UA122737C2 - Піридонова сполука як інгібітор с-мет - Google Patents

Піридонова сполука як інгібітор с-мет Download PDF

Info

Publication number
UA122737C2
UA122737C2 UAA201904417A UAA201904417A UA122737C2 UA 122737 C2 UA122737 C2 UA 122737C2 UA A201904417 A UAA201904417 A UA A201904417A UA A201904417 A UAA201904417 A UA A201904417A UA 122737 C2 UA122737 C2 UA 122737C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
salt according
acid
Prior art date
Application number
UAA201904417A
Other languages
English (en)
Inventor
Сюнбінь Сюй
Сюнбинь Сюй
Ґан Лі
Ган ЛИ
Чарльз Цз. Дін
Чарльз Цз. Дин
Ліхун Ху
Лихун ХУ
Ґопін Ху
Гопин ХУ
Дзянь Лі
Дзянь ЛИ
Шухуй Чень
Чжіґан Чі
Чжиган Чи
Кунь ВАН
Original Assignee
Фудзянь Косунтер Фармасутікал Ко., Лтд.
Фудзянь Косунтер Фармасутикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62024383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122737(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фудзянь Косунтер Фармасутікал Ко., Лтд., Фудзянь Косунтер Фармасутикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзянь Косунтер Фармасутікал Ко., Лтд.
Publication of UA122737C2 publication Critical patent/UA122737C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

У цьому винаході розкрито вид піридонових сполук як інгібіторів С-Met, зокрема розкритою є сполука Формули (І): або її фармацевтично прийнятна сіль. Винахід також стосується фармацевтичних композицій та їх застосування або сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування пухлин.

Description

І яю ку 1 ш ї З Ц Не і до м зи М : НУ ї їх хі НЯ сля я
Ка Моно зву" т т або її фармацевтично прийнятна сіль. Винахід також стосується фармацевтичних композицій та їх застосування або сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування пухлин. вен мех
АХ седи зи а й хк п ТЕ де ех я й: бе БУ -х, і
Галузь винаходу
Винахід стосується класу піридонових сполук, як інгібітора с-Меї, зокрема розкритою є сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль.
Попередній рівень техніки
С-Меї, кодований протоонкогеном Меї є рецепторною тирозинкіназою 3 високим зв'язуванням, що належить до підгрупи ВОМ. Він є єдиним відомим рецептором фактора розсіювання або фактор росту гепатоцитів (НСЕ). Протеїн с-Меї є дисульфід-пов'язаним гетеродимером, який складається з 50 кД а-субодиниці та 145 кД рВ-субодиниці, яка може бути розділена на позаклітинний домен та внутрішньоклітинний домен. Позаклітинний домен містить три структурні домени з різною функціональністю: М-термінальний зв'язуючий домен (діллянка
ЗЕМА), який охоплює весь а-ланцюг та частково рД-ланцюг, домен збагачення цистину з чотирма консервативними дисульфідними зв'язками та імуноглобуліно-подібний домен.
Внутрішньоклітинний домен також складається з трьох регуляторних доменів: навколомембранного домену із сайтом фосфорилювання Туг1003, тирозинкіназного каталітичного домену з сайтами Туг1234 та фосфорилювання Туг1235, та С-термінального багатофункціонального домену зв'язування з тирозином, який зв'язує Туг1349 та Туг1356.
НО індукує фосфорилювання с-Меї зв'язуванням з його позаклітинним доменом та набирає різні інтерстиціальні фактори, такі як САВІ (протеїн, який зв'язує рецептор фактора росту-1) та
САВ2 (протеїн, який зв'язує рецептор фактора росту-2) в термінальному мультифункціональному домені, який додатково притягує молекули, такі як 5НР2, РІЗК та інші, щоб зв'язуватися вданому місці, отже, активуючи НАБ/МАРК, РІЗК/КТ, ЗАК/5ТАТ шляхи тощо, тим самим регулюючи ріст, міграцію, проліферацію та виживання клітин. Аномальна дія шляху с-Меї призвела б до виникнення пухлини та метастазів, оскільки аномальна висока експресія с-
Меї була виявлена в різних людських злоякісних пухлинах, таких як рак сечового міхура, рак шлунка, рак легенів та рак молочної залози. Крім того, с-Меї також пов'язується з резистентністю до протипухлинних лікарських засобів, інгібіторів множинних кіназ.
Взаємодія між с-Меї та різними мембранними рецепторами (перехресна взаємодія) є складною мережевою системою. Перехресна взаємодія між с-Меї та рецептором адгезії СО44 підсилює відповідь сигнального пептиду; перехресна взаємодія між с-Меї та рецептором
Зо мозкового протеїну активує рівень с-Меї незалежного ліганду НОЕ, та потім посилює ефект інвазії; перехресна взаємодія між с-Меї та проапоптотичним рецептором ЕГАб прискорює апоптоз; перехресна взаємодія між с-Меї та різними рецепторними тирозинкіназами, такими як
ЕСЕВ, МЕСЕНВ, регулюють активацію між собою, таким чином впливають на процес ангіогенезу.
Перехресна взаємодія між с-Меї та цими мембранними рецепторами сприяє утворенню пухлини, метастазуванню та індукції резистентності до лікарського засобу.
Фактор транскрипції НІЕ-Та є основним регулятором пухлинних клітин, які пристосовуються до гіпоксичного екологічного стресу. Інгібітори МЕСЕВ викликають гіпоксію пухлини на ранній стадії лікування. В умовах гіпоксичного середовища, НІЕ-1« підвищує рівень с-Меї, збільшення концентрації с-Меї, таким чином, сприяє метастазуванню пухлинних клітин, генерує регіональне розширення або метастазування пухлин, призводить до виходу пухлин з кисень-дефіцитного середовища, та потім будує систему клонування, яка є більш інвазивною та з більш сильною здатністю до росту. Резистентність до лікарських засобів пухлин до інгібіторів ЕСЕВ може бути пов'язана з підвищеною регуляцією рівнів НОЕ ліганду. Підсилення с-Меї було виявлено у 4 95 - 20 95 пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, резистентним до гефітинібу та ерлотинібу,
НОР розвиває резистентність до інгібіторів кінази ЕСЕВ за рахунок використання САВІ для регулювання шляху РІЗК/АКТ та ЕВК. У мутованих клітинних лініях меланоми ВВАБЕ, дослідники виявили, що збільшення НО буде протистояти дії інгібітора ВВАЕ рамурафенібу. Таким чином, перехресна взаємодія між с-Меї та мембранними рецепторами індукує резистентність до кіназної цільової терапії.
В даний час на ринку існує велика кількість протипухлинних лікарських засобів, таких як лікарські засоби на основі алкілуючих агентів, антиметаболітні лікарські засоби, протипухлинні антибіотики та імуномодулятори тощо, але більшість з них є неприйнятними через їх високу токсичність. З поглибленим вивченням молекулярної біології пухлини все більш чітко розкривається молекулярний механізм утворення та розвитку пухлини, та молекулярна цільова терапія для різних злоякісних пухлин привернула велику увагу-Молекулярно націлені препарати є високоселективними та ефективними в широкому спектрі, вони є більш безпечними в порівнянні з цитотоксичними хіміотерапевтичними лікарськими засобами, таким чином, вказуючи новий напрям розвитку в галузі лікування раку.
На даний час існують два види протипухлинних препаратів, орієнтованих на шлях с-Меї: бо один є моноклональним антитілом проти НОЕ або с-Меї інший є низькомолекулярним інгібітором проти с-Меї. Низькомолекулярні інгібітори, які вже пройшли клінічні дослідження або досліджуються, включають РЕ-2341066, ЕМО-1214063, ХІ -184 та АВО-197, тощо.
Серед них, тепотиніб (ЕМО1214063) (М/О02009006959, дата публікації 2009.01.153 має найкращу антинеопластичну активність, він має велику інгібуючу дію на безліч надекспресуючих пухлинних клітин (ферментна активність с-Меї ІСво-3,67 нМ, МНОС97Н клітини ІСво-6б,2 НМ), який увійшов в стадію клінічного дослідження фази ІІ.
Однак, хоча тепотиніб (ЕМО1214063) має високу селективність, він має недолік - низьку метаболічну стабільність та високу швидкістю виведення іп мімо. Тому метаболічно стабільні інгібітори с-Меї терміново є необхідними для компенсації дефіциту.
Суть винаходу
Винахід стосується сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, : же шк
В: є вибраним з Н або Е;
В» є вибраним з Н або СН; при цьому В» не є Н, конфігурація атому карбону, зв'язаного з Р», є А або 5;
А є вибраним з групи, яка складається з фенілу, піридилу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу та тіазолілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1, 2 або З Вз;
Аз є вибраним з СМ, галогену, С(-О)МН», або є вибраним з групи, яка складається з Сі1-6 алкілу, Сі-є гетероалкілу, та Сз.є циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1, 2 або З
Во;
Во є вибраним з НЕ, СІ, Ве, І, ОН, СМ, МНег, С(-О)МН», або є вибраним з групи, яка складається з Сі-з алкілу та Сі-з гетероалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1, 2 або З В;
В'є вибраним з НЕ, СІ, Вг, І, СМ, ОН, МН», СНз, СНзСН», СЕз, СНЕ» або СНев. "Гетеро" в Сі-з гетероалкілі або С.і.є гетероалкілі є вибраним з групи, яка складається з -О-, - с(-О)МА-, -Ф(-О)МН-, -МА -, та -МН-; в будь-якому із зазначених вище випадків, кількість гетероатомів або гетероатомних груп є незалежно вибраною з 1, 2 або 3.
В деяких варіантах здійснення винаходу, Ко є вибраним з НЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МНг, С(-О)МН»5,
СНз, СНазСНе, СЕз, СНЕ», СН, МНеоСН», (МН2 СН, СНзО, СНзСНнгО, СНзОсСН», СНзІМН або (СНз)емМ.
В деяких варіантах здійснення винаходу Ні: є Н.
В деяких варіантах здійснення винаходу Ні є ЕК.
В деяких варіантах здійснення винаходу Р» є Н.
В деяких варіантах здійснення винаходу Р» є СН.
В деяких варіантах здійснення винаходу конфігурація атому карбону, зв'язаного з В», є В.
В деяких варіантах здійснення винаходу, конфігурація атому карбону, зв'язаного з В», є 5.
В деяких варіантах здійснення винаходу Нз вибрано з СМ, галогену, С(-О)МН», або є вибраним з групи, яка складається з Сіз алкілу та Сіз гетероалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1, 2 або З Мо.
В деяких варіантах здійснення винаходу Нз вибрано з СМ, Е, СІ, ВІ, СНз, СНзСН», СЕз, СНЕ»,
СНеЕ, СНзО або С(-О)МН».
В деяких варіантах здійснення винаходу, А вибрано з групи, яка складається з коня а яю яки ее
Моне дл У Туя кн М ше - ши ши ОМ та кожен з яких необов'язково заміщено 1,2 або З НВз.
В деяких варіантах здійснення винаходу, А вибрано з групи, яка складається з ; ач кб
Кая «7 В зок - кі її в ще В ее й Й шої
Ку ХУ вн кі ех дин за, Во00-о ВО : ? : х та У
В деяких варіантах здійснення винаходу, А вибрано з групи, яка складається з в. я ни я м а о 25 м 7 Б «7 НЯ Я їм кое чай і сни ШЕ Кен в ОО ща ни нн а ня о со УЖ ті й ее я не я . МТ, М, Ме та
В деяких варіантах здійснення винаходу, А вибрано з групи, яка складається з вх г ран чай
Ме хм, я як є х З то х є. « М що НІ б ЖЖ Ж хх ЖЖ Ко и «ет «7 Ії ГУ ї м шою Су змо ЖК и и ся Же й і шо : ще Шк і й і, і На шк і Ше с і М те ц М х З У Ах чя ЖЕ ве лу 7 ве І ож Н
Бої то жі ях Тл гот Ж й ї і х І : ї
Вк. ке Хе х
НН
Ма ве ех
Н та
В деяких варіантах здійснення винаходу, сполука, зазначена вище, є вибраною з групи, яка складається з їх Ко ше
Кя ІЗ К АН и о хх КУ ГУ в ем "Ж
Н і і їх Н ХУ і Х хх
Ци и и А ЧА ЩО жди р и п ж ян НЕ оці Же сн с в ї В ї ве ї КУ ї
Ж З КНУ В : М шви м ку КК їв Ср НМ -- дея ши а са с М не нс мо и НИ: й ї Н 1 ія ї х. ІЗ х ехо жжуня хх кю стаж х с п очи. т в Ж
ПАНІ МИ ННЯ ий ж ВЕЕННІ ЗАМ еСНИННЯ е ва дет У ше. ийЙ хм, її х Ей й Я и за МА б
Зо МО А СМ Ї В КЕ а ва ЩО - ї- М З: Че
НИ З М пише и и НЕ
Мей м чн ї Ї УК ши ТК ру кит У КЕ ан х ве м Я: дух и о а ан
Ех й їх З : сх У Сходи жу потім мед илимиа й ко М, ані ЗА НаеннВ Я БЕМНМЕ ДАННИМ М зу п жу гу
Я кон п дм с М а х ї 1 м - Ко : ТЕ х
МО Ах ! М и а пк Кі Мк дя че ту т сх о БО си дя т ож т ї :ї з У ЩІ Ко хх у х хх І: х І: Я иа нн " ОК тую ту їй . - оо . ц чо суекхдкщ тн кх хі 3 С сени іуУ. ж пішки с ее
Ва аНтТ ЗАСН ЕННЯ ук м МЕц нан ВНС иВННЯ З й їх х х х ї їх .
Ву НИ
ЗК: я Заея пох,
ЩИХ Кох ї ї ї х її г Ко х Її Жя Н гу де : І З Н ї ще я ОД ЧИ й бух ук юки КІ -к ей ї 1 ї ц
Ж ж «8 Н -ае до ие еще ее я що : М В ще од Хую т З й 1 ї Н ж і це БУ і я клон зання Й дв,
ВІН ВИХ ІДС ВЕННЯ 2 Зик ВИ АВС ЕК їх кс и ше ст» і ї ГО ка
МЕЖ. жо си я ем й : їв - т чи й дк ж й хк ж нео я не у дат ях Жх
В Ї БО шо Мр х КО и ду ї ву - КУ У ЕЕ : ках Уход одер кт к ей М Ах речи й в Ї ї її АХ рт у
ШЕУ ї й : ї бек . ще Я є Ук Ух ух ск пуск х Соня ванізнт заібснення З вЕрану ЗДенення ЗВ ка
МОЦЕНМНХ ІНК ИННМ У 5 Кх «М МЕ їй УТ, ше Є ДМ ОО Жу
ОНИ З ШЕ ШЕ І їж ОО м М СШНЯ М ї х ї 5 й ди и м о М, їх. я ї. х ЩІ -к ка ве с Бо Ж о о о нь я ї КЕ і сб и и у и Ж т ах САД, т й КЗ ми ши ен ве
М У хЖ а Хм, я Й х ї
М ХЕ дує жк,
Н СИ НКУ - те код зви я ван здененНя 1 ЗОДЕН ДСН Зх
Винахід також передбачає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної вище, або її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний носій.
Винахід передбачає застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, описаної вище у виробництві лікарського засобу для лікування пухлини.
Технічний ефект
Винахід спрямовано на точну структурну модифікацію метаболічного сайту, так що метаболічна стабільність цільової сполуки значно покращується. Крім того, була сконструйована та синтезована зовсім нова структура ядра піридону, що дозволило значно підвищити зв'язуючу силу між цільовими сполуками та ферментом С-Меї, таким чином отримуючи більш чудову активність для інгібування росту пухлини. У той же час, результати фармакодинаміки іп мімо показали, що швидкість росту пухлини у мишей, яким вводили сполуку за винаходом була значно нижчою, ніж коли вводили тепотиніб (ЕМО1214063) в тій самій дозі, додатково демонструючи, що сполука за винаходом має кращу активність щодо інгібування пухлини. Сполука за винаходом має більш тривалий час напіввиведення, тривалий час дії на мішень, більш стабільну метаболічну стабільність та більш чудову інгібуючу активність.
Визначення та опис.
Якщо не вказано інше, наступні терміни та фрази, які використовуються в даному документі, мають наступні значення. Конкретний термін або фраза не повинні вважатися невизначеними або нечіткими за відсутності конкретного визначення, а слід розуміти у загальноприйнятному сенсі. Коли торговельна назва відображається в даному документі, вона є призначеною для позначення відповідного товару або його активного інгредієнта.
Термін "фармацевтично прийнятний" використовується в даному документі в термінах тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які є прийнятними для використання в контакті з тканинами людини та тварини в межах надійної медичної оцінки, без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, у відповідності з розумним співвідношенням користь/ризик.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки за винаходом, яку одержують взаємодією сполуки, яка має конкретний замісник за винаходом, з відносно нетоксичною кислотою або основою. Коли сполука за винаходом містить відносно кислотну функціональну групу, основні адитивні солі може бути отримано взаємодією нейтральної форми
Зо сполуки з достатньою кількістю основи в чистому розчині або відповідному інертному розчиннику. Фармацевтично прийнятна основна адитивна сіль включає сіль натрію, калію, кальцію, амонію, органічного аміну або магнію або аналогічні солі. Коли сполука за винаходом містить відносно основну функціональну групу, кислотно-адитивну сіль може бути отримано взаємодією нейтральної форми сполуки в контакті з достатньою кількістю кислоти в чистому розчині або відповідному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі включають сіль неорганічної кислоти, де неорганічна кислота включає, наприклад, гідрохлоридну кислоту, гідробромідну кислоту, нітратну кислоту, вуглекислоту, бікарбонат, фосфорну кислоту, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, сульфатну кислоту, гідрогенсульфат, гідройодидну кислоту, фосфористу кислоту тощо; та сіль органічної кислоти, де органічна кислота включає, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, ізомасляну кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бензойну кислоту, бурштинову кислоту, суберинову кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, мигдалеву кислоту, фталеву кислоту бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту та метансульфоновую кислоту тощо; сіль амінокислоти (наприклад, аргініну тощо), та сіль органічної кислоти, такої як глюкуронова кислота тощо (дивіться Вегде еєї аї!., "Рпапптасеціісаї заїїв", Чоштаї ої Рпаптасеціїса! Зсіепсе 66: 1-19 (1977)). Деякі конкретні сполуки за винаходом містять як основні, так і кислотні функціональні групи та можуть бути перетворені в будь-яку основну або кислотну адитивну сіль.
Переважно, за рахунок взаємодії солі з основою або кислотою загальноприйнятим способом, з наступним відокремленням від вихідної сполуки, нейтральна форма сполуки таким чином регенерується. Різниця між вихідною формою сполуки та її різними сольовими формами полягає в конкретних фізичних властивостях, таких як різна розчинність у полярному розчиннику. "Фармацевтично прийнятна сіль", яка використовується в даному документі, належить до похідної сполуки за винаходом, причому, вихідна сполука є модифікованою утворенням солі з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятної солі включають, але не обмежуються ними, сіль неорганічної кислоти або органічної кислоти основного фрагмента, такого як амін, сіль лужного металу, або органічну сіль кислотного фрагмента, такого як карбонова кислота, тощо. Фармацевтично прийнятна сіль включає звичайну нетоксичну сіль або бо четвертинну амонієву сіль вихідної сполуки, таку як сіль, яка утворена нетоксичною неорганічною кислотою або органічною кислотою. Звичайна нетоксична сіль включає, але не обмежується цим, сіль, отриману з неорганічної кислоти та органічної кислоти, причому неорганічна кислота або органічна кислота є вибраними з групи, яка складається з 2- ацетоксибензойної кислоти, 2-гідроксіетансульфонової кислоти, оцтової кислоти, аскорбінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, бікарбонату, вуглекислоти, лимонної кислоти, едетинової кислоти, етандисульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, фумарової кислоти, глюкогептози, глюконової кислоти, гідрохлоридної кислоти, гидроксинафталину, ізотіонової кислоти, молочної кислоти, лактози, додецилсульфонової кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти, метансульфонової кислоти, нітратної кислоти, щавлевої кислоти, памоєвої кислоти, пантотенової кислоти, фенілоцтової кислоти, фосфорної кислоти, полігалактанової кислоти, пропіонової кислоти, саліцилової кислоти, стеаринової кислоти, субоцтової кислоти, бурштинової кислоти, сульфамінової кислоти, сульфанілової кислоти, сірчаної кислоти, таніну, винної кислоти та п-толуолсульфонової кислоти.
Фармацевтично прийнятна сіль за винаходом може бути отримана з вихідної сполуки, яка містить кислотний або основний фрагмент за загальноприйнятими хімічними способами. Як правило, таку сіль може бути отримано взаємодією вільної кислотної або основної форми сполука зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику або їх суміші. Як правило, переважними є неводні носії, такі як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил.
На додаток до сольової форми, сполука, яка передбачається винаходом, також існує у формі проліків. Проліки сполуки, описаної в даному документі, є сполукою, яка легко піддається хімічній зміні в фізіологічних умовах, при цьому перетворюючись в сполуку за цим винаходом.
Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуку за винаходом за хімічним або біохімічним способом в середовищі іп мімо.
Певні сполуки за винаходом можуть існувати в несольватованій формі або сольватованій формі, включаючи гідратовану форму. Як правило, сольватована форма є еквівалентною несольватованій формі, та обидві охоплюються межами обсягу винаходу.
Певні сполуки за винаходом можуть мати асиметричний атом карбону (оптичний центр) або подвійний зв'язок. Рацемат, діастереомер, геометричний ізомер та окремий ізомер всі
Зо охоплюються межами обсягу винаходу. ку
Якщо не вказано інше, клиноподібний суцільний зв'язок та пунктирний зв'язок " й використовують для визначення абсолютної конфігурації стереогенного центру, - та" використовують для визначення відносної конфігурації стереогенного центру. Коли сполука, описана в даному документі, містить олефіновий подвійний зв'язок або інші геометричні асиметричні центри, включеними є Е та 7 геометричні ізомери, якщо не вказано інше. Аналогічним чином, всі таутомерні форми охоплюються межами обсягу винаходу.
Сполуку за винаходом може бути представлено в конкретній геометричній або стереоізомерній формі. Винахід стосується всіх таких сполук, включаючи цис та транс ізомер, (- )- та (ю)-енантіомер, (В)- та (5)-енантіомер, діастереоізомер, (0)-ізомер, (І)-ізомер, та рацемічну суміш та інші суміші, наприклад, енантіомерну або діастереоізомерну збагачену суміш, всі з яких охоплено межами обсягу винаходу. Замісник, такий як алкіл, може мати додатковий асиметричний атом карбону. Всі дані ізомери та їх суміші охопленими межами обсягу винаходу.
Оптично активний (Н)- та (5)-ізомер, або О та | ізомер може бути отриманий з використанням хірального синтезу або хіральних реагентів або інших загальноприйнятих методів. Якщо необхідно отримати один вид енантіомера певної сполуки за винаходом, чистий бажаний енантіомер може бути отриманий асиметричним синтезом або дією похідної хірального допоміжного засобу з подальшим відокремленням отриманої в результаті діастереомерної суміші та відщепленням допоміжної групи. Альтернативно, коли молекула містить основну функціональну групу (таку як аміно) або кислотну функціональну групу (таку як карбоксил), сполука взаємодіє з відповідною оптично активною кислотою або основою з утворенням солі діастереомерного ізомеру, яка потім піддається діастереомерному розділенню з використанням загальноприйнятого способу в даній галузі техніки з отриманням чистого енантіомера. Крім того, енантіомер та діастереоізомер, як правило, виділяють з використанням хроматографії, яка використовує хіральну стаціонарну фазу та необов'язково комбінується з хімічним похідним способом (наприклад, карбамат отримується з аміна).
Сполука за винаходом може містити неприродну частку атомного ізотопу на одному або більше ніж одному атомі(ах), які утворюють сполуку. Наприклад, сполука може бути радіоміченою радіоактивним ізотопом, таким як тритій (ЗН), йод-125 (1251) або С-14 (10). Всі ізотопні варіації сполуки за винаходом, радіоактивні або ні, охоплюються межами обсягу винаходу.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується будь-якого агента або середовища носія, який є здатним доставляти ефективну кількість активної речовини за винаходом, не заважає біологічній активності активної речовини та не має токсичного побічного ефекту на господаря або пацієнта. Типовий носій включає воду, рослинну та мінеральну олію, основу для крему, основу для лосьйонів, основу для мазей та подібне. Основа включає суспендуючий агент, загущувач, підсилювач проникнення тощо. їх композиції є добре відомими кваліфікованим фахівцям в галузі косметики або місцевого фармацевтичного застосування.
Додаткова інформація про носій може бути знайдена в Кетіпдіоп: Тне 5сієпсе апа Ргасіїсе ої
Рпаптасу, 2151 Ей, Гірріпсоїй, УМіПШатв 4 УМіКіп5 (2005), розкриття якої є включеним в даний документ у вигляді посилання.
Для лікарського засобу або фармакологічно активного агента термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" стосується нетоксичної, але достатньої для досягнення бажаного ефекту кількості лікарського засобу або агента. Для пероральної лікарської форми за винаходом, "ефективна кількість" активної речовини в композиції стосується кількості, необхідної для досягнення бажаного ефекту при поєднанні з іншою активною речовиною в композиції. Ефективна кількість варіюється від людини до людини та визначається в залежності від аде та віку та загального стану реципієнта, а також конкретної активної речовини. Відповідна ефективна кількість в окремому випадку може бути визначена кваліфікованим фахівцем в даній галузі на підставі звичайного експерименту.
Термін "активний інгредієнт", "терапевтичний агент", "активна речовина" або "активний агент" стосується хімічної речовини, яка може ефективно лікувати цільовий розлад, захворювання або стан. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що наступна подія або умова може відбуватися, але не є необхідним, при цьому термін включає випадок, в якому відбувається подія або стан, та випадок, в якому подія або стан не відбувається.
Термін "замещений" означає, що один або більше ніж один атом(и) гідрогену на конкретному
Зо атомі є замещений замісником, включаючи дейтерій та варіанти гідрогену, якщо валентність конкретного атома є нормальною та замещена сполука є стабільною. Коли замісник є кетогрупою (тобто -0), це означає, що два атоми водню є заміщеними. Положення на ароматичному кільці не можуть бути заміщені кетогрупою. Термін "необов'язково замещений" означає, що атом може бути заміщений замісником, або ні, якщо не вказано інше, вид та номер замісника можуть бути довільними до тих пір, поки вони є хімічно досяжними.
Коли будь-яка змінна (така як Е) зустрічається в будові або структурі сполуки більше одного разу, визначення змінної в кожному випадку є незалежним. Таким чином, наприклад, якщо група заміщена 0-2 В, група може бути необов'язково заміщена до двох РН, де визначення В в кожному випадку є незалежним. Крім того, комбінація замісника та/або його варіанта дозволена тільки тоді, коли комбінація призводить до отримання стабільної сполуки.
Коли зв'язок замісника може бути поперечно зшитим з двома атомами на кільці, такий замісник може бути приєднаний до будь-якого атома кільця. Коли перелічений замісник не вказує, до якого атома він є приєднаним до сполуки, включеної в загальну хімічну формулу, але конкретно не зазначеної, такий замісник може бути зв'язаний з будь-яким з її атомів. Комбінація замісників та/або їх варіантів є дозволеною тільки тоді, коли така комбінація може призвести до стабільної сполуки. Наприклад, структурна одиниця 9-7 або ем означає, що її може бути заміщено в будь-якому положенні на циклогексилі або циклогексадієні.
Якщо не вказано інше, термін "гетеро" означає гетероатом або групу гетероатомів (наприклад, групу атомів, яка містить гетероатом), включаючи атом, за винятком карбону (С) та гідрогену (Н), та атомну групу, яка містить зазначений вище гетероатом, наприклад, включаючи оксиген (0), нітроген (М), сульфур (5), силіцій (5і), германій (Се), алюміній (А), бор (В), -О-, -5-, -0, -55 -С(-0)0-, -С(-50)-, -0(-5)-, -5(-0), -5(-0)2-, та групу, яка складається з -С(-О)М(Н)-, -
М(Н)-, -С(-МН)-, -5(-0)2М(Н)- та -55-0)М(Н)-, кожен з яких є необов'язково замещений.
Якщо не вказано інше, термін "гетерогідрокарбіл" або його гіпоніми (такі як гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл та гетероарил тощо), сам по собі або як частина іншого замісника, стосується стабільної лінійної, розгалуженої або циклічної вуглеводневої групи або будь-якої їх комбінації, яка має зазначену кількість атомів карбону та щонайменше один гетероатом. В деяких варіантах здійснення, термін "гетероалкіл" сам по собі або в поєднанні з іншим терміном стосується стабільного лінійного ланцюга, розгалуженого вуглеводневого радикалу або їх комбінації, яка має зазначену кількість атомів карбону та щонайменше один гетероатом. В конкретному варіанті здійснення, гетероатом є вибраним з В, О, М та 5, причому атоми нітрогену та сульфуру є необов'язково окисненими, та атом нітрогену є необов'язково кватернізованим. Гетероатом або гетероатомна група може бути розташована в будь-якому внутрішньому положенні гетерогідрокарбілу, включаючи положення, де гідрокарбіл приєднується до іншої частини молекули. Але терміни "алкокси", "алкіламіно" та "алкілтіо" (або тіоалкіл)у використовуються в загальноприйнятому значенні та стосуються алкільної групи, зв'язаної з останньою частиною молекули через атом оксигену, через аміно або через атом сульфуру відповідно. Приклади включають, але не обмежуються цим, -СН»-СНе2-О-СНз, -СНе-
СНно.-МН-СНз, -СН»А-СНа-М(СНз)-СНз, -СН»-5-СНаСН», -СН»-СН», -550)-СНз, -«СН»-СНг-5(0)2-СН 5, -
Ссн-СнН-О-СНз, -СН--СН-М-ОСНзі та -«СН-СН-М(СНз)-СНаі. до двох послідовних гетероатомів, таких як -«СН»АМН-ОСН» можуть бути присутніми.
Якщо не вказано інше, термін "алкіл" стосується лінійного ланцюга або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи, яка може бути монозамещеною (наприклад, -СНоЕ) або полізамещеною (наприклад, -СЕз), може бути одновалентною (наприклад, метил), двовалентною (наприклад, метилен) або полівалентною (наприклад, метеніл). Приклади алкілу включають метил (Ме), етил (Е), пропіл (такий як н-пропіл та ізопропіл), бутил (такий як н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такий як н-пентил, ізопентил, неопентил) та подібні.
Якщо не вказано інше, циклоалкіл включає будь-який стабільний циклічний або поліциклічний гідрокарбіл, та будь-який атом карбону є насиченим, може бути однозамещений або полізамещений, та може бути одновалентним, двовалентним або полівалентним. Приклади циклоалкілу включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, норборнаніл, (2.2.2|біциклооктан, І4.4.О|біциклодеканіл тощо.
Якщо не вказано інше, термін "атом галогену" або "галоген" сам по собі або як частина іншого замісника стосується атома флуору, хлору, брому або йоду. Крім того, термін "галогеналкіл", як мається на увазі, включає моногалогеналкіл та полігалогеналкіл. Наприклад, термін "галоген(Сі-Сл)алкіл", як мається на увазі, включає, але не обмежується цим,
Зо трифлуорметил, 2,2,2-трифлуоретил, 4-хлорбутил, З-бромпропіл тощо. Приклади галогеналкілу включають, але не обмежується цим, трифлуорметил, трихлорметил, пентафлуоретил та пентахлоретил.
Сполука за винаходом може бути отримана за різними способами синтезу, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, включаючи наступний перелік варіантів здійснення, причому варіант здійснення утворений наступним зазначеним варіантом здійснення в поєднанні з іншими способами хімічного синтезу та еквівалентною заміною добре відомою кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Переважний варіант здійснення включає, але не обмежується цим, варіант здійснення винаходу.
Всі розчинники, які застосовано у винаході, є комерційно доступними. У винаході застосовано наступні скорочення: "вод." - це вода; "НАТО" - це О-(7-азобензо триазол-1-іл)-М,
М.М М'-тетраметилуронію гексафлуорфосфат; "ЕОС" - це М-(З-димет иламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлорид; "т-СРВА" - це З-хлорпероксибензойна кислота; "екв - еквівалент або еквівалентність; "СО!" - карбоніл діїмідазол; "ДХМ" - дихлорметан; "РЕ" - петролейний етер; "ОІАО" - діїзопропіл азодикарбоксилат; "ДМФ" - М,М-диметилформамід; "ДМСО" - диметилсульфоксид; "ЕІОАс" - етилацетат; "ЄЮН" - етанол; "Меон" - метанол; "СВ2" - бензилоксикарбоніл, який є амінозахисною групою; "ВОС" - трет-бутилкарбоніл, який є амінозахисною групою; "НОАс" - оцтова кислота; "МасмМВнНз" - натрію ціаноборгідрид; "кл." - кімнатна температура; "О/М" - протягом ночі; "ТГфФ" - тетрагідрофуран; "ВосгО" - ди-трет- бутилдикарбонат; "ТФО" - трифлуороцтова кислота; "ДІПЕА" - діізопропілетиламін; "ОСІ" - тіоніл хлорид; "С52" - дисульфід карбону; "Т6ОН" - п-толуолсульфонова кислота; "МЕ5І" - М- флуор-М-(бензолсульфоніл) бензолсульфонамід; "МО" - М-хлорсукцинімід; "п-ВиаМЕ" - тетрабутиламонію флуорид; "ІРОН" - 2-пропанол; "т.пл." - температура плавлення; "І БА" - літію діізопропіламід.
Сполуки називають вручну або з використанням програмного забезпечення СпетОгамФф), комерційно доступні сполуки використовують свої назви за торгівельними каталогами.
Детальний опис переважного варіанта здійснення
Наступні варіанти здійснення далі ілюструють винахід, але всі значення винаходу не обмежуються цим. Хоча винахід детально описується та з посиланням на його конкретні варіанти здійснення, кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидно, що різні зміни та 60 модифікації можуть бути зроблені в ньому без відступу від його сутності та обсягу.
Варіант здійснення 1 (1-1 та 1-2)
Її - себчх І я зов павич шк пояь, гу мед, пес я медик, 4 Й 7 й те ще сив що об «а лих ща вічне Ж
М и М и ЗІ ЗНА вс т З 7 боб,
З її ле і ІЗ - "Сх. кб ве ния щ ун пжлккллк р и и
Б панни Бе х Кожне пеки, ї «Ком ей «тр пен 7 її ди ї ие Женя шетнеснн фр Хей ї Моб,
Е 1 г
КИ хААнВ Мана за енання ЗІ
Стадія А:
Розчин проміжної сполуки 7С (спосіб синтезу дивіться варіант здійснення 7) (20,4 г, 50,88 ммоль) та мангану діоксид (44,23 г, 508,7 ммоль) в ДХМ (300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після того, як реакція завершилась, суміш фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку ТА (18,4 г), яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС (ЕСІ) т/2: 398(М--1).
Стадія В:
Додавали метилмагнію бромід (З М, 38,58 мл) додавали до розчину проміжної сполуки ТА (23,0 г, 57,87 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0 "С. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того, як реакція завершилась, суміш гасили насиченим розчином натрію хлориду (300 мл), екстрагували етилацетатом (200 мл"2), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку 1В (22,76 г, вихід 95,11 90). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 414(М--1). Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б -8,46 (с, Н), 8,38-8,33 (м, 1Н), 8,26 (тд, 9У-1,9, 6,9 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, 2Н), 5,02 (кв, У-6,4 Гу, 1Н), 4,31-4,12 (м, 2Н), 3,95 (д, 9-64 Гц, 2Н), 2,78 (ш т, 9У-12,1 Гц, 2Н), 2,13 (ш с, 1Н), 2,08-1,96 (м, 1Н), 1,86 (ш д, У-12,9
Гу, 2Н), 1,58 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 1,49 (с, 9Н), 1,39-1,29 (м, 2Н).
Стадія С:
Діїзопропілетиламін (21,34 г, 165,12 ммоль) та метансульфонілхлорид (9,12 г, 79,62 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 18 (22,7 г, 55,04 ммоль) в ДХМ (300 мл) при 0 "с.
Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після того, як реакція завершилась як контролювалося за ТШХ, суміш двічі промивали насиченим розчином амонію хлориду (200 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку 1С (30 г, сирий продукт), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 0:
Калію карбонат (10,68 г, 77,30 ммоль), калію йодид (641,58 мг, 3,86 ммоль) та 5-бром-3- флуор-1Н-піридин-2-он (11,13 г, 57,97 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 1С (19 г,
Зо 3,86 ммоль) в ДМФ (100 мл) при кімнатній температурі. Реакційний розчин перемішували при 90 "С протягом З годин. Після того, як реакція завершилась, до розчину додавали етилацетат (300 мл), та розчин промивали насиченим сольовим розчином (300 мл) тричі. Органічну фазу сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку 10 (5,8 г, вихід 25,54 до). Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 - 8,47 (с, 2Н), 8,41-8,32 (м, 2Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,39 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,52 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,31-4,12 (м, 2Н), 4,01-3,93(м, 2Н), 2,87-2,72 (м, 2Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,89- 1,80 (м, 5Н), 1,49 (с, 9Н), 1,39-1,30 (м, 2Н).
Стадія Е:
В атмосфері азоту, проміжну сполуку 10 (2,0 г, 3,4 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолане (1,04 г, 4,09 ммоль), ацетат калію (668,21 мг, 6,81 ммоль) та Ра(арріСіг (498,20 мг, 680,87 мкмоль) розчиняли в діоксані (30 мл) при кімнатній температурі. Реакційний розчин перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Після того, як реакція завершилась, отримували розчин (30 мл) проміжної сполуки 1Е в діоксані, та використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія Е (1БЕ-1, 1Е-2):
В атмосфері азоту, розчин (30 мл) проміжної сполуки 1Е (1,92 г, 3,03 ммоль) в діоксані, натрію карбонат (642,30 мг, 6,06 ммоль), 2-бром-5-ціанопіридин (665,42 мг, 3,64 ммоль) та
Ра(аррі)Сі2 (443,43 мг, 606,0 мкмоль) розчиняли в діоксані (40 мл) та воді (6 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом З годин. Після того, як реакція завершилась, суміш фільтрували, та воду (100 мл) додавали в фільтрат та екстрагували етилацетатом (60 мл"3). Органічну фазу сушили над безводним натрію сульфатом, та потім фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, використовуючи препаративну пластину, та проміжну сполуку 1-1 (1-2,819, 490 мг, 26,04 95 вихід) та проміжну сполуку 1-2 (1-3,933, 480 мг, 25,95 95 вихід) виділяли, використовуючи 5ЕС (тип колонки: А5 (250 мм"30 мм, 10 мкм); рухома фаза: |В: 0,1 95 МНзНгО ЕЮНІ; Во: 55 95-55 95, 10 хв.; 200 тіптіп).
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 611 (М'н1).
Н ЯМР (проміжна сполука 1-1) (4А00МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 - 8,73 (дд, 9У-0,9, 5,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,34-8,26 (м, 2Н), 8,17-8,08 (м, 2Н), 7,58-7,49 (м, ЗН), 6,50 (кв, 9У-7,2 Гц, 1Н), 4,15 (ш д, У-13,3 Гц, 2Н), 4,06 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 2,84 (ш с, 2Н), 2,14-2,01 (м, 1Н), 1,97 (д, 927,3 Гц,
ЗН), 1,687 (ш д, У-11,9 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,35-1,28 (м, 2Н).
НЯМР (проміжна сполука 1-2) (400МГц, МЕТАНОЛ-СІЯ) 5 - 8,73 (дд, У-0,8, 5,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,34-8,26 (м, 2Н), 8,16-8,09 (м, 2Н), 7,61-7,49 (м, ЗН), 6,50 (кв, 9У-7,2 Гц, 1Н),
Зо 4,15 (ш д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 4,06 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 2,84 (ш с, 2Н), 2,12-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,95 (м,
ЗН), 1,87 (ш д, 9У-10,9 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,35-1,29 (м, 2Н).
Стадія Сх (10-1, 10-2)
Трифлуороцтову кислоту (З мл) додавали до розчину проміжної сполуки 1-1 (490 мг, 786,01 мкмоль) в ДХМ (10 мл) при 0 "С. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того, як реакція завершилась, суміш випаровували насухо, отримуючи проміжну сполуку 103-1 (502 мг, сирий продукт), яку безпосередньо використовували на наступній стадії. Проміжну сполуку 10-2 (491 мг, сирий продукт) отримували за таким самим способом, як і проміжну сполуку 1-1.
Стадія Н:
Формалін (326,27 мг, 4,02 ммоль, 37 95 чистота) та натрію триацетоксиборгідрид (511,03 мг, 2,41 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 10-1 (502,00 мг, 803,74 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 "С. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Після того, як реакція завершилась, суміш гасили водою (50 мл) та ДХМ (30 мл"2). Органічну фазу сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Сирий продукт отримували чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи варіант здійснення 1-1 (150 мг, 35,41 95 вихід).
Варіант здійснення 1-2 (100,6 мг, 23,91 95 вихід) отримували за таким самим способом як і варіант здійснення 1-1, виходячи з проміжної сполуки 1С-2.
Варіант здійснення 1-1: РХ-МС(ЕСІ) т/2:525 (М.--1).
Н' ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-Я4) б - 8,73 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 8,56 (с, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,34-8,26 (м, 2Н), 8,18-8,09 (м, 2Н), 7,61-7,49 (м, ЗН), 6,50 (кв, 9У-7,2 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-5,8
Гу, 2Н), 3,53 (ш д, У-12,4 Гц, 2Н), 3,03 (ш т, 9У-12,4 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,27-2,08 (м, ЗН), 1,97 (д, уУ7,2 Гц, ЗН), 1,81-1,63 (м, 2Н).
Варіант здійснення 1-2:
РХ-МО (ЕСІ) т/л: 525 (М--1).
Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-ая4) 6 - 8,72 (дд, У-0,8, 5,0 Гц, 1Н), 8,61-8,46 (м, ЗН), 8,38 (с, 1Н), 8,33-8,25 (м, 2Н), 8,16-8,08 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, ЗН), 6,49 (кв, 9У-7,1 Гу, 1Н), 4,12 (д, 9-5,9 Гу, 2Н), 3,50 (ш д, 9У-12,2 Гц, 2Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,22-2,06 (м, ЗН), 1,96 (д, 9-7,2 Гу,
ЗН), 1,80-1,62 (м, 2Н). бо Варіант здійснення 2 (2-1 та 2-2)
оду ше М ї сід ще Ме
М «ду й я би и вд Мо ння я скит М длллпоннніжи й ! х. ше с жна кана Ії ХМ Ше : ! Ко Я у у од ів шо зайва 7 пд ди, ке -й -- Б піками Що ки в й
ТЕБЕНННт ЗДІЙСНаМКЯ Ок
Стадія А:
В атмосфері азоту, проміжну сполуку 10 (1,0 г2, 1,70 ммоль), З-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізотіазол (1,15 г, 5,10 ммоль), калію фосфат (1 М, 3,4 мл) та 1,1-(трет-бутилфосфіно)фероцен паладію дихлорид (110,80 мг, 170,00 мкмоль) розчиняли в
ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційний розчин перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Реакційний розчин потім фільтрували, та в нього додавали воду (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл"3). Органічну фазу потім сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Сирий продукт потім чистили з використанням препаративної ВЕРХ. Проміжну сполуку 2А-1 (1-2,529, 560 мг, 24,28 95 вихід) та проміжну сполуку 2А-2 (1-3,494, 500 мг, 27,19 95 вихід) виділяли з використанням 5ЕС (тип колонки: А5 (250 мм"30 мм, 10 мкм); рухома фаза: |В: 0,1 95 МНзНгО ЕЮНІ; Вс: 35 95-35 95, 7,2 хв. 200 тіптіп). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 605 (М--1)
Н ЯМР (проміжну сполуку 2А-1) (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б - 8,61-8,50 (м, 2Н), 8,41-8,26 (м, 2Н), 7,76 (д, 952,1 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-2,1, 10,0 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,45 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 4,16 (ш д, У-13,3 Гу, 2Н), 4,07 (д, 9-61 Гц, 2Н), 2,85 (ш с, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,08 (ш с, 1Н), 1,96-1,84 (м, 5Н), 1,48 (с, 9Н), 1,37-1,29 (м, 2Н).
Н ЯМР (проміжну сполуку 2А-2) (4АЯ00МГц, МЕТАНОЛ-а4) б - 8,59-8,53 (м, 2Н), 8,41-8,27 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,28 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,45 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,16 (ш д, У-13,6 Гу, 2Н), 4,06 (дд, У-3,9, 6,1 Гц, 2Н), 2,94-2,78 (м, 2Н), 2,44 (д, 9-21 Гу, ЗН), 2,07 (тд, У-3,7, 9,6 Гц, 1Н), 1,96-1,84 (м, 5Н), 1,48 (с, 9Н), 1,36-1,27 (м, 2Н).
Стадія В: проміжну сполуку 28-1 та проміжну сполуку 28-2 отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 1(2-1.
Стадія С: варіант здійснення 2-1 та 2-2 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
Варіант здійснення 2-1: РХ-МС (ЕСІ) т/2: 520 (М'н1).
Н'ЯМР (400МГуц, МЕТАНОЛ-аЯ4) 5 - 8,73 (с, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,29 (д, 9-7,2 Гу, 1Н), 7,86-7,81 (м, 1ТН), 7,72 (дд, У-2,3, 10,0 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,45 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,21 (д, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,63 (ш д, 9У-12,4 Гу, 2Н), 3,15 (ш т, У-11,9 Гу, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН),
Зо 2,33-2,06 (м, ЗН), 1,99 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,686-1,73 (м, 2Н).
Варіант здійснення 2-2:
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 520 (М'н1).
Н'ЯМР (400МГуц, МЕТАНОЛ-аЯ4) 5 - 8,75 (с, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,28 (д, 9-7,2 Гу, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,70 (дд, У-2,3, 10,0 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 6,42 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,20 (д, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,62 (ш д, 9У-12,4 Гу, 2Н), 3,12 (ш т, У-11,9 Гу, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,33-2,08 (м, ЗН), 1,96 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,87-1,70 (м, 2Н).
Варіант здійснення З реве ой роза дж х те ни че в я я -5 ! М оди шити з не що КІ шо ум о УМН зкаяКа Що ЗЕД ев
Варіант здійснення 3(3-1/3-2) Стадія А:
Проміжну сполуку ЗО отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія В:
Проміжну сполуку ЗЕ отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки МЕ,
Проміжну сполуку ЗЕ-1 (І-2,805, 33 мг, 33,0 90 вихід) та проміжну сполуку ЗЕ-2 (1-3,255, 33 мг, 33 95 вихід) виділяли з використанням 5ЕС (тип колонки: А5 (250 мм"30 мм, 10 мкм); рухома фаза: ІВ: 0,1 925 МНзН2гО ЕЮНІ; Во: 40 95-40 95, 5 хв. 80 тіптіп). РХ-МСО (ЕСІ)т/7: 588 (М'-1).
Стадія С:
Проміжну сполуку ЗЕ-1 (580 мг, сирий продукт) та ЗЕ-2 (520 мг, сирий продукт) отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія 0:
Варіант здійснення 3-1 та 3-2 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
Варіант здійснення 3-1:
РХ-МО (ЕСІ) т/л: 502 (М--1).
Н' ЯМР (400МГуц, МЕТАНОЛ-а4) б - 8,62-8,49 (м, ЗН), 8,36 (с, 1Н), 8,31 (ш д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,77 (ш д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 6,71 (д, 9-9,4 Гу, 1Н), 6,42 (кв, У-6,6 Гу, 1Н), 4,13 (ш д, 95,1 Гц, 2Н), 3,50 (ш д, 9У-11,9 Гц, 2Н), 2,97 (ш т, У-12,2 Гц, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,24-2,06 (м, ЗН), 1,91 (ш д, У--7,1 Гц, ЗН), 1,80-1,61 (м, 2Н).
Варіант здійснення 3-2:
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 502 (М'н1).
Н' ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4) б - 8,56 (с, 2Н), 8,49 (ш с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,30 (ш д, 9-6,7
Гу, 1), 7,91 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9У-2,4, 9,4 Гу, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 6,70 (д, 99,4 Гу, 1Н), 6,41 (кв, У-7,1 Гу, 1Н), 4,13 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,54 (ш д, 9У-12,3 Гц, 2Н), 3,05 (ш т, у11,9 Гу, 2Н), 2,87 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,21-2,08 (м, ЗН), 1,91 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,79-1,67 (м, 2Н).
Варіант здійснення 4
Кк Ко у -- ох 5 ек ух х. ово кре чня
Ти оди їх ккд 7 хе Й их кутя ххх ї -- че х с не пр к пи х ох ГУ її. ще ЕТ Й м ж Кох ве за шу ї ще хи Кк. ох Фр дит
Ван адіюненняя 00
Стадія А:
Проміжну сполуку 4А отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія В:
Проміжну сполуку 48 отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 1Е.
Стадія С:
Проміжну сполуку 4С отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 1.
Стадія 0:
Проміжну сполуку 40 отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія Е:
Варіант здійснення 4 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 510 (М--1). Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а4) б - 8,59-8,47 (м, ЗН), 8,37 (с, 1Н), 8,32-8,24 (м, 1Н), 8,17 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-2,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,85-7,73 (м, 2Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,41 (дд, У-8,6, 10,5 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,12 (д, 9-5,8 Гц, 2Н), 3,52 (ш д, 9-12,8 Гц, 2Н), 3,08-2,96 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,26-2,09 (м, ЗН), 1,79-1,63 (м, 2Н).
Варіант здійснення 5
Е ох шк що м ни я ок не Мо - З ще ще а нас ме мм, г ї
СК. ни ви «і шк денний НК
Може рути «КМ дня НЕ я ди Ж пк
Н ще й но КУ код, ЩО че ще
Мк в - о. зв «ак - їм сть : хиби й щ ши - очи Му
Я 7 м я й І З Ц ни м Во мч я що доктор с Ж ит Дю Кн 7
М -5 в др чих ї
Карін? ЗдійенемНя Я
Стадія А:
Проміжну сполуку 5А отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія В:
Проміжну сполуку 58 отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 1Е.
Стадія С:
Проміжну сполуку 5С отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія 0:
Варіант здійснення 5 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 506 (М--1). Н ЯМР (400МГуц, МЕТАНОЛ -а4) б - 8,58-8,49 (м, ЗН), 8,37-8,26 (м, 2Н), 8,16 (дд, 9У-1,9, 2,1 Гу, 1Н), 7,74 (дд, 9-22, 10,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-53 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,12 (д, 9-5,8 Гц, 2Н), 3,51 (ш д, У-12,4 Гц, 2Н), 3,06-2,94 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,23-2,07 (м, ЗН), 1,680-1,62 (м, 2Н).
Варіант здійснення 6 си АК йо а й ВІ
МК 5 со щ ве ре ки М ше Жду чу ле з и осн Моди ет деку
ОВ, Аді їх й Ва ЗА з Б вистяее яка пек п
Ж шити щу ве б що хр Му т -е ч и: дує ж сти М, х кВ, і им
В хх ок че и КТ
Ба дит м ши ій ше ле їК ї -ї Ма : ї сш х х ще еще
МОМ ЗДНОМЕнНя В
Стадія А:
Проміжну сполуку бА отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 1Е.
Стадія В:
Проміжну сполуку 6В отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 1Е.
Стадія С:
Проміжну сполуку 6С отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія 0:
Варіант здійснення 6 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 493 (М--1). Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-Я4) 6 - 8,75 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, 92,4 Гу, 1Н), 8,58-8,43 (м, ЗН), 8,34 (с, 1Н), 8,30-8,22 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,55 (дд, 41-1,1, 5,0
Гу, 1Н), 7,51-7,44 (м, 2Н), 6,71 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,10 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,54 (шд, уУ12,0 Гу, 2Н), 3,04 (ш т, 9У-12,0 Гу, 2Н), 2,87 (с, ЗН), 2,23-2,07 (м, ЗН), 1,79-1,65 (м, 2Н).
Варіант здійснення 7 сечо не я бе ХК й З х тк я Мед їх з Мо ї «Ж М М ой, її ях я те
Бе М т. зи Б
Хо Кн, ні я и зимою К Вк Що же шо ЗЕ Кз і ій їх е пох ху АК отв
Сх їх тв пи ї З п мех хв Вени чи
НЕ дитей «де й З піп в. КН К х дл весна щен че й грижі кю ВХ І М ие ща Меч якшо т вв ошитех ши: пев я На ки пл он ди й х пд че пн ще в Я ця диким,
Мф Що | с Ка їх дю в: ше ше ше ши ден да
Хом ОГО Ок
Па МЕ ди В Бони, мими хау лидии Вих Ж и ха
Хек ї джин хну, ї що Хужем пень еьия ве вд з т ве ще Н ще І: ще БУ 2 пити Кк ВУ : Б хо Моудетнрт мет й ву
Варіант зеенання 7
Стадія А:
В атмосфері азоту, метан дисульфонілхлорид (45,15 г, 394,15 ммоль) додавали по краплям до розчину трет-бутил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбомату (68,00 г, 315,85 ммоль) та діізопропілетиламіну (81,64 г, 631,71 ммоль) в дихлорметані (800 мл) при перемішуванні. Після того, як додавання по краплям завершилось, реакційний розчин перемішували при 257 протягом 2 годин. Тонкошарову хроматографію використовували для того, щоб впевнитись, що реакція завершилась. Реакційний розчин промивали насиченим розчином амонію хлориду (500 мл"2) та насиченим сольовим розчином (300 мл "2) та сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку 7А (червону олійну рідину, 95,00 г, 100 95 вихід), яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія В
В атмосфері азоту, калію карбонат (74,12 г, 536,28 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 7А (94,40 г, 321,77 ммоль) та 2-хлорпіримідин-5-олу (35,00 г, 268,14 ммоль) в ДМФ (1,00 л). Реакційний розчин залишали при 80 "С протягом 16 годин, та тонкошарову хроматографію використовували для визначення завершеності реакції. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували, потім в залишок додавали воду (500 мл) та екстрагували етилацетатом (300 мл"3). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (400 мл"2) та сушили над безводним натрію сульфатом, потім фільтрували та концентрували. Потім залишок чистили, використовуючи колоночну хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 7В (світло-жовту тверду речовину, 84,00 г, 95,05 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2:
327,7 (М1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,08-1,25 (м, 2 Н) 1,40 (с, 9 Н) 1,69-1,78 (м, 2 Н) 1,88-2,03 (м, 1Н) 2,58-2,88 (м, 2 Н) 3,89-4,05 (м, 4 Н) 8,50-8,57 (м, 2 Н).
Стадія С:
В атмосфері азоту, змішаний розчин проміжної сполуки 7В (84,00 г, 254,85 ммоль), ІЗ- (гідроксиметил)феніл|боронової кислоти (42,60 г, 280,34 ммоль), РаЯ(РРз)2СіІ» (17,89 г, 25,49 ммоль) та калію карбонату (70,45 г, 509,71 ммоль) в 1,4-діоксані (1,00 І) та воді (200,00 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували, з наступним екстрагуванням дихлорметаном (500 мл"), потім органічні шари об'єднували разом, промивали насиченим сольовим розчином (500 мл 72) та сушили над безводним натрію сульфатом, потім фільтрували та концентрували.
Залишок перекристалізовували з метанолу, отримуючи проміжну сполуку 7С (білу тверду речовину, 77,60 г, 76,22 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 400,1 (М'-1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,14-1,31 (м, 2 Н) 1,45 (с, 9 Н) 1,75-1,87 (м, 2 Н) 1,95-2,10 (м, 1Н) 2,66-2,93 (м, 2 Н) 3,94-4,22 (м, 4 Н) 4,63 (д, 9-5,62 Гц, 2Н) 5,34 (Ї, 925,81 Гц, 1Н) 7,41-7,54 (м, 2Н) 8,21 (д, 97,46 Гц, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 8,68 (с, 2Н).
Стадія 0:
В атмосфері азоту, метандисульфонілхлорид (3,44 г, 30,04 ммоль) додавали по краплям до розчину проміжної сполуки 7С (10,00 г, 25,03 ммоль) та діїзопропілетиламіну (6,47 г, 50,06 ммоль) в дихлорметані (100,00 мл) при перемішуванні. Після того, як додавання завершилось, реакційний розчин перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Тонкошарову хроматографію використовували для визначення завершеності реакції. Реакційний розчин промивали насиченим розчином амонію хлориду (500 мл"2) та насиченим сольовим розчином (300 мл"2), сушили над безводним натрію хлоридом, фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку 70 (сіру тверду речовину, 14,00 г, 100 95 вихід), яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС (ЕСІ) т/2: 478,1 (Ма-1).
Стадія Е:
В атмосфері азоту, калію карбонат (6,95 г, 50,26 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 70 (12,00 г, 25,13 ммоль) та 5-бром-3-флуор-1-Н-піридин-2-ону (5,79 г, 30,16 ммоль) в
ДМФ (100,00 мл) при 25 "С. Реакційний розчин залишали при 90 "С протягом З годин, потім
Зо реакція завершилась, як показувала тонкошарова хроматографія. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок промивали водою (100 мл), екстрагували етилацетатом (100 мл "3), та потім органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (200 мл"2) та сушили над безводним натрію сульфатом, потім фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи колоночну хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 7Е (жовту тверду речовину, 9,60 г 66,62 9о вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 574,9 (МА1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,09-1,27 (м, 2Н) 1,41 (с, 9 Н) 1,77 (ш д, 9У-11,13 Гц, 2Н) 1,90-2,10 (м, 1Н) 2,62-2,91 (м, 2Н) 3,87-4,14 (Мн, 4 Н) 5,16-5,30 (н, 2Н) 7,39-7,52 (м, 2Н) 7,76 (дд, уУ-9,66, 2,45 Гц, 1Н) 8,14-8,19 (м, 1Н) 8,24 (д, У-7,58 Гц, 1Н) 8,28 (с, 1Н) 8,65 (с, 2Н).
Стадія ЕЕ:
В атмосфері азоту, змішаний розчин проміжної сполуки 7Е (200,00 мг, 348,77 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолане-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану (92,99 мг, 366,21 ммоль), Ра(арр)Сі» (25,52 мг, 34,88 мкмоль) та калію ацетату (102,68 мг, 1,05 ммоль) в 1,4-діоксані (10,00 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 годин, отримуючи розчин проміжної сполуки 7Е в діоксані, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія С:
В атмосфері азоту, змішаний розчин проміжної сполуки 7Е в розчині діоксану (210,00 мг, 338,43 мкмоль), 2-бромпіридин-4-карбонітрилу (185,81 мг, 1,02 ммоль), Ра(аррі)СІ»-СНесСІг (55,28 мг, 67,69 мкмоль) та калію карбонату (93,55 мг, 676,86 мкмоль) в 1,4-діоксані (10,00 мл) та воді (2,00 мл) перемішували при 80 "С протягом З годин. Реакційний розчин потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли за рахунок додавання води (50 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл 73). Потім органічні фази об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (30 мл "2), сушили над безводним натрію сульфатом, з наступним фільтруванням та концентруванням. Залишок чистили, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію, отримуючи проміжну, сполуку 70 (жовту тверду речовину, 50,00 мг, 24,76 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 619,2 (Ма23).
Стадія Н:
В атмосфері азоту, трифлуороцтову кислоту (4,62 г, 40,52 ммоль, 3,00 мл) додавали до розчину проміжної сполуки 70 (50,00 мг, 83,80 мкмоль) в дихлорметані (10,00 мл) при 0 "с. бо Реакційний розчин перемішували при 25 "С протягом 1 години, потім концентрували, отримуючи проміжну сполуку 7Н (коричнувато-чорну олійну рідину, 60,00 мг, 100 95 вихід, трифлуорацетат), яку використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. РХ-МС (ЕСІ) т/2: 497,2 (М'Н1).
Стадія І:
В атмосфері азоту, формальдегід (40,87 мг, 503,50 мкмоль, 37,50 мкл, 37 96 водний розчин) та натрію триацетоксиборгідрид (64,03 мг, 302,10 мкмоль) додавали до розчину проміжної сполуки 7Н (50,00 мг, 100,70 мкмоль) в дихлорметані (5,00 мл) при 0 "С. Реакційний розчин залишали при 25 "С протягом 16 годин, потім концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи варіант здійснення 7 (21,70 мг, 38,48 95 вихід, форміат). РХ-
МС (ЕСІ) т/2: 511,1 (М--1). ИН ЯМР(400 МГу, ДМСО-46) 5 м.ч. 1,27-1,43 (м, 2 Н) 1,77 (ш д, У-9,78
Гу, ЗН) 1,99 (ш т, 9У-11,43 Гу, 2Н) 2,22 (с, ЗН) 2,85 (ш д, 9У-11,37 Гц, 2Н) 4,05 (д, У-5,99 Гц, 2Н) 5,39 (с, 2Н) 7,50 (д, 9У-5,01 Гц, 2Н) 7,75 (дд, 925,01, 1,22 Гц, 1Н) 8,18-8,26 (м, 2Н) 8,28 (с, 1Н) 8,33 (с, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 8,64 (с, 2Н) 8,78 (д, 9У-1,34 Гу, 1Н) 8,82 (д, 9-5,01 Гц, 1Н)
Варіант здійснення 8 (8-1 та 8-2) овен ве щи з Ук а дити зонди ще Ме ж
НЕ Й як х Й я поодинці їх з я оч пишу лев дит н ше зх ж ! їх | чо г Саня Щі: -5 ! х. дк» чих пен а ри я хи зв в не ще се, м й Мем. чи хи ї з: і Мох дих я тен хх ї: моя уми хи У ек, вІМіІЛНКІЇ Марш здненення ВИБУВ | | :
Стадія А:
В атмосфері азоту, розчин проміжної сполуки 10 (1,50 г, 2,55 мкмоль), трибутил(1- етоксиетилен)олова (1,14 г, 3,16 ммоль, 1,07 мл) та Ра(аррОсСіг (358,43 мг, 510,66 мкмоль) в толуолі (10,00 мл) перемішували при 100 "С протягом З годин. Пдрохлоридну кислоту (10,21 мл, 1 М водний розчин) додавали в реакційний розчин, потім розчин охолоджували до кімнатної температури, та потім розчин перемішували при 25 "С протягом 1 години, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи колоночну хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 8А (жовту олійну рідину, 1,13 г, 80,48 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 573,1 (М23). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 56 м.ч. 1,50 (с, 9 Н) 1,89 (д, 9У-7,03 Гц, 6 Н) 1,98-2,10 (м, 2Н) 2,31 (с, ЗН) 2,72-2,86 (м, 2Н) 3,98 (д, 9-6,27 Гц, 2Н) 4,12-4,31 (м, 2Н) 6,54 (кв, У-7,28 Гц, 1Н) 7,42 (ш д, У-7,65 Гц, 1Н) 7,61 (дд, 9У-9,66, 2,26 Гц, 1Н) 7,65-7,74 (м, 1Н) 7,84 (д, 9У-1,38 Гц, 1Н) 8,38 (д, уУ7,78 Гу, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 8,47 (с, 2Н).
Стадія В:
В атмосфері азоту, розчин проміжної сполуки 8А (1,13 г, 2,05 ммоль) в 1,1-диметокси-М, М- диметилетані (5,00 мл) перемішували при 120 "С протягом З годин. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували насухо, отримую проміжну сполуку 8В (коричнувато-чорну олійну рідину, 1,27 г, 100 95 вихід), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС (ЕСІ) т/2: 620,1 (М--1).
Стадія С:
В атмосфері азоту, гідроксиламін (213,61 мг, 3,08 ммоль, гідрохлоридна сіль) додавали до розчину проміжної сполуки 88 (1,27 г, 2,05 ммоль) в етанолі (20,00 мл). Суміш залишали при 80"С протягом 16 годин, потім концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, рацемати розділяли, використовуючи препаративну
ЗЕС (колонка: А5 (250 мм"30 мм, 10 мкм) рухома фаза:(0,1 95 МНа-НгО ЕІЮНІ;ВОв:0 95-55 бо, 5,2 хв.; 150 тіптіп), отримуючи проміжну сполуку 8С-1 (білу тверду речовину, 380,00 мг, 31,44 95 вихід, значення 10095 е.н., ВІ-2,431 хв.) та проміжну сполуку 8С-2 (білу тверду речовину, 350,00мг, 38,95 д9овихід, значення 100 95 е.н., НІ-3,299 хв.). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 590,4 (МА1). ІН ЯМР (проміжна сполука 8С-1) (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б м.ч. 1,31-1,38 (м, 2Н) 1,50 (с, 9 Н) 1,82-1,94 (м, 5 Н) 1,97-2,12 (м, 1Н) 2,29 (с, ЗН) 2,79 (ш т, 9У-12,23 Гц, 2Н) 3,98 (д, У-6,36
Гц, 2Н) 4,21 (ш с, 2Н) 6,06 (с, 1Н) 6,59 (д, У-6,97 Гц, 1Н) 7,33 (дд, 9У-9,41, 2,20 Гц, 1Н) 7,40-7,46 (м, 1Н) 7,48-7,55 (м, 1Н) 7,56-7,62 (м, 1Н) 8,36 (д, У-7,70 Гц, 1Н) 8,43 (с, 1Н) 8,47 (с, 2Н). 1Н ЯМР (проміжна сполука 8С-2) (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б м.ч. 1,30-1,37 (м, 2Н) 1,49 (с, 9Н) 1,81-1,94 (м, 5 Н) 1,96-2,10 (м, 1Н) 2,29 (с, ЗН) 2,79 (ш т, 9У-12,10 Гу, 2Н) 3,98 (д, 9У-6,24 Гу, 2Н) 4,20 (ш с, 2Н) 6,06 (с, 1Н) 6,59 (кв, У-7,05 Гц, 1Н) 7,33 (дд, 9У-9,29, 2.20 Гц, 1Н) 7,41-7,46 (м, 1Н) 7,48-7,54 (м, 1Н) 7,59 (д, 9-1,59 Гц, 1Н) 8,36 (д, 9-7,82 Гу, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 8,47 (с, 2Н)
Стадія 0:
Проміжні сполуки 80-1, 80-2 отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки Та.
Стадія Е:
Варіанти здійснення 8-1, 8-2 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
Варіант здійснення 8-1: РХ-МС (ЕСІ) т/2: 504,1 (М--1).
Зо 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 м.ч. 1,54-1,72 (м, 2 Н) 1,85-2,13 (м, 6 Н) 2,24 (с, ЗН) 2,69-2,80 (м, ЗН) 2,86-3,16 (м, 2 Н) 3,19-3,52 (м, 2 Н) 4,09 (д, 9-6,27 Гц, 2Н) 6,29 (кв, У-7,07 Гц, 1Н) 6,78 (с, 1Н) 7,47-7,60 (м, 2Н) 7,92 (дд, У-10,42, 2,13 Гц, 1Н) 8,08 (с, 1Н) 8.21-8,35 (м, 2Н) 8,62-8,75 (м, 2Н) 10,37-10,80 (м, 1Н).
Варіанти здійснення 8-2. РХ-МС (ЕСІ) т/2: 5041 (М--1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 м.ч. 1,57-1,74 (м, 2 Н) 1,81-2,12 (м, 6 Н) 2,23 (с, ЗН) 2,62-2,79 (м, ЗН) 2,86-3,05 (м, 2 Н) 3,41 (ш д, У-11,92 Гц, 2Н) 4,09 (д, 9У-6,27 Гц, 2Н) 6,29 (кв, У-6,99 Гц, 1Н) 6,79 (с, 1Н) 7,53 (д, 9-5,02 Гц, 2Н) 7,92 (дд, У-10,48, 2,07 Гц, 1Н) 8,08 (с, 1Н) 8,20-8,34 (м, 2Н) 8,61-8,73 (м, 2Н) 10,75 (ш с, 1Н).
Варіант здійснення 9 і ще м ! х се ЕЕ і ху ще Ше С
МК тн дея шк, се вт їж в я Мужик ЕК мом: не ми Ше і КОМ. бе дж ех ли їкх
Мои ця с Кк Ще я - Му, вк М -З ж я ще і Й -к пд шк шенні ше я о шен МАДЕТЕ тей я ее з якея і зок кож я х | к пий вия
Варіант здікнення ЗИБМТЯМОЇ в,
Стадія А:
В атмосфері азоту, суміш проміжної сполуки ЗО (1,00 г, 1,76 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану (469,28 мг, 1,85 ммоль),
Ра(аррі)СіІ» (128,78 мг, 176,00 мкмоль) та калію ацетат (518,17 мг, 5,28 ммоль) в 1,4-діоксані (15,00 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин, потім отримували проміжну сполуку 9А в діоксані та використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової обробки.
Стадія В:
В атмосфері азоту, суміш проміжної сполуки 9А (1,09 г, 1,77 ммоль) в діоксані, 2- бромпіридин-4-карбонітрилу (485,89 мг, 2,66 ммоль), Ра(аррі)СІ2СНоСІ» (289,09 мг, 354,00 мкмоль) та калію карбонату (489,26 мг, 3,54 ммоль) в 1,4-діоксані (20,00 мл) та воді (4,00 мл) в розчині перемішували при 80 "С протягом З годин. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію, рацемати розділяли, використовуючи препаративну
ЗЕС (колонка: А5 (250 мм"30 мм, 10 мкл); рухома фаза: (0,1 95 МНз-НгО ЕЮНІ; Во: 55 95-55 9, 8,2 хв. 100 тіптіп) на проміжну сполуку 98-1 (жовту олійну рідину, 200,00 мг, значення 100 95 е.н., 19,06 95 вихід, Ві-2,973 хв.), та проміжну сполуку 98-2 (жовту олійну рідину, 200,00 мг, значення 100 95 е.н., 19,06 95 вихід, НІ-3,605 хв.). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 593,1 (М'-1).
Стадія С
Проміжну сполуку 9С-1, 90-2 отримували відповідно до способу отримання 12.
Стадія 0:
Варіант здійснення 9-1, 9-2 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
Варіант здійснення 9-1:
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 507,1 (М--1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 1,29-1,45 (м, 2 Н) 1,80 (шд,
У-10,54 Гц, ЗН) 1,88 (д, 9У-7,28 Гц, ЗН) 2,14 (ш т, У-11,17 Гц, 2Н) 2,30 (с, ЗН) 2,94 (ш д, 9У-11,29
Гц, 2Н) 4,05 (д, У-6,02 Гц, 2Н) 6,32 (д, 9-7,15 Гц, 1Н) 6,62 (д, У-9,66 Гц, 1Н) 7,46-7,55 (м, 2Н) 7,69 (дд, У-5,02, 1,25 Гц, 1Н) 8,19-8,26 (м, ЗН) 8,27 (с, 1Н) 8,43 (Її, 9У-1,07 Гу, 1Н) 8,49 (д, У-2,38 Гу, 1Н) 8,64 (с, 2Н) 8,77 (дд, 9У-5,02, 0,88 Гц, 1Н).
Варіант здійснення 9-2
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 507,1 (М--1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 1,27-1,46 (м, 2 Н) 1,81 (шд, 9У-10,54 Гц, ЗН) 1,89 (д, 9У-7,28 Гц, ЗН) 2,17 (ш т, У-11,17 Гц, 2Н) 2,31 (с, ЗН) 2,96 (ш д, 9У-11,29
Гц, 2Н) 4,09 (д, У-6,02 Гц, 2Н) 6,35 (д, У-7,15 Гц, 1Н) 6,65 (д, У-9,66 Гц, 1Н) 7,42-7,57 (м, 2Н) 7,66
(дд, У-5,02, 1,25 Гц, 1Н) 8,21-8,27 (м, ЗН) 8,29 (с, 1Н) 8,45 (ї, 9У-1,07 Гу, 1Н) 8,51 (д, У-2,38 Гу, 1Н) 8,67 (с, 2Н) 8,79 (дд, У-5,02, 0,88 Гц, 1Н).
Варіант здійснення 10 с -ї «й ско сеюж УМ шоу В, ех Мет у ую т т мат шт ше ве ши ск ще Хе ї. сх БУ Ме ї М сов ке ще дет М ши 5 тех
Мов в кЕ нання к ще я 5 І і дя. М п: іх що пе й
ОКА ня зн
Б ЧЕ й х Е т ї- Ву зо ра - их я ще Куй х хо нн Ша шу хх х я з т я Море М хх ще ї чех Би М де
Мовхант здійснення 15
Стадія А:
В атмосфері азоту, суміш проміжної сполуки 4А (200,00 мг, 346,53 мкмоль), 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолане-2-іл)піразолу (108,15 мг, 519,80 мкмоль), Ра(аррі)СіІ» (25,36 мг, 34,65 мкмоль) та натрію карбонату (110,19 мг, 1,04 ммоль) в 1,4-діоксані (10,00 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин, потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли за рахунок додавання води (60 мл), та потім екстрагували етилацетатом (50 мл"3). Потім органічні фази об'єднували та промивали насиченим сольовим розчином (80 мл 72), та сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 10В (жовту олійну рідину, 200,00 мг, 95,45 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 557,3 (М.-1).
Стадія В:
Проміжну сполуку 10С отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
Стадія С:
Варіант здійснення 10 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 471,2 (М-1). ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4): 1,63-1,80 (м, 2Н) 2,09-2,25 (м,
ЗН) 2,88 (с, ЗН) 3,05 (Її, 9-12,17 Гу, 2Н) 3,55 (д, 9-12,67 Гц, 2Н) 3,91 (с, ЗН) 4,12 (д, 9-5,90 Гц, 2Н) 5,34 (с, 2Н) 6,67 (д, 9-9,41 Гц, 1Н) 7,42-7,51 (м, 2Н) 7,75 (с, 1Н) 7,81 (дд, 9У-9,35, 2,57 Гц, 1Н) 7,88 (с, 1Н) 8,05 (д, 922,38 Гц, 1Н) 8,25-8,29 (м, 1Н) 8,33 (с, 1Н) 8,47 (с, 1Н) 8,55 (с, 2Н).
Варіант здійснення 11
Ми ше ше ша ше ке їй Мо одрекв тк і й бо гу їх й Коди ваше шення им ке пал тин КА Кк 7 кеди нн я
БА їх це дик ден КН ее вд Що нн
Не це не ДЕ,
Варівн здіснення і
Стадія А:
В атмосфері азоту, розчин натрію нітриту (2,52 г, 36,54 ммоль) у воді (50 мл) додавали по краплям до змішаного розчину З-метилізотіазол-5-аміну (5,00 г, 33,19 ммоль, гідрохлоридна сіль) у воді (14,00 мл) та сульфатній кислоті (10,00 мл, 98 906 чистота) при 0 "С. Реакційний розчин перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім додавали розчин калію йодиду (6,06 г, 36,51 ммоль) у воді (35 мл), та розчин залишали при 80 "С протягом 1 години для проходження реакції. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (50 мл"2). Потім органічні фази об'єднували та промивали насиченим сольовим розчином (25 мл"2), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи колоночну хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 11А (жовту тверду речовину, 4,00 г, 53,55 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 225,9 (М'1). ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) б м.ч. 2,39-2,48 (м, ЗН) 7,04-7,13 (м, 1Н).
Стадія В:
В атмосфері азоту, комплекс ізопропіламагнію хлорид-літію хлорид (3,66 мл, 1,3 М тетрагідрофурановий розчин) додавали по краплям до розчину проміжної сполуки 11А (1,00 г, 4,44 ммоль) та 2-ізопропокси-4,4,5,5-1,3,2-діоксаборолан (850 мг, 4,57 ммоль) в тетрагідрофурані (5,00 мл) при -25 "С. Реакційний розчин перемішували при -25 "С протягом 0,5 години. Після отримання реакційної суміші, розчин гасили додаванням по краплям розчину оцтової кислоти (0,24 мл) в тетрагідрофурані (0,67 мл), потім петролейний етер (48 мл) та трет- бутил-метиловий етер (24 мл) додавали в реакційний розчин. Після фільтрування, трет-бутил- метиловий етер (32 мл) додавали в фільтрат, потім фільтрат знову фільтрували та концентрували, отримуючи проміжну сполуку 11В (жовту олійну рідину, 512 мг, 51,22 95 вихід), яку використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. 1Н ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,28 (с, 12 Н) 2,46-2,48 (м, ЗН) 7,91 (с, 1Н).
Стадія С:
В атмосфері азоту, суміш проміжної сполуки 118 (283,69 мг, 1,26 ммоль), проміжну сполуку 4А (500,00 мг, 900,15 мкмоль), 1,1-ди(трет-бутилфосфіно)фероцен паладію хлорид (58,67 мг, 90,02 мкмоль) та калію фосфат тригідрат (479,44 мг, 1,80 ммоль) в тетрагідрофурані (5,00 мл)
Зо та воді (1,00 мл) перемішували при 65"С протягом 12 годин. Потім реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували. Після того, як залишок розчиняли у воді (50 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл"2), органічні фази об'єднували та промивали насиченим сольовим розчином (50 мл"2), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 11С (жовту тверду речовину, 266,00 мг, 51,51 95 вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 574,2 (М--1). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,27- 1,34 (м, 6 Н) 1,60-1,64 (м, 10 Н) 1,60-1,65 (м, 10 Н) 1,83-1,91 (м, 2 Н) 1,95 (с, 1Н) 2,46-2,52 (м, ЗН) 3,95-4,01 (м, 2 Н) 5,28-5,31 (м, 2 Н) 6,71-6,77 (м, 1Н) 6,94-6,97 (м, 1Н) 7,39-7,56 (м, ЗН) 7,63-7,68 (н, 1Н) 8,37 (с, 2Н) 8,47 (с, 2Н).
Стадія 0:
Проміжну сполуку 110 отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки Р.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 474,2 (М-н1).
Стадія Е:
Варіант здійснення 11 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 488,2 (М'-1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б м.ч. 1,37 (ш Д, У-10,54 З Н), 2Н) 1,79 (шд, 9У-10,04 Гц, ЗН) 2,11 (ш с, 2Н) 2,26-2,31 (м, ЗН) 2,40-2,44 (м, ЗН) 2,89-2,97 (м, 2Н) 4,01- 4,09 (н, 2Н) 5,25 (с, 2Н) 6,57 (д, 9У-9,41 Гц, 1Н) 7,45 (д, 9У-11,80 Гц, ЗН) 7,79 (дд, уУ-9,41, 2,64 Гу, 1Н) 8,20-8,26 (м, 2Н) 8,29 (с, 1Н) 8,53-8,56 (м, 1Н) 8,62-8,66 (м, 2Н).
Варіант здійснення 12 сі КТ хх
Боно -ч Ко М що в ще М
ЩЕ не Кк а й ка ие у її т й де не х їх вч Кох їх В | й
Гу іа. х ще и ще о я що ее хз хе с шк ч сеї че Не ся щи Моя затих к : нка її Н і ще Щі ще
ГУ ел сх ще я х шк й Ко їх т в се - о п ки а
Бекнант здінвння ТУ
Стадія А:
Триетиламін (32,08 мг, 317,00 мкмоль, 43,94 мкл) додавали до розчину фенілізоціанату (830,74 мг, 6,97 ммоль) в нітроетані (261,77 мг, 3,49 ммоль, 249,30 мкл) та реакційний розчин перемішували при 50 "С протягом 30 хвилин, потім в реакційний розчин додавали розчин трибутил(етиніл)станану (1,00 г, 3,17 ммоль) в толуолі (8,00 мл), з наступним перемішуванням при 50 С протягом 5 годин. Тонкошарову хроматографію використовували для визначення завершеності реакції. Потім до розчину додавали воду (100 мл), який потім екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічну фазу потім промивали насиченим сольовим розчином (50 мл) та сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, використовуючи роторний випарник. Залишок чистили, використовуючи колоночну хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 12А (жовту олійну рідину, 700,00 мг, 42,13 9о вихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 373,14 (Ма1). ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 0,82-0,85 (м, 9 Н) 0,97-1,11 (м, 6Н) 1,20-1,34 (м, 12Н) 1,49-1,52 (м, ЗН) 7,18-7,20 (м, 1Н).
Стадія В:
Проміжну сполуку 12А (200 мг, 348,77 мкмоль) та РаА(РРНз)»2Сі» (25,27 мг, 36,01 мкмоль) додавали до розчину проміжної сполуки 4А (200,00 мг, 360,06 мкмоль) в діоксані (4,00 мл) при 20 "С, потім нагрівали до 100 С та перемішувли протягом 12 годин в атмосфері азоту.
Тонкошарову хроматографію використовували для визначення завершеності реакції. Потім в реакційний розчин додавали воду (50 мл), та розчин екстрагували етилацетатом (50 мл 72).
Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували та концентрували, використовуючи роторний випарник.
Залишок чистили, використовуючи колоночну хроматографію, отримуючи проміжну сполуку 128 (жовту тверду речовину, 110,00 мг, 42,18 Фовихід). РХ-МС (ЕСІ) т/2: 557,26 (М--1). ІН ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,21-1,31 (м, 4 Н) 1,40 (с, 9Н) 1,72-1,81 (м, 2Н) 1,89-1,98 (м, 1Н) 2,22 (с, ЗН) 2,70 (ш с, 2 Н) 3,88 (д, 9У-6,36 Гц, 2Н) 5,21 (с, 2Н) 6,02 (с, 1Н) 6,63 (д, У-9,54 Гц, 1Н) 7,33- 7,37 (м, 1Н) 7,50 (дд, У-9,54, 2,57 Гц, 1Н) 7,57-7,64 (м, 1Н) 7,83 (д, 952,32 Гц, 1Н) 8,23-8,31 (м, 2Н) 8,38 (с, 2Н).
Стадія С:
Проміжну сполуку 12С отримували відповідно до способу отримання проміжної сполуки 10.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 457,21 (М-н1).
Стадія 0:
Варіант здійснення 12 отримували відповідно до способу отримання варіанта здійснення 1.
РХ-МС (ЕСІ) т/2: 471,23 (М'-1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 1,14-1,21 (м, 2 Н) 1,49 (шс,2
Н) 1,79-1,95 (м, ЗН) 1,99 (с, 2 Н) 2,24 (с, ЗН) 2,38-2,38 (м, 1Н) 2,46 (с, ЗН) 3,12 (ш д, 9У-10,92 Гц, 2Н) 5,29 (с, 2Н) 6,65 (с, 1Н) 7,47 (ш с, 1Н) 7,82-7,90 (м, 1Н) 8,29 (ш с, 2 Н) 8,63 (с, 2Н).
Аналіз 1: зв'язуюча активність ферментного аналізу С-МЕТ
Реагенти та витратні матеріали:
СМЕ ПіпиодепРУЗ143)
Мітка 236 (Номер партії: 10815978)
Зо Еи-анти-Ніз АВ (МАБ анти ЄНІ5-К)
Корпорація РеКкіпЕІтег Епмізоп детектування 665 нм та 615 нм 384-лунковий планшет в двох напрямках (РекіпЕІтег 26007299)
Експериментальний принцип:
Представлений експеримент із аналізом зв'язування кінази Іапіабстеєп!М Би, детектування кон'югатів АІєха Біпогї або сполучення кінази з агентом-міткою здійснювали додаванням Еи-міченого антитіла. Зв'язування агента-мітки та антитіла та кінази призводило до високого стандарту ЕВЕТ, при цьому використання інгібітора кінази замість агента-мітки призводило б до втрати ЕВЕТ.
Експериментальний спосіб: 1) Антитіло Еи-анти-Ніх АВ, фермент СМЕТ, агент-мітка Мітка236 розбавляли. 2) Отримання сполуки: 10 мМ досліджуваної сполуки та референтної сполуки розбавляли 10095 ДМСО до 0,667 мМ, потім використовували повністю автоматизовану мікропланшетну систему попередньої очистки ЕСНО для З-разового розбавлення з 8 "градієнтами концентрування. Представленими були подвійно дубльовані лунки, та кожна з яких по 75 нл. 3) Суміш з 7,5 мкл антитіла (1/375 нМ) та кінази (10 нМ) додавали до планшету зі сполуками, з наступним додаванням 7,5 мкл мітки (60 нМ). Кінцева концентрація: СМЕТ: 5 НМ, Мітка 236: 30
НМ, Еи-анти-Ніз АВ (МАБ анти ЄНІ5Б-К): 1/750 НМ. 4) Через 60 хв. інкубування при 4"С, зчитування Епмізіоп проводили на багаторазовоміченому планшетному рідері (дані аналізу 665 нм/615 нм значення сигналу з призмою 5; Ех світло збудження: Лазерне дзеркало 446, Ет світло збудження; 615 та 665 нм.
Експериментальний результат: дивіться таблицю 1.
Висновок: сполуки за винаходом мають відносно сильний інгібіторний ефект на фермент с-
МЕТ.
Таблиця 1 (Варіантздійсненнябї | (437. | 77777711!
Аналіз 2: Аналіз інгібіторного ефекту на проліферацію
Реагенти та витратні матеріали: 1) Клітинна культура: ОМЕМ клітинне середовище, фетальна бичача сироватка, ОРВ5 2) Клітинна лінія: МНСС97-Н 3) Реагент детектування: набір для детектування живих клітин СеППйег-Сс1о 4) Інші основні витратні матеріали та реагенти: планшет розбавлення сполуки, планшет проміжної сполуки, досліджуваний планшет, ДМСО
Експериментальний принцип:
Кількість АТФ безпосередньо відображає кількість клітин та стан клітин, таким чином, кількість живих клітин може бути безпосередньо виявлено кількісним вимірюванням АТФ. Набір для аналізу живих клітин містить люциферазу та її субстрат. В присутності АТФ стійкий оптичний сигнал випромінюється субстратом, каталізованим люциферазою. Таким чином, кількість АТФ в клітині може бути визначено детектуванням інтенсивності сигналу. Світловий сигнал був пропорційний кількості АТФ в клітині, тоді як АТФ позитивно корелювала з кількістю живих клітин, так що проліферація в клітні могла бути виявлена. Планшет для аналізу, який використовували, аналізували з використанням Епуізіоп від РЕ Согрогаїййоп.
Експериментальний спосіб: 1. Отримання клітинних планшетів
МНеОСО7-Н клітини висівали окремо в 384-лункові планшети, кожна з лунок містить 500 клітин. Клітинні планшети розташовували та інкубували в інкубаторі з діоксидом карбону протягом ночі. 2. Отримання сполуки.
Еспо використовували для 4-кратного розбавлення та отримували 9 концентрацій, готових для аналізу подвійно дубльованих лунок. 3. Обробка сполуками клітин
Сполуки переносили в клітинні планшети з початковою концентрацією 10 мкМ. Клітинні планшети інкубували в інкубаторі з діоксидом карбону протягом З днів.
Зо 4. Детектування
Реагент Рготедаєг!-Сіо додавали в клітинні планшети, та планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 10 хв., щоб стабілізувати люмінесцентний сигнал. РеїКкіпЕІтег Епмівіоп багаторазовомічений аналізатор використовували для зчитувань.
Експериментальні результати: дивіться таблицю 2:
Висновок: сполуки за винаходом демонструють гарну інгібіторну активність щодо клітин
МНнесе7Нн.
Таблиця 2 (Варантздійсненняб|ї 32907 Ї7777777777111111111171Ї1111111111111111111111111
Аналіз 3: фармакодинамічний аналіз підшкірної моделі пухлини ксанотрансплантата клітин
МНСОСО7Н раку печінки
Клітинна культура:
Клітини МНОСОУ97Н культивували в одному шарі іп міго. Умовами культивування було середовище АРМІ1640, доповнене 1095 інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою, 1 95 пеніцилін-стрептоміциновим подвійним антитілом при 37 "С, 595 діоксиду карбону. Обробку розщепленням та пасируванням трипсином-ЕДТО проводили двічі на тиждень. Коли клітини знаходяться в експоненціальній фазі росту, клітини збирали, підраховували та інокулювали.
Тварина:
ВА! В/с безтимусні миші, самці. 6-8 тижневи вік, з масою 18-22 г.
Пухлинна інокуляція: 0,2 мл клітинної суспензії, яка містить 5 х 1076 МНОС9У7Н інокулювалось підшкірно в правий бік кожної миші. Лікарські засоби вводили групою після того, як середній об'єм пухлини досягав приблизно 172 мм3. Експериментальне групування та графік введення показано в таблиці нижче.
Мета аналізу: дослідження того, чи був пригнічений, уповільнений або зупинений ріст пухлини. Діаметри пухлини вимірювали два рази на тиждень, використовуючи штангенциркуль з ноніусом. Формула для розрахунку об'єму пухлини становить У-0,5а"р2, та а та Б - це довгі та короткі діаметри пухлини, відповідно. Протипухлинний ефект (ТО) сполук оцінювали за Т-С (дні) і Т / С (96).
Експериментальні результати: дивіться в таблиці 3.
Висновок: сполуки за винаходом демонструють кращу пухлинно-інгібіторну активність, ніж тепотиніб в фармакодинамічних аналізах підшкірної моделі пухлини ксанотрансплантата гепатомних клітин МНССУ97Н.
Таблиця 3:
Оцінка протипухлинної ефективності досліджуваних лікарських засобів в моделі ксенотрансплантата клітин раку печінки лодини МНОСО7Н (розрахунки на основі 24-го дня - об'єм пухлини після введення лікарського засобу)
Об'єм пухлини група (мм3)2 Т/С (95) ТОЇ (У) значення ре 24-ий день) сліпа 17111 2о594305. 7-11 зауваження: а. середнє значення х 5ЕМ. р. значення р розраховували на основі об'єма пухлини.
Сполуки за винаходом мають кращу метаболічну стабільність, ніж тепотиніб. Наприклад, ї/2 метаболізму частинок печінки у трьох видів варіанта здійснення: людини, щура та миші 1-2 становлять 62,1 хв., 36,5 хв. та 49,1 хв., відповідно. Хоча в тих самих умовах для тепотинібу у трьох видів: людини, щура та миші, її» метаболізму частинок печінки становлять 48,3 хв., 10,5 хв. та 12,4 хв., відповідно. Сполуки за винаходом мають подовжений час напіввиведення та час
З0 дії на мішень, підвищену метаболічну стабільність та більш чудову інгібуючу активність.
Продовження часу напіввиведення зберігатиме концентрацію в крові протягом тривалого часу.
Таким чином, у порівнянні з іншим лікарським засобом при лікуванні пухлини, сполуки зменшували б дозу та інтервал між дозами, таким чином, що відповідність пацієнта була б значно покращена.
Оскільки, коли с-МЕТ комбінувався з НО, він активував МАРК, РІЗК/АКТ, СОс42/Вас!1 та інші шляхи, приводячи до виживання та проліферації пухлинних клітин, тим самим прискорюючи швидкість росту пухлини. Таким чином, піридонова сполука, як інгібітор с- Меї, має великі перспективи застосування в цільових терапевтичних лікарських засобах, таких як рак печінки, недрібноклітинний рак легенів та рак шлунка. Особливо при лікуванні раку печінки, дана сполука має точний терапевтичний ефект на рак печінки з високою експресією с-Меї.
Таким чином, піридонова сполука, як інгібітора с- Меї, в представленому винаході, як очікується, буде більш терапевтично ефективним новим лікарським засобом, ніж інші подібні продукти з урахуванням його чудової інгібуючої активності іп мімо та іп мій, а також його гарної метаболічної стабільності.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: й г т З Мо Ба жу" ой З М, в якій В: вибрано з Н або Е; В: вибрано з Н або СН; коли Р» не є Н, конфігурація атома карбону, зв'язаного з В», є А або 5; А вибрано з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу та тіазолілу, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З Вз; Аз вибрано з СМ, галогену, С(-О)МН»: або вибрано з групи, що складається з Сі-валкілу, Сі- вгетероалкілу та Сзеєциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З Во; Во вибрано з РЕ, СІ, Ву, І. ОН, СМ, МНг, С(-О)МН»: або вибрано з групи, що складається з С.- залкілу та Сі-згетероалкілу, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З В"; В' вибрано з Е, СІ, Ве, І, СМ, ОН, МН», СНз, СНіСН», СЕз, СНЕ» або СНеЕ; "гетеро" в Сі-згетероалкілі або Сі-єгетероалкілі вибрано з групи, що складається з -О-, - Фб(-О)МА-, -Б(-О)МН-, -МВ'"- та -МН-; в будь-якому із зазначених вище випадків кількість гетероатомів або гетероатомних груп незалежно вибрано з 1, 2 або 3.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій Но вибрано з НЕ, СІ, Ве, І, ОН, СМ, МН», С(-СО)МН», СНз, СНзіСН»е, СЕз, СНЕ», СНеЕ, МНеСН», (МНг СН, СНзО, СНІСнНгО, СНзОсн», СНІМН або (СНз)2М.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій В: є Н.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій В: є Е.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій Р» є Н.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій В» є СН»з. Зо
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 6, в якій конфігурація атома карбону, зв'язаного з Н», є НВ.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. б, в якій конфігурація атома карбону, зв'язаного з Н», є 5.
9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій Вз вибрано з СМ, галогену, С(-О)МН» або вибрано з групи, що складається з Сі-залкілу та С:і-згетероалкілу, кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З Ко.
10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 9, в якій Вз вибрано з СМ, Е, СІ, Вг, СНЗз, СНіснН», СЕз, СНЕ», СНоЕ, СНзО або С(-О)МН».
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій А вибрано з групи, а б К ох «7 ля 7 ие й ве -7 і М і -5 з -Я У -5 сн - що складається з: : : : та 7 ; кожен з яких необов'язково заміщено 1, 2 або З Вз.
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 11, в якій А вибрано з групи, що дл їз си КО и: ИН ОКО Віт у хі НК хх й ТЕ Куті ше м ще ря в. Ка - В з у - складається з: , : а , та ! .
13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 12, в якій А вибрано з групи, що
Х : - М й М. - Ще В ки Ж р Шк: я ут Я Н ка ке я що с «ХК є Адкня с УХу ут й х ЕМ У Ка у ж ху щ - І Ка шок : Му Н Ні І НЯ М їй с г З оо «зі й ЕК Ши ай ше щих ка ТВ - У х х -х складається 3: та .
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 10 або 13, в якій А вибрано з групи, що сих гу Ме пи розчи со к7 К АЙ КАХ Ки вся сб іх Кі ей ще Й ва Кк щ-ш Ку Од НЕ і пе 7 и я ! ра не і ї і. ех і й ве У КУ З ІЗ ме їх Ні й Мох іо ну Х і-ї ін чі я кі о ще й КМ ОМ ІЧ й ВМ й складається з: ; ва Й ех Ж жи її К є -к сх М - Й що зо о 7 я й сук " Я І ІВ т ху Ме, р та .
15. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з Е е ; ; ї Кі я я сс и Ку Ко роз о ння ОС шу ТОК Од 1 1 ї "и ї ї : ІН : і і і ІН НЕ Б.В Кк Ми ще Яа-щ м КАШ м сх юю М со» Ко То й щит ве Мо си ЖЖ - Ми св Хе др зе р их с ПО ОО хм і ОО ЧА ок о Це НЬУШи ХТД юю и ку Де в у ве Я КУ й: ї і. Н ви шо ех я Ай гі ох ді ве х ; ги К ще Щі МОБКЕНУ здеаснаняя З МВС ЗАВАСМЕННЯ Я з з ко ї3 «ли но МТ КИМ КУ с ї о й у ї В дю а 4 на м мед З ЩО ща : і І ІЙ о м и м во Я схе до М сплю с М пк "їх к т и Нв Ве и як о щу В т й й З Ви / ДеДя не кт НН і М ї шт ТТ ре й боих й А вшая он НЯ я о ! і хи Н Е Тех нич меш Кілдміпнце «ночі Я и жраеимат Ки вккв я ши, КНІНУ ЗДКСНАННЯ о СЕНХВНІ ЗДЕКНЕННИ мА з з Е я З й роса не СЛ кб и шу не МИ Не МЕ сосни сон, 1 Н М " М МЕ че АННИ КИШИ НИКе : : Е й щи МИ сит дю ко я дю т в оша ЧЯ и: а нн а ос я п ка с З ї В В і КК КІ ї ММ а ан хан ТО дилему шия чн и Я у ще я У вальеу Я її У я во х ї ї по З т, темам званні В пит Ват мНиСсНеННнЯ В ММК ОНИ НМ ЩІ ХИЖМІШИ ВОМУ МТУ М з з : Е Е і - 1 й А УА як ке а ОО од : й ДЯ ци злих Ей ї їх ї х МХдем реа ях 18 тк ме У й щу Му Ех ре ве Мо сн ЖЕ іа Я Я КО чо ку хх зе й Оз БО ЇЙ ! В З 1 І ЕН о дон ще У, НЯ У ро нок, сек м ТМ М ся НАДА Тех ой оон ХУ ї ї й ИН НИ й ч У. ях. - М - п ДНЯ - зе я Ткнцхане здишненНнЕ 7 ТАКИ Вавіане здионення В з з пі ох Я са ос сь сяк о е ї МИТИ по аья І і ї г Ко я У тк ще х Сх М М щ У Н Ї і їх М Вр и ди ти ж Я М Я й М же: х. Ї х З ; хі Моз: ди чих дики Ме Бод Е ск М її і у | Ме дріт уд ОД де з ї і М -- ложе зву оди С Дія ЗМ 7 Я Там лупи им ди, КЕКВ ІДЕ КА ННЯ У ХНИ ДНЕ ЩІИСВЕМНЯ 10 - х з з я ден слу Во ан ше М Жде и ие Ше що СТЕ Варену зшйсненне 1 ей Поршет зкенення 19
16. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-15, а також фармацевтично прийнятний носій.
17. Застосування сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пп. 1-15 або фармацевтичної композиції за п. 16 у виробництві лікарського засобу для лікування пухлини.
UAA201904417A 2016-10-27 2017-10-27 Піридонова сполука як інгібітор с-мет UA122737C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610954377 2016-10-27
PCT/CN2017/107964 WO2018077227A1 (zh) 2016-10-27 2017-10-27 作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122737C2 true UA122737C2 (uk) 2020-12-28

Family

ID=62024383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904417A UA122737C2 (uk) 2016-10-27 2017-10-27 Піридонова сполука як інгібітор с-мет

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10501443B2 (uk)
EP (1) EP3533787B1 (uk)
JP (1) JP6719679B2 (uk)
KR (1) KR102070748B1 (uk)
CN (1) CN109311812B (uk)
AU (1) AU2017348810B2 (uk)
BR (1) BR112019008415B1 (uk)
CA (1) CA3041164C (uk)
CO (1) CO2019005165A2 (uk)
DK (1) DK3533787T3 (uk)
EA (1) EA038108B1 (uk)
ES (1) ES2835301T3 (uk)
HR (1) HRP20201985T1 (uk)
HU (1) HUE051734T2 (uk)
IL (1) IL266126B (uk)
LT (1) LT3533787T (uk)
MX (1) MX2019004626A (uk)
MY (1) MY189557A (uk)
PE (1) PE20190912A1 (uk)
PH (1) PH12019500875A1 (uk)
PL (1) PL3533787T3 (uk)
PT (1) PT3533787T (uk)
RS (1) RS61126B1 (uk)
SG (1) SG11201903801YA (uk)
SI (1) SI3533787T1 (uk)
UA (1) UA122737C2 (uk)
WO (1) WO2018077227A1 (uk)
ZA (1) ZA201903074B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI768205B (zh) * 2018-04-26 2022-06-21 大陸商福建廣生堂藥業股份有限公司 一種c-MET抑制劑的晶型及其鹽型和製備方法
KR102660608B1 (ko) 2019-02-01 2024-04-26 지앙수 아오사이캉 파마수티칼 씨오., 엘티디. c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물
WO2022063869A2 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
EP4346829A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Merck Patent GmbH Compounds for the treatment of glioblastoma
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2413241A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thrombin or factor xa inhibitors
AU2005219784B2 (en) 2004-03-05 2010-09-02 Msd K.K. Pyridone derivative
MX2009008531A (es) * 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2013057101A1 (de) * 2011-10-17 2013-04-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
MX2014010982A (es) * 2012-03-19 2014-10-13 Merck Patent Gmbh Combinacion de un derivado de 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina que tiene actividad anticancerosa con otros compuestos antitumorales.
CN104703655A (zh) * 2012-10-11 2015-06-10 默克专利股份公司 具有抗-癌活性的6-氧代-1,6-二氢-哒嗪衍生物与mek抑制剂的组合
KR20170090498A (ko) * 2014-12-11 2017-08-07 메르크 파텐트 게엠베하 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 퀴나졸린 유도체의 조합

Also Published As

Publication number Publication date
HUE051734T2 (hu) 2021-03-29
JP2019535806A (ja) 2019-12-12
BR112019008415A2 (pt) 2019-07-09
AU2017348810A1 (en) 2019-05-23
CN109311812A (zh) 2019-02-05
SI3533787T1 (sl) 2021-01-29
CA3041164C (en) 2019-12-17
KR20190058678A (ko) 2019-05-29
ZA201903074B (en) 2020-01-29
BR112019008415B1 (pt) 2020-09-29
AU2017348810B2 (en) 2020-05-07
CN109311812B (zh) 2020-03-17
EA201990952A1 (ru) 2019-11-29
PT3533787T (pt) 2020-11-20
NZ753020A (en) 2021-08-27
RS61126B1 (sr) 2020-12-31
CA3041164A1 (en) 2018-05-03
MY189557A (en) 2022-02-16
PL3533787T3 (pl) 2021-03-08
JP6719679B2 (ja) 2020-07-08
PH12019500875A1 (en) 2019-06-17
EP3533787A1 (en) 2019-09-04
EA038108B1 (ru) 2021-07-07
US10501443B2 (en) 2019-12-10
DK3533787T3 (da) 2020-11-30
US20190248763A1 (en) 2019-08-15
EP3533787A4 (en) 2019-11-13
PE20190912A1 (es) 2019-06-26
ES2835301T3 (es) 2021-06-22
MX2019004626A (es) 2019-11-08
EP3533787B1 (en) 2020-09-30
HRP20201985T1 (hr) 2021-02-05
SG11201903801YA (en) 2019-05-30
LT3533787T (lt) 2020-11-25
CO2019005165A2 (es) 2019-05-31
KR102070748B1 (ko) 2020-01-29
IL266126B (en) 2020-07-30
IL266126A (en) 2019-06-30
WO2018077227A1 (zh) 2018-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122737C2 (uk) Піридонова сполука як інгібітор с-мет
ES2650312T3 (es) Derivados de quinazolinona útiles como moduladores FGFR quinasa
KR102050128B1 (ko) 모노시클릭 피리딘 유도체
UA119136C2 (uk) Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки
BR112021004269A2 (pt) composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, relacionada à proteína crbn e método para tratamento da mesma
BR112014029851B1 (pt) Composto, inibidores da atividade da enzima ros1 quinase e da enzima ntrk quinase, composição farmacêutica, agente antitumor, agente terapêutico para um tumor, agente para tratamento de um tumor, e uso do referido composto
EA029126B1 (ru) Ингибиторы ido
JP2020506957A (ja) イミダゾピラジン類化合物、その製造方法及び応用
JP7037483B2 (ja) ピリド［１，２－ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
KR20210027251A (ko) 항-종양 요법에서 사용하기 위한 이중 atm 및 dna-pk 억제제
EA016108B1 (ru) [2,6]нафтиридины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US11465986B2 (en) Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
JP6370294B2 (ja) 環状アミノメチルピリミジン誘導体
NZ753020B2 (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
WO2024159081A1 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor