WO2005019217A1 - 1-メチルカルバペネム化合物の結晶 - Google Patents

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copper
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Makoto Michida
Yuki Nagao
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Sankyo Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of a 1-methylcarbanium compound which has excellent antibacterial activity and storage stability, is highly productive or is easy to handle, and a drug (particularly bacteria) containing the crystal as an active ingredient.
  • Pharmaceutical composition for preventing or treating infectious diseases Bacteria Use of the crystals for producing a medicament for preventing or treating infectious diseases, Bacteria for administering a pharmacologically effective amount of the crystals to warm-blooded animals
  • the present invention relates to a method for preventing or treating an infectious disease, and a method for producing the crystal. Background art
  • Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 2000-7-16281 and Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 2002-161304 disclose specific crystals of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It has been disclosed. The crystals are superior in storage stability to lyophilized powder and easy to handle, but it cannot be said that there is no problem at all in productivity and storage stability. Disclosure of the invention The inventors have conducted various studies to solve these problems, and as a result, have succeeded in obtaining a specific new crystal. These crystals have improved productivity and storage stability as compared with the crystals described in the examples of JP-A-2001-72681, and are used as drugs, especially as antibacterial agents. The present inventors have found that the crystals are practically extremely useful, and have completed the present invention.
  • the crystal 1 described below can be produced with high yield and simple operation, does not require special drying conditions in the drying process, and has improved storage stability under drying conditions. It is.
  • the crystal 2 described below can be produced by a simple operation, does not require a drying step or can be performed in a short time, and is storage-stable under ordinary humidity or high humid conditions, and is easy to handle.
  • the crystal 3 described below containing a specific amount of water can be produced in a high yield and with a simple operation, does not require a drying step or requires only a short time, and is stable under normal humidity or high humidity conditions. Because of this, it is a crystal that is easy to handle.
  • the present invention is a simple operation, does not require special drying conditions in the drying process, and has improved storage stability under drying conditions. It is.
  • the crystal 2 described below can be produced by a simple operation, does not require a drying step or can be performed in a short time, and is storage-stable under ordinary humidity or high humid conditions, and is easy to handle.
  • Crystals of 1-methylcarbane compound and ethanol solvate represented by (3) in the powder X-ray diffraction obtained by irradiating the K a line of copper, surface distance d 1 1. 6 8 8. 7 9 7. 5 3 6. 5 7 5. 5 8 5. 3 7 3. Crystals of the 1-methylcarbane compound represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as crystal 2), which shows main peaks at 99 and 3.09. );
  • Crystal 1 having a water content of 0.5 to 2% by mass
  • the 1-methylcarbanium compound represented by the formula (I) is a compound disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 10-24086 and 11-07-1277, It is a compound with strong antibacterial activity against a wide range of bacteria, from positive bacteria to gram-negative bacteria.
  • Compound (I) may be a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmacologically acceptable salt means a salt that can be used as a medicament.
  • compound (I) Since compound (I) has basic tertiary amino and guanidino groups in the molecule, it is converted to the corresponding pharmacologically acceptable salt by treating with an acid according to a conventional method.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate; carbonate, acetate, benzoate, oxalate, and maleate.
  • organic salts such as fumarate, tartrate and citrate; and sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate and P-toluenesulfonate.
  • compound (I) Since compound (I) has a carboxyl group which is an acidic group in the molecule, it can be converted to a corresponding pharmacologically acceptable base addition salt by treating with a base according to a conventional method.
  • base addition salts include sodium, potassium, and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; aluminum salts, iron salts, and zinc salts. , Copper salt, nickel salt, Koval Metal salts such as sodium salt; and ammonium quaternary salts such as ammonium salt.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof if left in the air, may absorb water and become adsorbed or hydrated.
  • the compound (I) and its pharmacologically acceptable salts are also included in the present compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts.
  • Such salts, hydrates and solvates are preferably sodium salts, hydrochlorides, sulfates, carbonates, hydrates or ethanolates, more preferably hydrates or It is an ethanol solvate.
  • the compound represented by the formula (I-1) is a solvate of the compound (I) with ethanol, and the compound represented by the formula (1-2) is a tetrahydrate of the compound (I).
  • the crystal of the present invention refers to a solid whose internal structure is made up of three-dimensionally regular repetition of constituent atoms (or a group thereof), and is distinguished from an amorphous solid that does not have such a regular internal structure. You.
  • a crystal of the same compound may have a plurality of different internal structures and physicochemical properties, but the crystal of the present invention may be any of these crystal forms. Or a mixture of two or more crystalline forms.
  • the crystals of the present invention are those of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof with improved productivity or storage stability, and are useful in industrial production.
  • the 1-methylcarbanenum compound represented by the formula (I) can be prepared by the method disclosed in JP-A-10-204806 and JP-A-11-07-1277 or a method similar thereto. It can be manufactured according to the method.
  • the crystals of the present invention may be prepared, for example, by dissolving compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in a suitable solvent (good solvent), concentrating if necessary, and adding a poor solvent as necessary.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is brought into a supersaturated state by, for example, cooling according to the above conditions, and crystals are precipitated, and then the precipitated crystals are isolated and dried.
  • Crystal precipitation can be initiated spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or promoted by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the reactor surface. .
  • the pharmacologically acceptable salt of compound (I) is preferably a hydrochloride, a sulfate, or a carbonate.
  • a pharmacologically acceptable salt can be formed by adding a required amount of an acid or base which forms a desired salt to a solution of compound (I).
  • (I) In order to suppress the decomposition of (I), it is usually handled at a temperature of 0 ° C to 60 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C to 25 ° C.
  • the cooling temperature for crystallization is preferably 0 ° C to 10 ° C.
  • Examples of the method of concentrating the solution of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof include a method of evaporating the solvent while heating at normal pressure or reduced pressure using a rotary evaporator or the like, and concentrating the solution. There is a method of shrinking using a reverse osmosis membrane.
  • Reverse osmosis membranes used for concentrating aqueous solutions include, for example, polyacrylonitrile-based membranes, It can be selected from vinyl alcohol-based films, polyamide-based films, cellulose acetate-based films, and the like.
  • Examples of the good solvent for the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof include water, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, and methanol, and preferably water.
  • Examples of the poor solvent for the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof include alcohols having 2 to 4 carbon atoms such as ethanol, propanol and butanol; acetone and methyl ethyl ketone. Ketones; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; esters such as methyl acetate and ethyl acetate, but preferably ethanol or acetone, most preferably It is ethanol.
  • the starting compound (I) may be the one already isolated as a lyophilized powder, but it can also be purified by crystallization, so that the synthetic reaction crude product containing compound (I) Solutions can also be used.
  • the supersaturated state is obtained, for example, by concentrating an aqueous solution of the compound (I) to a saturated state while heating at 30 ° C to 60 ° C, and gradually cooling the solution to 0 ° C to 10 ° C.
  • a poor solvent such as ethanol or acetone
  • the crystals of the present invention are preferably precipitated by concentrating an aqueous solution containing compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, adding a poor solvent if necessary, and cooling if necessary. I do.
  • the aqueous solution containing the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is concentrated, and ethanol or acetone is added if necessary, and the mixture is cooled if necessary, to thereby precipitate.
  • crystal 1 is precipitated by concentrating an aqueous solution of compound (I), adding sodium bicarbonate and ethanol, and cooling;
  • the aqueous solution of (I) is cooled and precipitated by adding sodium bicarbonate and acetone, and then cooling, or by cooling the aqueous solution of compound (I).
  • the precipitated crystals can be isolated, for example, by filtration, centrifugation, or a gradient method.
  • the isolated crystals may be washed with a suitable solvent, if necessary. Washing is preferably performed with the solvent used for crystallization.
  • the isolated crystal 1 is dried at a temperature of usually from 10 ° C. to 50 ° C., preferably at a temperature of from 20 ° C. to 30 ° C., until its weight is almost constant.
  • the drying of the crystal 1 can be performed, if necessary, in the presence of a desiccant such as silica gel or calcium chloride, or under reduced pressure.
  • Crystal 2 is obtained by drying the crystal obtained by drying under reduced pressure, usually at a temperature of 10 ° C to 60 ° C, preferably at a temperature of 20 ° C to 30 ° C, and usually at least 30%. It can be obtained by standing at a humidity of preferably 70 to 90%, usually for 30 minutes to 2 days, preferably for 6 hours to 1 day.
  • Crystal 1 obtained in this way is a crystal with improved storage stability under dry conditions, and crystal 2 is a stable storage under normal humidity or high humidity conditions. It is an easy crystal.
  • the crystal 1 of the present invention can be converted into the crystal 3 described in JP-A-2001-72681 by humidification. Conversely, crystal 3 can be converted to crystal 1 by drying.
  • crystal 3 When converting crystal 3 to crystal 1, for example, at a temperature of 10 ° C to 60 ° C, preferably at a temperature of 15 ° C to 25 ° C, for 2 hours to 2 days, preferably Dry under reduced pressure for 12 hours to 1 day, or at a temperature of 10 ° C to 60 ° C, preferably at a temperature of 20 ° C to 30 ° C, and at a humidity of 20% or less, preferably Is achieved by standing at a humidity of 10% or less for 2 hours to 2 days, preferably 6 hours to 1 day.
  • the degree of moisture absorption of crystal 1 and crystal 3 can differ depending on the environment.However, even if the degree of moisture absorption differs, as long as they show the same powder X-ray analysis pattern as crystal 1 or crystal 3, Included in crystal 1 or crystal 3 of the present invention.
  • the degree of moisture absorption can be measured and determined by a conventional method such as the Karl Fischer method, and can be represented by, for example, the amount of water.
  • the preferred amount of water in the crystal 1 is 0.5% to 2%. If the amount of water is less than this range, severe drying conditions are required, which may increase the production cost. If the amount is large, the possibility of changing to crystal 3 increases. Further, the preferred amount of water in the crystal 3 is 3% to 12%, more preferably 8% to 10%.
  • the amount of water is smaller than this range, there is a high possibility that the crystal 3 will be changed to the crystal 1. If the water content is larger than this range, the crystals may be difficult to handle. Thus, when the amount of water in Crystal 1 and Crystal 3 is within this range, the mixture is particularly excellent in storage stability, and there is no quality change at normal temperature and normal humidity, so that the handling becomes extremely easy, and thus, the medicine, especially These crystals are suitable for practical use as antibacterial agents.
  • Crystal 3 containing a specific amount of water as described above is a crystal that is easy to handle because it is storage-stable under normal humidity or high humidity conditions.
  • the crystals of the present invention exhibit a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity against gram-positive bacteria, gram-negative bacteria and anaerobic bacteria, including cephalosporinase-producing bacteria.
  • gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, pneumococci, enterococci, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, deformed bacteria, Serratia, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, etc. It showed strong antibacterial activity against a wide range of pathogens, including Gram-negative bacteria and anaerobic bacteria such as Pacteroides fragilis. Furthermore, it showed strong antibacterial activity against Helicobacter pylori, which is frequently detected in chronic gastritis and peptic ulcer. When the crystals of the present invention were dissolved in an appropriate solvent and administered to mice, they showed a longer blood half-life in blood concentration and higher urine recovery than conventional drugs of the same type.
  • the crystals of the present invention exhibited an excellent therapeutic effect of subcutaneous administration on systemic infection of mice with Staphylococcus aureus, pneumococcus, Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa.
  • the crystals of the present invention are useful as pharmaceuticals (particularly antibacterial agents) and as raw materials for the production thereof.
  • a medicine especially an antibacterial agent
  • it is combined with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or the like as it is or as a tablet, capsule, It can be administered orally by granules, powders or syrups, parenterally by injections and the like, or topically by ointments and the like.
  • These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, starch such as carboxymethyl starch).
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, starch such as carboxymethyl starch.
  • Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; pullulan; light silicic anhydride; Synthetic aluminum silicate, silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; calcium sulfate Sulphate derivatives such as aluminum, binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin, polyvinylpyrrolidone, macrogol, etc.), disintegrants (for example, the above-mentioned excipients, croscarmellose sodium, Chemically modified starch such as sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stearic acid
  • Suitable dosage forms for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, coatings, capsules, troches, powders, fine granules, granules and dry syrups, or liquid preparations such as syrups Can be mentioned.
  • Dosage forms suitable for parenteral administration include, for example, injections, drops, suppositories and the like.
  • Examples of dosage forms suitable for topical administration include ointments, tinctures, creams, and gels. These preparations can be prepared by a method known per se in the field of pharmaceuticals.
  • the crystalline 1-methylcarbamenum compound of the present invention is preferably administered parenterally, particularly in the form of injections or drops.
  • the dosage varies depending on age, weight, and condition, but is usually lower than 1 mg (preferably 50 mg) and upper limit is 600 mg (preferably 4 mg) per day for adults. 0 O mg) can be administered in 1 to 4 divided doses.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples and Formulation Examples.
  • tetramethylsilane was used as an internal standard for measurement in heavy water. (Example 1)
  • the vial is aseptically filled with 25 O mg of crystals of the compound of Example 1 and sealed. If necessary, known pharmaceutical additives such as a local anesthetic such as lidocaine hydrochloride can be added to the preparation. This product should be used after being dissolved in a solvent such as distilled water for injection at the time of administration.
  • Figure 2 shows (1 R, 5 S, 6 S) 1-2-[(2 S, 4 S)-2
  • the crystals of the present invention have improved productivity or storage stability and are extremely useful practically as pharmaceuticals, especially as antibacterial agents.

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Abstract

１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩の結晶の中で、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、特定の主ピークを示すことを特徴とする結晶。

Description

明細書
1 ーメチルカルバぺネ厶化合物の結晶 技術分野
本発明は、 優れた抗菌活性及び保存安定性を有し、 かつ、 生産性の高い又は取 リ扱い容易な 1 —メチルカルバぺネ厶化合物の結晶、 当該結晶を有効成分として 含有する医薬 （特に細菌感染症 予防若しくは治療のための医薬組成物） 、 細菌 感染症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための当該結晶の使用、 当該 結晶の薬理的な有効量を温血動物に投与する細菌感染症の予防方法若しくは治療 方法、 及び、 当該結晶の製造方法に関する。 背景技術
特開平 1 0— 2 0 4 0 8 6号公報及び特開平 1 1 一 7 1 2 号公報には、 式
Figure imgf000003_0001
で表される 1 —メチルカルバぺネ厶化合物が開示されている。 本化合物 （ I ) は, グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を示し、 抗菌剤として の有用性が期待できる。
特許 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報及び特開 2 0 0 2— 1 6 1 0 3 4号公報には, 本化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の特定の結晶が開示されている。 当 該結晶は凍結乾燥粉末に比べれば保存安定性に優れ、 取り扱いが容易であるが、 生産性や保存安定性について必ずしも全く問題がないとは言い切れない。 発明の開示 そこで発明者等は、 これらの問題点を解決するため種々検討を行った結果、 特 定の新規の結晶を得ることに成功した。 これらの結晶は、 特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報の実施例に記載された結晶と比較して、 生産性及び保存安定性が改善 されており、 医薬、 特に抗菌剤として実用的に極めて有用な結晶であることを見 出し、 本発明を完成した。
具体的には、 後述の結晶 1 は、 高収率かつ簡単な操作で製造可能であり、 乾燥 工程において特殊な乾燥条件を必要とせず、 乾燥条件下での保存安定性が改善さ れた結晶である。 後述の結晶 2は、 簡単な操作で製造可能であり、 乾燥工程が不 要又は短時間でよく、 通常の湿度又は湿度の高い条件下で保存安定であるため取 リ扱い容易な結晶である。 特定の水分量を含有する後述の結晶 3は、 高収率かつ 簡単な操作で製造可能であり、 乾燥工程が不要又は短時間でよく、 通常の湿度又 は湿度の高い条件下で保存安定であるため取り扱い容易な結晶である。 本発明は、
( 1 ) 銅の Κα線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 7. 6 0、 6. 6 9、 6. 3 3、 6. 1 4、 5. 1 5、 4. 5 8及び 4. 4 8に主ピ一 クを示すことを特徴とする上記式 （1 ) で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合 物又はその薬理上許容される塩の結晶 （以下、 結晶 1 とする。 ） ； (2) 銅の Κα線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 7. 6 0、 6. 6 9、 6. 3 3、 6. 1 4、 5. 1 5、 4. 5 8及び 4. 4 8に主ピー クを示すことを特徴とする式
Figure imgf000004_0001
•C2H50H
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物 ·エタノール和物の結晶； (3) 銅の Ka線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 1 1 . 6 8 8. 7 9 7. 5 3 6. 5 7 5. 5 8 5. 3 7 3. 9 9及び 3. 0 9に主ピークを示すことを特徴とする上記式 （ 1 ) で表される 1 一メチルカル バぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩の結晶 （以下、 結晶 2とする。 ） ；
(4 ) 銅の Ka線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 1 1 . 6 8 8. 7 9 7. 5 3 6. 5 7 5. 5 8 5. 3 7 3. 9 9及び 3. 0 9に主ピークを示すことを特徴とする式
Figure imgf000005_0001
4H20
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物 · 4水和物の結晶；
(5) 銅の K。線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 6. 6
5 5. 6 8 4. 8 6 4 5 7及び 4. 0 3に主ピークを示すことを特徴と する式
Figure imgf000005_0002
•C2H50H-3H20
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物 ·エタノール和物 · 3水和物の結晶
(特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報に記載されている。 以下、 結晶 3とする。 ） を常温で減圧乾燥することによる結晶 1の製造方法； (6) 結晶 1を吸湿させることによる結晶 3の製造方法；
(7) 水分量が 0. 5~ 2質量％である結晶 1 ；
(8) 水分量が 8〜 1 0質量％である結晶 2 ；及び
(9 ) 前記結晶を有効成分として含有する医薬、 特に抗菌剤に関する。 上記において、
式 （ I ) で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物は特開平 1 0— 2 0 4 0 8 6号及び特開平 1 1 — 0 7 1 2 7 7号公報に開示された化合物であり、 グラム陽 性菌からグラム陰性菌まで広範囲の細菌に対して強力な抗菌活性を有する化合物 である。 化合物 （ I ) は薬理上許容される塩であってもよい。 ここで薬理上許容される 塩とは、 医薬として使用され得る塩をいう。
化合物 （ I ) は分子内に塩基性基である 3級ァミノ基及びグァニジノ基を有す るので、 常法に従って酸で処理することによリ、 相当する薬理上許容し得る酸付 加塩に変えることができる。 このような酸付加塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩；炭酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 シユウ 酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩等の有機酸塩；又はメ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩が挙げられる。
化合物 （ I ) は分子内に酸性基であるカルボキシル基を有するので、 常法に従 つて塩基と処理することにより、 相当する薬理上許容し得る塩基付加塩に変える ことができる。 このような塩基付加塩の例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩, リチウム塩のようなアル力リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなァ ルカリ土類金属塩； アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバル 卜塩等の金属塩；又はアンモニゥ厶塩のようなアンモニゥ厶四級塩を挙げること ができる。 また、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩は、 大気中に放置しておくこ とにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 また、 他のある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物となる場合もあるが、 そのような水和物又 は溶媒和物も本化合物 （ I ) 及びその薬理上許容される塩に包含される。
このような塩、 水和物及び溶媒和物としては、 好適には、 ナトリウム塩、 塩酸 塩、 硫酸塩、 炭酸塩、 水和物又はエタノール和物であり、 より好適には、 水和物 又はエタノール和物である。
式 （ I — 1 ) で表される化合物は、 化合物 （ I ) のエタノール和物であり、 式 ( 1 - 2) で表される化合物は、 化合物 （ I ) の 4水和物である。 本発明の結晶は、 その内部構造が三次元的に構成原子 （又はその集団） の規則 正しい繰り返しでできている固体をいい、 そのような規則正しい内部構造を持た ない無定形の固体とは区別される。
同じ化合物の結晶であっても、 結晶化の条件によって、 複数の異なる内部構造 及び物理化学的性質を有する結晶が生成することがあるが、 本発明の結晶は、 こ れら結晶形のいずれであつてもよく、 2以上の結晶形の混合物であつてもよい。 式 （ 1 — 1 ) で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物の結晶は、 銅 pK a 線 （波長 λ = 1 . 5 4オングストローム） の照射で得られる粉末 X線回折にお いて、 面間隔 d = 7. 6 0、 6. 6 9、 6. 3 3、 6. 1 4、 5. 1 5、 4. 5 8及び 4. 4 8に主ピークを示す。 式 （ I 一 2 ) で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物の結晶は、 銅の Κ α 線 （波長 λ = 1 . 5 4オングス卜ローム） の照射で得られる粉末 X線回折にお いて、 面間隔 d = l 1 . 6 8、 8. 7 9、 7. 5 3、 6. 5 7、 5. 5 8、 5.
3 7、 3. 9 9及び 3. 0 9に主ピークを示す。 発明の効果
本発明の結晶は、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の結晶の中で、 生 産性又は保存安定性が改善されたものであり、 工業生産において有用である。 発明を実施するための最良の形態
式 （ I ) で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物は特開平 1 0— 2 0 4 0 8 6号及び特開平 1 1 — 0 7 1 2 7 7号公報に開示された方法又はそれに準ずる方 法に従って製造することができる。 本発明の結晶は、 例えば、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を適当な 溶媒 （良溶媒） に溶解し、 必要に応じて濃縮し、 必要に応じて貧溶媒を加え、 必 要に応じて冷却する等して、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を過飽和 状態に導き、 結晶を析出させ、 次いで、 析出した結晶を単離し、 乾燥させること によって達成される。
結晶の析出は、 反応容器中で自然に開始し得るが、 種結晶の接種、 超音波刺激、 反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによつても開始又は促進させる ことができる。
化合物 （ I ) の薬理状許容される塩は、 好適には塩酸塩、 硫酸塩、 炭酸塩であ る。 薬理上許容される塩は、 化合物 （ I ) の溶液に所望の塩を形成する酸若しく は塩基を必要量加えることによって生成させることができる。
化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の溶液を取り扱う場合、 化合物
( I ) の分解を抑えるため、 通常 0 °C乃至 6 0 °Cの温度で取り扱い、 好適には0 °C乃至 2 5 °Cで取り扱う。
結晶化させる為の冷却温度としては 0 °C乃至 1 0 °Cが好適である。
化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の溶液を濃縮する方法としては、 例 えば、 ロータリーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶 媒を蒸発させて濃縮する方法、 逆浸透膜を用いて漉縮する方法などがある。 水溶 液の濃縮に使用する逆浸透膜としては、 例えばポリアクリロニトリル系膜、 ポリ ビニルアルコール系膜、 ポリアミド系膜、 酢酸セルロース系膜等から選択するこ とができる。
化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の良溶媒としては、 例えば、 水、 ジ メチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 メタノールを挙げることができる が、 好適には水である。
化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩の貧溶媒としては、 例えば、 ェタノ ール、 プロパノール、 ブタノールのような炭素数 2乃至 4個のアルコール類； ァ セトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類； ジェチルエーテル、 テ卜ラヒド 口フランのようなエーテル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類を挙 げることができるが、 好適にはエタノール又はアセトンであり、 最も好適にはェ タノールである。
出発原料の化合物 （ I ) は凍結乾燥粉末として既に単離したものを用いてもよ いが、 結晶化により精製することも可能であるので、 化合物 （ I ) を含む合成反 応粗生成物の溶液を使用することもできる。
過飽和状態は、 例えば、 化合物 （ I ) の水溶液を 3 0 °C乃至 6 0 °Cの加温下に 飽和状態まで濃縮し、 0 °C乃至 1 0 °Cまで、 徐々に冷却することによって、 或い は、 飽和状態の水溶液にエタノール又はァセトンのような貧溶媒を徐々に加え、 必要に応じて冷却することによって得ることができる。
本発明の結晶は、 好適には、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を含む 水溶液を濃縮し、 必要に応じて貧溶媒を加え、 必要に応じて冷却することによつ て析出する。
更に好適には、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩を含む水溶液を濃縮 し、 必要に応じてエタノール又はアセトンを加え、 必要に応じて冷却することに よって析出する。
最も好適には、 結晶 1 は、 化合物 （ I ) の水溶液を濃縮し、 炭酸水素ナ卜リウ 厶及びエタノールを加えて冷却することによって析出し；結晶 2は、 化合物
( I ) の水溶液を冷却し、 炭酸水素ナトリウム及びアセトンを加えて冷却するこ とによって析出し、 又は、 化合物 （ I ) の水溶液を冷却することによって析出す る。 析出した結晶は、 例えば、 濾過、 遠心分離、 又は傾斜法によって単離すること ができる。 単離した結晶は、 必要に応じて、 適当な溶媒で洗浄してもよい。 洗浄- は、 結晶化に用いた溶媒で行なうのが好ましい。 単離した結晶 1 は、 通常 1 0°C乃至 5 0°Cの温度で、 好ましくは 2 0°C乃至 3 0°Cの温度で、 重量がほぼ一定になるまで乾燥させる。 結晶 1の乾燥は、 必要に 応じて、 シリカゲル、 塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、 又は、 減圧下で 行なうこともできる。
結晶 2は、 減圧乾燥して得られた結晶を、 通常 1 0°C乃至 6 0°Cの温度で、 好 ましくは 2 0°C乃至 3 0°Cの温度で、 通常 3 0 %以上の湿度で、 好ましくは 7 0 乃至 9 0 %の湿度で、 通常 3 0分間乃至 2日間、 好ましくは 6時間乃至 1 日間静 置することにより得ることができる。
このようにして得られた結晶 1 は、 乾燥条件下での保存安定性が改善された結 晶であり、 結晶 2は、 通常の湿度又は湿度の高い条件下で保存安定であるため取 り扱い容易な結晶である。 本発明の結晶 1 は、 加湿することにより特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報に記 載されている結晶 3に変換することができる。 また、 逆に結晶 3は乾燥させるこ とにより結晶 1 に変換することができる。
結晶 1 を結晶 3に変換する場合は、 例えば 1 0°C乃至 6 0°Cの温度で、 好まし くは 2 0°C乃至 3 0°Cの温度で、 3 0 %以上の湿度で、 好ましくは 5 0 %乃至 7 0 %の湿度で、 3 0分間乃至 2日間、 好ましくは 6時間乃至 1 日間静置すること により達成される。
結晶 3を結晶 1 に変換する場合は、 例えば 1 0°C乃至 6 0°Cの温度で、 好まし くは 1 5°C乃至 2 5°Cの温度で、 2時間乃至 2日間、 好ましくは 1 2時間乃至 1 日間減圧乾燥するか、 又は、 1 0°C乃至 6 0°Cの温度で、 好ましくは 2 0°C乃至 3 0°Cの温度で、 2 0 %以下の湿度で、 好ましくは 1 0 %以下の湿度で、 2時間 乃至 2日間、 好ましくは 6時間乃至 1 日間静置することにより達成される。 上記のように、 結晶 1及び結晶 3は環境によりそれぞれ吸湿の程度が異なり得 るが、 吸湿の程度が異なったとしても、 結晶 1又は結晶 3と同じ粉末 X線解析の パターンを示す限り、 それぞれ本発明の結晶 1又は結晶 3に含まれる。 これらの 吸湿の程度は、 例えばカール · フィッシャーの方法等の常法により測定し求める ことができ、 例えば水分量で表すことができる。 結晶 1 における好適な水分量は、 0 . 5 %乃至 2 %であり、 水分量がこの範囲より少ないと過酷な乾燥条件が必要 となり製造コストが上昇することが考えられ、 水分量がこの範囲より多いと、 結 晶 3に変化するおそれが高くなる。 また、 結晶 3における好適な水分量は、 3 % 乃至 1 2 %であり、 より好適には 8 %乃至 1 0 %であり、 水分量がこの範囲より 小さいと、 結晶 1 に変化するおそれが高くなリ、 水分量がこの範囲より大きいと, 結晶が扱いにくくなることが考えられる。 このように、 結晶 1及び結晶 3は、 水 分量がこの範囲内である場合、 当該混合物は保存安定性が特に優れ、 常温常湿で 品質変動がないため、 取り扱いが極めて容易となり、 医薬、 特に抗菌剤として実 用化するのに適した結晶である。
上記のような特定の水分量を含有する結晶 3は、 通常の湿度又は湿度の高い条 件下で保存安定であるため取り扱い容易な結晶である。 本発明の結晶は、 グラム陽性菌、 グラム陰性菌及び嫌気性菌に対して、 セファ ロスポリナ一ゼ生産菌も含めて、 幅広い抗菌スぺクトルと強力な抗菌活性を示す, その抗菌活性を寒天平板希釈法にょリ測定したところ、 例えば、 黄色ブドウ球菌， メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、 肺炎球菌、 腸球菌などのグラム陽性菌、 大腸菌, 赤痢菌、 肺炎桿菌、 変形菌、 セラチア、 ェンテロパクター、 緑膿菌などのグラム 陰性菌及びパクテロイデスフラジリスのような嫌気性菌を包含する広範囲な病原 菌に対して、 強力な抗菌活性を示した。 更に、 慢性胃炎や消化性潰瘍において高 率に検出されるへリコパクターピロリ菌に対しても強力な抗菌活性を示した。 本発明の結晶は、 適当な溶剤に溶解してマウスに投与したところ、 従来の同系 薬剤に比べて長い血中濃度半減期を示し、 高い尿中回収率を示した。
また、 本発明の結晶は、 黄色ブドウ球菌、 肺炎球菌、 大腸菌または緑膿菌によ るマウス全身感染において、 皮下投与により優れた感染治療効果を示した。 従つ て、 本発明の結晶は、 医薬 （特に、 抗菌剤） 、 及び、 その製造原末として有用で ある。 本発明の結晶は、 医薬 （特に抗菌剤） として使用する場合には、 それ自体ある いは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と 合し、 錠剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、 注射剤等により非経口 的に、 又は軟膏剤等により局所的に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ卜、 ソル ビットのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α —デンプ ン、 デキス卜リン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥ厶、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロール誘導 体； アラビアゴム；デキストラン； プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥ厶、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ 厶のようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥ厶のような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポ リビニルピロリ ドン；マクロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイドシリカ ； ビーガ厶； ビーズ ワックス、 ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール； フマル酸、 アジピ ン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナ卜リウ厶のようなカルボン酸ナ卜リウ厶 塩；硫酸ナ卜リウ厶のような硫酸類塩； ロイシン； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラ ゥリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のよう な珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチル パラベン、 プロピルバラベンのようなパラ才キシ安息香酸エステル類；クロロブ タノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール 類；塩化ベンザルコニゥ厶； フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チ メロサール；無水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等） 、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソルべ一卜 8 0、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 ェタノ ール、 グリセリン等） 、 溶解補助剤 （非イオン性界面活性剤、 ァニオン性界面活 性剤等） 、 局所麻酔剤 （塩酸リ ドカイン、 塩酸メビバ力イン等） 等の添加物を用 いて周知の方法で製造される。
経口的投与に適した剤形としては、 例えば、 錠剤、 コーティング剤、 カプセル 剤、 卜ローチ剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ドライシロップ剤等の固体製剤、 或い はシロップ剤等の液体製剤を挙げることができる。 非経口投与に適した剤形とし ては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 座剤等を挙げることができる。 また、 局所投与 に適した剤形としては、 例えば、 軟膏剤、 チンキ剤、 クリーム剤、 ゲル剤等を挙 げることができる。 これらの製剤は製剤学の分野でそれ自体公知の方法で調整す ることができる。
本発明の結晶性 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物は、 特に注射剤又は点滴剤の形 態で非経口的に投与するのが好適である。 その投与量は、 年齢、 体重、 症状によ つて異なるが、 通常、 成人に対して 1 日当り下限 1 O m g (好適には、 5 0 m g ) 、 上限 6 0 0 O m g (好適には、 4 0 0 O m g ) を、 1乃至 4回に分けて投 与することができる。 以下、 実施例、 試験例及び製剤例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。 なお, 実施例の核磁気共鳴スぺクトルにおいて、 重水中での測定ではテ卜ラメチルシラ ンを内部標準物質として使用した。 (実施例 1 )
( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - [ ( 2 S , 4 S ) 一 2 - [ ( 3 S ) — 3— ( 2 - グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一 1 ーィルカルポニル] — 1 ーメチルビ 口リジン— 4ーィルチオ] — 6— [ ( 1 R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] — 1 ーメ チルー 1 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸 ·エタノール和物 （結晶 1 ) 特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報に記載の方法により得られた （ 1 R， 5 S, 6 S ) 一 2— [ ( 2 S , 4 S ) — 2— [ ( 3 S ) 一 3— [2— [2， 3—ビス
(4一二トロべンジル才キシカルボニル） グァニジノ] ァセチルァミノ] ピロリ ジン一 1 ーィルカルボニル] 一 1 —メチルピロリジン一 4—ィルチオ] 一 6—
[ ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一 1 ーメチルー 1 一力ルバペン一 2—ェ厶 — 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （ 1 0. 0 g) の 3 3 %含水テ トラヒドロフラン溶液 （1 2 O m L) に 7. 5 %パラジウム一炭素 （3. 1 3 g) を添加し、 その懸濁液を水素雰囲気下、 2 0°Cで 4時間攪拌した。 反応混合 液をろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出洗浄した。 水層に活性炭 （4. 3 g) を添 加して室温で 3 0分間攪拌した。 活性炭をろ別した後、 そのろ液を減圧濃縮した。 得られた濃縮液に炭酸水素ナトリウム （ 1 0 O m g) 及びエタノール （ 2 4 0 m L) を添加し、 得られた懸濁液を 0°Cで 1 6時間静置した。 その後懸濁液を 1時 間攪拌し、 析出した結晶をろ取し、 エタノール：水 （3 : 1 ) 溶液で洗浄し、 減 圧乾燥することにより、 標記エタノール和物の結晶 （4. 3 5 g) を得た。
融点： 2 2 5— 2 4 0°C (分解） 。
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, D20) δ ppm: 1.17-1.94 (6H, m) , 1.31- (3H， d， J = 6.4 Hz), 1.56-1.74 (1 H, m) , 1.94-2.12 (1H, m) , 2.19- 2.29 (1H, ) , 2.28, 2.29 (3H， sX 2), 2.72-2.88 (2H， m) , 3.08 (1H， d， J = 10.5 Hz) , 3.29-3.74 (8H， m)， 3.74-3.94 (2H， m) , 4.01 (2H， s)， 4.17-4.28 (2H， m) , 4.39-4.54 (1H, m) .
赤外線吸収スペクトル （KBr) v max (cm—1) : 3335， 2970, 1755, 1651, 1452, 1387' 1251.
粉末 X線 （Cu Ka, λ = 1.54 オングストローム） d (オングストローム）：
7.60, 6.69, 6.33, 6.14, 5.15， 4.58, 4.48.
(実施例 2 )
( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - [ ( 2 S , 4 S) 一 2— [ ( 3 S ) — 3 - （2 - グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一— 1 —ィルカルポ二ル]—― 1_—メチルビ 口リジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 1 ーメ チルー 1 —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸 · 4水和物 （結晶 2 )
特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報に記載の方法により得られた （ 1 R， 5 S, 6 S ) — 2— [ ( 2 S , 4 S ) - 2 - [ ( 3 S ) — 3— (2—グァニジノアセチ ルァミノ） ピロリジン一 1 —ィルカルボニル] 一 1 一メチルピロリジン一 4ーィ ルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一 1 —メチルー 1 —力ルバ ペン— 2—ェ厶ー 3—カルボン酸 （5. 5 0 g) を水 （1 4 m L) に添加し、 そ の懸濁液を 0°Cで 1時間攪拌した。 得られた結晶をろ取し、 減圧乾燥することに より無水物結晶を得た。 この無水物結晶を 2 5°C、 湿度 8 0 %雰囲気下に 1 日静 置することにより、 標記 4水和物の結晶 （5. 2 8 g) を得た。
融点： 2 3 5— 2 5 0°C (分解） 。
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, D20) δ ppm: 1.34 (3H， dd, J = 7.1， 1.9Hz)， 1.44 (3H， d， J = 6.4 Hz) , 1.58-1.68 (1H, m) , 1.96-2.13 (1H， m) , 2.18-2.34 (1H, m)， 2.27, 2.28 (3H， sX 2) , 2.69-2.89 (2H， m) , 3.07 (1 H， d， J = 10.7Hz) , 3.29-3.74 (6H， m) , 3.75-3.94 (2H, m)， 4.00 (2H, s), 4.16-4.31 (2H, m)， 4.37-4.49 (1 H， m) .
赤外線吸収スペクトル （KBr) v max (cm—') : 3336, 2967, 1753, 1628, 1576， 1451, 1384， 1285, 1182.
粉末 X線 （Cu Ka， λ = 1.54 オングストローム） d (オングストローム）：
11.68， 8.79， 7.53， 6.57, 5.58, 5.37, 3.99, 3.09.
(実施例 3 )
( 1 R , 5 S, 6 S ) 一 2 - [ ( 2 S , 4 S ) — 2 - [ ( 3 S ) — 3 - （2 - グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一 1 —ィルカルポニル] 一 1 —メチルビ 口リジン一 4—ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル] — 1 ーメ チルー 1 —力ルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボン酸 ·エタソ一ル和物 （結晶 1 ) 特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報に記載の方法により得られた （ 1 R, 5 S,
6 S) — 2— [ ( 2 S , 4 S) - 2 - [ ( 3 S ) 一 3— （2—グァニジノアセチ ルァミノ） ピロリジン一 1 ーィルカルボニル] 一 1 一メチルピロリジン一 4ーィ ルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル] ― 1 ーメチルー 1 一力ルバ ペン— 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸 'エタノール和物 · 3水和物 （特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報には Γ 1 2炭酸塩 · 1ノ 2エタノール」 と誤記されている。
4. 7 6 g) を 2 0°Cで 6時間減圧乾燥させることにより、 標記エタノール和物 (2. 5 5 g) を得た。
(実施例 4 )
( 1 R, 5 S , 6 S ) 一 2— [ ( 2 S , 4 S) 一 2 - [ ( 3 S ) — 3— （2 - グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一 1 ーィルカルポニル] — 1 ーメチルビ 口リジン一 4ーィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル] — 1 —メ チルー 1 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸■エタノール和物 · 3水和物 (結 o )
実施例 1で得られた （1 R， 5 S , 6 S) - 2 - [ ( 2 S, 4 S) — 2—
[ (3 S) 一 3— （2—グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一 1 ーィルカル ポニル] 一 1 一メチルピロリジン— 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1 —ヒド 口キシェチル] 一 1 ーメチル— 1 一力ルバペン— 2—ェ厶一 3—力ルボン酸 ·ェ タノール和物 （4 2. 8 9 g) を 2 5°C、 湿度 6 0 %の容器に入れ、 1 日間静置 することによリ、 標記エタノ一ル和物 · 3水和物 （4 5. 4 6 g) を得た。
融点： 2 2 8— 2 3 3 °C (分解） 。
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, D20) δ ρρπι: 1.13-1.24 (4.5Η, m) , 1.30 (3Η, d, J = 6.4 Hz)， 1.57-1.72 (1 H, m) , 1.93-2.10 (1H, m) , 2.15-2.35 (1H, m) , 2.27, 2.29 (3H， sX 2), 2.68-2.88 (2H， m) , 3.09 (1H， d, J = 10.6 Hz) , 3.29-3.73 (7H, m)， 3.75-3.93 (2H， m) , 4.01 (2H, s)， 4.12-4.30 (2H， m) , 4.38-4.50 (1H, m) .
赤外線吸収スペクトル （KBr) v max (cnT1) : 3331, 2968, 2875, 2791 , 1755, 〗669, 1637, 1453， 1386， 1339, 1312, 1283， 1254.
(実施例 5) ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 2 - [ ( 2 S , 4 S ) — 2 - [ ( 3 S ) 一 3 - ( 2 - グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン— 1 ーィルカルボニル] 一 1 ーメチルビ 口リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一 1 ーメ チル— 1 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸 · 4水和物 （結晶 2)
特開 2 0 0 1 — 7 2 6 8 1号公報に記載の方法により得られた （ 1 R, 5 S, 6 S ) 一 2— [ ( 2 S , 4 S ) — 2— [ ( 3 S ) ー 3— [ 2— [2 , 3—ビス (4一二トロべンジル才キシカルボニル） グァニジノ] ァセチルァミノ] ピロリ ジン一 1 ーィルカルボニル] 一 1 一メチルピロリジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一 1 —メチルー 1 一力ルバペン一 2—ェ厶 一 3—力ルボン酸 4一二卜口べンジルエステル （ 3. 0 0 ） を3 3 %含水テ トラヒドロフラン （3 6 m L) に溶かし、 この溶液に 7. 5 %パラジウム一炭素 (8 5 O m g) を添加し、 その懸濁液を水素雰囲気下、 2 0°Cで 4時間攪拌した < 反応混合液をろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出洗浄した。 得られた水層に活性炭 ( 1 . 2 9 g) を添加して室温で 3 0分間撹拌した。 反応液から活性炭をろ別し た後、 得られたろ液を減圧濃縮し、 濃縮物に炭酸水素ナトリウム （3 O m g) 及 びアセトン （7 2 m L) を添加し、 その懸濁液を 0°Cで 1 6時間静置した。 その 後当該懸濁液を 1時間撹拌し、 析出した結晶をろ取し、 アセトン：水 （3 ： 1 ) 混合溶液で洗浄することにより、 標記 4水和物の結晶 （1 . 3 1 g) を得た。 得られた結晶の融点、 核磁気共鳴スペクトル、 赤外線吸収スペクトル及び粉末 X線は、 実施例 2で得られた結晶のものと同一であった。
(掣剤例
注射剤
実施例 1の化合物の結晶 2 5 O m gを無菌的にバイャルに充填し封栓する。 本 製剤には必要に応じて、 塩酸リ ドカイン等の局所麻酔剤など公知の医薬添加物を 配合することができる。 本製剤は、 投与時に注射用蒸留水等の溶媒に溶解して使 用する。 図面の簡単な説明 図 1
図 1 は、 （ 1 R， 5 S， 6 S ) 一 2— [ ( 2 S , 4 S ) — 2— [ ( 3 S ) — 3 - (2—グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一 1 ーィルカルポニル] — 1 一 メチルピロリジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル] - 1 —メチルー 1 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボン酸 ·エタノール和物 ( I - 1 ) の結晶について、 銅の 線 （波長 λ =1.54オングストロ一厶） の 照射で得られる粉末 X線回折パターンである。 尚、 粉末 X線回折パターンのたて 軸は回折強度をカウント 秒 （c p s ) 単位で示し、 横軸は回折角度 2 0 の値 で示す。 図 2
図 2は、 （ 1 R， 5 S， 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) — 3 一 （2—グァニジノアセチルァミノ） ピロリジン一 1 ーィルカルポニル] 一 1 — メチルピロリジン— 4ーィルチオ] ー 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一 1 —メチルー 1 一力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸 ' 4水和物 （ I ― 2 ) の結晶について、 銅の Κ α線 （波長 λ =1.54オングストローム） の照射で 得られる粉末 X線回折パターンである。 尚、 粉末 X線回折パターンのたて軸は回 折強度をカウン卜/秒 （c p s ) 単位で示し、 横軸は回折角度 2 0 の値で示す < 産業上の利用可能性
本発明の結晶は、 生産性又は保存安定性が改善されたものであり、 医薬、 特に 抗菌剤として実用的に極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1 - 銅の Κα線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 7. 6 0. 6. 6 9、 6. 3 3、 6. 1 4、 5. 1 5、 4. 5 8及び 4. 4 8に主ピークを 示すことを特徴とする式
Figure imgf000019_0001
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩の結晶。
2. 銅の Ka線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 7. 6 0. 6. 6 9、 6. 3 3、 6. 1 4、 5. 1 5、 4. 5 8及び 4. 4 8に主ピークを 示すことを特徴とする式
Figure imgf000019_0002
•C2H50H
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物 ·エタノール和物の結晶。
3. 銅の Ka線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 1 1 . 6 8、 8. 7 9、 7. 5 3、 6. 5 7、 5. 5 8、 5. 3 7、 3. 9 9及び 3. 0 9に主ピークを示すことを特徴とする式
Figure imgf000020_0001
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩の結晶。
4. 銅の Κα線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 1 1 . 6 8、 8. 7 9、 7. 5 3、 6. 5 7、 5. 5 8、 5. 3 7、 3. 9 9及び 3. 0 9に主ピークを示すことを特徴とする式
1 - 2)
Figure imgf000020_0002
4H20
で表される 1 —メチルカルバぺネ厶化合物 · 4水和物の結晶, 5. 銅の Ka線の照射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 6. 6 5 5. 6 8、 4. 8 6、 4.
5 7及び 4. 0 3に主ピークを示すことを特徴とする 式
Figure imgf000020_0003
C2H50H-3H20 で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物 'エタノール和物 · 3水和物の結晶を 常温で減圧乾燥することによる、 請求の範囲第 1項に記載の結晶の製造方法。
6. 請求の範囲第 1項に記載の結晶を吸湿させることによる、 銅の K。線の照 射で得られる粉末 X線回折において、 面間隔 d = 6. 6 5、 5. 6 8、 4. 8 6 4. 5 7及び 4. 0 3に主ピークを示すことを特徴とする式
Figure imgf000021_0001
•C2H50H-3H20
で表される 1 ーメチルカルバぺネ厶化合物 ·ェ夕ノール和物 · 3水和物の結晶の 製造方法。
7. 水分量が 0. 5 ~ 2質量％である請求の範囲第 1項に記載の結晶。
8. 水分量が 8〜 1 0質量％である、 銅の Ka線の照射で得られる粉末 X線回 折において、 面間隔 d = 6. 6 5、 5. 6 8、 4. 8 6、 4. 5 7及び 4. 0 3 に主ピークを示すことを特徴とする式
Figure imgf000021_0002
•C2H5OH-3H20
で表される 1 —メチルカルバぺネ厶化合物 ·エタノール和物 · 3水和物の結晶 <
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項、 第 7項及び第 8項のいずれか 1項に記載さ れた結晶を有効成分として含有する細菌感染症の予防若しくは治療のための医薬 組成物。
1 0 . 細菌感染症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための請求の範 囲第 1項乃至第 4項、 第 7項及び第 8項のいずれか 1項に記載された結晶の使用 c
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項、 第 7項及び第 8項のいずれか 1項に胃己載 された結晶の薬理的な有効量を温血動物に投与する細菌感染症の予防方法又は治 療方法。
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