Cで 焼成したもの、最も好ましくは 800°C程度で焼成されたものがよい。このような酸ィ匕マ グネシゥムのなかでも、 BET比表面積が一般に 10〜50m2Zg、好ましくは 20〜50 m2Zgであるものが最も好まし 、。
ここで、 BET比表面積とは、チッソガス吸着法により測定する比表面積であり、一定 の量の酸化マグネシウムの表面およびチッソガスが入っていく範囲内の細孔をも含め て、チッソガスの吸着した量により比表面積を測定する。
酸ィ匕マグネシウムとしては、例えば、市販されている重質酸ィ匕マグネシウム (協和化 学工業 (株)製)、重質酸ィ匕マグネシウム (富田製薬 (株)製)、重質 N酸ィ匕マグネシゥ ム (協和化学工業 (株)製)、軽質酸化マグネシウム (協和化学工業 (株)製)などが挙 げられる。とりわけ重質 N酸ィ匕マグネシウム (協和化学工業 (株)製)などが好まし!/、。
[0010] 金属水酸化物としては、例えば、医薬用の水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミニゥ ム、合成ヒドロタルサイト(Mg Al (OH) CO ·4Η O)、水酸化アルミニウムと水酸
6 2 16 3 2
化マグネシウムとの共沈物、水酸ィ匕アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウム との共沈物および水酸ィ匕アルミニウムと炭酸水素ナトリウムとの共沈物力 なる群から 選ばれる少なくとも 1種を用いることが好ましい。これらのうちとりわけ水酸ィ匕マグネシ ゥムが、製剤の崩壊性、酸に不安定な化合物の溶出性の点などで好ましい。
[0011] 上記アルカリ土類金属の炭酸塩としては、医薬用の炭酸カルシウム、炭酸マグネシ ゥムなどが挙げられる。
[0012] 上記金属酸化物、金属水酸ィ匕物およびアルカリ土類金属の炭酸塩は単独でも、 2 種類以上を組み合わせても良 ヽ。 なお、金属酸化物、金属水酸化物の中には、製造時に製剤機器の表面を研磨して 錠剤の表面を全体的または部分的に黒くしたり、黒い点や線、面としたり、製錠時の 杵に付着したりするものがある。これらの物性は、製造性を著しく損なうものであるた め、研磨性、杵付着性を有する金属酸化物、金属水酸化物を選択する場合、このよ うな特性を持たな 、金属酸ィ匕物と金属水酸ィ匕物との組み合わせとして用いる力、ある いは、医薬品として使用可能な添加剤 (例えば、後述の (4)で説明する賦形剤、結合 剤、崩壊剤など)と共に湿式または乾式造粒を行うことにより、研磨作用ゃ杵付着性 を抑制することができることが見出された。
[0013] 上記制酸剤は、 1%水溶液または 1%水懸濁液としたときに 8. 0以上の pHを示す ことが好ましぐ 8. 0-12. 0の範囲内の pHを示すことがより好ましい。
[0014] 上記制酸剤は、酸に不安定な化合物が胃酸に曝されて不安定ィ匕するのを防ぐため に、胃内における固形製剤の崩壊と共に、好ましくは、酸に不安定な化合物の溶出 に先立ち、速やかに溶出して胃酸を中和する量で配合される。当該量は、個々の制 酸剤の胃酸中和能力にもよる力 本発明の固形製剤中で、 5mEq〜50mEqである ことが好ましぐ 10mEq〜50mEqであることがより好ましい。
Figure imgf000008_0001
本発明の固形製剤の速放部は、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有し てなる。
速放部では、活性成分である酸に不安定な化合物の放出特性が速放性である。こ こで、速放性とは、日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法)を、適当な試験液 500 mLもしくは 900mLを用いてパドルの回転数 lOOrpmの条件で実施した場合の、試 験開始 30分後における活性成分の溶出率が 85%以上であることを意味する。速放 部における酸に不安定な化合物の試験液としては、例えば、試験液に活性成分が 1 00%溶出したときの濃度が、該酸に不安定な化合物の飽和溶解度の 1Z3以下とな るような試験液が用いられ、好ましくは、日本薬局方溶出試験法の第 2液または水が 用いられる。
[0016] (2— 1) に なィ ·
上記酸に不安定な化合物は特に限定されず、胃酸に曝されると不安定になるいず れの化合物でもよい。力かる酸に不安定な化合物としては、例えば、 PPI、エリスロマ イシン系抗菌性ィ匕合物、セラぺプターゼ、セミアルカリプロティナーゼなどのような消 炎酵素剤などが挙げられ、 PPIが好ましい。
PPIとしては、例えば、以下の式 (I)で表される化合物〔以下、単に化合物 (I)と称す ることがある〕が好ましい。
[0017] 化合物 (I)としては、式 (I) :
[0018] [化 2]
Figure imgf000009_0001
[0019] 〔式中、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、 R1は水素原子、置換基を有し ていてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基、 R2、 R3および R4は、そ れぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、アルコキシ基または置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基、および Yは窒素原子または CHを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいは その塩が挙げられる。
[0020] 上記化合物(I)中、環 Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」の「置 換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよ いアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ァリール基、 ァリールォキシ基、カルボキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、 5ないし 10員複素環 基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に 1ないし 3個程度置換していても よい。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。こ れらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基 を有して!/、てもよ 、アルコキシ基などが好まし!/、。
ノ、ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素 原子が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、 c _ァ ルキル基(例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ーブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル基など)などが挙げられる。 「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子 、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシな
1-6
ど)、 C アルコキシ カルボ-ル基(例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-
1-6
ル、プロポキシカルボ-ルなど)、力ルバモイル基などが例示でき、これらの置換基の 数は 1ないし 3個程度であってもよい。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同 一または異なって 、てもよ 、。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、 C _ アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
6
ブトキシ、ペントキシなど)などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ 基」の「置換基」としては、上記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」の「置換基」と 同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「ァリール基」としては、例えば、 C ァリール基 (例えば、フエニル、 1—ナフチル、
6-14
2—ナフチル、ビフエ-ル、 2—アンスリルなど)などが挙げられる。
「ァリールォキシ基」としては、例えば、 C ァリールォキシ基 (例えば、フエ-ルォ
6-14
キシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなど)などが挙げられる。
「ァシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボ-ル、アルコキシカルボ- ル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルキルスルフィニル、ァノレキノレスノレホニ ルなどが挙げられる。
「アルキルカルボ-ル基」としては、例えば、 C アルキル カルボ-ル基(例えば
1-6
、ァセチル、プロピオニルなど)などが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル基」としては、例えば、 c アルコキシ カルボ-ル基(例え
1 -6
ば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブトキシカルボ -ルなど)などが挙げられる。
「アルキル力ルバモイル基」としては、例えば、 N— C アルキル一力ルバモイル基 (例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル基など)、 N, N ジー C アル
1 -6 キル一力ルバモイル基(例えば、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカ ルバモイルなど)などが挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」としては、例えば、 C _ アルキルスルフィニル基(例えば 、メチノレスノレフィニノレ、ェチノレスノレフィニノレ、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレ フィエルなど)などが挙げられる。
「アルキルスルホ-ル基」としては、例えば、 C _アルキルスルホ -ル基(例えば、メ チノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホ-ノレ、イソプロピノレスノレホニノレな ど)などが挙げられる。
「ァシルォキシ基」としては、例えば、アルキルカルボ-ルォキシ、アルコキシカルボ ニルォキシ、力ルバモイルォキシ、アルキル力ルバモイルォキシ、アルキルスルフィニ ルォキシ、アルキルスルホ-ルォキシなどが挙げられる。
「アルキルカルボ-ルォキシ基」としては、例えば、 C アルキル カルボ-ルォキ
1 -6
シ基 (例えば、ァセチルォキシ、プロピオ-ルォキシなど)などが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ルォキシ基」としては、例えば、 c アルコキシ カルボ-ル
1 -6
ォキシ基(例えば、メトキシカルボ-ルォキシ、エトキシカルボ-ルォキシ、プロポキシ カルボ-ルォキシ、ブトキシカルボ-ルォキシなど)などが挙げられる。
「アルキル力ルバモイルォキシ基」としては、例えば、 C アルキル一力ルバモイル
1 - 6
ォキシ基(例えば、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシなど)など が挙げられる。
「アルキルスルフィエルォキシ基」としては、例えば、 C _アルキルスルフィエルォキ シ基(例えば、メチルスルフィ -ルォキシ、ェチルスルフィ -ルォキシ、プロピルスルフ ィ -ルォキシ、イソプロピルスルフィエルォキシなど)などが挙げられる。
「アルキルスルホ-ルォキシ基」としては、例えば、 C _アルキルスルホ-ルォキシ 基(例えば、メチルスルホ -ルォキシ、ェチルスルホ -ルォキシ、プロピルスルホ-ル ォキシ、イソプロピルスルホ-ルォキシなど)などが挙げられる。
「5ないし 10員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1〜3個)を含む 5ない し 10員(好ましくは 5または 6員)複素環基などが挙げられ、具体例としては、 2 また は 3 チェ-ル基、 2—、 3 または 4 ピリジル基、 2 または 3 フリル基、 1ー、 2 —または 3 ピロリル基、 2—、 3—、 4—、 5 または 8 キノリル基、 1—、 3—、 4 ま たは 5 イソキノリル基、 1一、 2 または 3 インドリル基などが挙げられる。このうち 好ましくは、 1—、 2 または 3 ピロリル基などの 5または 6員複素環基である。
好ましくは、環 Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル基、
1-4
ハロゲンィ匕されて 、てもよ 、C アルコキシ基および 5または 6員複素環基力も選ば
1-4
れる置換基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、ベンゼン環である。
[0021] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基」の「ァラルキル基」としては 、例えば、 C ァラルキル基(例えば、ベンジル、フエネチルなどの C ァリール C
7-16 6- 10 1 アルキル基など)などが挙げられる。「置換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基」の「
-6
置換基」としては、上記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」の「置換基」と同様の 置換基が例示でき、置換基の数は 1ないし 4個程度である。置換基の数が 2個以上の 場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1で示される「ァシル基」としては、例えば、上記環 Aの置換基として記載した「ァシ ル基」などが挙げられる。
R1で示される「ァシルォキシ基」としては、例えば、上記環 Aの置換基として記載し た「アシノレオキシ基」などが挙げられる。
好ましい R1は、水素原子である。
[0022] R2、 R3または R4で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」としては、例え ば、上記環 Aの置換基として記載した「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」などが 挙げられる。
R2、 R3または R4で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基」としては、例 えば、上記環 Aの置換基として記載した「置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基」な どが挙げられる。
R2、 R3または R4で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、ァミノ 基、モノ一 C アルキルアミノ基 (例えば、メチルアミ入ェチルァミノなど)、モノ一 C
1-6 6 ァリールアミノ基 (例えば、フエ-ルアミ入 1 ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ など)、ジ— C アルキルアミノ基 (例えば、ジメチルアミ入ジェチルァミノなど)、ジ
1-6
— C ァリールアミノ基 (例えば、ジフエニルァミノなど)などが挙げられる。
6-14
好ましい R2は、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ—C アルコ
1-6 1-6 1-6 1-6 キシ基、ジ一 C アルキルアミノ基である。さらに好ましい R2は、 C アルキル基また
1-6 1-3
は C ァノレコキシ基である。
1-3
好ましい R3は、水素原子、 C アルコキシ—C アルコキシ基またはハロゲン化さ
1-6 1-6
れていてもよい C アルコキシ基である。さらに好ましい R3は、ハロゲン化されている
1-6
かまたは C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ基である。
1-3 1-3
好まし 、R4は、水素原子または C アルキル基である。さらに好まし 、R4は、水素
1-6
原子または C アルキル基 (特に水素原子)である。
1-3
好ましい Yは、窒素原子である。
[0023] 好ましい式 (I)の化合物は、環 Aが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C アルキル基、ハロゲン化されて 、てもよ 、C アルコキシ基および 5または 6員複
-4 1-4
素環基力 選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 R1が水素原子で あり、 R2が C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ—C アルコキシ基
1-6 1-6 1-6 1-6
またはジ—C アルキルアミノ基であり、 R3が水素原子、 C アルコキシ—C アル
1-6 1-6 1-6 コキシ基またはハロゲンィ匕されていてもよい C アルコキシ基であり、 R4が水素原子
1-6
または C アルキル基であり、 Yが窒素原子である化合物である。
1-6
[0024] 化合物 (I)のなかでも、式 (la):
[0025] [化 3]
Figure imgf000013_0001
[0026] 〔式中、 R1は水素原子、 R2は C アルキル基または C アルコキシ基、 R3はハロゲ
1-3 1-3
ン化されている力または C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基 、 R4は水素原子または C アルキル基、 R5は水素原子、ハロゲン化されて 、てもよ
1 -3
いじ アルコキシ基またはピロリル基 (例えば、 1—、 2 または 3 ピロリル基)を示
1 -3
す〕で表される化合物である。
式 (la)にお 、て、 R1が水素原子、 R2が C アルキル基、 R3がハロゲンィ匕されて ヽ
1 -3
てもよ 、C アルコキシ基、 R4が水素原子、 R5が水素原子またはハロゲンィ匕されて
1 - 3
V、てもよ 、c アルコキシ基である化合物が特に好まし 、。
1 -3
[0027] 化合物 (I)の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ)— 2 ピリジ-ル]メチル] スルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール、 2— [ [ (3, 5 ジメチル— 4—メトキシ— 2 —ピリジ -ル)メチル]スルフィエル]— 5—メトキシ— 1H ベンズイミダゾール、 2— [ [ [4— (3—メトキシプロボキシ)—3—メチル—2 ピリジ-ル]メチル]スルフィエル] 1H ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩、 5 ジフルォロメトキシ— 2— [ [ (3, 4 ジメト キシ— 2—ピリジ -ル)メチル]スルフィエル]— 1 H ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ)一 2 ピリジ-ル]メチル]スルフィエル] 1H ベンズイミダゾ一/レ (ランソプラゾール) が好ましい。
[0028] 化合物 (I)はラセミ体であってもよいし、 R—体、 S 体などの光学活性体であっても よい。例えば、化合物(I)は、 (R)— 2— [ [ [3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロ エトキシ)—2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール(ランソ ブラゾール R体と呼ぶことがある)などの光学活性体であってもよぐまた当該光学 活性体は好ましい。
[0029] 化合物 (I)またはその光学活性体の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましぐ 例えば、化合物 (I)またはその光学活性体の無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩 基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル力 リ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニゥム塩 などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルァミン、トリ ェチルァミンなど)、複素環式ァミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールァミン(エタ ノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなど)、ジシクロへキシルァミン 、 N, N,一ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル-チン などとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とり わけナトリウム塩が好まし 、。
化合物 (I)は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭 61— 50978号公 報、米国特許 4, 628, 098号明細書、特開平 10— 195068号公報、国際公開第 98 Z21201号パンフレットなどに記載の方法またはこれらに準じた方法により製造され る。
化合物 (I)の光学活性体は、光学分割法 (分別再結晶法、キラルカラム法、ジァス テレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など)、不斉酸ィ匕などの方法で得るこ とができる。例えばランソプラゾール R体の場合は、国際公開第 00/78745号パン フレット、国際公開第 01Z83473号パンフレット、国際公開第 01Z87874号パンフ レットおよび国際公開第 02Z44167号パンフレット記載の方法に従って製造するこ とちでさる。
[0030] 本発明で用いる PPIとしては、ランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、 パントプラゾール、イラブラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系 化合物およびそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩力 選ば れるものが好ましぐより好ましくはランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール 、パントプラゾールである。
[0031] (2— 2)塩某件物皙
本発明では、上記酸に不安定な化合物を製剤中で安定化させるため、速放部に塩 基性物質を加える。
上記塩基性物質としては、例えば、アルカリ土類金属の炭酸塩 (例、医薬用の炭酸 カルシウム、炭酸マグネシウムなど)、トロメタモール、コハク酸ニナトリウム、リン酸水 素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、 L—アルギニンなどが挙げられ、 好ましくはアルカリ土類金属の炭酸塩、より好ましくは炭酸カルシウムである。これら の塩基性物質は、単独でも、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。
塩基性物質の添加量は、上記酸に不安定な物質を安定化させるのに十分な量で あれば特に限定されないが、通常、速放部の全体量に対して 1. 0重量%〜60重量 %、好ましくは 3. 0重量%〜50重量%である。
なお、上記塩基性物質は、上記(1)で説明した制酸剤とは区別されるべきである。 例えば、上記塩基性物質として用いられる物質が、上記(1)の制酸剤としても用いら れる場合があるが (例えば、上記「アルカリ土類金属の炭酸塩」)、そのような物質が 制酸剤として用いられた場合には胃内の pHを中和するよう作用し、一方、塩基性物 質として速放部に添加された場合は、製剤中の酸に不安定な化合物を安定化させる ように作用する。
[0032] 上記速放部の形態は 、かなるものであってもよ!/、が、速放性の観点から、顆粒、細 粒などであることが好まし!/、。
上記速放部を製造する方法は自体公知の方法でよぐ例えば、酸に不安定な化合 物および塩基性物質、ならびに必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯 味剤、着色剤、香料などの添加剤を適当量組み合わせて造粒することにより製造で きる。
上記造粒は、湿式造粒法により行うことが好ましい。湿式造粒法とは、活性成分お よび賦形剤などのその他の成分の混合物を、水、結合剤または溶媒に分散または溶 解した分散物または溶液を造粒し、その後乾燥して顆粒、細粒などの造粒物を得る 方法である。湿式造粒法は製剤分野で公知の方法に従って行うことができ、造粒機 構としては、例えば、押出し、流動、転動、遠心、攪拌、噴霧などの公知の方法を用 いることがでさる。
[0033] (3)徐放部
本発明の固形製剤における徐放部は、酸に不安定な化合物および pH非依存性 基材を含有してなる。
徐放部では、活性成分である酸に不安定な化合物の放出特性が徐放性である。徐 放性とは、日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法)を、適当な試験液 500mLもしく は 900mLを用いてパドルの回転数 lOOrpmの条件で実施した場合の、試験開始 30 分後における活性成分の溶出率が 85%未満であることを意味する。ここで、試験液 としては、上記(2)速放部の説明で挙げたものと同様のものを用いることができる。
[0034] (3— 1) に なィ ·
上記酸に不安定な化合物としては、上記(2— 1)で説明した酸に不安定な化合物と 同様のものが挙げられ、好ましくは PPIである。なお、徐放部中に含まれる酸に不安 定な化合物は、速放部中に含まれる酸に不安定な化合物と同一であってもよいし、 異なっていてもよい。
[0035] (3— 2) ΌΗ非依存性某材
本発明の固形製剤の徐放部に用いる pH非依存性基材とは、例えば、消化管内を 移動することなどによって外部環境の pHが変化しても活性成分の放出特性が変化 することなぐ活性成分を持続的に放出し得る基材である。このような pH非依存性基 材としては、例えば、親水性高分子、疎水性高分子および両親媒性高分子から選ば れる 1種または 2種以上の混合物が挙げられ、特に親水性高分子がより好ましい。
[0036] 上記親水性高分子とは、水を吸収することによりハイド口ゲルとなり、徐放部中の活 性成分の放出を制御し得るか、またはそれ自身が水に溶解することにより、徐放部中 の活性成分の放出を制御し得る高分子を意味する。
上記疎水性高分子とは、水には不溶であるが水と混和する有機溶媒に溶解し、徐 放部中の活性成分の放出を制御し得る高分子を意味する。
上記両親媒性高分子とは、親水性基と疎水性基とを併せ持ち、徐放部中の活性成 分の放出を制御し得る高分子を意味する。
本発明の固形製剤においては、親水性高分子、疎水性高分子および両親媒性高 分子の粘度や配合量を調節することによって、徐放部からの酸に不安定な化合物の 放出速度を任意に調節することができる。
上記親水性高分子の粘度は、例えば 2重量%水溶液の粘度 (測定温度: 20°C)とし て、好ましくは ImPa' s以上、より好ましくは 4mPa' s以上である。
また、上記親水性高分子の徐放部中の含有量は、通常約 5重量%〜約 95重量% 、好ましくは約 10重量%〜約 50重量%、より好ましくは約 20重量%〜約 40重量% である。
[0037] 上記親水性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ノレロース、メチノレセノレロース、ポリエチレンォキシド、カノレボキシメチノレセノレロースナト リウム、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリル酸塩化トリメチルアンモ -ゥム ェチル共重合体、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体および酢酸ビュル · ポリビニルピロリドンポリマーマトリックス力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上の 混合物であることが好ま 、。
[0038] 上記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、 HPC-SSL (商品名、日本曹 達 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 2. 0〜2. 9mPa' s)、HPC— SL (商品名、 日本曹達 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 3. 0〜5. 9mP a' s)、 HPC— L (商品名、 日本曹達 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 6. 0-10. OmPa· s)、HPC— M (商品名、日本曹達 (株)製)(20°Cにおける 2重量 %水溶液の粘度: 150〜400mPa' s)、 HPC— H (商品名、日本曹達 (株)製) (20°C における 2重量%水溶液の粘度: 1000〜4000mPa · s)などが挙げられる。
[0039] 上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、例えば、 TC- 5S (商品名、信越 化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 15mPa' s)、 TC— 5R( 商品名、信越化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 6mPa' s) 、 TC 5E (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 約 3mPa' s)、 TC— 5MW (商品名、信越化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量% 水溶液の粘度:約 4mPa · s)、メトローズ 60SH— 50 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製) (20でにぉける2重量%水溶液の粘度:約50111?& ' 5)、メトローズ65311— 50 (商品 名、信越化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 50mPa' s)、メ トローズ 90SH— 100 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶 液の粘度:約 lOOmPa' s)、メトローズ 65SH— 400 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製) (20°Cにおける 2重量0 /0水溶液の粘度:約 400mPa' s)、メトローズ 90SH— 400 (商 品名、信越化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 400mPa' s )、メトローズ 65SH— 1500 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量 %水溶液の粘度:約 1500mPa' s)、メトローズ 60SH— 4000 (商品名、信越化学ェ 業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 4000mPa' s)、メトローズ 65S H— 4000 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 約 4000mPa' s)、メトローズ 90SH— 4000 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°C における 2重量%水溶液の粘度:約 4000mPa' s)、メトローズ 90SH— 30000 (商品 名、信越化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 30000mPa' s )などが挙げられる。
[0040] 上記メチルセルロースとしては、例えば、メトローズ SM15 (商品名、信越化学工業( 株)製)(粘度:約 15mPa' s、 2重量%水溶液、 20°C)、メトローズ SM25 (商品名、信 越化学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 25mPa' s)、メトロー ズ SM100 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 約 lOOmPa' s)、メトローズ SM400 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 400mPa' s)、メトローズ SM1500 (商品名、信越化学ェ 業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 1500mPa' s)、メトローズ SM4 000 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度:約 400 OmPa' s)、メトローズ SM8000 (商品名、信越ィ匕学工業 (株)製)(20°Cにおける 2重 量%水溶液の粘度:約 8000mPa · s)などが挙げられる。
[0041] 上記ポリエチレンォキシドとしては、例えば、 POLYOX (ポリオックス) WSR N— 1 2K (商品名、ユニオンカーバイド社製)(20°Cにおける 2重量%水溶液の粘度: 400 〜800mPa' s)、 POLYOX (ポリオックス) WSR N— 60K (商品名、ユニオンカー バイドネ土製)(20°〇にぉける2重量%水溶液の粘度:2000〜4000111?& ' 5)、?01^^ OX(ポリオックス) WSR 301 (商品名、ユニオンカーバイド社製)(25°Cにおける 1重 量0 /0水溶液の粘度: 1500〜4500mPa · s)、 POLYOX (ポリオックス) WSR Coag ulant (商品名、ユニオンカーバイド社製)(25°Cにおける 1重量%水溶液の粘度: 45 00〜7500mPa' s)、 POLYOX (ポリオックス) WSR 303 (商品名、ユニオンカーバ イド社製)(25°Cにおける 1重量0 /0水溶液の粘度: 7500〜10000mPa' s)、 POLY OX (ポリオックス) WSR 308 (商品名、ユニオンカーバイド社製)(25°Cにおける 1重 量%水溶液の粘度: 10000〜15000mPa' s)などが挙げられる。
[0042] 上記カルボキシメチルセルロースナトリウムとしては、例えば、サンローズ F— 150M C (商品名、日本製紙社製)(25°Cにおける 1重量%水溶液の粘度: 1200〜1800m Pa' s)、サンローズ F—300MC (商品名、 日本製紙社製)(25°Cにおける 1重量%水 溶液の粘度: 2500〜3000mPa' s)、サンローズ F— 1000MC (商品名、日本製紙 社製)(25でにぉける1重量%水溶液の粘度:8000〜12000111?&' 5)などが挙げら れる。
[0043] 上記アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリル酸塩化トリメチルアンモ -ゥム ェチル共重合体としては、例えば、 Eudragit (オイドラギット) RLPO (商品名、 Rohm 社製)、 Eudragit (オイドラギット) RL100 (商品名、 Rohm社製)、 Eudragit (オイドラ ギット) RL30D (商品名、 Rohm社製)、 Eudragit (オイドラギット) RSPO (商品名、 R ohm社製)、 Eudragit (オイドラギット) RS100 (商品名、 Rohm社製)、 Eudragit (ォ ィドラギット) RS30D (商品名、 Rohm社製)などが挙げられる。
[0044] 上記メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体としては、例えば、 Eudragit (ォ ィドラギット) NE30D (商品名、 Rohm社製)などが挙げられる。
[0045] 上記酢酸ビュル'ポリビュルピロリドンポリマーマトリックスとしては、例えば、コリドン VA64 (商品名、 BASF武田ビタミン社製)などが挙げられる。
[0046] これらの親水性高分子は、単独で用いても、 2種類以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
[0047] 上記親水性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレ ンォキシドがより好ましい。
[0048] 上記疎水性高分子は、ェチルセルロース、セルロースアセテートおよびポリビュル アセテートからなる群力も選ばれる 1種または 2種以上の混合物であることが好ましい 上記ェチルセルロースとしては、例えば、エトセル 4P (商品名、日新化成 (株)製) ( 25°Cにおける 5重量% (80%トルエン Z20%アルコール)溶液の粘度:約 3— 5. 5c P)、エトセル 7P (商品名、日新化成 (株)製)(25°Cにおける 5重量。/ 0 (80%トルエン Z20%アルコール)溶液の粘度:約 6— 8cP)、エトセル 10P (商品名、日新化成 (株 )製)(25°Cにおける 5重量% (80%トルエン Z20%アルコール)溶液の粘度:約 9 l lcP)、エトセル 20P (商品名、 日新化成 (株)製)(25°Cにおける 5重量%(80%ト ルェン Z20%アルコール)溶液の粘度:約 18— 22cP)、エトセル 45P (商品名、日 新ィ匕成 (株)製)(25°Cにおける 5重量% (80%トルエン Z20%アルコール)溶液の 粘度:約 41— 49cP)、エトセル 100P (商品名、日新化成 (株)製)(25°Cにおける 5 重量% (80%トルエン Z20%アルコール)溶液の粘度:約 90— 1 lOcP)などが挙げ られる。
上記セルロースアセテートとしては、例えば、セルロースアセテート CA— 398— 3 ( 商品名、イーストマン社製)などが挙げられる。
上記ポリビニルアセテートとしてはコリコート SR30D (商品名、 BASF社製)などが 挙げられる。
これらの疎水性高分子は、単独で用いても、 2種類以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
上記疎水性高分子としては、ェチルセルロースまたはポリビニルアセテートがより好 ましい。
[0049] 上記両親媒性高分子は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合 体力もなる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混合物であることが好ましい。
上記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、例えば、 プル口ニック F— 68 (商品名、 BASF社製)、プル口ニック F— 127 (商品名、 BASF社 製)などが挙げられる。これらの両親媒性高分子は、単独で用いても、 2種類以上を 適宜の割合で混合して用いてもょ 、。
上記両親媒性高分子としては、プル口ニック F— 127がより好ましい。
[0050] 上記徐放部の形成方法は特に限定されず、製剤の分野で通常用いる方法により形 成することができる。例えば、酸に不安定な化合物および pH非依存性基材、ならび に必要に応じて後述する塩基性物質、各種添加剤などを製剤分野における通常の 方法で混合し、これを製剤分野における通常の方法、例えば、日本薬局方第 14改 正の製剤総則に記載されている方法により打錠、顆粒ィ匕または細粒ィ匕することにより 、錠剤、顆粒または細粒の形態を有する徐放部を得ることができる。
特に、顆粒または細粒の徐放部を得るためには、湿式造粒法による造粒が好まし い。湿式造粒法とは、活性成分および他の成分 (賦形剤など)を含む混合物を、水、 結合剤または溶媒に分散または溶解した分散物または溶液を造粒し、その後乾燥し て顆粒、細粒などの造粒物を得る方法である。湿式造粒法は製剤分野で公知の方 法に従って行うことができ、造粒機構としては、例えば、押出し、流動、転動、遠心、 攪拌、噴霧などの公知の方法を用いることができる。
[0051] 上記徐放部は、 pH非依存性拡散制御被膜を有する錠剤、顆粒または細粒である ことが好ましい。
ここで、本明細書中で用いる「拡散制御被膜」とは、一般に、膜自体は溶解しないが 、膜自体を通じて、あるいは膜に生じた細孔を通じて、拡散により活性成分の放出が 制御される被膜を意味する。
上記 pH非依存性拡散制御被膜としては、上記 pH非依存性基材から構成され、 p Hに依存することなく酸に不安定な化合物の放出を安定に制御し得る拡散制御被膜 であれば特に限定されない。力かる pH非依存性拡散制御被膜としては、例えば、上 記親水性高分子として説明したアクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリル酸塩 化トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重 合体および疎水性高分子としてェチルセルロース力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混合物を含有する被膜が好ま ヽ。
[0052] また、本発明では、酸に不安定な化合物を製剤中で安定ィ匕するため、必要に応じ て徐放部に塩基性物質を加えてもよい。上記塩基性物質としては、上記(2— 2)で説 明した塩基性物質と同様のものが挙げられ、好ましくは炭酸マグネシウムである。な お、徐放部中に含まれる塩基性物質は、速放部中に含まれる塩基性物質と同一であ つてもよいし、異なっていてもよい。
[0053] このような徐放部の形態としては、例えば、酸に不安定な化合物および必要に応じ て塩基性物質を含む核粒の表面上に、 pH非依存性拡散制御被膜を含む形態が挙 げられる。
このような核粒としては、例えば、不活性担体 [例えば、ノンバレル (ノンパレルー 10 1 (粒径 850— 710、 710— 500、 500— 355)、ノンバレル— 103 (粒径 850— 710、 710— 500、 500— 355)、ノンノ レル— 105 (粒径 300— 180)、フロイン卜産業株式 会社製)、セルフィァ(CP— 507 (粒径 500— 710)、 CP— 305 (粒径 300- 500)、 CP — 203 (粒径 150- 300)、 CP— 102 (粒径 106- 212)、 SCP— 100 (粒径 75- 212) 、旭化成 (株)製)など]を核とし、その表面上に酸に不安定な化合物および必要に応 じて塩基性物質を含むコーティング溶液をコーティングした錠剤、顆粒または細粒;こ れらの顆粒もしくは細粒を用いて調製した錠剤;あるいは活性成分と通常製剤化に 用いられる賦形剤とを用いて造粒することにより得られた粒子などが挙げられる。 当該核粒は、例えば、特開昭 63— 301816号公報に記載の方法によって製造す ることができる。例えば、不活性担体の核上に上記コーティング溶液をコーティングす ることにより核粒を得る場合には、転動流動層コーティング装置(SPIR— A— FLOW 、フロイント産業株式会社製)、遠心転動造粒機 (CF— mini、 CF— 360、フロイント 産業株式会社製)、転動造粒装置 (バウレック MP— 10)などを用いて湿式造粒する ことにより、酸に不安定な化合物および必要に応じて塩基性物質を含む核粒を調製 することができる。あるいは、結合剤などを含む溶液を不活性担体の核上に噴霧しな がら上記コーティング溶液を散布してコーティングしてもよい。この場合、製造装置は 限定されないが、遠心転動造粒機などを用いることが好ましい。あるいは、上記の 2 種の装置によるコーティングを組み合わせて、酸に不安定な化合物および必要に応 じて塩基性物質を 2段階でコーティングしてもよ 、。
あるいは、核粒は、ローラーコンパクタ一などによる乾式造粒により調製してもよい。 一方、不活性担体核を用いない場合には、酸に不安定な化合物、ならびに必要に 応じて塩基性物質および乳糖、白糖、マン-トール、コーンスターチ、結晶セルロー スなどの賦开剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プル口ニック F68、ァラビ ァゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤に、必要ならばカルボキシメチルセルロースナト リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナ トリウム(Ac- Dト Sol、 FMC International社製)、ポリビュルピロリドン、低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を加えて、撹拌造粒機、湿式押し出し造粒 機、流動層造粒機などで造粒することにより、酸に不安定な化合物を含む核粒が得 られる。
得られた核粒は、必要に応じて篩い分けすることにより、所望の粒径を有する粒子 を得ることができる。粒径は特に限定されないが、通常約 m〜約 5mm、好ましく は約 100 μ m〜約 3mm、より好ましくは約 100 μ m〜約 2mmである。
続いて、上記核粒の表面に、 pH非依存性基材を含むコーティング溶液を製剤分 野で公知の方法でコーティングして、酸に不安定な化合物を含む核粒の表面上に p H非依存性拡散制御被膜を含む徐放部を得る。
[0054] なお、上記被膜を「有する」とは、フィルム状の被膜のみならず、より大きな厚みを持 つ被膜を有する場合も含み、さらに、酸に不安定な化合物および塩基性物質を含む 核粒の表面を全体的に被覆する被膜を有する場合のみならず、当該核粒の表面の 一部を被覆する被膜を有する場合 (例えば、部分的には被覆しない部分はあるが、 当該核粒の表面の大部分 (80%以上)を被覆する被膜を有する場合)をも含む。
[0055] また、上記徐放部では、酸に不安定な化合物を含む核粒と pH非依存性拡散制御 被膜との間に、必要に応じて中間層を設けてもよい。当該中間層により核粒と被膜と の直接の接触を遮断することにより、活性成分である酸に不安定な化合物の安定性 をより向上させることができる。
上記中間層用の材料としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、 TC- 5な ど)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシェチル メチルセルロースなどの高分子基材に、ショ糖〔精製白糖 (粉砕したもの (粉糖)や粉 砕しないもの)など〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール( D—マン-トール、エリスリトールなど)などの糖類を適宜配合したものなどが挙げられ る。さらに、中間層には、必要により賦形剤 (例、隠蔽剤 (酸ィ匕チタンなど)、静電気防 止剤(酸化チタン、タルクなど) )などを適宜カ卩えてもょ 、。
中間層の被覆量は、核粒 1重量部に対して、通常、約 0. 02重量部〜約 1. 5重量 部、好ましくは約 0. 05〜約 1重量部である。中間層の被覆は常法によって行うことが できる。例えば、これらの中間層の成分を精製水などで希釈し、液状として散布して 被覆することが好ましい。この際、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を噴霧 しながら被覆することがより好ましい。
また、中間層は 1層のみならず、複数の層で形成されていてもよい。 [0056] (4)添加剤
本発明の固形製剤において、速放部および Zまたは徐放部に必要に応じて含まれ ていてもよい添加剤としては、例えば、賦形剤(例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖 、 D—マン-トーノレ、エリスリトーノレ、マノレチトーノレ、トレノヽロース、ソノレビトーノレ、トウモ ロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース(m icrocrystalline cellulose)、無水ケィ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシ ゥム、ケィ酸カルシウム、無定形コロイド状二酸ィ匕ケィ素(例、エアロジルなど)など); 結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビュルアルコール、部分 α化デンプン、 a 化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど);崩壊剤 (例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシ ゥム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビド ン、ヒドロキシプロピルスターチなど);矯味剤(例えば、クェン酸、ァスコルビン酸、酒 石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナト リウム、グリチルリチン酸二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、 5,—イノシン酸ナトリウム 、 5,一グァ-ノレ酸ナトリウムなど);界面活性剤(例えば、ポリソルベート、ポリオキシェ チレン—ポリオキシプロピレン共重合体、ラウリル硫酸ナトリウムなど);香料 (例えば、 レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグ ネシゥム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、 ポリエチレングリコールなど);着色剤(例えば、食用黄色 5号、食用青色 2号、三二酸 化鉄、黄色三二酸化鉄など);抗酸化剤(例えば、ァスコルビン酸ナトリウム、 L—シス ティン、亜硫酸ナトリウムなど)などが挙げられる。なお、これら添加剤の粒子径につ いては特に制限がないが、製造性や服用性の観点から 500 m以下の粒子が好ま しい。
[0057] (5)岡形製剤の製诰方法
上記制酸剤、速放部および徐放部を組み合わせて、本発明の固形製剤を得ること ができる。
本発明の固形製剤は、製剤分野で公知の任意の方法によって製造することができ る。また、上記制酸剤、速放部および徐放部の組み合わせ方は任意であり、例えば、 以下のような組み合わせ方が挙げられる。
(i)徐放部が錠剤である場合、制酸剤および速放部造粒末 (顆粒または細粒)の混合 物を臼に充填し、その上に徐放部の錠剤を置き、続いてその上から制酸剤および速 放部造粒末 (顆粒または細粒)の混合物を充填し、これらを合わせて製剤分野で公 知の方法で打錠することにより、徐放部を内核マトリックスとして含み、制酸剤および 速放部を外層として含む本発明の固形製剤 (錠剤)を得ることができる。
(ii)徐放部が錠剤である場合、制酸剤および速放部造粒末 (顆粒または細粒)を臼 に充填し、その上に徐放部の錠剤を置き、これらを合わせて製剤分野で公知の方法 で打錠することにより、制酸剤および徐放部を含む層と速放部層との二層錠の形態 を有する本発明の固形製剤 (錠剤)を得ることができる。なお、当該錠剤は二層錠に 限定されず、必要に応じて制酸剤および徐放部を含む層および速放部層を追加し て多層錠としてもよい。多層錠の場合も二層錠の場合と同じ方法で打錠することがで きる。
(iii)徐放部が顆粒または細粒である場合、制酸剤、徐放部造粒末 (顆粒または細粒 )および速放部造粒末 (顆粒または細粒)を製剤分野で公知の方法で混合することに より、制酸剤、速放部および徐放部が均一に分散した本発明の固形製剤 (顆粒また は細粒)を得ることができる。
(iv)上記 (iii)で得られた固形製剤 (顆粒または細粒)をさらに打錠することにより、制 酸剤、速放部および徐放部が錠剤内で均一に分散した本発明の固形製剤 (錠剤)を 得ることちでさる。
(V)上記 (iii)で得られた固形製剤 (顆粒または細粒)をカプセルに充填して、本発明 の固形製剤 (カプセル剤)を得ることもできる。
なかでも、上記 (i)で得られる本発明の固形製剤 (錠剤)が好まし!/、。
本発明の固形製剤における酸に不安定な化合物の合計量は、酸に不安定な化合 物の種類、投与量などによっても異なるが、通常、本発明の固形製剤の全体量に対 して 1. 0重量%〜60重量%、好ましくは 10重量%〜40重量%である。
また、本発明の固形製剤においては、速放部および徐放部における酸に不安定な 化合物の含量の重量比は、好ましくは 10 : 1〜1: 10であり、より好ましくは 5 : 1〜1: 5 であり、最も好ましくは 2 : 1〜1 : 5である。
(6)本発明の^!形製剤の i商用疾唐、、 m.投与量など
本発明の固形製剤が、酸に不安定な化合物として、式 (I)で表される化合物のよう な PPIを含む場合、これらの化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜 保護作用、抗へリコパクター 'ピロリ作用などを有し、また、毒性は低い。従って、この ような本発明の固形製剤は、医薬として有用である。この場合、本発明の固形製剤は 、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ヒッジ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウスなど) において、消化性潰瘍 (例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー
•エリソン(Zollinger— Ellison)症候群など)、胃炎、 GERD (Gastroesophageal Reflux Diseases;逆流性食道炎、食道炎を伴わな!/ヽ胃食道逆流症(Symptomat ic GERD)など)、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌(インターロイキン一 1の 遺伝子多形によるインターロイキン 1 j8の産生促進に伴う胃癌を含む)、胃 MALT リンパ腫などの治療および予防、へリコパクター 'ピロリ除菌あるいは除菌の補助、消 化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃、侵襲ストレス (手術後に集中管理を必 要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範 囲熱傷力 起こるストレス)による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に 起因する潰瘍の治療および予防;手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療 および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコノクタ一'ピロリ除菌あるいは除 菌の補助のためには、本発明の固形製剤と、ペニシリン系抗生物質 (例えば、ァモキ シシリンなど)およびエリスロマイシン系抗生物質 (例えば、クラリスロマイシンなど)と を併用して用いるのが好まし!/、。
本発明の固形製剤は、とりわけ、 GERD (Symptomatic GERDや逆流性食道炎 など)の治療や予防剤に好適に適用される。
本発明の固形製剤は、そのまま経口投与することができる。また、水、ジュース、ョ 一ダルトなどであらかじめ分散な 、し溶解させた後、液状または半固体状で投与する ことも可能である。
本発明の固形製剤の 1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重 、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例 えば、逆流性食道炎(GERD)の治療薬として、成人(60kg)に対し、経口的に投与 する場合、有効成分として約 10〜200mgZ日、好ましくは約 30〜120mgZ日であ る。また、本発明の固形製剤は、 1日 1回または 2〜3回に分けて投与してもよい。
[0060] 上記のように得られた本発明の固形製剤は、哺乳動物に投与後約 0. 5時間以内 に、胃内平均 pH力 以上に上昇し、かつ 1日の pH4以上保持時間が 14時間以上で あることが好ましい。
[0061] 本発明の固形製剤における酸に不安定な化合物の消化管力 の吸収は、速放部 における酸に不安定な化合物の速放性および徐放部における酸に不安定な化合物 の徐放性 (消化管内滞留延長)を利用した 2種類のシステムにより調節される。本発 明の固形製剤を経口投与すると、投与後すぐに胃にお 、て速放部力 酸に不安定 な化合物が放出され、速やかに薬理効果を発揮する。このとき、酸に不安定な化合 物の放出に先立って胃中に制酸剤が放出されるため、胃酸による酸に不安定な化 合物の分解が抑えられ、薬理効果を安定にかつ速やかに発揮することができる。一 方、徐放部における酸に不安定な化合物は、消化管内を移動するにつれて pH非依 存性基材から徐々に放出され、各消化管(胃、小腸、大腸など)で順次吸収される。 その結果、本発明の固形製剤では、投与後の速や力な薬理効果および長期間にわ たって持続する薬理効果を共に達成することができる。また、本発明の固形製剤は、 速放部および所望により徐放部に塩基性物質を含んでいるため、製剤の製造中およ び保存中の安定性にも優れて 、る。
従って、本発明の固形製剤は、種々の経口投与用製剤として有用である。 実施例
[0062] 以下、調製例、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
[0063] 調製例 1
徐放部(内核マトリックス錠)の製造
ランソプラゾール(以下、化合物 Aともいう; 6. Og)、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース(商品名:メトローズ 90SH— 100SR、信越化学工業 (株)製) (6. 67g)、 D—マ ン-トール(5. 07g)、結晶セルロース(商品名:セォラス PH— 101、旭化成ケミカル ズ社製)(4. 59g)、ステアリン酸マグネシウム(0. 23g)およびエアロジル(1. lg)を 乳鉢で混合した。得られた混合物のうち 170mgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機 製)を用いて打錠 (打錠圧: ltonZcm2)し、直径 7mmの内核マトリックス錠を得た。 これを本発明の固形製剤の徐放部として用いた。
[0064] 調製例 2
速放部造粒末の製造
化合物 A(10g)、炭酸カルシウム(166. 67g)および D—マン-トール(155. 8g) を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース(13. 87g)を精製水(231 . l lg)に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して速放部造粒末 (340g)を得た
[0065] 調製例 3
制酸剤含有造粒末の製造
水酸化マグネシウム(96. 67g)、酸化マグネシウム(133. 33g)、 D—マン-トール (121. 87g)およびクロスポビドン(10. 68g)を流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプ 口ピルセルロース(13. 42g)を精製水(223. 67g)に溶解した水溶液を噴霧して造 粒し、乾燥して制酸剤含有造粒末 (370g)を得た。
[0066] 調製例 4
徐放部(内核マトリックス錠)の製造
化合物 A(6. Og)、: HPMC (商品名:メトローズ 90SH— 400SR、信越化学工業( 株)製)(6. 67g)、 D—マン-トール(5. 07g)、結晶セルロース(商品名:セォラス P H— 101、旭化成ケミカルズ社製)(4. 59g)、ステアリン酸マグネシウム(0. 23g)お よびエアロジル(1. lg)を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち 170mgを油圧ボン プ式プレス機 (理研精機製)を用いて打錠 (打錠圧: 1 ton/cm2)し、直径 7mmの内 核マトリックス錠を得た。これを本発明の固形製剤の徐放部として用いた。
[0067] 調製例 5
徐放部(内核マトリックス錠)の製造
化合物 A(6. Og)、: HPMC (商品名:メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業( 株)製)(6. 67g)、 D—マン-トール(5. 07g)、結晶セルロース(商品名:セォラス P H— 101、旭化成ケミカルズ社製)(4. 59g)、ステアリン酸マグネシウム(0. 23g)お よびエアロジル(1. lg)を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち 170mgを油圧ボン プ式プレス機 (理研精機製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて打錠し、直径 7mmの内 核マトリックス錠を得た。これを本発明の固形製剤の徐放部として用いた。
[0068] 調製例 6
徐放部(内核マトリックス錠)の製造
化合物 A (22. 5g)、POLYOX WSR 303 (商品名、ユニオンカーバイド社製)( 20. Og)および PEG6000 (57. 5g)を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち 200 mgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて打錠し、直 径 7mmの内核マトリックス錠を得た。これを本発明の固形製剤の徐放部として用いた
[0069] 調製例 7
徐放部(内核マトリックス錠)の製造
化合物 A (22. 5g)、POLYOX WSR 303 (商品名、ユニオンカーバイド社製)( 30. Og)および PEG6000 (47. 5g)を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち 200 mgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて打錠し、直 径 7mmの内核マトリックス錠を得た。これを本発明の固形製剤の徐放部として用いた
[0070] 調製例 8
徐放部(内核マトリックス錠)の製造
化合物 A (22. 5g)、POLYOX WSR 303 (商品名、ユニオンカーバイド社製)( 40. Og)および PEG6000 (37. 5g)を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち 200 mgを油圧ポンプ式プレス機 (理研精機製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて打錠し、直 径 7mmの内核マトリックス錠を得た。これを本発明の固形製剤の徐放部として用いた
[0071] 調製例 9
核粒の調製
徐放部の核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水(640g)にヒドロキシプ 口ピルセルロース (HPC— SL、 50g)を添カ卩して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース(L— HPC— 32W、 25g)および炭酸マグネシウム(50g)を添 カロして分散した。得られた分散液に化合物 A(150g)を均一に分散させコーティング 液を得た。この化合物 A含有コーティング液 (610g)を、乳糖'結晶セルロース粒 (ノ ンノ レル 105、 100g)に、転動流動層コーティング装置(SPIR—A—FLOW、フロイ ント産業株式会社製)を用いてコーティングした。コーティング条件は、 inlet温度を約 60°C、スプレー圧を約 lkgfZcm2、 exhaust air目盛 100、 BED圧を約 250mmH g、ローター回転数を約 300rpm、スプレー注入速度を約 6gZ分、スプレー位置を下 部側方とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を 40°Cで 16時間真空乾燥し 、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの核粒を得た。
[0072] [表 1]
[難 8 5 m g中の繊]
乳糖 ·結晶セルロース粒 (ノンパレノレ 1 0 5 ) 3 O m g
化 "β^Α 3 O m g
炭酸マグネシウム l O m g
低置換度ヒドロキシプロピノ ルロース 5 m g
ヒ ドロキシプロピノ^ ノレ口ース 1 O m g
計 8 5 m g
[0073] 調製例 10
徐放部細粒の調製
徐放部細粒の調製を以下のように行った。精製水(109. 4g)にポリソルベート 80 ( 0. 45g)およびクェン酸トリェチル (4. 5g)を添カ卩して溶解した後、モノステアリン酸グ リセリン(1. 13g)を添加し、 70°Cで加温しながら分散した。分散液を室温まで放冷後 、オイドラギット RL30D (75g)と混合してコーティング液を得た。このコーティング液( 127g)を、調製例 9で得られた核粒(lOOg)に対し、転動流動層コーティング装置(S PIR-A-FLOW,フロイント産業株式会社製)を用いてコーティングした。コーティ ング条件は、 inlet温度を約 35°C、スプレー圧を約 lkgfZcm2、 exhaust air目盛 1 00、 BED圧を約 250mmHg、ローター回転数を約 300rpm、スプレー注入速度を 約 2. 7gZ分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた 細粒を 40°Cで 24時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの徐 放部細粒を得た。
[0074] [表 2]
[徐放部雄 101. 2mg中の繊 ]
調製例 9で得られた樹立 85mg
オイドラギット RL30D 12. 75mg
ポリソルべ一ト 80 0. 26mg
モノステアリン酸グリセリン 0. 64mg
クェン酸トリェチル 2. 55mg
計 101. 2mg
[0075] 調製例 11
徐放部細粒の調製
徐放部細粒の調製を以下のように行った。精製水(127.5g)にタルク(22.5g)を 添加して分散し、得られた分散液をオイドラギット NE30D(75g)と混合してコーティ ング液を得た。このコーティング液 (50g)を、調製例 9で得られた核粒(lOOg)に対し 、転動流動層コーティング装置(SPIR—A—FLOW、フロイント産業株式会社製)を 用いてコーティングした。コーティング条件は、 inlet温度を約 30°C、スプレー圧を約 lkgf/cm2、 exhaust air目盛 100、 BED圧を約 250mmHg、ローター回転数を 約 300rpm、スプレー注入速度を約 2.3gZ分、スプレー位置を下部側方とした。コ 一ティング操作終了後、得られた細粒を 40°Cで 24時間真空乾燥し、丸篩で篩過し て、粒径 125 μ m〜500 μ mの徐放部細粒を得た。
[0076] [表 3]
[徐放部細粒 93. 5mg中の繊]
調製例 9で得られた雜 85mg
オイドラギット NE30D 4. 25mg
タノレク 4. 25mg
計 93. 5 m g 調製例 12
核粒の調製 徐放部の核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水(640g)にヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース (TC— 5EW、 50g)を添カ卩して溶解し、この溶液に低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース(L— HPC— 32W、 25g)および炭酸マグネシウム(50 g)を添加して分散した。得られた分散液に化合物 A(150g)を均一に分散させコー ティング液を得た。この化合物 A含有コーティング液(793g)を、乳糖'結晶セルロー ス粒(ノンバレル 105T、 130g)に、転動流動層コーティング装置(SPIR— A— FLO W、フロイント産業株式会社製)を用いてコーティングした。コーティング条件は、 inle t温度を約 40°C、スプレー圧を約 lkgfZcm2、 exhaust air目盛 100、 BED圧を約 250mmHg、ローター回転数を約 300rpm、スプレー注入速度を約 6gZ分、スプレ 一位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を 40°Cで 16時間 真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの核粒を得た。
[0078] [表 4]
[核粒 8 5 m g中の誠]
乳糖 ·結晶セルロース粒 (ノンバレル 1◦ 5 T) 3 O m g
化合物 A 3 O m g
炭酸マグネシウム 1 O m g
低置換度ヒドロキシプロピノ ルロース 5 m g
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 1 Q m g
8 5 m g
[0079] 調製例 13
徐放部細粒の調製
徐放部細粒の調製を以下のように行った。精製水(109. 4g)にポリソルベート 80 ( 0. 45g)およびクェン酸トリェチル (4. 5g)を添カ卩して溶解した後、モノステアリン酸グ リセリン(1. 13g)を添加し、 70°Cで加温しながら分散した。分散液を室温まで放冷後 、オイドラギット RS30D (75g)と混合しコーティング液を得た。このコーティング液(12 7g)を、調製例 12で得られた核粒(100g)に対し、転動流動層コーティング装置(SP IR-A-FLOW,フロイント産業株式会社製)を用いてコーティングした。コーティン グ条件は、 inlet温度を約 35°C、スプレー圧を約 lkgfZcm2、 exhaust air目盛 10 0、 BED圧を約 250mmHg、ローター回転数を約 300rpm、スプレー注入速度を約 2.7gZ分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細 粒を 40°Cで 24時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの徐放 部細粒を得た。
[0080] [表 5]
[徐放部細粒 101. 2mg中の
調製例 12で得られた離 85mg
オイドラギット RS30D 12. 75mg
ポリソノレべ一ト 80 0. 26mg
モノステアリン酸グリセリン 0. 64mg
クェン酸トリェチル 2. 55mg
計 101. 2mg
[0081] 調製例 14
核粒の調製
徐放部の核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水 (460.8g)にヒドロキ シプロピルメチルセルロース(TC— 5EW、 36g)を添カ卩して溶解し、この溶液に低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース(L— HPC— 32W、 18g)および炭酸マグネシウム (36g)を添加して分散した。得られた分散液に化合物 A(108g)を均一に分散させコ 一ティング液を得た。この化合物 A含有コーティング液(549g)を、結晶セルロース粒 (セルフィァ SCP— 100、 165g)に対し、転動流動層コーティング装置(SPIR— A— FLOW,フロイント産業株式会社製)を用いてコーティングした。コーティング条件は 、 inlet温度を約 45°C、スプレー圧を約 lkgfZcm2、 exhaust air目盛 40、 BED圧 を約 120mmHg、ローター回転数を約 150rpm、スプレー注入速度を約 5gZ分、ス プレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を 40°Cで 16 時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの核粒を得た。
[0082] [表 6] [維 33 Omg中の誠]
結晶セルロース粒 (セルフィァ SCP— 1 65 m g
化合物 A . 9 Omg
炭酸マグネシウム 3 Omg
低置換度ヒドロキシプロピノ ルロース 15mg
ヒ ドロキシプロピルメチノ ルロース 3 Om¾
33 Omg
[0083] 調製例 15
徐放部細粒の調製
徐放部細粒の調製を以下のように行った。精製水(105g)にクェン酸トリェチル (4 .5g)を添加して溶解した後、タルク(11.3g)を添加分散した。分散液をオイドラギッ ト RL30D (15g)およびオイドラギット RS30D (60g)と混合してコーティング液を得た 。このコーティング液(131g)を、調製例 14で得られた核粒(lOOg)に対し、転動流 動層コ一ティング装置(SPIR— A— FLOW,フロイント産業株式会社製)を用いてコ 一ティングした。コーティング条件は、 inlet温度を約 35°C、スプレー圧を約 lkgfZc m2、 exhaust air目盛 40、 BED圧を約 120mmHg、ローター回転数を約 150rpm 、スプレー注入速度を約 2. 9gZ分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操 作終了後、得られた細粒を 40°Cで 24時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの徐放部細粒を得た。
[0084] [表 7]
[徐放部細粒 414· 2mg中の組成]
調製例 14で得られた恢粒 33 Omg
オイドラギット RL 9. 9mg
オイドラギット RS 39. 6mg
タノレク 24. 8mg
クェン酸トリェチル 9. 9m_g
414. 2mg 調製例 16
徐放部細粒の調製 徐放部細粒の調製を以下のように行った。精製水(105g)にクェン酸トリェチル (4 . 5g)を添加して溶解した後、タルク(11. 3g)を添加して分散した。分散液をオイドラ ギット RS30D (75g)と混合してコーティング液を得た。このコーティング液 (87g)を、 調製例 14で得られた核粒(lOOg)に対し、転動流動層コーティング装置(SPIR— A -FLOW,フロイント産業株式会社製)を用いてコーティングした。コーティング条件 は、 inlet温度を約 35。C、スプレー圧を約 lkgfZcm2、 exhaust air目盛 40、 BED 圧を約 120mmHg、ローター回転数を約 150rpm、スプレー注入速度を約 2. 7g/ 分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を 40°C で 24時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径 125 μ m〜500 μ mの徐放部細粒を 得た。
[0086] [表 8]
[徐放部細粒 3 8 6 . l m g中の誠]
調製例 1 4で得られた雌 3 3 O m g
オイドラギット R S 3 0 D 3 3 m g
タノレク 1 6. 5 m g
クェン酸トリェチル 6. 6 m g
計 3 8 D . l m g
[0087] 実施例 1
固形製剤 (錠剤)の製造
上記調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有 造粒末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ 社製)(10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g) を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末を秤量し (530mg)、 14mm φ隅丸平面 の臼に充填し、軽く圧縮した。中心位置に調製例 1で調製した内核マトリクス錠を置き 、その内核マトリクスの約半分が埋まるようにピンセットで軽く抑えた。この上に秤量し た上記混合末(530mg)をさらに充填し、 AutogmpM商品名、島津製作所 (株)社 製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて、化合物 A(60mg)を含有する本発明の固形製 剤 (錠剤)(1230mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。 [0088] 実施例 2
固形製剤 (錠剤)の製造
上記調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有 造粒末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ 社製)(10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g) を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末を秤量し (530mg)、 14mm φ隅丸平面 の臼に充填し、軽く圧縮した。中心位置に調製例 4で調製した内核マトリクス錠を置き 、この内核マトリクスの約半分が埋まるようにピンセットで軽く抑えた。この上に秤量し た上記混合末(530mg)をさらに充填し、 AutogmpM商品名、島津製作所 (株)社 製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて、化合物 A(60mg)を含有する本発明の固形製 剤 (錠剤)(1230mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
[0089] 実施例 3
固形製剤 (錠剤)の製造
上記調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有 造粒末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ 社製)(10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g) を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末を秤量し (530mg)、 14mm φ隅丸平面 の臼に充填し、軽く圧縮した。中心位置に調製例 5で調製した内核マトリクス錠を置き 、その内核マトリクスの約半分が埋まるようにピンセットで軽く抑えた。この上に秤量し た上記混合末(530mg)をさらに充填し、 AutogmpM商品名、島津製作所 (株)社 製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて、化合物 A(60mg)を含有する本発明の固形製 剤 (錠剤)(1230mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
[0090] 実施例 4
固形製剤 (錠剤)の製造
上記調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有 造粒末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ 社製)(10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g) を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末を秤量し (530mg)、 14mm φ隅丸平面 の臼に充填し、軽く圧縮した。中心位置に調製例 6で調製した内核マトリクス錠を置き 、その内核マトリクスの約半分が埋まるようにピンセットで軽く抑えた。この上に秤量し た上記混合末(530mg)をさらに充填し、 AutogmpM商品名、島津製作所 (株)社 製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて、化合物 A(60mg)を含有する本発明の固形製 剤 (錠剤)(1260mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
[0091] 実施例 5
固形製剤 (錠剤)の製造
上記調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有 造粒末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ 社製)(10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g) を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末を秤量し (530mg)、 14mm φ隅丸平面 の臼に充填し、軽く圧縮した。中心位置に調製例 7で調製した内核マトリクス錠を置き 、その内核マトリクスの約半分が埋まるようにピンセットで軽く抑えた。この上に秤量し た上記混合末(530mg)をさらに充填し、 AutogmpM商品名、島津製作所 (株)社 製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて、化合物 A(60mg)を含有する本発明の固形製 剤 (錠剤)(1260mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
[0092] 実施例 6
固形製剤 (錠剤)の製造
上記調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有 造粒末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ 社製)(10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g) を乳鉢で混合し、混合末を得た。この混合末を秤量し (530mg)、 14mm φ隅丸平面 の臼に充填し、軽く圧縮した。中心位置に調製例 8で調製した内核マトリクス錠を置き 、その内核マトリクスの約半分が埋まるようにピンセットで軽く抑えた。この上に秤量し た上記混合末(530mg)をさらに充填し、 AutogmpM商品名、島津製作所 (株)社 製、打錠圧: ltonZcm2)を用いて、化合物 A(60mg)を含有する本発明の固形製 剤 (錠剤)(1260mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
[0093] 実施例 7 固形製剤 (錠剤)の調製
調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有造粒 末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ社製 ) (10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g)を乳 鉢で混合し、混合末を得た。この混合末(10. 6g)および調製例 15で調製した徐放 部細粒 (2. 06g)を乳鉢で軽く混合し混合末を得た。得られた混合末( 1266mg)を、 14mm φ隅丸平面の臼に充填し、 Autograph (商品名、島津製作所 (株)社製、打 錠圧: lton/cm2)を用いて、化合物 A (60mg)を含有する本発明の固形製剤 (錠剤 ) (1266mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
[0094] 実施例 8
固形製剤 (錠剤)の調製
調製例 2で得た速放部造粒末 (51. 95g)、上記調製例 3で得た制酸剤含有造粒 末(37. 60g)、結晶セルロース(商品名:セォラス KG— 801、旭化成ケミカルズ社製 ) (10. 96g)、クロスポビドン(3. 93g)およびステアリン酸マグネシウム(1. 61g)を乳 鉢で混合し、混合末を得た。この混合末(10. 6g)および調製例 16で調製した徐放 性細粒(1. 93g)を乳鉢で軽く混合し混合末を得た。得られた混合末(1253mg)を、 14mm φ隅丸平面の臼に充填し、 Autograph (商品名、島津製作所 (株)社製、打 錠圧: lton/cm2)を用いて、化合物 A (60mg)を含有する本発明の固形製剤 (錠剤 ) (1253mg)を調製した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
産業上の利用可能性
[0095] 本発明によれば、活性成分 (酸に不安定な化合物)の安定性が高ぐ投与後に活 性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現し、かつ当該薬理効果が長期間にわ たって持続する固形製剤を提供することができる。従って、本発明の固形製剤は、種 々の経口投与用製剤として有用である。特に、酸に不安定な化合物が PPIである場 合、本発明の固形製剤は、消化性潰瘍 (例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰 瘍、ゾリンジャ一.エリソン(Zollinger— Ellison)症候群など)、胃炎、 GERD (Gastr oesophageal Reflux Diseases ;逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流 症(Symptomatic GERD)など)、 NUD (Non Ulcer Dyspepsia)、胃癌(インタ 一ロイキン 1の遺伝子多形によるインターロイキン 1 eの産生促進に伴う胃癌を 含む)、胃 MALTリンパ腫などの治療および予防、へリコパクター 'ピロリ除菌あるい は除菌の補助、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃、侵襲ストレス (手術 後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷 、多臓器不全、広範囲熱傷力 起こるストレス)による上部消化管出血の抑制、非ス テロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防;手術後ストレスによる胃酸過 多および潰瘍などの治療および予防などに有用であり得る。
本出願は日本で出願された特願 2005— 378242を基礎としており、その内容は本 明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献 は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組 み込まれるものである。

Claims

請求の範囲
[I] (1)制酸剤、 (2)酸に不安定な化合物および塩基性物質を含有してなる速放部、 ならびに(3)酸に不安定な化合物および pH非依存性基材を含有してなる徐放部を 組み合わせてなる放出制御固形製剤。
[2] 徐放部にさらに塩基性物質を含有してなる請求項 1記載の製剤。
[3] pH非依存性基材が、親水性高分子である請求項 1記載の製剤。
[4] 親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、メチルセルロース、ポリエチレンォキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アクリル酸ェチル ·メタクリル酸メチル ·メタクリル酸塩化トリメチルアンモ -ゥムェチル 共重合体、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体および酢酸ビュル ·ポリビ -ルピロリドンポリマーマトリックス力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混合 物である請求項 3記載の製剤。
[5] 親水性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項 3記載の製剤。
[6] 親水性高分子が、ポリエチレンォキシドである請求項 3記載の製剤。
[7] 徐放部における親水性高分子の含有量が約 5重量%〜約 95重量%である請求項 3記載の製剤。
[8] 徐放部が、 pH非依存性拡散制御被膜を有する錠剤、顆粒または細粒である請求 項 1記載の製剤。
[9] pH非依存性拡散制御被膜が、アクリル酸ェチル ·メタクリル酸メチル ·メタクリル酸 塩化トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共 重合体およびェチルセルロース力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混合 物を含有する請求項 8記載の製剤。
[10] 酸に不安定な化合物がプロトンポンプインヒビター(PPI)である請求項 1記載の製 剤。
[II] PPIが式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000042_0001
〔式中、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、 R1は水素原子、置換基を有し ていてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基、 R2、 R3および R4は、そ れぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、アルコキシ基または置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基、および Yは窒素原子または CHを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいは その塩である請求項 10記載の製剤。
[12] PPIが、ランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、パントプラゾール、イラ ブラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である請求項 10記載の製剤。
[13] 制酸剤が、金属酸化物、金属水酸ィ匕物およびアルカリ土類金属の炭酸塩カゝらなる 群力 選ばれる少なくとも 1種の成分である請求項 1記載の製剤。
[14] 制酸剤が、 1%水溶液または 1%水懸濁液としたときに 8. 0以上の pHを示す請求 項 1記載の製剤。
[15] 金属酸化物が、酸化マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲ ルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種であ る請求項 13記載の製剤。
[16] 金属水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、 水酸ィ匕アルミニウムと水酸ィ匕マグネシウムの共沈物、水酸ィ匕アルミニウムと炭酸マグ ネシゥムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸ィ匕アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの 共沈物からなる群力も選ばれる少なくとも 1種である請求項 13記載の製剤。
[17] アルカリ土類金属の炭酸塩力 炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムである請求 項 13記載の製剤。
[18] 制酸剤の含有量が 5mEq〜50mEqである請求項 1記載の製剤。
[19] 速放部および徐放部における酸に不安定な化合物の含量の重量比が 10 : 1〜1: 1
0である請求項 1記載の製剤。
[20] 哺乳動物に経口投与後 0. 5時間以内に胃内平均 pH力 以上に上昇し、 1日の pH
4以上保持時間が 14時間以上である請求項 1記載の製剤。
[21] 哺乳動物に経口投与後 0. 5時間以内に胃内平均 pH力 ¾以上に上昇し、 1日の pH
4以上保持時間が 14時間以上である固形製剤。
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