UA114406C2 - Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1 - Google Patents

Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1 Download PDF

Info

Publication number
UA114406C2
UA114406C2 UAA201402320A UAA201402320A UA114406C2 UA 114406 C2 UA114406 C2 UA 114406C2 UA A201402320 A UAA201402320 A UA A201402320A UA A201402320 A UAA201402320 A UA A201402320A UA 114406 C2 UA114406 C2 UA 114406C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
optionally
compound
phenyl
amino
Prior art date
Application number
UAA201402320A
Other languages
English (en)
Inventor
Наокі Томіта
Шігео Каджіі
Дуглас Роберт Кері
Даісуке Томіта
Шінічі Імамура
Кен Цучіда
Сатору Мацуда
Риюджіро Хара
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47668552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA114406(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA114406C2 publication Critical patent/UA114406C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Представлений винахід забезпечує сполуку, що має інгібувальну дію щодо лізин-специфічної деметилази 1 і є корисною як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку і захворюваннях центральної нервової системи. Представлений винахід стосується сполуки, представленої формулою EMBED ISISServer , (I) де А є вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); R є Н, вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); А і R є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); Q1, Q2, Q3 і Q4 кожен є атом водню або замісник; Q1 і Q2, і Q3 і Q4 кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); X є Н, ациклічна вуглеводнева група або насичена циклічна група, що необов'язково має замісник(и); Y1, Y2 і Y3 є кожен Н, вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); X і Y1 і Y1 і Y2 кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); і Z1, Z2 і Z3 є кожен Н або замісник, або її солі.

Description

(54) ПОХІДНІ ЦИКЛОПРОПАНАМІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ 1501 (57) Реферат:
Представлений винахід забезпечує сполуку, що має інгібувальну дію щодо лізин-специфічної деметилази 1 і є корисною як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку і захворюваннях центральної нервової системи.
Представлений винахід стосується сполуки, представленої формулою 7
А М о"
Вій г он Є о У? о З
М Ко те
З
УА у х ; (І) де А є вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); А є Н, вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); А і А є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и);
ОТ, 02, ОЇ С" кожен є атом водню або замісник; С і 2, і СУ ї С" кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); Х є Н, ациклічна вуглеводнева група або насичена циклічна група, що необов'язково має замісник(и); У", М і УЗ є кожен Н, вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); Х і У! ім ї 2 кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); і 277, 272 і 73 є кожен Н або замісник, або її солі.
Галузь винаходу
Представлений винахід стосується циклопропанаміну, що має інгібувальну дію щодо лізинспецифічної деметилази 1 (іноді згадується як 501 в представленому описі) і корисна як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку, шизофренії, хворобі
Альцгеймера, хворобі Паркінсона і хореї Хантінгтона і т... (Передумови створення винаходу)
Ї5ОЇ є ферментом деметилювання гістону, каталізує реакцію деметилювання монометильованого продукту і диметильованого продукту 4-го лізинового залишку гістону НЗ (НЗзКа4те1/2), і утворює формальдегід як побічний продукт. Крім того, 501 утворює комплекс з флавінаденіндинуклеотидом (РАБ), що є різновидом коферменту, і ЕАО промотує окислення залишку лізину ферментами як редокс медіатор.
МО 2010/084160 (патентний документ 1) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор І 501:
НН
ВН рій 2 м'я і но ке
КЗ КБ
Ка
Формула де В1-К5 є Н, гало і т.і.; Кб є Н або алкіл; К7 є Н, алкіл або циклоалкіл; 8 є -І -гетероцикліл або -І -арил, де Г. є -«СНг)н-(СНг)н-, «"СНа)аМН(СНаг)-, «"СНазО(СНег)н- або -«СНо)а(СНг)н-, іп є 0, 1,2 або 3.
МО 2010/043721 (патентний документ 2) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор І 501: ши
ВН укй кг м'я у но кб ко Ко
КА
2 Формула де К1-К5 є Н, гало і т.і.; Кб є Н або алкіл; К7 є Н, алкіл або циклоалкіл; К8 є -СХ-О)МАХВУу або -С(-О)К, де Ех і Ку є кожен незалежно Н, алкіл і т.і., і Ка є Н, алкокси і т...
МО 2011/035941 (патентний документ 3) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор І 501: (СА )х-(А)-(В)-02)-А13-00)
І де (А) є арил, арилалкокси, гетероцикліл і т.і.; (А) є гетероарил або арил;Х є 0, 1, 2 або 3; (В) є циклопропільне кільце; (2) є -МН-; ()) є -СНеСН е- і т.і.; (0) є -М(-А1)-Н2, -0-К3 або -5-К3, де
К1 ї К2 є кожен незалежно Н, алкіл і т.і.; і КЗ є Н, алкіл і т.і..
МО 2011/042217 (патентний документ 4) описує сполуку наступної формули або її
Зо фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор І. 501: (АП)х-А)А(В)-(2)-0)-С(О3МН, (0) де (А) є арил, арилалкокси, арилалкіл, гетероцикліл і т.і.; (А) є гетероарил або арил;Х є 0,1, 2 або 3; (В) є циклопропільне кільце; (2) є -МН-; (3 є -«СНг)пСВ182-,детєвєб,1,2,3,4, 5абоб;і
КІ ї К2 є кожен незалежно Н або С..в алкіл. 052010/0324147 (патентний документ 5) описує сполуку наступної формули або її сіль як інгібітор І 501:
Кр А. т МН: пе х-
Ко Ще де Х є зв'язок, О, 5 або МН; і КА, Вв, Вс, Но і Ке є кожен незалежно Н, С1-7 алкіл і т.і..
МО 2010/143582 (патентний документ 6) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор І 501: в! « Н 37 тТ-х
М Н о (1) ді н нео дз" ди -х І й
М. о Н (1) 5 . де В" є Н, алкільна група, що необов'язково має замісник приєднаний до неї і т.і.; ВК? є алкіленова група, що необов'язково має замісник приєднаний до неї; ЕЗ є алкільна група, що необов'язково має замісник приєднаний до неї, фенільна група, що необов'язково має замісник приєднаний до неї і т.і.; В" є алкільна група, що необов'язково має замісник приєднаний до неї, фенільна група, що необов'язково має замісник приєднаний до неї і т.і.; ії Х є 0, МН», МНСО,
СОМН, 5 або СН».
У. Ат. Спет. 5ос. 2010, 132, 6827-6833 (непатентний документ 1) описує сполуки наступних формул як інгібітор І 50 1/2:
К наш 5 (9) вия
Фе нсі (85) но З о
З
А воль я нт о. вЬ т "с ря (Бе)
В нат З (в) ї в РЕ ше,
Ф всі (14е)
Тпе уошгпаї! ої Мешигозсіепсе, 17 жовтня 2007, 27(42): 11254-11262 (непатентний документ 2) описує, що у мозку хворих на шизофренію спостерігається зменшення метилювання гістону
НЗКА і зменшення експресії мРНК Сааї1. 5 Перелік документів патентні документи патентний документ 1: МЛО2010/084160 патентний документ 2: МО2010/043721 патентний документ 3: УМО2011/035941 патентний документ 4: ММО2011/042217 патентний документ 5: 052010/0324147 патентний документ 6: ММО2010/143582 непатентні документи непатентний документ 1: У. Ат. Спет. 506с. 2010, 132, 6827-6833 непатентний документ 2: Те ЧЦошгпаї ої Меигозсіепсе, Осіобег 17, 2007, 27(42):11254-11262
Короткий опис суті винаходу
Проблеми, що вирішуються винаходом
Ціллю представленого винаходу є одержання циклопропанаміну, що має надзвичайну І 501 інгіібувальну дію і високу Ї501 селективність, і корисного як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку, шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі
Паркінсона і хореї Хантінгтона.
Засоби вирішення проблем
Винахідники провели інтенсивні дослідження у спробах вирішити згадані вище проблеми і знайшли, що сполука представлена наступною формулою (І), має надзвичайну 1501 інгібувальну дію і високу 501 селективність, що призвело до створення представленого винаходу.
Відповідно, представлений винахід стосується наступного.
ПЇЇ Сполука представлена формулою па пори с" нє й о ді р з і, ВИН й о 773 г де А є вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и);
Е є атом водню, вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и);
ОТ, 02, 03 Її 07 є кожен незалежно атом водню або замісник; СО! і 02, Її 03 Її 04 кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и);
Х є атом водню, ациклічна вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), або насичена циклічна група, що необов'язково має замісник(и);
Ж, Ме її З є кожен незалежно атом водню, вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и);
Хі У, м ї 2 кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); і 21, и72і 73 є кожен незалежно атом водню або замісник, або її сіль (тут далі іноді згадується як сполука (1Ї)).
І) Сполука П1Ї, де
А є (1) Сз-в циклоалкільна група, що необов'язково має замісник(и), (2) Св-14а арильна група, що необов'язково має замісник(и), (3) Св-л4 арил С. алкільна група, що необов'язково має замісник(и), (4) Св-14 арил Сз.в алкіл Св-і4 арильна група, що необов'язково має замісник(и), (5) 4-11-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - З гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и), або (6) Сіо-і4 циклічна вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и);
Е є атом водню або С. алкільна група, що необов'язково має замісник(и); або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи 4-10-членний гетероцикл, що
Зо необов'язково має замісник(и), або її сіль.
І2АЇ Сполука |1| або (21, де
А є (1) Села арильна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) атом галогену, (5) С: алкільна група, що необов'язково має 1 - 5 атомів галогену, (с) Св-4 арилокси група, (а) Св-і4ч арил С..в алкілокси група, (є) Св-4 арил-карбоніламіно група, ()) Св-л« арил Сі. алкіламіно група, (9) 4-7-ч-ленна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов'язково має оксо групу і необов'язково має 1 або 2 С..в алкільні групи, і (п) Сч.в алкільна група, що необов'язково має 5--ленну гетероциклічну групу, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 2 або З атоми азоту, (2) Св-л4 арил Сів алкільна група, що необов'язково має Свл4 арил Сі-в алкілокси- карбоніламіно групу, (3) Св-« арил Св алкіл Св-і4 арильна група, (4) Сз-в циклоалкільна група, (5) 5-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - З гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з 1 або 2 С:.-в алкільних груп, що необов'язково мають 1 - 5 атомів галогену і фенільну групу, (6) Сіо-і4 циклічна вуглеводнева група, або (7) 9-11-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - З гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з С:і-є алкіл-карбонільної групи, фурильної групи і тієнільної групи;
Е є атом водню або С. алкільна група, що необов'язково має замісник(и); або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи 4-10-членний гетероцикл, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль.
І(2ВІ Сполука (11, (2) або І2АЇ, де
А є феніл-С.-в алкільна група,
Сз-є циклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, тієнільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група, або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов'язково має замісник(и);
Е є атом водню або С.-в алкільна група; або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоїндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль.
Зо І2С| Сполука (11, (21, (2АЇ або (2ВІ, де
А є феніл-С.-в алкільна група,
Сз.в циклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, тієнільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група, або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, (3) Сі-є алкокси група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (4) Сів алкіл-карбонільна група, (5) ди-Сі-є алкіламіно група, (6) Сів алкілсульфонільна група, (7) сульфамоїльна група, (8) Сів алкілсульфоніламіно група, бо (9) оксо група,
(10) Сзє циклоалкільна група, (11) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і
С.і.в алкільної групи, (12) фенокси група, (13) фенілкарбоніламіно група, (14) бензилоксикарбоніламіно група, (15) бензоїльна група, (16) бензиламіно група, (17) піразолільна група, (18) дигідропіразолільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з Сч-6 алкільної групи і оксо групи, (19) оксазолільна група, (20) тіазолільна група, що має 1 або 2 С..в алкільні групи, (21) тетразолільна група, (22) піролільна група, (23) піперазинільна група, що має 1 - З С.-в алкільні групи, (24) імідазолільна група, (25) піридильна група, (26) піримідильна група, (27) піперидильна група, що необов'язково має одну оксо групу, (28) тієнільна група, (29) фурильна група, і (30) тіадіазолільна група;
В є атом водню або С. алкільна група; або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоїндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль. (201 Сполука (11, (21, І2АЇ, (281 або (2СІ, де
А є феніл-С.-в алкільна група, фенільна група, біфенілільна група або піразолільна група, кожна з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) фенілкарбоніламіно група, (4) бензилоксикарбоніламіно група, і (5) піперидильна група, що необов'язково має одну оксо групу;
В є атом водню; або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоїндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль. (2Е| Сполука (11, 21, І2АЇ, 281, (2 або (201, де
Е є атом водню або С.-в алкільна група, або її сіль.
ІЗЇ Сполука (11, (21, І2АЇ, (281, І2СІ, (201 або (2ЕЇ, де
ОС є атом водню або С:.-є алкільна група, і 02, ОЗ Її 07 кожен є атомом водню, або її сіль.
ІЗАЇ Сполука (11, 21, І2АЇ, 281, (2СІ, (201, (2ЕЇ або |З), де
С, 02, С ї 07 кожен є атомом водню, або її сіль.
ЇЇ Сполука (11, (21, І2АЇ, (281, І2СІ, І201, (2ЕЇ, ІЗ) або |ЗАЇ, де
Х є атом водню або необов'язково заміщена С.-є алкільна група;
У, мг і УЗ є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має замісник(и), (3) Сз-в циклоалкільна група, що необов'язково має замісник(и), (4) Св-14а арильна група, що необов'язково має замісник(и), 60 (5) Св-л« арил С. алкільна група, що необов'язково має замісник(и),
(6) 5-7--ленна моноциклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и), або (7) біциклічна або трициклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и);
Хі є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, 5-7--ленний моноциклічний азотвмісний неароматичний сгетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один атом азоту, і необов'язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и);
У ї ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) 5-7/--ленний моноциклічний неароматичний огетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и), або (2) 7-10-членний місткований гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и), або її сіль.
ІАЇ Сполука (11, 21, І2АЇ, 281, (2С1, (201, Г2ЕЇ, ІЗ), ІЗАЇ або (41, де
Х є атом водню або необов'язково заміщена С.-є алкільна група;
У, мг і З є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) аміно група, (5) Сів алкокси група, (с) Св-4 арилокси група, і (а) Св-і4ч арил С..в алкілокси група, (3) Сз-в циклоалкільна група, (4) Св-14а арильна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) атом галогену, (5) Сів алкокси група, (с) Сі-з алкілендіокси група, і (а) ди-Сі-є алкіламіно група, (5) Св-а« арил С:.в алкільна група, (6) 5-7--ленна моноциклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и), або (7) біциклічна або трициклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и);
Хі є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, необов'язково заміщений 5-7--ленний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один атом азоту і необов'язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню; і
У ії ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) Сз-в циклоалканове кільце, що необов'язково має замісник(и), (2) 2,3-дигідроінденове кільце, (3) флуоренове кільце, (4) 5-7/--ленний моноциклічний неароматичний огетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) С:-є алкільна група, що необов'язково має замісник(и), (р) Св-і4а арил С..в алкільна група, 60 (с) Сг алкенілокси-карбонільна група,
(а) Сз-в циклоалкільна група, і (є) Св-і« арильна група, або (5) 7-10-членний місткований гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов'язково має замісник(и), або її сіль.
ІЇ-ВІ Сполука (11, (21, І2АЇ, 281, (21, (201, Г2ЕЇ, ІЗІ, ІЗАЇ, 4) або |4АЇ, де
Х є атом водню або С..є алкільна група, необов'язково заміщена однією Сз-є циклоалкільною групою;
У, мг і УЗ є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з аміно групи,
Сів алкокси групи, фенільної групи, фенілокси групи і бензилокси групи, (3) Сз-в циклоалкільна група, (4) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену,
С.:-є алкокси групи, С:-з алкілендіокси групи їі ди-С.і-є алкіламіно групи, (5) піридильна група, що необов'язково має 1 - З С.:-єв алкокси групи, (6) нафтильна група, (7) біфенілільна група, (8) тієнільна група, (9) імідазолільна група, (10) тіазолільна група, (11) піперидильна група, що необов'язково має 1 - З С.-є алкільні групи, (12) імідазопіридильна група, (13) імідазотіазолільна група, (14) тієнопіридильна група, або (15) 1,8-нафтиридинільна група;
Ж ії ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю,
Сз-в циклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіцикло|3.2.1|октанове кільце, або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають
Кк (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) Сз-є циклоалкільна група, (4) оксо група, (5) фенільна група, (6) Сг-в алкенілокси-карбонільна група, і (7) Сів алкіл-карбонільна група; і
Х і 7 є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, або її сіль.
ІБЇ Сполука (1, (21, І2АЇ, (281, І2СІ, 201, Г2ЕЇ, ІЗ), ІЗАЇ, 41, І4АЇ або |4В1І, де 21,72 і 73 кожен є атомом водню, або її сіль.
І6Ї Сполука (11, (21, І2АЇ, (281, І2СІ, 201, (2ЕЇ, ІЗ), ІЗАЇ, 141, І4АЇ, (481 або І5І, де
А є феніл-С.-в алкільна група,
Сз-є циклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, бо тієнільна група,
оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група, або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, (3) Сі-є алкокси група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (4) Сів алкіл-карбонільна група, (5) ди-Сі-є алкіламіно група, (6) Сів алкілсульфонільна група, (7) сульфамоїльна група, (8) Сів алкілсульфоніламіно група, (9) оксо група, (10) Сзє циклоалкільна група, (11) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і
Сів алкільної групи, (12) фенокси група, (13) фенілкарбоніламіно група, (14) бензилоксикарбоніламіно група, (15) бензоїльна група,
Зо (16) бензиламіно група, (17) піразолільна група, (18) дигідропіразолільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з С-6 алкільної групи і оксо групи, (19) оксазолільна група, (20) тіазолільна група, що має 1 або 2 С..в алкільні групи, (21) тетразолільна група, (22) піролільна група, (23) піперазинільна група, що має 1 - З С.-в алкільні групи, (24) імідазолільна група, (25) піридильна група, (26) піримідильна група, (27) піперидильна група, що необов'язково має одну оксо групу, (28) тієнільна група, (29) фурильна група, і (30) тіадіазолільна група;
Е є атом водню або С.-в алкільна група; або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоїндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи;
СУ є атом водню або Св алкільна група; 02, ОЗ ї С" кожен є атомом водню;
Х є атом водню або С.:-є алкільна група, необов'язково заміщена однією Сз-є циклоалкільною групою; у, мг і З є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з аміно групи,
Сів алкокси групи, фенільної групи, фенілокси групи і бензилокси групи, (3) Сз-в циклоалкільна група, (4) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену,
С.:-є алкокси групи, С:-з алкілендіокси групи їі ди-С.і-є алкіламіно групи, 60 (5) піридильна група, що необов'язково має 1 - З С.:-єв алкокси групи,
(6) нафтильна група, (7) біфенілільна група, (8) тієнільна група, (9) імідазолільна група, (10) тіазолільна група, (11) піперидильна група, що необов'язково має 1 - З С.-є алкільні групи, (12) імідазопіридильна група, (13) імідазотіазолільна група, (14) тієнопіридильна група, або (15) 1,8-нафтиридинільна група;
У ї ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю,
Сз-в циклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіцикло|3.2.1|октанове кільце, або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають
Кк (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) Сз-є циклоалкільна група, (4) оксо група, (5) фенільна група, (6) Сг-в алкенілокси-карбонільна група, і (7) Сів алкіл-карбонільна група;
Х і 7 є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце, разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю; і 21, 2721 73 кожен є атомом водню, або її сіль.
ІБАЇ Сполука (11, (21, І2АЇ, 281, (21, (201, Г2ЕЇ, ІЗІ, ІЗАЇ, 4), (ХА, 1481, 51 або б, де
А є феніл-С.-в алкільна група, фенільна група, біфенілільна група, або піразолільна група, кожна з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) фенілкарбоніламіно група, (4) бензилоксикарбоніламіно група, і (5) піперидильна група, що необов'язково має одну оксо групу;
Е є атом водню; або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіїндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи;
СУ є атом водню або Св алкільна група; 02, ОЗ ї С" кожен є атомом водню;
Х є атом водню; у, мг і З є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, (3) Сз-в циклоалкільна група, або (4) фенільна група, що необов'язково має 1 - З Сі-є алкокси групи;
У ї ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, піперидинове кільце, що необов'язково має 1 - З С.-є алкільні групи;
Х і 7 є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю; і 21,72 і 733 кожен є атомом водню, або її сіль.
Г/| Сполука (11, (21, І2АЇ, (281, І2СІ, І201, (2ЕЇ, ІЗ), ІЗАЇ, 141, І4АЇ, 481, (5), І6) або ІбАЇ, де
А є фенільна група, що необов'язково має 1 - З Сі-є алкільні групи, заміщені 1 - З атомами галогену, біфенілільна група, або піразолільна група;
Е є атом водню; або
А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоїндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи;
ОС" є атом водню або С:.-є алкільна група; 02, ОЗ ї С" кожен є атомом водню;
Х є атом водню;
У, уггі хз є кожен незалежно атом водню або Сз-в циклоалкільна група;
У ії ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, піперидинове кільце, що необов'язково має 1 - З С.-є алкільні групи; і 21, 2721 73 кожен є атомом водню, або її сіль.
І7А) М-(4-їтранс-2-(циклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксамід,
М-(4-їтранс-2-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензамід,
М-(4-Ц1 В,25)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензамід,
М-(4-Ц15,28)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензамід або
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід,
Зо або його сіль.
ІВ М-(4-«транс-2-((циклопропілметил)аміно|циклопропілІуфеніл)біфеніл-4-карбоксамід або її сіль.
ІВА|Ї Сполука |8), де М-(4-їтранс-2-(циклопропілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)біфеніл-4- карбоксамід є
М-(4-Ц1 В,25)-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксамідом, або
М-(4-Ц15,28)-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксамідом, або його сіллю.
ІЗІ М-(4--трансо-2-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензамід або його сіль.
ІЗА|Ї Сполука |(|9)Ї, де М-(4--трано-2-К1-метилпіперидин-4-іл)яуаміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензамід є
М-(4-Ц1 В,25)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензамідом, або
М-(4-Ц15,28)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензамідом, або його сіллю.
МОЇ /Мм-(4-транс-2-(циклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід або його сіль. 11) Медикамент, що містить сполуку || або її сіль. 12) Медикамент за (11), що є профілактичним або терапевтичним агентом при раку. (13) Медикамент за (111, що є інгібітором І. 501.
І14| Медикамент за |11|, що профілактичним або терапевтичним агентом при шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона або хореї Хантінгтона. 15 Спосіб профілактики або лікування шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби
Паркінсона або хореї Хантінгтона, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки (1) або її солі.
ПИ5АЇ Спосіб профілактики або лікування раку, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки |1| або її солі.
16Ї Застосування сполуки (| або її солі для одержання профілактичного або терапевтичного агента для шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї
Хантінгтона.
ПбА|Ї Застосування сполуки |1| або її солі для одержання профілактичного або терапевтичного агента при раку. 171 Сполука (1 або її сіль для використання при профілактиці або лікуванні шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона.
П7АЇ Сполука (1) або її сіль для застосування при профілактиці або лікуванні раку. 181 Спосіб інгібування 501, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки (11 або її солі.
П8АЇ Профілактичний або терапевтичний агент для шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона, що містить сполуку (11 або її сіль. 188) Профілактичний або терапевтичний агент при раку, що містить сполуку (1) або її сіль.
ІП18СІ Застосування сполуки |1) або її солі для одержання інгібітору І 501.
Визначення кожного символу, використаного в представленому описі, описується детально нижче.
Прикладами "замісника" для 2, С, 033, Си, 2, 72 або 73 є атом галогену, ціано група, нітро група, вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и), ацильна група, що необов'язково має замісник(и), аміно група, що необов'язково має замісник(и), карбамоїльна група, що необов'язково має замісник(и), сульфамоїльна група, що необов'язково має замісник(и), гідрокси група, що необов'язково має замісник, сульфанільна (5Н) група, що необов'язково має замісник і т...
Прикладами "атома галогену" є фтор, хлор, бром і йод.
Прикладами "вуглеводневої групи" в "вуглеводневій групі що необов'язково має замісник(и)" для А, К, У", У? або уз і в "вуглеводневій групі що необов'язково має замісник(и)" представленій як замісник для 0", 2, 033, СИ, 2, 272 або 73 є (1) Сі-го алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил), переважно,
Сів алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-
Ко) бутил, пентил, гексил), (2) Сг-в алкенільна група (наприклад, вініл, аліл, ізопропеніл, 2-бутеніл), (3) Сг-в алкінільна група (наприклад, етиніл, пропаргіл, 2-бутиніл), (4) Сзв о циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), (5) Сзв циклоалкенільна група (наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), (6) Св-14а арильна група (наприклад, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-антрил, біфеніліл), (7) Свла арил Сів оаалкільна група (наприклад, бензил, фенетил, дифенілметил, трифенілметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенілетил, З-фенілпропіл, 4- фенілбутил, 5-фенілпентил), (8) Св-1« арил Сз.в алкіл Св-і4 арильна група (наприклад, бензилфеніл, фенетилфеніл), і (9) Сто-і4 циклічна вуглеводнева група (наприклад, тетрагідронафтил).
Прикладами замісника згаданої вище "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" є замісники, що вибирають з наступної групи замісників А і т...
ІГрупа замісників А) (1) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (2) нітро група, (3) ціано група, (4) гідрокси група, (5) необов'язково галогенована Сі-в алкокси група, (б) необов'язково галогенована Сі-в алкілтіо група, (7) Св-л4а арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси), (8) Св-л« арил Січ. алкілокси група (наприклад, бензилокси), (9) 5-7-членна гетероциклілокси група, (10) аміно група, (11) моно- або ди-Сі-є алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (12) 4-7-членна (переважно, 5-7--ленна) гетероциклічна група, що необов'язково має бо замісник(и),
(13) формільна група, (14) карбокси група, (15) карбамоїльна група, (16) тіокарбамоїльна група, (17) необов'язково галогенована Сів алкіл-карбонільна група, (18) Сів алкокси-карбонільна група, (19) Св-л4 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл), (20) гетероциклілкарбонільна група, що необов'язково має замісник(и), (21) Св-ла арилокси-карбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1- нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл), (22) Свла. арил Сів алкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (23) омоно- або ди-Сіє алкіл-карбамоїльна група (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (24) карбамоїл-Сі6є алкіл-карбамоїльна група (наприклад, карбамоїлметилкарбамоїл, карбамоїлетилкарбамоїл), (25) Св-4 арил-карбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), (26) гетероциклілкарбамоїльна група, що необов'язково має замісник(и), (27) необов'язково галогенована Сі-є алкілсульфонільна група, (28) Свл4 арилсульфонільна група (наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2- нафтилсульфоніл), (29) форміламіно група, (30) необов'язково галогенована Сів алкіл-карбоніламіно група, (31) Св-л« арил Сів алкіламіно група (наприклад, бензиламіно), (32) Св-4 арил-карбоніламіно група (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (33) Сів алкокси-карбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, трет- бутоксикарбоніламіно), (34) Св-л« арил Сі. алкілокси-карбоніламіно група (наприклад, бензилоксикарбоніламіно),
Зо (35) Сів алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), (36) Сі-є алкіл-карбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), (37) Св-4 арил-карбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси), (38) Сі-є алкокси-карбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (39) моно- або ди-Сіє алкіл-карбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (40) Св-а арил-карбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (41) 5- або б-членна гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси), (42) сульфамоїльна група, (43) оксо група, (44) Сз.є циклоалкільна група, і (45) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і
Сів алкільної групи.
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 5, переважно 1 - 3. коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Коли "вуглеводнева група" згаданої вище "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и), є Сзв циклоалкільною групою, Сзя циклоалкенільною групою, Св-л4 арильною групою, Св-4 арил Сі-є алкільною групою або Свл4 арил Сі алкіл Св-4 арильною групою, прикладами замісника "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" є замісник, що вибирають з (1) згадана вище група замісників А, (2) Сі-з алкілендіокси група (наприклад, метилендіокси, етилендіокси), (3) Сів алкільна група, що необов'язково має 1 - 5 атомів галогену, і (4) Сі-6 алкільна група, що необов'язково має 5-членну гетероциклічну групу (наприклад, імідазоліл, триазоліл), що містить 2 або 3 атоми азоту як кільцеутворюючі атоми, окрім атома вуглецю, і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 5, переважно 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої С.і-є алкокси групи" є С:і-є алкокси група (наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентилокси), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2-трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т...
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої С.-є алкілтіо групи" є С:-є алкілтіо група (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет- бутилтіо), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і. Специфічними прикладами є метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо, гексилтіо і т...
Прикладами "4-7-членної гетероциклічної групи" згаданої вище "4-7-членної гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" є 4-7--ленна (переважно, 5-7-ч-ленна) гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.ї.. Переважними прикладами 4-7-членної гетероциклічної групи є 4-7-членна (переважно, 5-7--ленна) неароматична гетероциклічна група, така як піролідиніл (наприклад, 1-, 2- або З-піролідиніл); імідазолідиніл (наприклад, 1-, 2-, 4- або 5-імідазолідиніл); імідазолініл (наприклад, 2- або 4-імідазолініл); піразолідиніл (наприклад, 2-, 3- або 4-піразолідиніл); піперидиніл (наприклад, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл); піперазиніл (наприклад, 1- або 2-піперазиніл); тетрагідропіраніл; морфолініл; тіоморфолініл; дигідропіразоліл і т.і.; і 5-7--ленна ароматична гетероциклічна група, така як тієніл (наприклад, 2- або З-тієніл); фурил (наприклад, 2- або З3-фурил); піроліл (наприклад, 1-, 2- або З-піроліл); імідазоліл (наприклад, 1-, 2- або 4-імідазоліл); тіазоліл (наприклад, 2-, 4- або 5-тіазоліл); оксазоліл (наприклад, 2-, 4- або 5-оксазоліл); ізотіазоліл (наприклад, 3З-ізотіазоліл); ізоксазоліл (наприклад,
З-ізоксазоліл); піридил (наприклад, 2-, 3- або 4-піридил); піразоліл (наприклад, 1-, 3- або 4- піразоліл); піразиніл (наприклад, 2-піразиніл); піримідил (наприклад, 2-, 4- або 5-піримідил); піридазиніл (наприклад, 3- або 4-піридазиніл); оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазол-5-іл; 1,2,4-оксадіазол-З-іл); тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазол-5-іл; 1,2,4-тіадіазол-З-іл); триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазол-1-іл; 1,2,3-триазол-4-іл; 1,2,4-триазол-і-іл; 1,2,4-триазол-З-іл); тетразоліл (наприклад, 1- або 5-тетразоліл); піраніл (наприклад, 2-, 3- або 4-піраніл) і т.і..
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої Св алкіл-карбонільної групи" є Сч- в алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т... Специфічними прикладами є ацетил, монохлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл і т...
Прикладами згаданої вище "Сіє алкокси-карбонільної групи" є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т...
Прикладами "тетероциклілкарбонільної групи" згаданої вище "гетероциклілкарбонільної групи, що необов'язково має замісник(и)' є нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл (наприклад, 2- теноїл, З-теноїл), фуроїл (наприклад, 2-фуроїл, З-фуроїл), морфолінокарбоніл, піперидинокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, індолілкарбоніл і т...
Прикладами "гетероциклілкарбамоїльної групи" згаданої вище "гетероциклілкарбамоїльної групи, що необов'язково має замісник(и)ї є морфолінокарбамоїл, піперидинокарбамоїл, піридилкарбамоїл (наприклад, 2-піридилкарбамоїл, З-піридилкарбамоїл, 4-піридилкарбамоїл), тієнілкарбамоїл (наприклад, 2-тієнілкарбамоїл, 3-тієнілкарбамоїл), індолілкарбамоїл і т...
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої Сі-є алкілсульфонільної групи" є
Сі алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.І.. Специфічними прикладами Є метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл, гексилсульфоніл і т...
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої С.-є алкіл-карбоніламіно групи" є
Сів алкіл-карбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і. Специфічними прикладами є ацетиламіно, трифторацетиламіно, пропаноїламіно, 60 бутаноїламіно і т.і..
Прикладами замісника згаданої вище "5-7-ч-ленної гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)", "гетероциклілкарбонільної групи, що необов'язково має замісник(и) і "гетероциклілкарбамоїльної групи, що необов'язково має замісник(и)" є замісник, що вибирають з наступних замісників групи В і т...
ІГрупа замісників ВІ (1) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (2) Сі-з алкілендіокси група (наприклад, метилендіокси, етилендіокси), (3) нітро група, (4) ціано група, (5) оксо група, (6) необов'язково галогенована С-в алкільна група, (7) карбамоїл-С--в алкільна група (наприклад, карбамоїлметил), (8) необов'язково галогенована Сз-є циклоалкільна група, (9) Св-14а арильна група (наприклад, феніл, нафтил), (10) Св-і« арил Сі.в алкільна група (наприклад, бензил, фенетил), (11) необов'язково галогенована С.-є алкокси група, (12) необов'язково галогенована С.:-в алкілтіо група, (13) гідрокси група, (14) аміно група, (15) моно- або ди-Сі-є алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (16) формільна група, (17) карбокси група, (18) карбамоїльна група, (19) тіокарбамоїльна група, (20) необов'язково галогенована Сів алкіл-карбонільна група, (21) Сів алкокси-карбонільна група, (22) Сг алкенілокси-карбонільна група (наприклад, алілоксикарбоніл),
Зо (23) Св-ла4 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл), (24) моно- або ди-Сіє алкіл-карбамоїльна група (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), (25) моно- або ди-Св-і4 арил Сів алкіл-карбамоїльна група (наприклад, бензилкарбамоїл), (26) необов'язково галогенована Сі-є алкілсульфонільна група, (27) Св-4 арилсульфонільна група (наприклад, фенілсульфоніл), (28) сульфамоїльна група, (293 моно- або ди-Сі6є алкіл-сульфамоїльна група (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М-метилсульфамоїл), (30) форміламіно група, (31) необов'язково галогенована Сів алкіл-карбоніламіно група, (32) Сів алкокси-карбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно), (33) Сів алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), (34) Сів алкіл-карбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), (35) Сі-6 алкокси-карбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (36) 5- або б-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, тієніл, піразоліл, піроліл, імідазоліл, піридил, піримідил, тіадіазоліл), що необов'язково має 1 - З С.-в алкільні групи, (37) дигідропіразолільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з Сі1-6 алкільної групи і оксо групи, (38) піперазинільна група, що має 1 - З С.-в алкільні групи, (39) піперидильна група, що необов'язково має одну оксо групу, (40) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, (41) Сіє алкокси група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (42) Сів алкілсульфоніламіно група,
(43) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і
С.і.в алкільної групи, (44) фенокси група, (45) фенілкарбоніламіно група, (46) бензилоксикарбоніламіно група, і (47) бензиламіно група.
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої Сз-є алкільної групи" є С:-є алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод). Специфічними прикладами є метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, пропіл, 3,3,3- трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4-трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил і т...
Прикладами згаданої вище "необов'язково галогенованої Сз-є циклоалкільної групи" є Сз-6 циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил), що необов'язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і. Специфічними прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4,4- дихлорциклогексил, 2,2,3,3-тетрафторциклопентил, 4-хлорциклогексил і т...
Прикладами кожної згаданої вище "необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи", "необов'язково галогенованої Сі-є алкілтіо групи", "необов'язково галогенованої Сі-є алкіл- карбонільної групи", "Сі алкокси-карбонільної групи", "необов'язково галогенованої С-6 алкілсульфонільної групи" і "необов'язково галогенованої С-є алкіл-карбоніламіно групи" є групи згадані як "замісник" згаданої вище "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)".
Прикладами "гетероциклічної групи" "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" для А, ЕК, У", У або У, і "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" представленої як замісник для С, 032, СУ, 0,2, 72 або 7273 є (ї) ароматична гетероциклічна група, (ії) неароматична гетероциклічна група і (ії) 7-10-членна місткована гетероциклічна група,
Зо кожна з яких містить, як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню.
Тут, прикладами "ароматичної гетероциклічної групи" є 4-14-членна (переважно 4-10- членна) ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і т...
Переважними прикладами "ароматичної гетероциклічної групи" є моноциклічна ароматична гетероциклічна група, така як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідил, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4- оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, фуразаніл, піраніл і т.і.; конденсована поліциклічна (переважно біциклічна або трициклічна) ароматична гетероциклічна група, така як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, нафто|2,3-б|гіофеніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н- індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл (наприклад, 1,8- нафтиридиніл), хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, карбазоліл, р-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталімідо, імідазопіридил, імідазотіазоліл, тієнопіридил і т.і..
Прикладами "неароматичної гетероциклічної групи" є 4-14-членна (переважно 4-10-членна) неароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т...
Переважними прикладами "неароматичної гетероциклічної групи" є моноциклічна неароматична гетероциклічна група, така як азетидиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідротіазоліл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроїзоксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіримідил, тетрагідропіридазиніл, тетрагідропіраніл, азепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, діазепаніл, азепініл, азоканіл, діазоканіл і т..; конденсована поліциклічна (переважно біциклічна або трициклічна) неароматична гетероциклічна група, така як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтої|2,3-
БбІгіофеніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно|2,3- бо с|піридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл,
гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтиридиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцинолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-В-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксантеніл, октагідроізохіноліл і т...
Переважними прикладами "7-10-членної місткованої гетероциклічної групи" є хінуклідиніл, 7- азабіциклої|2.2.1|гептаніл і т.і..
Прикладами замісника "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и) є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників В і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами ацильної групи "ацильної групи, що необов'язково має замісник(и)" представленої як замісник для 0, 02, СУ, СИ, 21, 72 або 73 є -СОВ'Я, -60О-ОВХ, -5028!Х, -БОВ'Х, -РО(ОВ'ЯДОВ?А), де КА ї КА є кожен незалежно атом водню, вуглеводнева група або гетероциклічна група, і т.і..
Прикладами "вуглеводневої групи" для В'"" або Б2А є "вуглеводневі групи" приведені для "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" представленої як замісник для 0, С,
С, С, 2, 272 або 723. Вуглеводнева група є переважно Сі-є алкільною групою, Сг-є алкенільною групою, Сз-в циклоалкільною групою, Сз-з циклоалкенільною групою, Св-1л4 арильною групою, Св-14 арил Сів алкільною групою і т...
Прикладами "гетероциклічної групи" для К'Я або 2 є "гетероциклічні групи" приведені для "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" представленої як замісник для 0", 02,
О8, 0, 2, 22 або 23. Гетероциклічна група є переважно тіазолілом, оксазолілом, ізотіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом, піридилом, піразинілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, хінолілом, ізохінолілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом і т...
Ацильна група необов'язково має 1 - З замісників в придатному положенні(ях). Прикладами таких замісників є необов'язково галогенована С'і-є алкільна група (наприклад, метил, етил); необов'язково галогенована Сі алкокси група (наприклад, метокси, етокси); атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод); нітро група; гідрокси група; аміно група (наприклад, метиламіно, диметиламіно) необов'язково моно- або ди-заміщена Сі- алкільною групою
Зо (наприклад, метил, етил); Сів алкокси-карбоніламіно група (наприклад, трет- бутоксикарбоніламіно) і т...
Переважними прикладами ацильної групи є формільна група, карбоксильна група, Сч1-6 алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл), Соє алкеніл-карбонільна група (наприклад, кротоноїл), Сз-в циклоалкіл-карбонільна група (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), Сз-я циклоалкеніл-карбонільна група (наприклад, 2- циклогексенкарбоніл), Св-14 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл),
Св-4 арил Сів алкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл, фенетилкарбоніл), ароматична гетероциклілкарбонільна група (наприклад, нікотиноїл, ізонікотиноїл), неароматична гетероциклілкарбонільна група (наприклад, піролідинілкарбоніл, піперидинілкарбоніл), Сіє алкокси-карбонільна група (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл), Св арилокси- карбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), Св-л4 арил Сів алкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), Сі-6 алкілсульфінільна група (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), Сі алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл), Св-л4 арилсульфонільна група (наприклад, фенілсульфоніл), фосфоно група, моно- або ди-Сі6є алкілфосфоно група (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, діізопропілфосфоно, дибутилфосфоно) і т.і..
Прикладами "аміно групи, що необов'язково має замісник(и)", "карбамоїльної групи, що необов'язково має замісник(и) ії "сульфамоїльної групи, що необов'язково має замісник(и)" представленої як замісник для С, 02, 033, С, 2, 72 або 73 є аміно група, карбамоїльна група і сульфамоїльна група, кожна з яких необов'язково має 1 або 2 замісників, що вибирають з (1) "вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), "ацильна група, що необов'язково має замісник(и) і "гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и)", кожна представлена як замісник для С)", 02, СУ, Си, 2, 72 або 75; і (2) карбамоїльна група, що необов'язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з Сі-в алкільної групи (наприклад, метил, етил), Сз-- циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил), Св-і« арильна група (наприклад, феніл) і Св-л« арил С:-є алкільна група (наприклад, бензил). Коли атом азоту, що містить аміно група, карбамоїльна група і сульфамоїльна група, бо заміщений двома замісниками, замісники можуть утворювати, разом з з сусіднім атомом азоту,
азотвмісний гетероцикл. Прикладами "азотвмісного гетероциклу є 5-7--ленний азотвмісний гетероцикл, що містить один атом азоту як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов'язково додатково містить 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню. Переважними прикладами азотвмісного гетероциклу є піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін і т.і.. "Аміно група, що необов'язково має замісник(и)", "карбамоїльна група, що необов'язково має замісник(и)" і "сульфамоїльна група, що необов'язково має замісник(іи)уї є переважно аміно групою, карбамоїльною групою і сульфамоїльною групою, відповідно, кожна 3 яких необов'язково має "1 або 2 замісники, що вибирають з С:-є алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-я циклоалкільної групи, Св-і4а арильної групи, Св-іа« арил Сі-є алкільної групи, С.-є алкіл- карбонільної групи, Св-4 арил-карбонільної групи, Св арил Сі-є алкіл-карбонільної групи, ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, неароматичної гетероциклілкарбонільної групи,
Сів алкокси-карбонільної групи, ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-Сі-є алкіл-карбамоїльної групи і моно- або ди-Св-і4 арил Сі-6 алкіл-карбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), необов'язково галогенованої Сі-є алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, аміно групи і карбамоїльної групи".
Переважними прикладами аміно групи, що необов'язково має замісник(и) є аміно група, моно- або ди-С1і- алкіламіно група (наприклад, метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- або ди-Сгвє алкеніламіно група (наприклад, діаліламіно), моно- або ди-Сзв циклоалкіламіно група (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ди-Св-л4 ариламіно група (наприклад, феніламіно), моно- або ди-
Св арил Сі алкіламіно група (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди- (необов'язково галогенована Сі алкіл)у-карбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ди-Св-і4 арил-карбоніламіно група (наприклад, бензоїламіно), моно- або ди-Св-4 арил Сі-є алкіл-карбоніламіно група (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ди-ароматична гетероциклілкарбоніламіно група (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-неароматична гетероциклілкарбоніламіно група (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ди-Сі- алкокси-карбоніламіно група (наприклад, трет-
Зо бутоксикарбоніламіно), ароматична гетероцикліламіно група (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіно група, (моно- або ди-Сіє алкіл-карбамоїл)аміно група (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ди-Св-л4 арил Сі-6 алкіл-карбамоїл)аміно група (наприклад, бензилкарбамоїламіно) і т...
Переважними прикладами карбамоїльної групи, що необов'язково має замісник(и) є карбамоїльна група, моно- або ди-С:-6 алкіл-ксарбамоїльна група (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл), моно- або ди-
Сг-є алкеніл-карбамоїльна група (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сз- циклоалкіл- карбамоїльна група (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ди-
Св-а арил-карбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ди-Св-і4 арил С':-є алкіл- карбамоїльна група (наприклад, бензилкарбамоїл, фенетилкарбамоїл), моно- або ди-С:-є алкіл- карбоніл-карбамоїльна група (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ди-
Св-4 0 арил-карбоніл-карбамоїльна група (наприклад, бензоїлкарбамоїл), ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл), і азотвмісна гетероциклілкарбонільна група (наприклад, морфолінокарбоніл).
Переважними прикладами сульфамоїльної групи, що необов'язково має замісник(и) є сульфамоїльна група, моно- або ди-Сіє алкіл-сульфамоїльна група (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М- метилсульфамоїл), моно- або ди-Сгє алкеніл-сульфамоїльна група (наприклад, діалілсоульфамоїл), моно- або ди-Сзв циклоалкіл-сульфамоїльна група (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ди-Св-л4 арил-сульфамоїльна група (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ди-Св-4 арил Сі-є алкіл-сульфамоїльна група (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ди-Сі-є алкіл-карбоніл- сульфамоїльна група (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамоїл), моно- або ди-Св-14 арил-карбоніл-сульфамоїльна група (наприклад, бензоїлсульфамоїл), ароматична гетероциклілсульфамоїльна група (наприклад, піридилсульфамогїл) і т...
Прикладами "гідрокси групи, що необов'язково має замісник" і "сульфанільної групи, що необов'язково має замісник" представленої як замісник для С, 02, С, СМ, и, 22 або 273 є гідрокси група і сульфанільна група, кожна необов'язково має замісник, що вибирають з "вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)", "ацильної групи, що необов'язково має замісник(и)"ї і "гетероциклічної групи, що необов'язково має замісник(и)' кожен представлений як замісник для С, 02, 33, СМ, 21, 72 або 23. "Гідрокси група, що необов'язково має замісник(и)" і "сульфанільна група, що необов'язково має замісник(и)" є переважно гідрокси групою і сульфанільною групою, кожна необов'язково має «замісник, що вибирають з С-є алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-в циклоалкільної групи,
Св-а« арильної групи, Св-4 арил Сі-6 алкільної групи, С:-є алкіл-карбонільної групи, Св-4 арил- карбонільної групи і ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), необов'язково галогенованої С:-є алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, аміно групи і карбамоїльної групи".
Переважними прикладами гідрокси групи, що необов'язково має замісник(и) є гідрокси група, Сів алкокси група (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, гексилокси),
Сг-є алкенілокси група (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, З-гексенілокси), Сз-в циклоалкілокси група (наприклад, циклогексилокси), Св-л4 арилокси група (наприклад, фенокси, нафтилокси), Св-і« арил С.:-є алкілокси група (наприклад, бензилокси, фенетилокси), Сі-є алкіл- карбонілокси група (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Свє-4 арил-карбонілокси група (наприклад, бензоїлокси), ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси) і т...
Переважними прикладами сульфанільної групи, що необов'язково має замісник(и) є сульфанільна група, С:-є алкілтіо група (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо, ізопентилтіо, неопентилтіо, гексилтіо), Сг-є алкенілтіо група (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2-пентенілтіо, З-гексенілтіо),
Сз-в циклоалкілтіо група (наприклад, циклогексилтіо), Св-л4 арилтіо група (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), Свє-4 арил Сі-в алкілтіо група (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі-є алкіл- карбонілтіо група (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), С в- 14 арил-карбонілтіо група (наприклад, бензоїлтіо), ароматична гетероциклілтіо група (наприклад, піридилтіо) і т.і..
Прикладами "вуглеводневої групи" "ациклічної вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" для Х є
Зо (1) Сі алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, гексил), (2) Сг-в алкенільна група (наприклад, вініл, аліл, ізопропеніл, 2-бутеніл), (3) Сг-в алкінільна група (наприклад, етиніл, пропаргіл, 2-бутиніл) і т...
Прикладами замісника "ациклічної вуглеводневої групи, що необов'язково має замісник(и)" для Х є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників А і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 5, переважно 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами "насиченої циклічної групи" "насиченої циклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" для Х є (1) Сзв циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), (2) 4-14-членна (переважно 4-8-ч-ленна, більш переважно 5- або б-членна) насичена гетероциклічна група (наприклад, азетидиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізооксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, азоканіл, діазоканіл), що містять, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і т.і...
Прикладами замісника "насиченої циклічної групи, що необов'язково має замісник(и)" для Х є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників В і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами "кільця" "кільця, що необов'язково має замісник(и)ї необов'язково сформованого А і К, зв'язаними один з одним, разом з сусіднім карбонілом і атомом азоту є 5-7- членний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, 2-оксопіролідин, 2- оксопіперидин, 2-оксопіперазин, З-оксоморфолін, З-оксотіоморфолін), і 4-10-ч-ленний гетероцикл (наприклад, дигідроіїзоїндол), кожен з яких містить один атом азоту як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов'язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з бо атома азоту, атома сірки і атома кисню, і має 1 або 2 оксо групи,
і т...
Прикладами замісника "кільця, що необов'язково має замісник(и), необов'язково сформованого А і К, зв'язаними один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників В і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами "кільця" "кільця, що необов'язково має замісник(и)ї необов'язково сформованого СО і 02, і 233 ї С", зв'язаних один з одним, разом з сусідніми атомами вуглецю є 5- або б-ч-ленне ароматичне кільце або неароматичне кільце, кожне з яких необов'язково містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - З гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Прикладами "ароматичного кільця" є бензол, тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, тіазол, оксазол, ізотіазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, триазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, піран і т.і.. Прикладами "неароматичного кільця" є циклопентен, циклогексен, циклогексадієн, дигідротіофен, дигідрофуран, піролін, піразолін, імідазолін, тіазолін, оксазолін, ізотіазолін, ізоксазолін, тетрагідропіридин, дигідропіридин, тетрагідропіразин, дигідропіразин, тетрагідропіримідин, дигідропіримідин, тетрагідропіридазин, дигідропіридазин, дигідропіран і т...
Прикладами замісника "кільця, що необов'язково має замісник(и), необов'язково сформованого СО ії 02, і 03 ї СУ, зв'язаних один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників В і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами "кільця" "кільця, що необов'язково має замісник(и)ї необов'язково сформованого Х і У", зв'язаних один з одним, разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю є 5-7--ленний азотвмісний неароматичний гетероцикл, що містить один атом азоту як кільце- утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов'язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Прикладами "азотвмісного неароматичного кільця" є піролідин, піролін, піразолін, імідазолін, тіазолідин, оксазолідин, ізотіазолідин, ізоксазолідин, тіазолін, оксазолін, ізотіазолін, ізоксазолін, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, азепан, діазепан, оксазепан, тіазепан і т...
Прикладами замісника "кільця, що необов'язково має замісник(и), необов'язково сформованого Х і У", зв'язаними один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників В і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Прикладами "кільця" "кільця, що необов'язково має замісник(и)ї необов'язково сформованого У і у2, зв'язаними один з одним, разом з сусіднім атомом вуглецю є (1) Сзв циклоалканове кільце (наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан), (2) 2,3-дигідроінденове кільце, (3) флуоренове кільце, (4) 4-14-членний (переважно 4-10--ленний) неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т...
Переважними прикладами "неароматичного гетероциклу є моноциклічний неароматичний гетероцикл, такий як азетидин, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, піролін, піролідин, імідазолін, імідазолідин, оксазолін, оксазолідин, піразолін, піразолідин, тіазолін, тіазолідин, тетрагідротіазолін, тетрагідроізотіазолін, тетрагідрооксазолін, тетрагідроізоксазолін, піперидин, піперазин, тетрагідропіридин, дигідропіридин, тетрагідропіримідин, тетрагідропіридазин, тетрагідропіран, азепан, морфолін, тіоморфолін, діазепан, азепін, азокан, діазокан, тетрагідротіопіран і т.і.; конденсований поліциклічний (переважно біциклічний або трициклічний) неароматичний гетероцикл, такий як дигідробензофуран, дигідробензімідазол, дигідробензоксазол, дигідробензотіазол, дигідробензізотіазол, дигідронафтої|2,3-БІтіофен, тетрагідроізохінолін, тетрагідрохінолін, індолін, ізоїндолін, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридин, тетрагідробензазепін, тетрагідрохіноксалін, тетрагідрофенантридин, гексагідрофенотіазин, гексагідрофеноксазин, тетрагідрофталазин, тетрагідронафтиридин, тетрагідрохіназолін, тетрагідроцинолін, тетрагідрокарбазол, тетрагідро-Д-карболін, тетрагідроакридин, тетрагідрофеназин, тетрагідротіоксантен, октагідроізохінолін, 8-азабіциклої|3.2.1|октан і т.і..
Прикладами замісника "кільця, що необов'язково має замісник(и), необов'язково сформованого У" ї У, зв'язаними один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників В і т...
Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Переважно, 0! є атом водню або С:-є алкільна група, і 02, 23 ї 0" кожен є атомом водню.
С, 02, 03 її 07 є кожен більш переважно атомом водню. 21, 7212 є кожен переважно атомом водню.
А є переважно вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), більш переважно, (1) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл, біфеніліл), що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) атом галогену, (5) С: алкільна група, що необов'язково має 1 - 5 атомів галогену, (с) Св-4 арилокси група, (а) Св-і4ч арил С..в алкілокси група, (є) Св-4 арил-карбоніламіно група, ()) Св-л« арил Сів алкіламіно група, і (94) 5-7--ленна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов'язково має оксо групу, (2) Св-л4 арил Сів алкільна група, що необов'язково має Свл4 арил Сі-в алкілокси- карбоніламіно групу, або (3) Св-« арил Св алкіл Св-14 арильна група.
Е є переважно атом водню або С.-є алкільна група, більш переважно, атом водню.
Х є переважно атом водню або Сі-є алкільна група, необов'язково заміщена однією Сз-6 циклоалкільною групою, більш переважно, атом водню або С.-є алкільна група, ще переважно, атом водню.
Переважно, У", У? і УЗ є кожен незалежно (1) атом водню,
Зо (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з аміно групи,
Сів алкокси групи, фенільної групи, фенілокси групи і бензилокси групи, (3) Сз-в циклоалкільна група, (4) фенільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену,
С.:-є алкокси групи, С:-з алкілендіокси групи їі ди-С.і-є алкіламіно групи, (5) піридильна група, що необов'язково має 1 - З С.:-єв алкокси групи, (6) нафтильна група, (7) біфенілільна група, (8) тієнільна група, (9) імідазолільна група, (10) тіазолільна група, (11) піперидильна група, що необов'язково має 1 - З С.-є алкільні групи, (12) імідазопіридильна група, (13) імідазотіазолільна група, (14) тієнопіридильна група, або (15) 1,8-нафтиридинільна група.
В іншому переважному втіленні, М", мг і УЗ є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) аміно група, (р) Сів алкокси група, (с) Св-4 арилокси група, і (а) Св-і4ч арил С..в алкілокси група, (3) Сз-в циклоалкільна група, (4) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл, нафтил, біфеніліл), що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) атом галогену, (5) Сів алкокси група, і (с) Сі-з алкілендіокси група, (5) Св-л4 арил С. алкільна група, або
(6) 5-7--ленна моноциклічна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил, тієніл), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов'язково має 1 - З С:-є алкокси групи.
Також переважним є втілення, де Х і У" є зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, 5-7/--ленний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин), що містить один атом азоту як кільце- утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов'язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню.
Коли Х і У" є зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, кільце, що необов'язково має замісник(и), У2 ії УЗ є кожен переважно атомом водню.
Також переважним є втілення, де М! і 2 є зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю,
Сз-в циклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіцикло|3.2.1|октанове кільце, або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають
Кк (1) атом галогену, (2) Сі алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) Сз-є циклоалкільна група, (4) оксо група, (5) фенільна група, (6) Сг-в алкенілокси-карбонільна група, і (7) Сів алкіл-карбонільна група.
Також переважним є втілення, де У" і 2 є зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) Сз-в циклоалкан (наприклад, циклогептан, циклооктан), (2) 2,3-дигідроінден, (3) флуорен, або (4) 5-7--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) Сів алкільна група, (р) Св-і4а арил С..в алкільна група, і (с) Сг алкенілокси-карбонільна група.
Коли У і У2 є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю кільце, що необов'язково має замісник(и), Х і УЗ є кожен переважно атомом водню.
У формулі (І), розташування замісника представленого формулою «
А й М ж о оо ше я ї 3 - і замісника представленого формулою -М(Х)-С(У")(М2)(УУ) на циклопропановому кільці має переважно транс-форму, ніж цис-форму.
Специфічними переважними прикладами сполуки (І) є наступна сполука.
ІСполука А)
Сполука (І) де
А є (1) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл, біфеніліл), що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) атом галогену, (5) С: алкільна група, що необов'язково має 1 - 5 атомів галогену,
(с) Св-4 арилокси група, (а) Св-і4ч арил С..в алкілокси група, (є) Св-4 арил-карбоніламіно група, ()) Св-л« арил Сів алкіламіно група, і (9) 5-7-членна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидиніл), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов'язково має оксо групу, (2) Св-л4 арил Сів алкільна група, що необов'язково має Свл4 арил Сі-в алкілокси- карбоніламіно групу, або (3) Св-і« арил Сів алкіл Св-14« арильна група;
КЕ є атом водню;
ОТ, 02, ОЗ ї 07 кожен є атомом водню;
Х є атом водню або С:.є алкільна група;
У, мг і З є кожен незалежно (1) атом водню, (2) Сі-го алкільна група, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) аміно група, (5) Сів алкокси група, (с) Св-4 арилокси група, і (а) Св-і4ч арил С..в алкілокси група, (3) Сз-в циклоалкільна група, (4) Св-л4 арильна група (наприклад, феніл, нафтил, біфеніліл), що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) атом галогену, (5) Сів алкокси група, і (с) Сі-з алкілендіокси група, (5) Св-л4 арил С. алкільна група, або (6) 5-7--ленна моноциклічна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил, тієніл), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що
Зо вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов'язково має 1 - З С:-є алкокси групи;
Хі є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, 5-7--ленний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин), що містить один атом азоту як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов'язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню;
У ї ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) Сз-в циклоалкан (наприклад, циклогептан, циклооктан), (2) 2,3-дигідроінден, (3) флуорен, або (4) 5-7--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов'язково має 1 - З замісники, що вибирають з (а) Сів алкільна група, (р) Св-і4а арил С..в алкільна група, і (с) Сг алкенілокси-карбонільна група; і 21, 272 і 73 кожен є атомом водню.
Сіллю сполуки формули (І) є переважно фармакологічно прийнятна сіль. Прикладами такої солі є солі з неорганічними основами, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами, солі з основними або кислими амінокислотами.
Переважними прикладами солей з неорганічними основами є солі лужних металів, такі як солі натрію, солі калію і т.і., солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію, солі магнію і т.і., солі алюмінію, солі амонію.
Переважними приклади солей з органічними основами є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, М,М-дибензилетилендіаміном і т...
Переважними прикладами солей з неорганічними кислотами є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною бо кислотою і т...
Переважними прикладами солей з органічними кислотами є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п- толуолсульфоновою кислотою і т...
Переважними прикладами солей з основними амінокислотами є солі з аргініном, лізином, орнітином і т...
Переважними прикладами солей з кислими амінокислотами є солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т...
Сіль сполуки (І) є переважно сіллю з неорганічною кислотою (переважно, хлор водневою кислотою) або органічною кислотою (переважно, трифтороцтовою кислотою).
Сполука (І) також може бути використана як пролікарська форма. Пролікарською формою сполуки (І) є сполука, що перетворюється на сполуку (І) завдяки дією ферменту, шлункової кислоти і їм подібного за фізіологічних умов в живому тілі, тобто, сполука, що перетворюється на сполуку (І), під дією ферментного окислення, відновлення, гідролізу і т.і., і сполука, що перетворюється на сполуку (І) завдяки гідролізу і т.і. під дією шлункової кислоти і т..
Пролікарською формою сполуки (І) може бути сполука, де аміногрупа сполуки () є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки (ЇЇ є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен- 4-ілуметоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, трет- бутилом, і т.і); сполука, де гідроксигрупа сполуки (І) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки (І) є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки (І) є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4- іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і їм
Зо подібні. Будь-яку з цих сполук можна одержати з сполуки (І) за способами відомими безпосередньо.
Пролікарською формою сполуки (І) може бути сполука, що перетворюється на сполуку (І) за фізіологічних умов як описано в ОемеІортепі ої Рпагтасеціїса! Ргодисів, мої. 7, МоІесшаг Оезідп, 163-198, Нітокама Зпоїеп (1990).
Сполука (І) може бути міченою ізотопом (наприклад, 2Н, ЗН, 170, 555, 125І, 110, 18Р) і т.і...
Сполука (І) мічена або заміщена ізотопом може бути використана, наприклад, як індикатор в позитрон-емісійній томографії (РЕТ) (РЕТ індикатор), і корисна в галузі медичної діагностики і т.і..
Сполука (І) може бути ангідратом або гідратом. Сполука (І) може бути сольватом або несольватом. Крім того, сполука (І) може бути дейтерованою сполукою.
Сполука (І) може бути кристалічною і окремий кристал, і суміші кристалів охоплюються сполукою (І). Кристали можна одержати кристалізацією згідно із способами кристалізації відомими по суті.
Крім того, сполука (І) може бути фармацевтично прийнятним співкристалом або співкристалічною сіллю. Тут, співкристал або співкристалічна сіль означає кристалічну речовину, що містить дві або більше певних речовин, які є твердими при кімнатній температурі, які мають різні фізичні властивості (наприклад, структуру, температуру плавлення, теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність, стабільність і т.і.). Співкристал або співкристалічну сіль можна одержати співкристалізацією за способом відомим по суті.
Коли сполука (І) має ізомери, такі як оптичні ізомери, стереоізомери, регіоізомери, ротаційні ізомери, геометричні ізомери і т.і., один з ізомерів і суміш також охоплюється сполукою (1).
Сполука (І) і її пролікарська форма (тут далі іноді просто згадується як сполука представленого винаходу) проявляє низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, кардіотоксичність, карциногенність) і може бути призначена як вона є або у формі фармацевтичної композиції (в представленому описі іноді згадується як "медикамент представленого винаходу") після змішування з фармакологічно прийнятним носієм і їм подібним ссавцю (наприклад, людині, миші, щуру, кролю, собаці, коту, великій рогатій худобі, коню, свині, примату) як агент для профілактики або лікування різних захворювань згаданих далі.
Тут, як фармакологічно прийнятний носій використовуються різні органічні або неорганічні носії що зазвичай використовують як матеріали для фармацевтичних рецептур. Носії додаються як розріджувачи, змащувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегратори у тверді рецептури; і як розчинники, помічник розчинення, суспендувальні агенти, ізотонічні агенти, буфери, пом'якшуючі агенти і їм подібні у рідкі рецептури. Коли необхідно, можуть бути використані добавки для фармацевтичних рецептур, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачи і їм подібні.
Переважними прикладами розріджувача є наступні: лактоза, цукроза, О-маніт, ЮО-сорбіт, крохмаль, о-крохмаль, декстрин, кристалічна целюлоза, низькозаміщена гідроксипропілдОелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гуміарабік, опулулан, світлий кремнієвий ангідрид, синтетичний силікат алюмінію і магнію алюмометасилікат.
Переважними прикладами змащувального агента є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдна кремнієва кислота і т...
Переважними прикладами зв'язувальних агентів є наступні: с-крохмаль, сахароза, желатин, гуміарабік, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, кристалічна целюлоза, цукроза, О-маніт, трехалоза, декстрин, пулулан, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон.
Переважними прикладами дезінтегруючих агентів є наступні: лактоза, цукроза, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, натрій карбоксиметилкрохмаль, світлий кремнієвий ангідрид, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза.
Переважними прикладами розчинників є наступні: вода для ін'єкції, фізіологічний розчин солі, розчин Рингера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, кунжутова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія і олія з насіння бавовнику.
Переважними прикладами помічників розчинення є наступні: поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Ю-маніт, трехалоза, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію, саліцилат натрію, ацетат натрію.
Переважними прикладами суспендувальних агентів є поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонат, лецитин, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, моностеарат гліцерину і їм подібні; гідрофільні полімери, такі як
Зо полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцюелюлоза і їм подібні; полісорбати, поліоксиетилен, гідрована касторова олія.
Переважними прикладами ізотонічних агентів є хлорид натрію, гліцерин, О-маніт, О-сорбіт і глюкоза.
Переважними прикладами буфера є фосфатний буфер, ацетатний буфер, карбонатний буфер і цитратний буфер.
Переважними прикладами пом'якшувального агента є бензиловий спирт.
Переважними прикладами консерванту є п-оксибензоат, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтова кислота і сорбінова кислота.
Переважними прикладами антиоксидантів є сульфіти і аскорбати.
Переважними прикладами барвника є водорозчинні їстівні дігтьові пігменти (наприклад, харчові барвники, такі як Гоой СоЇог Кей Мов. 2 і 3, Роса Соїог МеїПом/ Мов. 4 і 5, Роса Соїог Вісе
Мо5. 1 і 2 і їм подібні), водонерозчинні фарблакові пігменти (наприклад, алюмінієві солі згаданих вище водорозчинних їстівних дігтьових пігментів), натуральні пігменти (наприклад, р-каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза).
Переважними прикладами підсолоджувачів є натрій сахарин, дикалій гліциризинат, аспартам і стевія.
Прикладами дозованої форми медикаменту представленого винаходу є оральні рецептури, такі як таблетка (включаючи сублінгвальну таблетку, таблетку, що руйнується в ротовій порожнині), капсула (включаючи м'яку капсулу, мікрокапсулу), гранула, порошок, троше, сироп, емульсія, суспензія і т.і.; і парентеральні агенти, такі як ін'єкція (наприклад, підшкірна ін'єкція, внутрішньовенна ін'єкція, внутрішньом'язова ін'єкція, інтраперітонеальна ін'єкція, крапельна інфузія), зовнішня рецептура (наприклад, термальна композиція, мазь), супозиторій (наприклад, ректальний супозиторій, вагінальний супозиторій), драже, назальна рецептура, легенева рецептура (інгалянт), краплі для очей і т.і., що можуть бути, відповідно, безпечно введенні орально або парентерально.
Ці рецептури можуть бути рецептурами з контрольованим вивільненням (наприклад, мікрокапсули з тривалим вивільненням), такі як рецептура негайного вивільнення, рецептура тривалого вивільнення |і т...
Медикамент представленого винаходу можна одержати за способами зазвичай використовуваними в галузі фармацевтичних рецептур, наприклад, способами описаними в
Японській Фармакопеї і т.і..
Вміст сполуки представленого винаходу в медикаменті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми, дози сполуки представленого винаходу і т.і., Він, наприклад, становить приблизно 0,1 - 100 мас.9о.
Сполука представленого винаходу має надзвичайну інгібувальну дію щодо І 501 і може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент для різних захворювань у ссавців (наприклад, людини, миші, щура, кроля, собаки, кішки, великої рогатої худоби, коня, свині, мавпи). Однак, оскільки сполука представленого винаходу має низьку інгібувальну здатність щодо моноаміноксидази (МАО-А) і моноаміноксидази В (МАО-В) і високу селективність щодо
Ї 501, вона викликає незначні побічні ефекти.
Крім того, очікується, що сполука представленого винаходу проявляє, після потрапляння у мозок, супресійне зменшення метилювання гістону НЗ3К4і4 і супресійне зменшення експресії
МРНК Сайд1і, що є наслідком інгібування 501. Як результат, вона також є корисною як медикамент внаслідок надзвичайної активації нерву, поліпшення нервової пластичності, промотування нейрогенезу і промотування продукування ВОМЕ.
Сполука представленого винахід може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при раку. Прикладами раку є рак молочної залози, рак простати, рак підшлункової залози, рак шлунку, рак легені, рак товстої кишки, ректальний рак, рак стравоходу, дуодеальний рак, рак язика, рак глотки, пухлина мозку, неуринома, немілкоклітинний рак легені, мілкоклітинний рак легені, рак печінки, рак нирки, рак жовчного протоку, рак тіла матки, рак шийки матки, рак яіїчників, рак сечового міхура, рак шкіри, гемангіома, злоякісна лімфома, злоякісна меланома, рак щитовидної залози, пухлина кістки, васкулярна фіброма, ретинобластома, рак пенісу, педіатричиний солідний рак, саркома Капосі, саркома Капосі внаслідок СНіДу, пухлина верхньої щелепи, фіброзна гістіоцитома, леіоміосаркома, рабдоміосаркома і лейкемія. Серед них, сполука може бути переважно використана для лікування раку простати, лейкемії і злоякісної лімфоми.
Відомо, що рівень Н3К4ітег, який є субстратом І 501, корелюється з поліпшенням пам'яті
Зо (Маїшге 2007, Мої. 447, раде 175), і сполука представленого винаходу, що має надзвичайну інгіібувальну дію щодо Ї501, також може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при нейродегенеративних захворюваннях.
Сполука представленого винаходу може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при захворюваннях центральної нервової системи. Вона корисна як профілактичний або терапевтичний агент для таких захворювань як (1) психіатричні захворювання Інаприклад, депресія, глибока депресія, біполярна депресія, дистимічний розлад, емоційний розлад (сезонний афективний розлад і т.і), рекурентна депресія, посттравматична депресія, стрес, депресивний симптом, манія, тривога, загальний тривожний розлад, синдром тривоги, паніка, фобія, соціальна фобія, соціальний тривожний розлад, обсесивний розлад, посттравматичний стессиндром, посттравматичний стресовий розлад, синдром Тоуретта, аутизм, синдром Мартина-Белла, синдром Ретта, розлад адаптації, біполярний розлад, невроз, шизофренія, синдром хронічної втоми, невроз тривожності, компульсивний невроз, панічний розлад, епілепсія, симптом тривоги, стан розумової тривоги, емоційна ненормальність, циклотимія, нервовий еритизм, запаморочення, звичка, низький сексуальний потяг, гіперактивність з дефіцитом уваги (АСНО), психотична глибока депресія, невиліковна глибока депресія, стійка до лікування депресія), (2) нейродегенеративні захворювання Інаприклад, хвороба Альцгеймера, сенільна деменція
Альцгеймерового типу, хвороба Паркінсона, хорея Хантінгтона, мультиінфарктна деменція, фронтотемпоральна деменція, фронтотемпоральна деменція з Паркінсонізмом, синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу, синдром Піка, синдром Найменна-Піка, кортикобазальна дегенерація, синдром Дауна, васкулярна деменція, постенцефалітний паркінсонізм, деменція з тілом Леві, ВІЛ деменція, аміотрофічний латеральний склероз (Аї 5), моторне захворювання нейрогенезу (ММО), хвороба Крейтцфельда-Якоба або пріонове захворювання, церебральний параліч, синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу, розсіяний склерозі, (3) вікозалежні розлади когнітивних функцій і пам'яті (наприклад, вікозалежні розлади пам'яті, сенільна деменція) (4) розлади сну Інаприклад, вроджені розлади сну (наприклад, психофізіологічна інсомнія і т.і), набуті розлади сну, розлади циркадного ритму (наприклад, синдром зміни часової зони, 60 розлад сну внаслідок зсуву робочого часу, нерегулярний режим сон-неспання, синдром відстроченої фази сну, синдром подовженої фази сну, не-24-годинний режим сон-неспання і т.і), парасомнія, розлади сну пов'язані із внутрішнім медичним або психіатричним розладом (наприклад, хронічне обструктивне легеневе захворювання, хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона, цереброваскулярна деменція, шизофренія, депресія, невроз тривожності), стресова інсомнія, інсомнія, інсомнічний невроз, синдром апное у вісні|, (5) респіраторна депресія викликана анестетиками, травматичне захворювання або нейродегенеративне захворювання |і т.., (б) травматичне пошкодження мозку, церебральна апоплексія, невротична анорексія, розлад харчування, анорексія нервоза, гіперорексія, інший розлад харчування, алкогольна залежність, зловживання алкоголем, алкогольна амнезія, алкогольна параноя, потяг до алкоголю, похмільний синдром, алкогольний психоз, алкогольна інтоксикація, алкогольні ревнощі, алкогольна манія, алкоголь-залежний психіатричний розлад, алкогольне безумство, фармакофілія, фармакофобія, фармакоманія, наркоманія, мігрень, стресовий головний біль, кататонічний головний біль, діабетична невропатія, ожиріння, діабет, м'язовий спазм, хвороба
Меніере, автономна атаксія, алопеція, глаукома, втрата слуху, гіпертензія, хвороба серця, тахікардія, застійна серцева недостатність, гіпервентиляція, бронхіальна астма, апное, синдром раптової смерті немовлят, запальне захворювання, алергічне захворювання, імпотенція, клімактеричний розлад, інфертильність, рак, синдром імунодефіциту викликаний ВІЛ інфекцією, синдром імунодефіциту викликаний стресом, цереброспінальний менінгіт, акромегалія, нетримання, метаболічний синдром, остеопороз, пептична виразка, синдром подразненого кишечнику, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, стресовий гастроїнтестинальний розлад, стресова блювота, стресова виразка, діарея, запор, постоперативний ілеїт і т...
Сполука представленого винаходу особливо корисна як профілактичний або терапевтичний агент для таких хвороб, як шизофренія, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея
Хантінгтона і т...
Оскільки сполука представленого винаходу має надзвичайну інгібувальну активність і дію щодо 501, очікується, що вона проявляє лікувальний ефект щодо згаданих вище захворювань.
Доза сполуки представленого винаходу змінюється в залежності від суб'єктів введення, шляхів введення, цільових захворювань, симптомів і т.і.. Наприклад, для орального введення дорослим пацієнтам з раком, звичайна одинична доза становить приблизно 0,01 - 100 мг/кг маси тіла, переважно 0,1 - 50 мг/кг маси тіла, ще переважно 0,5 - 20 мг/кг маси тіла і ця доза переважно вводиться 1 - З рази на добу.
Сполука представленого винаходу може використовуватись у комбінації з медикаментом, таким як хіміотерапевтичний агент, імунотерапевтичний агент, медикамент, що має інгібувальну дію на фактор росту клітин і його рецептор (тут далі згадується як супровідний лікарський засіб).
При комбінуванні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, можна досягти надзвичайний ефект, такий як (1) можна зменшити дозу порівняно з окремим введенням сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу, (2) супровідний лікарський засіб можна вибрати згідно із станом пацієнтів (середній стан, складний стан і т.1і.), (3) час лікування може бути довшим при виборі супровідного лікарського засобу, що має іншу дію і механізм дії, ніж сполука представленого винаходу, (4) може спостерігатись тривалий лікувальний ефект при виборі супровідного лікарського засобу, що має іншу дію і механізм дії, ніж сполука представленого винаходу, (5) може спостерігатись синергічна дія при комбінованому використанні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу і т.і..
Тут далі, сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб, що використовуються в комбінації, згадуються як "комбінований агент представленого винаходу".
Коли використовується комбінований агент представленого винаходу, час введення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу не обмежується і сполука представленого винаходу або її фармацевтична композиція і супровідний лікарський засіб або її фармацевтична композиція можуть вводитись одночасно або можуть вводитись в різний час.
Доза супровідного лікарського засобу може визначатись відповідно до клінічно використовуваної дози і може прийнятно вибиратись в залежності від суб'єкта, шляху введення, захворювання, комбінації і т.і..
Спосіб введення комбінованого агенту представленого винаходу спеціально не 60 обмежується і він достатній для введення комбінації сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу. Прикладами такого способу введення є наступні: (1) введення окремої рецептури одержаної шляхом одночасного формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, (2) одночасне введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи один і той же шлях введення, (3) розділене в часі введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи один і той же шлях введення, (4) одночасне введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи різні шляхи введення, (5) розділене в часі введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи різні шляхи введення (наприклад, введення спочатку сполуки представленого винаходу і потім супровідного лікарського засобу, або введення у зворотному порядку) і т...
Доза супровідного лікарського засобу може бути прийнятним чином визначена на основі дози, використовуваної в клінічній практиці. Співвідношення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу може бути прийнятним чином визначено в залежності від суб'єкта введення, шляху введення, цільового захворювання, симптому, комбінації і т.і...
Наприклад, вміст сполуки представленого винаходу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас.9о, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.9о, ще переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.95, виходячи з усієї рецептури.
Вміст супровідного лікарського засобу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас.9о, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.9о, ще переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.9б5, виходячи з усієї рецептури.
Вміст добавок, таких як носій і т.і, в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури, і зазвичай становить приблизно від 1 до 99,99 мас.9о, переважно приблизно від 10 до 90 мас.95, виходячи з усієї рецептури.
Коли сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб формулюються
Зо окремо в рецептури, їх вмісти є подібними до згаданих вище.
Прикладами хіміотерапевтичного агента є алкілувальні агенти (наприклад, іприт, іприт-М- оксид гідрохлорид, хлорамбутил, циклофосфамід, іфосфамід, тіотепа, карбоквон, імпросульфан тозилат, бусульфан, німустину гідрохлорид, мітобронітол, мелфалан, дакарбазин, ранімустин, естрамустинфосфат натрій, триетиленемеламін, кармустин, ломустин, стрептозоцин, піпоброман, етоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мібоплатин, недаплатин, оксаліплатин, алтретамін, амбамустин, диброспідію гідрохлорид, фотемустин, преднімустин, пумітепа, рібомустин, темозоломід, треосульфан, трофосфамід, зиностатин стімаламер, адозелесин, цистемустіні, бізелесин), метаболічні антагоністи (наприклад, меркаптопурин, 6- меркаптопуринрибозид, тіоінозин, метотрексат, пеметрексед, еноцитабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, анцитабіну гідрохлорид, 5-БО (наприклад, фторурацил, тегафур, ШКТ, доксифлуридин, кармофур, галоцитабін, емітефур, капецитабін), аміноптерин, нелзарабін, леуковорин кальцій, таблоїд, бутоцин, фолінат кальцій, левофолінат кальцій, кладрибін, емітефур, флударабін, гемцитабін, гідроксикарбамід, пентостатин, піритрексим, ідоксиридин, мітогуазон, тіазофрин, амбамустіні, бендамустіні), протипухлинні антибіотики (наприклад, актинеоміцин О, актинеоміцин С, мітоміцин С, хромоміцин АЗ, блеоміцин гідрохлорид, блеоміцин сульфат, пепломіцин сульфат, даунорубіцин гідрохлорид, доксорубіцин гідрохлорид, акларубіцин гідрохлорид, пірарубіцин гідрохлорид, епірубіцин гідрохлорид, неокарциностатин, мітраміцин, саркоміцин, карцинофілін, мітотан, зорубіцин гідрохлорид, мітоксантрон гідрохлорид, ідарубіцин гідрохлорид) і рослинні протипухлинні агенти (наприклад, етопозид, етопозид фосфат, вінбластин сульфат, вінкристин сульфат, віндезин сульфат, теніпозид, паклітаксель, доцетаксель, вінорелбін).
Прикладами імунотерапевтичного агента є піцибаніл, крестин, шизофілан, лентінеан, убенімекс, інтерферон, інтерлейкін, макрофагколоній стимулюючий фактор, гранулоцитколоній стимулюючий фактор, еритропоетин, лімфотоксин, ВСО вакцина, коринебактерія, левамізол, полісахарид К, прокодазол і антитіло анти-СТІ А4.
Прикладами "медикамента, що інгібує фактор росту клітин і його рецептора" є антитіло анти-
МЕСЕ (наприклад, Бевацизимаб), антитіло анти-НЕК2 (наприклад, Трацузумаб, Перцузумаб), антитіло анти-ЕСЕК (наприклад, Цетуксимаб, Панітумумаб, Матузумаб, Німотузумаб), антитіло анти-МЕСЕК, антитіло анти-НОЕ, іматинеіїб мезилат, Ерлотиніб, Гефітинеїб, Сорафеніб, 60 Сунітінеіб, Дасатінеїб, Лапатінеїб, Ваталаніб, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-метокси-7-
ЇЗ-(1-піролідиніл)упропокси|хіназолін, (А2О-2171), Лестаутінеіб, Пазопаніб, Канертинеї!б,
Тандутинеїб, 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-І3-(4-(1-піролідиніл)бутиліуреїдо|ізотіазол-4- карбоксамід (СР-547632), Аксітинеїб, М-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)-2-(піридин-4- ілметиламіно)піридин-3-карбоксамід (АМО-706), Нілотинеїб, 6-(4-(4-етилпіперазин-1- ілметил)феніл|-М-П1(А)-фенілетил|-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-амін (АЕЕ-788), Вандетаніб,
Темсіролімус, Еверолімус, Ензастаурин, М-(4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-6-(З-метил-1 Н-піразол-
Б-іламіно)піримідин-2-ілсульфаніл|Іфеніл|Іциклопропанкарбоксамід (МХ-680), 2-(М-Г(3-(4-(5-(М-(3- фторфеніл)карбамоїлметилі-1 Н-піразол-З-іламіноЇхіназолін-7-ілокси|пропіл|-М- етиламіно|Ієтилфосфат (А2О-1152), 4-(З-хлор-7-(2,6-дифторфеніл)-5Н-піримідої5,4- а(2Ібензазепін-2-іламіно|бензойна кислота (МІМ-8054), М-(2-метокси-5-(Е)-2-(2,4,6- триметоксифеніл)вінілсульфонілметил|феніл|гліцину натрієва сіль (0ОМ-1910Ма), 4-І(8- циклопентил-7(Н)-етил-5-метил-6-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроптеридин-2-іламіно|-3-метокси-М-(1- метилпіперидин-4-іл)бензамід /(ВІ-2536), 5-(4-бром-2-хлорфеніламіно)-4-фтор-1-метил-1 Н- бензімідазол-б-карбогідроксамової кислоти 2-гідроксиетиловий естер (А2О-6244), М-(2(В),3- дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (РО-0325901) і еверолімус (ААОООТ1).
Прикладами супровідного лікарського засобу для захворювань центральної нервової системи є наступні. бензодіазепін (хлордіазепоксид, діазепам, клоразепат калію, лоразепам, клоназепам, алпрозолам і т.і.), інгібітори кальцієвого каналу І-типу (прегабалін і т.і), трициклічні або тетрациклічні антидепресанти (іміпраміну гідрохлорид, амітриптиліну гідрохлорид, дезипраміну гідрохлорид, кломіпраміну гідрохлорид і т.і), селективний інгібітор повторного захоплення серотоніну (флувоксаміну малеат, флуоксетину гідрохлорид, циталопраму гідробромід, сертраліну гідрохлорид, пароксетину гідрохлорид, есциталопраму оксалат і т.ї.), інгібітор повторного захоплення серотоніну-норадреналіну (венлафаксину гідрохлорид, дулоксетину гідрохлорид, десвенлафаксину гідрохлорид і т.і.), інгібітор повторного захоплення норадреналіну (ребоксетину мезилат і т.і.), інгібітор повторного захоплення норадреналіну- допаміну (бупропіїну гідрохлорид і т.ї.), міртазапін, тразодону гідрохлорид, нефазодону гідрохлорид, бупропіону гідрохлорид, сетиптиліну малеат, 5-НТід агоніст (буспірону
Зо гідрохлорид, тандоспірону цитрат, осемозотону гідрохлорид і т.і.), 5-НТз антагоніст (ціамемазин і т.і), серцевий неселективний р інгібітор (пропранололу гідрохлорид, окспренололу гідрохлорид і т.і), антагоніст гістаміну Ні (гідроксизину гідрохлорид і т.і), лікарський засіб для лікування шизофренії (хлорпромазин, галоперідол, сульпірид, клозапін, трифлуоперазину гідрохлорид, флуфеназину гідрохлорид, оланзапін, кветіапіну фумарат, рісперідон, аріпіпразол і т.і), СКЕ антагоніст, інші протитривожні лікарські засоби (мепробамат і т.і), антагоніст тахікініну (МК-869, саредутант і т.і.), медикамент, що діє на метаботропний глутаматний рецептор, ССК антагоніст, антагоніст ДЗ адреналіну (амібегрону гідрохлорид і т.і.), САТ-1 інгібітор (тіагабіну гідрохлорид і т.і.), інгібітор кальцієвого каналу М-типу, інгібітори карбонангідрази ЇЇ, агоніст гліцинового сайту
ММОА, ММОА антагоніст (мемантин і т.і), агоністик бензодіазепінового рецептора периферійного типу, антагоніст вазопресину, антагоніст вазопресину МБ, антагоніст вазопресину М1а, інгібітор фосфодіестерази, опіоїдний антагоніст, опіоїдний агоніст, уридин, агоніст рецептора нікотинової кислоти, тифоїдний гормон (Т3, Т4), ТЗН, ТЕН, МАО інгібітор (фенелзину сульфат, транілципроміну сульфат, моклобемід і т.і.), 5-НТгА антагоніст, зворотний агоніст 5-НТглх, СОМТ інгібітор (ентакапон і т.і.), терапевтичний лікарський засіб для біполярного розладу (карбонат літію, валпроат натрію, ламотригін, рілузол, фелбамат і т.і), антагоніст канабіноїду СВІ (рімонабант і т.і.), РААН інгібітор, інгібітор натрієвого каналу, лікарський засіб для лікування гіперактивності з дефіцитом уваги (метилфенідату гідрохлорид, метамфетаміну гідрохлорид і т.і), терапевтичний лікарський засіб для лікування алкоголізму, терапевтичний лікарський засіб для лікування аутизму, терапевтичний лікарський засіб для лікування синдрому хронічної втоми, терапевтичний лікарський засіб для лікування спазму, терапевтичний лікарський засіб для лікування синдрому фіброміалгії, терапевтичний лікарський засіб для лікування головного болю, терапевтичний лікарський засіб для лікування інсомнії (етизолам, зопиклон, триазолам, золпідем, рамелтеон, індіплон і т.і), терапевтичний лікарський засіб для лікування відмови від куріння, терапевтичний лікарський засіб для лікування міастенія гравіс, терапевтичний лікарський засіб для лікування церебрального інфаркту, терапевтичний лікарський засіб для лікування манії, терапевтичний лікарський засіб для лікування гіперсомнії, терапевтичний лікарський засіб для лікування болю, терапевтичний лікарський засіб для лікування дистимії, терапевтичний лікарський засіб для лікування аутономікатексії, терапевтичний лікарський засіб для лікування сексуальної дисфункції у чоловіків і жінок, бо терапевтичний лікарський засіб для лікування мігрені, терапевтичний лікарський засіб для лікування патологічних гравців, терапевтичний лікарський засіб для лікування синдрому неспокійних ніг, терапевтичний лікарський засіб для лікування наркоманії, терапевтичний лікарський засіб для лікування алкоголь залежних захворювань, терапевтичний лікарський засіб для лікування синдрому подразненого кишечнику, терапевтичний лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера (донепезил, галантамін, мемантин і т.і), терапевтичний лікарський засіб для лікування хвороби Паркінсона, терапевтичний лікарський засіб для АЛС (рілузол і т.., нейротропний фактор і т.і), терапевтичний лікарський засіб для лікування відхилень рівня ліпідів, такий як агент, що знижує рівень холестеролу (статини (правастатин натрій, аторвастатин, симвастатин, розувастатин і т.і), фібрат (клофібрат і т.і), інгібітор скваленсинтази), терапевтичний лікарський засіб для лікування ненормальної поведінки або супресант дромоманії викликаної деменцією (седативні агенти, анти тривожний лікарський засіб і т.і), інгібітор апоптозу, лікарський засіб для лікування ожиріння, терапевтичний лікарський засіб для лікування діабету, терапевтичний лікарський засіб для лікування гіпертензії, терапевтичний лікарський засіб для лікування гіпотензії, терапевтичний лікарський засіб для лікування ревматизму (ОМАКО), протираковий агент, терапевтичний лікарський засіб для лікування щитовидної залози (РТН), антагоніст кальцієвого рецептора, статевий гормон або його похідне (прогестерон, естрадіол, естрадіолу бензоат і т.і), підсилювач нейрональної диференціації, підсилювач регенерації нерву, нестероїдний протизапальний лікарський засіб (мелоксикам, теноксикам, індометацин, ібупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспірин, індометацин і т.і.), стероїд (дексаметазон, кортизону ацетат і т.і.), антицитокіновий лікарський засіб (ТМЕ інгібітор, інгібітор МАР кінази і т.і.-), антитіло, нуклеїнова кислота або похідне нуклеїнової кислоти, аптамер лікарського засобу і т...
Згаданий вище супровідний лікарський засіб може бути використаний в комбінації двох або більше видів із прийнятним співвідношенням.
Коли сполука представленого винаходу використовується в комбінації із супровідним лікарським засобом, відповідні дози можуть бути зменшені в межах безпечного інтервалу враховуючи протилежну дію відповідних лікарських засобів. Як результат, протилежна дія викликана цими агентами може бути безпечно попереджена.
Сполука представленого винаходу також може бути використана в комбінації з не
Зо медикаментозною терапією. Специфічними прикладами медикаментозної терапії є (1) операція; (2) гіпертензивна хімічна терапія з використанням ангіотензину І і т.ї.; (3) генна терапія; (4) гіперметрична терапія; (5) кріотерапія; (б) лазерна абляція; (7) радіаційна терапія; і (8) імунотерапія.
Спосіб одержання сполуки (І) представленого винаходу розкривається далі.
Сполуку (І) представленого винаходу можна одержати, наприклад, згідно із способом показаним на наступній схемі реакції або способом аналогічним йому і т...
Сполуки на схемах можуть утворювати сіль і прикладами такої солі є солі подібні до згаданих вище солей сполуки (1).
В той час як сполуки одержувані на кожній стадії можуть бути безпосередньо використані для наступної реакції у формі реакційної суміші або як неочищений продукт, вони можуть бути виділені і очищені від реакційної суміші згідно із загальновідомим способом, таким як концентрування, екстракція, перекристалізація, перегонка, хроматографія і т...
Крім того, сполука одержувана на кожній стадії може бути використана після оптичного розділення за допомогою відомих засобів, таких як хоральна колонкова хроматографія, оптична фракційна кристалізація, діаастереомерне модифікування і т...
Опис кожної реакційної схеми показаний нижче, де кожен символ у сполуках є таким як визначено вище.
ІСпосіб одержання 11
Сполуку (І) можна одержати за наступним способом одержання або способом аналогічним йому.
Зо а оо ЧИМ СУМ, си нн ЧИ пи й ші З у ше й в ї : т плллллАлААААААВА мало жо іонів дк вл нина сх. ща са ЕІ Я ди едї Фешів Хе) щ то в КО ій Ж ЖК беріз їз ї р х ши
ЕКЗ ща вк їй я ствлмА ЗХ Ве -е що ї ко й і ГУжУ
ЧО КО не и м емо Ж.
Ше. вііоббодте оборот ра ЩЯ ЯМ Й зе тет ГУ НАУ ри АНЯ Х х ї їй с. ЕОСЯ еВ меді їй КМ ую УЖ уодлів їй В доох шадіх їн Ех ща В М ї ій КИ. ще Ха хх - ій Вк ши ав еще І па: во «в я 7 пк Ще и си й не В ж і -- Ощ 5 В Е й си м БОЯКУ бе я Я ве чн зн ур . «пью, х КУ ХМ ї- я ІН З ! Ка сюди ХЕ ГУ ІЙ Кк з « схем хі шов. т у крику раді 1-8 сО ка о екажАк о тею ХА пкт Н и баня МЕ оба У ВН а Ов ОО ев Х Ов що що У
Б дО СУШУ ГМО -е теж в век в стадія ії 1 ОК : й йо кю : пох м ЕХ ВО» я рнм, Ж. де кожен символ є таким як визначено вище, і.) є атом галогену (наприклад, Е, СІ, Вг, І), п- толуолсульфонілокси (015), метансульфонілокси (ОМ5) або ОН.
ІСтадія 1-1)
На цій стадії, сполука (Ії) реагує з етилдіазоацетатом в присутності металевого каталізатора з утворенням сполуки (ПП).
Вихідна сполука (ІІ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в Зупіей 2002, 1137; дошигпаї! ої Огдапіс
Спетівігу 2003, 68, 6354; Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу 2008, 16, 5452 і т.і) або способом аналогічним йому.
Цю реакцію зазвичай проводять в інертному розчиннику.
Кількість використовуваного етилдіазоацетату є зазвичай 1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (І).
Прикладами інертного розчинника є хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, хлорбензол, циклогексан, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил і т...
Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Прикладами металевого каталізатора є хлорид міді (І), ацетилацетон міді (І), трифторметансульфонат міді (ІІ), сульфат міді (І), ацетат паладію (ІІ), хлорид паладію (І), тетраацетат диродію (І) і т.ї.. Можуть бути використані два або більше видів цих металевих каталізаторів у прийнятних співвідношеннях.
Кількість використовуваного металевого каталізатора є зазвичай 0,01 - 1 молярний еквівалент, переважно 0,1 - 0,5 молярні еквіваленти, щодо сполуки (ІІ).
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-2)
На цій стадії, сполуку (ІМ) одержують шляхом гідролізу сполуки (І).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи, у воді або водовмісному розчиннику.
Прикладами основи є етоксид натрію, метоксид натрію, гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид калію, гідроксид барію, гілропероксид натрію і т...
Кількість використовуваної основи є зазвичай 1 - 1000 молярних еквівалентів щодо сполуки (ПВ).
Прикладами використовуваного розчинника як водовімсного розчинника є тетрагідрофуран, метанол, етанол, ізопропанол, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 10020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-3)
На цій стадії, сполука (ІМ) реагує з дифенілфосфорилазидом і трет-бутиловим спиртом з утворенням сполуки (М).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику або надлишкової кількості трет-бутилового спирту.
Прикладами основи є триєетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен, карбонат калію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію і т.і. Серед них, триетиламін і діізопропілетиламін є переважними.
Кількість використовуваної основи є зазвичай 1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ІМ).
Прикладами інертного розчинника є толуол, бензол, ксилен, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан,
М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-4)
Зо На цій стадії, сполуку (М) піддають реакціє відновлення з утворенням сполуки (МІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності металевого реагенту в водовмісному розчиннику.
Прикладами металевого реагенту є залізо, цинк, нікель, олово, хлорид олова (І) і т.і..
Кількість використовуваного металевого реагенту є зазвичай 1 - 1000 молярних еквівалентів щодо сполуки (М).
Протікання цієї реакції можна прискорити додаванням до реакційної системи добавки, такої як хлорид кальцію, хлорид амонію, ацетат натрію, оцтова кислота, хлорводнева кислота, гідразин і т.і.. Кількість такої використовуваної добавки є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (М).
Прикладами використовуваного розчинника як водовмісного розчинника є метанол, етанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 10020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-5)
На цій стадії, сполука (МІ) реагує із сполукою (МІЇ) в основному середовищі з утворенням сполуки (МІП) (КН).
Сполука (МІЇ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, А Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіоптаїййоп5, 2па Еа." (Бу Кіспага с. І агоскК) і т.і або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваної сполуки (МІЇ) є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (МІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триєетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло(|5.4.О)ундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т...
Серед них, триєтиламін, діїізопропілетиламін і карбонат калію є переважними.
Кількість такої використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (МІ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-6)
На цій стадії, сполука (МІ!) реагує із сполукою (ІХ) з утворенням сполуки (Х).
Сполука (ІХ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, А Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Транстопгтацопв5, 2па Еа." (Бу Кіснага С. І агоскК) і т.і.) або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваної сполуки (ІХ) є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (МІП).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триєтиламін, дііззопропілетиламін, піридин, М,М-диметиланілін, 1,8- діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т.і.. Серед них, триетиламін і дізопропілетиламін є переважними.
Кількість використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (МІП).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4-діоксан, толуол, бензол, ксилен, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, етилацетат, метиленхлорид і т.і. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Коли карбонова кислота використовується як сполука (ІХ), реакцію можна прискорити додаванням до реакційної системи конденсувального агента.
Прикладами конденсувального агента Є гідрохлорид 1-етил-1-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід, діетилціанофосфат, дифенілфосфорилазид, 1,1'-карбонілдіїмідазол, бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат і т...
Кількість використовуваного конденсувального агента є зазвичай 1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (МІП).
В цій реакції, якщо необхідно, може бути використаний придатний прискорювач конденсації (наприклад, 1-гідроксибензотриазол, М-гідроксисукцинімід, М,М-диметил-4-амінопіридин і т.1.).
Кількість використовуваного прискорювача конденсації є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (МІП).
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-7)
На цій стадії, сполука (МІ) реагує із сполукою (ІХ) з утворенням сполуки (Х) (К-Н).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-6.
ІСтадія 1-8)
На цій стадії, сполуку (Х) піддають реакції видалення трет-бутоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (ХІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності кислоти в інертному розчиннику або надлишкової кількості кислоти.
Прикладами кислоти є трифтороцтова кислота, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, фторводнева кислота і т.і.. Серед них, хлорводнева кислота і трифтороцтова кислота є переважними.
Кількість використовуваної кислоти є зазвичай 1 - 1000 молярних еквівалентів щодо сполуки (Х).
Прикладами інертного розчинника є метанол, етанол, ізопропанол, вода, метиленхлорид, толуол, бензол, ксилен, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід, /М,М- диметилацетамід, ацетонітрил і т.і... Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні. 60 Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-9)
На цій стадії, сполука (ХІ) реагує із сполукою (ХІЇ) в основному середовищі з утворенням сполуки (ХІЇЇ) (ХАН).
Сполука (ХІЇ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, А Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіогтаїййоп5, 2па Еа." (ру Кіспага С. І агосК) і т.і.) або способом аналогічним йому.
Кількість викороистовуваної сполуки (ХІЇ) є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т...
Серед них, триєтиламін, діззопропілетиламін і карбонат калію є переважними.
Кількість використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (ХІ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 1-10
На цій стадії, сполука (ХІІІ) реагує із сполукою (ХІМ) в основному середовищі з утворенням сполуки (1).
Сполука (ХІМ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 44п Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіоптаїййоп5, 2па Еа." (Бу Кіспага с. І агоскК) і т.і
Зо або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваної сполуки (ХІМ) є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХІІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триєетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т...
Серед них, триєтиламін, діїізопропілетиламін і карбонат калію є переважними.
Кількість використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (ХІІ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
Сполуку (І) також можна одержати в одну стадію з сполуки (ХІ) без сполуки (ХІІ).
ІСтадія 1-11
На цій стадії, сполука (ХІ) реагує із сполукою (ХІМ) в основному середовищі з утворенням сполуки (І) (ХАН).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-10.
ІСтадія 1-12
На цій стадії, сполука (ХІ) реагує із сполукою (ХУ) в присутності відновлювального агента з утворенням сполуки (І4). Сполука (Іа) є сполукою (І), де М'-Н. Сполука (Іа) охоплюється сполукою (1).
Сполука (ХМ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 4 Ей" (ру Уету Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіогтаїйоп5, 2па Еа." (ру Кіспага с. І агосК) і т.і.) або способом аналогічним йому.
Кількість використовуваної сполуки (ХМ) є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності відновлювального агента в інертному розчиннику.
Прикладами відновлювального агента є триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, боргідрид натрію, комплекс 2-піколін:боран і т...
Кількість використовуваного відновлювального агента є зазвичай 1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХІ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, метанол, етанол, ізопропанол, 1,4- діоксан, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, метиленхлорид, оцтова кислота, вода і т.ї.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
Сполука (ХІ) спочатку реагує із сполукою (ХМ) в присутності дегідратуючого агента (ізопропоксид титану (ІМ), гідрокарбонат натрію, сульфат натрію, сульфат магнію, молекулярні сита і т.і.) з утворенням знаміну, що реагує з відновлювальним агентом з утворенням цільової сполуки (Іа).
ІСтадія 1-13)
На цій стадії, сполука (ХІЇЇ) реагує із сполукою (ХМ) в присутності відновлювального агента з утворенням сполуки (Іа).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-12.
Сполуку (Іа) також можна одержати в одну стадію з сполуки (ХІ) без сполуки (ХІІ).
ІСпосіб одержання 21
Сполуку (ХІ) також можна одержати за наступним способом одержання або способом аналогічним йому. в-КМ ярі М щ Т -е є Я хи ей мк хв Й Ши вк й вот ей Ех й нн вет Тен щів З поши а стві я З -Х а де ПЕДА дея Одне т хм ІНВ о
КО кое о и у и и чи
Ех З хх зу Я Ко ща
Ко че чу стаді В ЩЕ ій Ше ше де кожен символ є таким як визначено вище, .) є атом галогену (наприклад, НЕ, СІ, Вг, І), ОТ5,
ОоМ5 або он, і і 12 є кожен незалежно Н, СІ, Вг, І. трифторметансульфонілокси (ОТО, В(ОН)»,
ВЕК, ВІ--ОСМе2гСМего-)) або 9-ВВМ група.
ІСтадія 2-1)
На цій стадії, сполука (ХМІ) реагує із сполукою (МІ) в основному середовищі з утворенням сполуки (ХМІЇ) (ВН).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-5.
ІСтадія 2-2)
На цій стадії, сполука (ХМІЇ) реагує із сполукою (ІХ) з утворенням сполуки (ХМІЇЇ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-6.
ІСтадія 2-3)
На цій стадії, сполука (ХМІ) реагує із сполукою (ІХ) з утворенням сполуки (ХМІ) (КАН).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-6.
ІСтадія 2-4)
На цій стадії, сполуку (ХМІІЇ) конденсують з вінілом (ХІХ) в присутності металевого каталізатора з утворенням сполуки (ХХ).
Вініл (ХІХ) може бути комерційно доступним продуктом або його можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в Зупіей 2002, 1137; дошигпаї! ої Огдапіс
Спетівігу 2003, 68, 6354; Віоогдапіс апа Меаіїсіпа! Спетівігу 2008, 16, 5452 і т.і. або способом аналогічним йому.
Цю реакцію зазвичай проводять в інертному розчиннику.
Цю реакцію проводять при мікрохвильовому опроміненні, якщо необхідно.
Кількість використовуваної сполуки (ХІХ) є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХМІПЇ).
Прикладами інертного розчинника є вода, метанол, етанол, хлороформ, дихлорметан, 1,2- дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, тетрагідрофуран, діетиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,4- діоксан, толуол, ксилен, бензол, хлорбензол, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, 1- метилпіперидон, ацетонітрил, диметилсульфоксид і т.і. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Прикладами металевого каталізатора є ацетат паладію (І), хлорид паладію (Ії), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0), біс(ацетилацетонато)паладій (ІІ), хлорид нікелю (І), хлорид міді (І), ацетат міді (І) і т.ї.. Можуть бути використані два або більше видів цих металевих каталізаторів у прийнятному співвідношенні.
Кількість використовуваного металевого каталізатора є зазвичай 0,001 - 1 молярний еквівалент, переважно 0,01 - 0,5 молярний еквівалент, щодо сполуки (ХМІЇ).
Реакцію можна прискорити додаючи до металевого каталізатора прийнятний ліганд.
Прикладами ліганду є трифенілфосфін, три(о-толіл)уфосфін, три(трет-бутил)фосфін, 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен, 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил і т.і.. Комплекс ліганду із згаданим вище металевим каталізатором можна одержати завчасно і використати або також можна використати вже отриманий комерційно доступний комплекс.
Кількість використовуваного ліганду є зазвичай 0,001 - 2 молярні еквіваленти, переважно 0,01 - 1 молярний еквівалент, щодо сполуки (ХМ).
Зо Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 20020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,01 - 100 г, переважно 01-72 г.
ІСтадія 2-5)
На цій стадії сполука (ХХ) реагує з етилдіазоацетатом в присутності металевого каталізатора з утворенням сполуки (ХХІ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-1.
ІСтадія 2-6)
На цій стадії, сполуку (ХХІ) піддають гідролізу з утворенням сполуки (ХХІЇ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-2.
ІСтадія 2-7)
На цій стадії, сполука (ХХІЇ) реагує з дифенілфосфорилазидом і трет-бутиловим спиртом з утворенням сполуки (ХХІЇЇ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-3.
ІСтадія 2-8)
На цій стадії, сполуку (ХХІЇЇ) піддають реакції видалення трет-бутоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (ХІ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-8.
ІСпосіб одержання 3)
Сполуку (Іс), що є сполукою (І), де Х є групою представленою чі
С
5О Ха де М" і У» є кожен незалежно атом водню, вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и), і М ії 5 є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и), можна одержати згідно із наступним способом одержання або способом аналогічним йому.
Сполука (ІБ) є сполукою (І), де ХАН. Сполуки (ІБ) і (Іс) охоплюються сполукою (1).
, ще ; ж ги ЩА с: МН ж ж ек, кв я що А В З СУДАК ща От Кк
ХЕ др о ре ин осн зн ДА од нення 5 я з ж шк птвлів 53 з ще ри штежіх баєр Сочкв, де кожен символ є таким як визначено вище, і.) є атом галогену (наприклад, РЕ, СІ, Вг, І),
ОТ5, ОМ5 або ОН.
ІСтадія 3-1)
На цій стадії, сполука (ІБ) реагує із сполукою (ХМ) в присутності відновлювального агента з утворенням сполуки (Іс).
Сполука (ХМ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Ап Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіоптаїййоп5, 2па Еа." (Бу Кіспага с. І агоскК) і т.і або способом аналогічним йому.
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-12.
ІСтадія 3-2)
На цій стадії, сполука (ХІ) реагує із сполукою (ХУ) в присутності відновлювального агента з утворенням сполуки (Іс).
Сполука (ХМ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Ап Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіоптаїййоп5, 2па Еа." (Бу Кіспага с. І агоскК) і т.і або способом аналогічним йому.
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-12.
ІСпосіб одержання 4)
Сполука (ІБ), що є сполукою (І), де ХАН, також можна одержати за наступним способом одержання або способом аналогічним йому. Сполука (Ід) є сполукою (І), де КУН, ХАН. Сполуки (ІБ) ї (4) охоплюються сполукою (1). шк ще " виюве ГОЖККНІ й гей жк Хм ВХ я ее Ку Й
ШЕ се ос ез
Ж
КК й де кожен символ є таким як визначено вище, і.) є атом галогену (наприклад, КЕ, СІ, Вг, |),
ОТ5, ОМ5 або ОН.
ІСтадія 4-1)
На цій стадії, сполука (Ід) реагує з ди-трет-бутилдикарбонатом в основному середовищі з утворенням сполуки (ХХІМ).
Зо Кількість використовуваного ди-трет-бутилдикарбонату є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (14).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триєетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло(|5.4.О)ундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т...
Серед них, триетиламін, діїізопропілетиламін і гідроксид натрію є переважними.
Кількість використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (Ід).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид, вода і т...
Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 10020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 4-2)
На цій стадії, сполука (ХХІМ) реагує із сполукою (МІІ) в основному середовищі з утворенням сполуки (ХХМ) (КАН).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-5.
ІСтадія 4-3)
На цій стадії, сполуку (ХХМ) піддають реакції видалення трет-бутоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (ІБ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-8.
ІСпосіб одержання 5)
Сполуку (Іе), що є сполукою (І), де КАН, ХАН, У'-Н, також можна одержати за наступним способом одержання або способом аналогічним йому. Сполука (Іє) охоплюється сполукою (І). х ко їве ЩА ве ше ще ше і ек що н- ще пт Ву ши Й сш нш й «Ж т Шк: в ви свавія З го вай ви и Ши М ше, р о КОД ЗД Се а и: ЧК еВ ддбв ню АК ставія це м ЖЖ Є стаміх вав Ж Ж Є оюві вх дю ТКА хе Ка: убВх гЗ з жвще їхка ШК ЖКХВ тут В дковве Ко оея КТК пе
Ве де кожен символ є таким як визначено вище, . є атом галогену (наприклад, Е, СІ, Вг, І), ОТ5,
ОМ: або ОН, і Тгос є 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл.
ІСтадія 5-1)
На цій стадії, сполука (МІ) реагує з 2,2,2-трихлоретилхлорформіатом в основному середовищі з утворенням сполуки (ХХМІ).
Кількість використовуваного 2,2,2-трихлоретилхлорформіату є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (МІ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триєетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т...
Серед них, триєетиламін, діїізопропілетиламін і карбонат калію є переважними.
Зо Кількість використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (МІ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 5-2)
На цій стадії, сполука (ХХМІ) піддають реакції видалення трет-бутоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (ХХМІЇ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-8.
ІСтадія 5-3)
На цій стадії, сполука (ХХМІЇ) реагує із сполукою (ХУ) в присутності відновлювального агента з утворенням сполуки (ХХМІЇ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-12.
ІСтадія 5-4)
На цій стадії, сполука (ХХМІЇ) реагує з ди-трет-бутилдикарбонатом в основному середовищі з утворенням сполуки (ХХІХ).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 4-1.
ІСтадія 5-5)
На цій стадії, сполука (ХХІХ) піддають реакції видалення 2,2,2-трихлоретоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (ХХХ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності кислоти і металевого реагенту в полярному розчиннику.
Прикладами кислоти є оцтова кислота, лимонна кислота, трифтороцтова кислота, хлорводнева кислота, бромводнева кислота і т.і.. Серед них, оцтова кислота є переважною.
Кількість використовуваної кислоти є зазвичай 1 - 1000 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХХІХ).
Прикладами металевого реагенту є цинк, залізо, олово, кадмій і т.ії.. Серед них, цинк є переважним.
Кількість використовуваного металевого реагенту є зазвичай 1 - 1000 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХХІХ).
Прикладами полярного розчинника є вода, метанол, етанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
ІСтадія 5-6)
На цій стадії, сполука (ХХХ) реагує із сполукою (ІХ) з утворенням сполуки (ХХХІ).
Зо Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-6.
ІСтадія 5-7)
На цій стадії, сполуку (ХХХІ) піддають реакції видалення трет-бутоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (є).
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-8.
ІСпосіб одержання 6)
Сполуку (Ії), що є сполукою (І), де А-СОМ(В)- є групою представленою
В! в К
У о де Кі К? є кожен незалежно необов'язково конденсована вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), Е є метиленова група, що необов'язково має замісник(и), або карбонільна група, і т і п є кожен незалежно цілим числом від 0 до 3, і Ж'-Н, також можна одержати за наступним способом одержання або способом аналогічним йому. Сполука (Ії) охоплюється сполукою (І).
Ши я ще Во? щі я І учи сколів жи й ШК й почув птвкід ко АЖ ее жк ставі 8-3 СВ танув вих м ІД їхЖх; ЕКОН, я УКЖЖКЛ » мі КЕ с ЕВ Кай І доедья яв ов коки - нн - Ши ше стввіх 5-3 м бот По бе "о зба З ій ви и
ВХ ВО де кожен символ є таким як визначено вище, і )' і 97 є кожен незалежно атом галогену (наприклад, РЕ, СІ, Вг, І), ОТ5, ОМ5 або ОН.
ІСтадія 6-1)
На цій стадії, сполука (ХХХ) реагує із сполукою (ХХХІЇ) з утворенням сполуки (ХХХІ).
Сполуку (ХХХІЇ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 44п Еа-" (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіоптаїййоп5, 2па Еа." (Бу Кіспага с. І агоскК) і т.і або способом аналогічним йому.
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-6.
ІСтадія 6-2)
На цій стадії, сполуку (ХХХІЇЇ) циклізують з утворенням сполуки (ХХХІМ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи в інертному розчиннику.
Прикладами основи є триєетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, трет-бутоксид калію, гідроксид натрію і т...
Серед них, триетиламін, діїізопропілетиламін, і карбонат калію є переважними.
Кількість використовуваної основи є зазвичай не менше ніж 1 молярний еквівалент щодо сполуки (ХХХІЇЇ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Коли карбонова кислота (Е-СО, УОН) використовується сполука (ХХХІ), реакцію можна прискорити додаванням до реакційної системи конденсувального агента.
Прикладами конденсувального агента Є гідрохлорид 1-етил-1-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід, діетилціанофосфат, дифенілфосфорилазид, 1,1'-карбонілдіїмідазол, бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат і т...
Кількість використовуваного конденсувального агента є зазвичай 1 - 10 молярних
Зо еквівалентів щодо сполуки (ХХХІЇ).
В цій реакції, якщо необхідно, можна використати придатний прискорювач конденсації (наприклад, 1-гідроксибензотриазол, М-гідроксисукцинімід, М,М-диметил-4-амінопіридин і т.1.).
Кількість використовуваного прискорювача конденсації є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХХХІ).
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 15020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
Сполуку (ХХХІМ) також можна одержати в одну стадію з сполуки (ХХХ) без сполуки (ХХХІ).
ІСтадія 6-3)
На цій стадії, сполука (ХХХ) реагує із сполукою (ХХХМ) з утворенням сполуки (ХХХМІ).
Сполука (ХХХМ) може бути комерційно доступним продуктом або її можна одержати за способом відомим по суті (наприклад, спосіб описаний в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу, А Еа." (ру Уеіту Магсі), "Сотргепепзіме Огдапіс Трансіоптаїййоп5, 2па Еа." (Бу Кіснага С. І агоскК) і т.і.) або способом аналогічним йому.
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-5.
ІСтадія 6-4)
На цій стадії, сполуку (ХХХМ/І) циклізують з утворенням сполуки (ХХХІМ).
Цю реакцію зазвичай проводять в присутності кислоти або конденсувального агента в інертному розчиннику.
Прикладами кислоти є хлорводнева кислота, бромводнева кислота, оцтова кислота, п- толуолсульфонова кислота, сірчана кислота, пірофосфорна кислота і т.і. Серед них, хлорводнева кислота і п-толуолсульфонова кислота є переважними.
Кількість використовуваної кислоти є зазвичай 0,01 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХХХМІ).
Прикладами інертного розчинника є тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид і т.і.. Можуть бути використані два або більше видів цих розчинників у прийнятному співвідношенні.
Прикладами конденсувального агента є оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид, п- толуолсульфонілхлорид, реагент Міцунобу (суміш діалкілазодикарбоксилату і триалкілфосфіну або триарилфосфіну), гідрохлорид //1-етил-1-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду, - 1,3- дициклогексилкарбодіїмід, діетилціанофосфат, дифенілфосфорилазид, 1,1'-карбонілдіїмідазол, бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуронію гексафторфосфіат і т...
Кількість використовуваного конденсувального агента є зазвичай 1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХХХМІ).
В цій реакції, якщо необхідно, може бути використаний придатний прискорювач конденсації (наприклад, 1-гідроксибензотриазол, М-гідроксисукцинімід, М,М-диметил-4-амінопіридин і т.1.).
Кількість використовуваного прискорювача конденсації є зазвичай 0,1 - 10 молярних еквівалентів щодо сполуки (ХХХМІ).
Температура реакції є зазвичай приблизно 0 - 20020.
Хоча час реакції спеціально не обмежується, він зазвичай становить 0,1 - 100 г, переважно 0,5 - 72 г.
Сполуку (ХХХІМ) також можна одержати в одну стадію з сполуки (ХХХ) без сполуки (ХХХМІ).
ІСтадія 6-5)
На цій стадії, сполука (ХХХІМ) піддають реакції видалення трет-бутоксикарбонільної групи з утворенням сполуки (І.
Цю реакцію можна проводити таким же самим чином як і згадану вище Стадію 1-8.
Також можна одержати сполуку, що охоплюється представленим винаходом, шляхом введення додаткового замісника або перетворення функціональної групи у сполуці (І) за допомогою засобів відомих по суті. Введення замісника і перетворення функціональної групи проводять згідно із загальновідомими способами, такими як перетворення на карбокси групу використовуючи гідроліз естеру, перетворення на карбамоїльну групу шляхом амідування карбокси група, перетворення на гідроксиметильну групу шляхом відновлення карбокси групи, перетворення на спиртову сполуку шляхом відновлення або алкілування карбонільної групи, відновне амінування карбонільної групи, оксимінування карбонільної групи, ацилювання, уреювання, сульфонілювання або алкілування аміногрупи, амінування активованого галогену аміном, перетворення на аміно групу шляхом відновлення нітро групи, і ацилювання, карбамінування, сульфонілювання або алкілування гідрокси групи. Коли присутній реактивний замісник, що викликає небажану реакцію під час введення замісника і перетворення функціональної групи, в реактивний замісник завчасно може бути введена захисна група, якщо необхідно, за допомогою засобів відомих по суті, проводиться цільова реакція і захисна група видаляється за допомогою засобів відомих по суті, одержуючи таким чином сполуки охоплені представленим винаходом.
В кожній із згаданих вище реакцій, коли вихідна сполука має аміногрупу, карбоксигрупу, гідроксигрупу або карбонільну групу, як замісник, такі групи можуть бути захищені захисними групами зазвичай використовуваними в хімії пептидів і т.і.. В цьому випадку, такі захисні групи видаляють після реакцій, одержуючи цільові сполуки.
Прикладами аміно-захисної групи є форміл, Сі- алкіл-карбоніл (наприклад, ацетил, етилкарбоніл і т.і), Сі алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет- бутоксикарбоніл і т.і), фенілоксикарбоніл, С7-о аралкіл-карбоніл (наприклад, бензилкарбоніл і т.і), тритил, фталоїл, М,М-диметиламінометилен і т.і, кожен з яких необов'язково має замісник(и). Прикладами замісника "аміно-захисна група" є атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), Сі-є алкіл-карбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилкарбоніл, бутилкарбоніл і 60 т.і.), нітро група і т.і., де кількість замісників є від 1 до декількох (наприклад, 3).
Прикладами карбокси-захисної групи є Сів алкільна група, С7-л1ї аралкільна група (наприклад, бензил), фенільна група, тритильна група, заміщена силільна група (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, диметилфенілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет- бутилдіетилсиліл), Сов алкенільна група (наприклад, 1-аліл) і т.ї.. Ці групи є необов'язково заміщеними 1 - З атомами галогенів, С:-є алкокси групами, нітро групами і т.і.
Прикладами гідрокси-захисної групи є Сі-є алкільна група, фенільна група, тритильна група,
С7ло аралкільна група (наприклад, бензил), формільна група, Сі-є алкіл-карбонільна група, бензоїльна група, С7ло аралкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл), 2- тетрагідропіранільна група, 2-тетрагідрофуранільна група, заміщена силільна група (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, диметилфенілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет- бутилдіетилсиліл), Сов алкенільна група (наприклад, 1-аліл) і т.ї.. Ці групи є необов'язково заміщеними 1 - З атомами галогенів, Сі-є алкільними групами, Сі-є алкокси групами, нітро групами і т.і.
Прикладами карбоніл-захисної групи є циклічний ацеталь (наприклад, 1,3-діоксан), не- циклічний ацеталь (наприклад, ди-С:-є алкілацеталь) і т...
Видалення згаданої вище захисної групи може бути проведено згідно з відомою методикою, наприклад, способом описаним в Ргоїесіїме сгоире5 іп Огдапіс Зупіпевіб5, Зопп Уміеу апа опо (1980) і т.ї.. Наприклад, може бути використаний спосіб з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового випромінювання, гідразину, фенілгідразину, натрій М-метилдитіокарбамату, фториду тетрабутиламонію, ацетату паладію, триалкілсилілгалоїду (наприклад, триметилсилілиодид, триметилсилілбромід і т.і.) і т.і., відновлення і т...
Приклади
Представлений винахід розкривається більш детально в наступних Прикладах,
Експериментальних Прикладах і Прикладах рецептур. Однак, приклади не обмежують представлений винахід і представлений винахід може бути модифікований в межах рамок представленого винаходу. "Кімнатна температура" в наступних Прикладах є зазвичай від приблизно 102С до приблизно
З359С. Співвідношення змішаного розчинника є, якщо не вказано інше, об'ємним співвідношенням і 9о означає мас.9о, якщо не вказано інше.
Зо В колонковій хроматографії на силікагелі, позначення МН означає застосування амінопропілсилан-зв'язаного силікагелю. В ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), позначення С18 означає застосування октадецил-зв'язаного силікагелю. Співвідношення розчинників елюювання, якщо не вказано інше, є об'ємним співвідношенням.
ІН ЯМР (спектр ядерного магнітного резонансу на протонах) знімали за допомогою ЯМР з перетворюванням Фур'є. Для аналізу, використовували АСО/ЗресМапавдег (торгівельна назва) і т.1.. Дуже слабкі піки протонів гідроксильної групи, аміно групи і т.і. не описували.
Знімали МС (масспектр) за допомогою РХ/МС (рідинний хроматограф з масспектрометром).
Як спосіб іонізації використовували спосіб ЕСІ (Електроспрей іонізація) або спосіб ХІАТ (хімічна іонізація при атмосферному тиску) як ІАТ (іонізація при атмосферному тиску), і вимірювання проводили за позитивною методикою (ІАТя) або негативною методикою (ІАТ-). Дані показують виміряні значення (знайдено). Загалом, спостерігали пік молекулярного іону, але іноді спостерігається пік іону доданого розчинника, такого як ацетонітрил (СНзЗСМ) і т.і., або іону натрію (Маж). Коли сполука має трет-бутоксикарбонільну групу (-Вос), може спостерігатись пік вільної трет-бутоксикарбонільної групи або трет-бутильної групи як фрагментарного іону. Крім того, коли сполука має гідроксильну групу (-ОН), може спостерігатись пік вільної Н2гО як фрагментарний іон. У випадку солі, зазвичай спостерігається пік молекулярного іону вільної форми або пік фрагментарного іону.
В наступних Прикладах, використовуються наступні скорочення.
ТФО: трифтороцтова кислота, ДМСО: диметилсульфоксид, ДМФА: М,М-диметилформамід,
ТГФ: тетрагідрофуран.
Приклад 1
М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)бензамід ее я й шен це М ери Ж о У ей Пн в р х КІ тв а ес ши ш щЩ и
А) трет-бутил (транс-2-4-(фенілкарбоніл)аміно|фенілуциклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (150 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5ос., 2010, 132, 6827.), в ацетонітрилі (б мл) додавали бензоїлхлорид (84 мкл) і триетиламін (101 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом і екстракт промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (212 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,07 (2Н, шо), 1,38 (9Н, с), 1,88 (1Н, ше), 2,56-2,65 (1Н, м), 7,07 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,24 (1Н, шс), 7,48-7,62 (ЗН, м), 7,66 (2Н, д, у - 7,6 Гц), 7,94 (2Н, д, У - 7,6 Гц), 10,18 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|бензаміду гідрохлорид трет-Бутил (транс-2-44-Кфенілкарбоніл)аміно|феніл)уциклопропіл)укарбамат (212 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (148 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 56 1,13-1,25 (1Н, м), 1,32-1,44 (1Н, м), 2,24-2,35 (1Н, м), 2,79 (ІН, ше), 7,14 (2Н, д, У - 8,1 Гу), 7,47-7,65 (ЗН, м), 7,72 (2Н, д, У - 7,8 Гу), 7,95 (2Н, д, у - 7,3 Гц), 8,38 (ЗН, ше), 10,25 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)бензамід
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|бензаміду гідрохлориду (70 мг) в метанолі (2 мл) додавали бензальдегід (25 мкл) і гідрокарбонат натрію (30,5 мг). Реакційну суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (13,8 мг). Суміш перемішували 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (49,1 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 343,3. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 0,96 (1Н, шоб), 1,11 (1Н, шс), 1,92 (1Н, ше), 2,37 (1Н, шс), 3,89 (2Н, ше), 7,00 (2Н, д, У - 7,8 Гу), 7,21-7,36 (4Н, м), 7,45-7,60 (5Н, м), 7,73 (1Н, шс), 7,82-7,91 (2Н, м).
Приклад 2
М-(4-Ітранс-2-(октиламіно)циклопропіл|феніл)бензамід ши шк
Ми ня М зе Ж о ща ан че х КУ ся го ж де ен хи сок,
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія С, вказану в заголовку сполуку (59,4 мг) одержували з М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|рензаміду гідрохлориду (100 мі), і октилальдегіду (44,4 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,81-0,97 (5Н, м), 1,24 (ТОН, шо), 1,39 (2Н, шо), 1,70-1,79 (1Н, м), 2,12-2,31 (2Н, м), 2,54-2,62 (2Н, м), 7,02 (2Н, с), 7,48-7,55 (2Н, м), 7,55-7,59 (1Н, м), 7,60-7,66 (2Н, м), 7,93 (2Н, д, У - 7,3 Гц), 10,15 (1Н, с).
Приклад З
М-(4-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-З-бромбензамід до Си зе я зв, о с шк . ще зим ши нши щш
Му
А) трет-бутил (трансо-2-(4-(3-бромфеніл)карбоніл|Іаміно)феніл)циклопропіл|карбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (300 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5ос., 2010, 132, 6827.), в ацетонітрилі (12 мл) додавали 3- бромбензоїлхлорид (191 мкл) і триетиламін (202 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (407 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 1,15 (2Н, т, У - 5,6 Гц), 1,46 (9Н, с), 2,04 (1Н, с), 2,70 (1Н, шо), 4,86 (1Н, шо), 7,15 (2Н, д, у - 7,6 Гц), 7,36 (1Н, т, У - 7,9 Гц), 7,52 (2Н, д, у - 7,6 Гц), 7,67 (1ТН, д, у -81 Гц), 7,71-7,81 (2Н, м), 8,00 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-бромбензаміду гідрохлорид трет-Бутил Ігранс-2-(4-(3-бромфеніл)карбоніл|аміно)феніл)циклопропіл|карбамат (407 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (320 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,15-1,24 (1Н, м), 1,32-1,40 (1Н, м), 2,29 (1Н, шо), 2,76-2,84 (ІН, м), 7,15(2Н,д, 7-81 Гц), 7,50 (1Н,т,9У-7,9Г), 7,70 (2Н, д, 3-81 Гу), 7,80 (ІН, д, У - 7,8
Гц), 7,Р95(1Н, д, У - 8,1 Гу), 8,13 (1Н, с), 8,33 (ЗН, шс), 10,35 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-бромбензамід
До розчину М-І(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|-3-бромбензаміду гідрохлориду (80 мг) в метанолі (2 мл) додавали бензальдегід (22 мкл) і гідрокарбонат натрію (27,4 мг). Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (12,4 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (21,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 421,2.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,96 (1Н, дт, у - 6,9, 5,6 Гу), 1,11 (ІН, дт, У - 9,1, 4,9 Гу), 1,88- 1,95 (2Н, м), 2,33-2,40 (1Н, м), 3,89 (2Н, д, у) - 2,4 Гц), 6,98 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,22-7,38 (6Н, м), 7,48 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,66 (ІН, ддд, У - 7,9,1,9,1,0Гщ), 7,77 (2Н, д, У -6,4 Гц), 7,968 (ІН, т, у - 1,7 Гу).
Приклад 4
З-бром-М-(4-Ітранс-2-(октиламіно)циклопропіл|феніл)бензамід вро Ши й те, (З Е нн й й
І Ко Ра зі кове а а
До розчину М-І(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|-3-бромбензаміду гідрохлориду (80 мг) в
Зо метанолі (2 мл) додавали октилальдегід (34 мкл) і гідрокарбонат натрію (27,4 мг). Реакційну суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (12,4 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/оетилацетат) і перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (48,3 мг).
МС (АТ): (М-АНІ" 443,3.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,80-0,96 (5Н, м), 1,24 (ТОН, с), 1,38 (2Н, д, У - 7,1 Гу), 1,70- 1,680 (1Н, м), 2,13-2,22 (1Н, м), 2,22-2,30 (1Н, м), 2,57 (2Н, т,7У -6,68 Гц), 7,02 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,49 (ІН, т, У - 7,9 Гу, 7,61 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,79 (ІН, д,9 - 8,1 Гу), 7,94 (ІН, д, 9-81 Гу), 8,08-8,15 (1Н, м), 10,25 (1Н, с).
Приклад 5
З-бром-М-(4--транс-2-(1-метилпіперидин-4-іл)ламіно|Їциклопропіл)феніл)бензамід п шк де об дю у, ск ще ї ще КОЖ ко ков ; 4 що ваш на чия в їн те
До розчину М-І(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|-3-бромбензаміду гідрохлориду (80 мг) в метанолі (2 мл) додавали 1-метилпіперидин-4-он (24,6 мг) і гідрокарбонат натрію (27,4 мг").
Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (12,4 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат) і перекристалізували (етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ 428,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,89-0,96 (2Н, м), 1,20-1,35 (2Н, м), 1,68-1,79 (ЗН, м), 1,86 (2Н, т, У 10,5 Гу), 2,11 (ЗН, с), 2,14-2,21 (1Н, м), 2,47 (2Н, шо), 2,62-2,70 (2Н, м), 7,01 (2Н, д, У - 8,6
Гц), 7,50 (1Н, т, У - 7,9 Гу), 7,61 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,79 (ІН, д, У - 7,1 Гу), 7,94 (ІН, д,У-81 Гу), 8,12 (ІН, с), 10,25 (1Н, с).
Приклад 6
З-бром-Ім-(4-ітранс-2-|(3,4-диметоксибензил)аміно|циклопропілуфеніл)бензамід
Ве ся М «бах о Ж ше вих одотно МВ го оуме
До розчину М-І(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|-3-бромбензаміду гідрохлориду (80 мг) в метанолі (2 мл) додавали 3,4-диметоксибензальдегід (36,2 мг) і гідрокарбонат натрію (27,4 мг).
Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (12,4 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат) і перекристалізували (етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (44,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 481,3.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,86-1,06 (2Н, м), 1,80 (1Н, шс), 2,15 (1Н, шс), 2,79 (1Н, шо), 3,62-3,75 (8Н, м), 6,74-6,91 (ЗН, м), 6,97 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 7,49 (1Н, т, У - 7,68 Гу), 7,60 (2Н, д, у - 81 Гу), 7,79 (1Н, д, У - 7,68 Гу), 7,94 (ІН, д, у) - 7,3 Гц), 8,12 (1Н, с), 10,25 (1Н, с).
Приклад 7
МАА-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-З-метилбензамід ме Пожя Ей й ще а с хо о хи т Ши та ней
А) трет-бутил Ігранс-2-(4-(З-метилфеніл)карбоніл|Іаміно)феніл)уциклопропілІікарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (100 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5о0б., 2010, 132, 6827), в ацетонітрилі (4 мл) додавали 3-
Зо метилбензоїлхлорид (62,3 мг) і триетиламін (56 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (141 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 1,10-1,20 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 2,05 (1Н, с), 2,43 (ЗН, с), 2,71 (1Н, ше), 4,85 (1Н, ше), 7,15 (2Н, д, у - 7,68 Гу), 7,34-7,39 (2Н, м), 7,54 (2Н, д, У - 8,1 Гу), 7,64 (ІН, д, У -44 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,76 (1Н, шоб).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-метилбензаміду гідрохлорид трет-Бутил Ігранс-2-(4--(З-метилфеніл)карбоніл|аміно)феніл)циклопропілікарбамат (141 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (51,6 мгГг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 1,15-1,24 (1Н, м), 1,35 (1Н, шс), 2,28 (ІН, шоб), 2,40 (ЗН, с), 2,79 (ІН, д, У - 3,7 Гц), 7,14 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,38-7,43 (2Н, м), 7,66-7,78 (АН, м), 8,33 (ЗН, шс), 10,19 (ІН, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|Іфеніл)-З-метилбензамід
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-З-метилбензаміду гідрохлориду (113 мг) в метанолі (3 мл) додавали бензальдегід (38 мкл) і гідрокарбонат натрію (47,0 мг). Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (21,2 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (85,6 мгГг).
МС (АТ): |(МАНІ" 357,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,87-0,94 (1Н, м), 0,94-1,02 (1Н, м), 1,76-1,85 (1Н, м), 2,14-2,21 (ІН, м), 2,39 (ЗН, с), 2,81-2,92 (1Н, м), 3,76 (2Н, с), 6,95 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,18-7,25 (1Н, м), 7,26- 7,34 (АН, м), 7,37-7,43 (2Н, м), 7,60 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,69-7,77 (2Н, м), 10,10 (1Н, с).
Приклад 8
М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-З-(трифторметил)бензамід о «кі Ж йо о Я пит ся т інн ши Ох и з Ба е ши: ша ше
А) трет-бутил и (транс-2-І4-(ІЗ-«трифторметил)фенілікарбонілламіно)феніл|циклопропіл)- карбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (100 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5о0с., 2010, 132, 6827), в ацетонітрилі (4 мл) додавали 3- (трифторметил)бензоїлхлорид (126 мг) і триетиламін (84 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок кристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (161 мгГг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 1,17 (2Н, шоб), 1,46 (9Н, с), 2,00-2,11 (1Н, м), 2,66-2,76 (1Н, м), 4,78-4,94 (1Н, м), 7,17 (2Н, д, У - 7,3 Гц), 7,54 (2Н, д, У - 7,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, У - 14,4
Гц), 8,03-8,09 (1Н, м), 8,12 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду трет-Бутил (транс-2-І(4-(13-(трифторметил)фенілікарбоніл)іаміно)феніл|циклопропіл)-
Зо карбамат (161 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (130 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,16-1,26 (1Н, м), 1,36 (1Н, д, У - 3,9 Гц), 2,29 (1Н, шс), 2,80 (ІН, шс), 7,17 (2Н, д, У - 8,1 Гц), 7,71 (2Н, д, у -8,3 Гц), 7,79 (1Н, т, У - 7,2 Гц), 7,97 (ІН, д, У - 7,6 Гу), 8,21-8,38 (5Н, м), 10,48 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(трифторметил)бензамід
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-"'трифторметил)бензаміду гідрохлориду (107 мг) в метанолі (2 мл) додавали бензальдегід (30 мкл) і гідрокарбонат натрію (37,8 мгГг).
Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (17,0 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) і перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (66,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 411,3.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,93 (ІН, д, у - 6,1 Гц), 0,96-1,03 (1Н, м), 1,81 (ІН, шо), 2,20 (ІН, д, У - 3,4 Гу), 3,77 (2Н, с), 6,98 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,18-7,25 (1Н, м), 7,26-7,34 (АН, м), 7,61 (2Н, д, У - 8,3 Гц), 7,75-7,82 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, У - 7,6 Гц), 8,22-8,29 (2Н, м), 10,37 (1Н, с).
Приклад 9
М-14-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|Іфеніл)-З-трет-бутилбензамід зош Я дет ! га и сн вт ве ря ще в М ва ше
А) трет-бутил Ігранс-2-(4-(З-трет-бутилфеніл)карбоніл|аміно)феніл)циклопропілІікарбамат
За способом подібним до Прикладу 28, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (100 мг) одержували з трет-бутил І(Ігранс-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|карбамату (100 мг) і З-трет- бутилбензойної кислоти (86 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 1,08-1,20 (2Н, м), 1,35 (9Н, с), 1,46 (9Н, с), 2,05 (ІН, шо), 2,71 (1Н, ше), 4,86 (1Н, шо), 7,15 (2Н, д, У - 7,8 Гц), 7,36-7,46 (1Н, м), 7,50-7,65 (4Н, м), 7,72 (1Н, с), 7,92 (ІН, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-З-трет-бутилбензаміду гідрохлорид
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія В, вказану в заголовку сполуку (64,3 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-Ц(З-трет-бутилфеніл)карбоніл|аміно)феніл)циклопропіл|- карбамату (99 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,16-1,24 (1Н, м), 1,32-1,40 (1ОН, м), 2,29 (1Н, ддд, У - 9,9, 6,5, 3,4 Гу), 2,79 (ІН, дт, у - 7,6,4,1 Гу), 7,15 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,42-7,48 (1Н, м), 7,60-7,65 (1Н, м), 779 (2Н, д, 9 -8,6 Гу), 7,76 (1Н, д, У - 7,8 Гц), 7,92 (1Н, т, у - 1,8 Гу), 8,34 (ЗН, шс), 10,21 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|Іфеніл)-З-трет-бутилбензамід
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія С, вказану в заголовку сполуку (15,0 мг) одержували з М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-З-трет-бутилбензаміду гідрохлориду (62,6
МГ).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 0,97 (1Н, дт, У - 7,0, 5,5 Гц), 1,07-1,15 (1Н, м), 1,36 (9Н, с), 1,92 (2Н, ддд, у - 9,2, 5,9, 3,2 Гц), 2,37 (1Н, ддд, у - 7,2, 4,1, 3,2 Гу), 3,85-3,94 (2Н, м), 6,96-7,01 (2Н, м), 7,22-7,35 (АН, м), 7,37-7,43 (1Н, м), 7,51 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 7,55-7,63 (2Н, м), 7,75 (1Н, шо), 7,92 (ІН, т, У - 1,7 Гу).
Приклад 10
М-4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-З-феноксибензамід сте М ато, 5: ке Б : я Е; я М ше ее -
Й я о : ек
А) трет-бутил Ігранс-2-(4-(3-феноксифеніл)карбоніл|Іаміноу)феніл)уциклопропілікарбамат
За способом подібним до Прикладу 28, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (93,8 мг) одержували з трет-бутил (грансо-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|карбамату (100 мг) і 3-
Зо феноксибензойної кислоти (104 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,10-1,19 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 2,04 (1Н, шс), 2,70 (1Н, шс), 4,85 (ІН, шосе), 7,02-7,07 (2Н, м), 7,11-7,20 (АН, м), 7,34-7,40 (2Н, м), 7,44 (1Н, т, У - 7,9 Гу), 7,48-7,54 (ЗН, м), 7,56 (ІН, д, У - 7,8 Гц), 7,71 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-феноксибензаміду гідрохлорид
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія В, вказану в заголовку сполуку (51,9 мг) одержували З трет-бутил Ітрано-2-(4-(3- феноксифеніл)карбонілІаміноуфеніл)уциклопропілікарбамату (92 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,15-1,23 (1Н, м), 1,32-1,40 (1Н, м), 2,29 (ІН, ддд, у - 10,1, 6,4, 3,5 Гц), 2,79 (1Н, шо), 7,07 (2Н, дд, У - 8,6, 1,0 Гу), 7,14 (2Н, д, У - 8,8 Гц), 7,16-7,26 (2Н, м), 7,40- 7,47 (2Н, м), 7,51-7,59 (2Н, м), 7,69 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,75(1Н, д, У - 8,1 Гу), 8,38 (ЗН, шо), 10,27 (ІН, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-феноксибензамід
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія С, вказану в заголовку сполуку (8,3 мг) одержували з М-І(4-(трансо-2-аміноциклопропіл/феніл|-3-феноксибензаміду гідрохлориду (27,1
МГ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,87-0,94 (1Н, м), 0,98 (1Н, дт, у - 9,2, 4,5 Гц), 1,75-1,83 (1Н, м), 2,14-2,21 (1Н, м), 2,86 (1ТН, шо), 3,76 (2Н, с), 6,94 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,04-7,09 (2Н, м), 7,16-
7,24 (ЗН, м), 7,25-7,33 (АН, м), 7,40-7,47 (2Н, м), 7,50-7,61 (АН, м), 7,73 (ІН, д, У - 8,1 Гц), 10,16 (ІН, с).
Приклад 11
М-4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(бензилокси)бензаміду гідрохлорид ж! н неї . пе. ж АЖ ж, й ши ще п ши ск М ж
Й Мей
А) трет-бутил (транс-2-І4-(ІЗ-(бензилокси)фенілІікарбоніл)іаміно)феніл|циклопропіл)укарбамат
За способом подібним до Прикладу 28, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (164 мг) одержували з трет-бутил (грансо-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|карбамату (100 мг) і 3- (бензилокси)бензойної кислоти (110 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,99-1,13 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,83-1,92 (1Н, м), 2,59 (1Н, шоб), 5,19 (2Н, с), 7,07 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,20-7,27 (2Н, м), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,38-7,45 (ЗН, м), 7,45- 7,51 (2Н, м), 7,54 (ІН, д, У - 7,6 Гц), 7,58 (ІН, д, у - 1,7 Гц), 7,65 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 10,14 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(бензилокси)бензаміду гідрохлорид
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія В, вказану в заголовку сполуку (115 мг) одержували з трет-бутил (транс-2-(4-(І3-(бензилокси)фенілікарбоніліаміно)феніл|циклопропіл)- карбамату (164 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 1,19 (ІН, д, У - 6,8 Гц), 1,30-1,38 (1Н, м), 2,28 (1Н, шо), 2,76- 2,83 (1Н, м), 5,19 (2Н, с), 7,14 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,24 (ІН, дд, У -7,9,2,1 ГГ), 7,36 (ІН, д, 9-71
Гц), 7,38-7,51 (5Н, м), 7,54 (ІН, д, У - 7,8 Гу), 7,58 (1ІН, д, У -2,0 Гц), 7,71 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 8,30 (ЗН, ше), 10,21 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(бензилокси)бензаміду гідрохлорид
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія С, розчин 4М хлорводнева кислота/етилацетат додавали до М-(4-Ігранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(бензилокси)бензаміду одержаного з М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(бензилокси)бензаміду гідрохлориду (109 мг) і бензальдегіду (29,3 мкл), і одержану тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (96,1 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,22-1,34 (1Н, м), 1,46 (1Н, шс), 2,41 (ІН, шс), 2,89 (1Н, шо), 4,29 (2Н, шоб), 5,19 (2Н, с), 7,11 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,24 (ІН, дд, У - 8,3, 2,0 Гц), 7,30-7,63 (1ЗН, м), 7,79 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 9,44 (2Н, шо), 10,20 (1Н, с).
Приклад 12
М-(4-«транс-2-|((піридин-З-ілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-бензаміду біс(трифторацетат) моих кл віе пкт й и ме Ше й Не І а27Фо ше
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|бензаміду гідрохлориду (23 мг) і 3- піридинкарбоксиальдегіду (17 мг) в метанолі (0,5 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл) і розчин 2-піколінборану (23 мг) в метанолі (0,4 мл). Реакційну суміш перемішували при 602 протягом ночі і розчинник упарювали в пристрої через який пропускали повітря. Залишок очищали ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (з 0,195 ТФО)), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 344 2.
Сполуки, одержані за способом описаним в згаданому вище Прикладі 12 або способом аналогічним йому, показані в наступних Таблицях. В Таблицях, МС означає виміряні значення.
ІТаблиця 1-11 і Н
М-(4--трано-2-Ктіофен-2- 95; ілметил)аміно|- 13 циклопропіл)- о Гоа в СсЕЗСООН 3491 феніл)бензамід "В;
М-(4-«транс-2-((3-феніл- 95; пропіл)аміно|- М 14 циклопропіл)- Ї СсЕЗСООН 371,3 феніл)бензамід М
Н
М-(4-«транс-2-((2-фтор- 95; бензил)аміно|- Е циклопропіл)- о Гочщ ССООН 361,2 феніл)бензамід Н
М-(4-їтранс-2-((біфеніл- Ф 4-ілметил)аміно|- Н 16 циклопропіл)- 95; фі СЕЗСООН 419,3 феніл)бензамід (є)
Н
М-(4-(транс-2-(2,2- 95; 17 диметил-пропіл)аміно)- У СЕСООН 8233 циклопропіл)- о феніл)бензамід М н
М-(4--трансо-2-Кнафталін- Н Ф 18 |ілметил)аміно)- М Фі сесООН 933 циклопропіл)- феніл)бензамід о М нН
М-(4-їтранс-2-К1-феніл- 95; етил)аміно|- 19 циклопропілу- є) (оч СсЕЗСООН 357,2 феніл)бензамід М
М-(4-Ітранс-2-(2,3- 95; дигідро-1 Н-іпаенп-1- сеСООН 3693 іламіно)цикло- Ге! пропіл|Іфеніл)-бензамід М
Н
ІТаблиця 1-21
М-(4-Ітранс-2-(9Н- 95; флуорен-9-іл ФВ 21. | Зміноучикло- її іч б сесоонН | 4173 пропіл|Іфеніл)-бензамід М су
М-(4-Ігранс-2- 95; (додециламіно)- 22 циклопропілі- Ге! Гоща СсЕЗСООН 421,4 феніл)бензамід М
М-(4-Ітранс-о- 95; (циклогептил- 23 аміно)цикло- ІЙ о СсЕЗСООН 349,3 пропіл|Іфеніл)-бензамід М і!
М-(4-Ітранс-2- 95 (циклооктил- 24 | дміночикло- Ї (оч о СсЕзсООН | 3633 пропіл|Іфеніл)-бензамід М
М-(4--транс-2-К1- ц | бензил-піперидин-4- 95 2свСООН | 4263 іл)уаміно|цикло- М пропілуфеніл)-бензамід о М
Н
М-(4-(транс-2-Ц2- (бензилокси)- 95; ді 26 етиліаміно)- о СЕЗСООН 387,3 циклопропіл)- о Ї феніл|бензамід їв «А. р. | н
М-(4-(трано-2 М (диметиламіно)- 27 циклопропілі- о СсЕЗСООН 281,1 феніл)бензамід М
Приклад 28
З-бензил-М-14-І(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)бензамід ши ши ше: вн и нед а еко
Ку жетаа а
А) трет-бутил Ігранс-2-(4-(3-бензилфеніл)карбоніл|аміно)феніл)циклопропіл|карбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (100 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5о0б., 2010, 132, 6827), в ацетонітрилі (4 мл) додавали 3- бензилбензойну кислоту (103 мг) описану в документі (9. Огд. Спет. 2001, 66, 2874.), М-етил-М'- (З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (93 мг), 1-гідроксибензотриазол (65,3 мі) і триетиламін (140 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (126 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 1,13 (2Н, т, У - 6,6 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,97-2,03 (1Н, м), 2,68 (1Н, ше), 4,03 (2Н, с), 4,89 (ІН, шо), 7,11 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,15-7,24 (ЗН, м), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,35 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 7,65-7,69 (1Н, м), 7,71 (ІН, с), 7,88 (1Н, шо).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-бензилбензаміду гідрохлорид трет-Бутил Ігранс-2-(4-Ч(3-бензилфеніл)карбоніл|іаміно)феніл)уциклопропіл|-карбамат (125 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (54,7 мг).
МС (АТ): МАНІ" 343,1.
С) З-бензил-М-4-Ігранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|фенілібензамід
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-бензилбензаміду гідрохлориду (69,6 мг) в метанолі (1,5 мл) додавали бензальдегід (19 мкл) і гідрокарбонат натрію (23,2 мг). Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (10,4 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) і кристалізували (гексан/«етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (29,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 433,3.
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,88-0,94 (1Н, м), 0,98 (1Н, дт, У - 9,0, 4,5 Гц), 1,75-1,83 (1Н, м), 2,14-2,20 (1Н, м), 2,86 (1Н, шо), 3,76 (2Н, с), 4,03 (2Н, с), 6,95 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,24-7,33 (8Н, м), 7,43 (2Н, д, У - 4,6 Гц), 7,58 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 7,76 (ІН, т, У - 4,0 Гу), 7,80 (ІН, с), 10,11 (1Н, с).
Приклад 29
З-(бензиламіно)-М-(4-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)бензамід
Вар ий мих
А) метил 3-Ібензил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|бензоат
До розчину метил 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)бензоату (1,08 г), описаного в документі (Віоогд. Мей. Спет. 2010, 18, 3175.) в ДМФА (40 мл) додавали гідрид натрію (258 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв і додавали бензилбромід (613 мкл). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (125 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,42 (9Н, с), 3,89 (ЗН, с), 4,86 (2Н, с), 7,19-7,34 (7Н, м), 7,80-7,85 (ІН, м), 7,88 (1Н, с).
В) 3-І(бензил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|бензойна кислота
За способом подібним до Прикладу 33, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (121 мг) одержували з метил 3-Ібензил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|бензоату (125 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 61,46 (9Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,22-7,27 (ЗН, м), 7,30-7,43 (АН, м), 7,91 (ІН, дд, У - 8,7, 1,6 Гц), 7,96 (1Н, с). с) трет-бутил бензилі3-(4-(транс-2-Ктрет- бутоксикарбоніл)ламіноЇциклопропіл)уфеніл)карбамоїл|феніл)ікарбамат
За способом подібним до Прикладу 28, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (81,6 мг) одержували з трет-бутил (грансо-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|карбамату (110 мг) і 3-
Ібензил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|бензойної кислоти (121 мгГг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,08-1,18 (2Н, м), 1,41-1,48 (18Н, м), 1,86-1,97 (1Н, м), 2,63-2,76 (ІН, м), 4,85 (2Н, с), 6,52-6,65 (1Н, м), 6,89-6,99 (1Н, м), 7,11 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,18-7,40 (4Н, м), 7,44-7,55 (2Н, м), 7,64 (2Н, с), 7,75-7,83 (1Н, м), 7,87-8,00 (1Н, м).
В) М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(бензиламіно)бензаміду дигідрохлорид
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія В, вказану в заголовку сполуку (35,7 мг) одержували з трет-бутил бензил/іЗ3-(4-"транс-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклопропіл)- феніл)карбамоїл|феніл)карбамату (82 мг).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,18 (ІН, д, У - 7,8 Гц), 1,36 (ІН, т, У - 4,3 Гц), 2,24-2,34 (ІН, м), 2,78 (ІН, дд, У - 8,2, 4,0 Гц), 4,34 (2Н, с), 6,79 (ІН, д, У - 8,1 Гу), 7,07-7,27 (6Н, м), 7,29-7,41 (АН, м), 7,68 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 8,41 (ЗН, д, У - 4,4 Гу), 10,07 (1Н, с).
Е) 3-(бензиламіно)-М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|Іфеніл)бензамід
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія С, вказану в заголовку сполуку (5,0 мг) одержували з М-І(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|-3-(бензиламіно)бензаміду гідрохлориду (40 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,22-1,31 (1Н, м), 1,45-1,53 (1Н, м), 2,41-2,48 (1Н, м), 2,85-2,93 (ІН, м), 4,27-4,32 (2Н, м), 4,34 (2Н, с), 6,76-6,81 (1Н, м), 7,09 (4Н, с), 7,16-7,26 (2Н, м), 7,33 (2Н, с), 7,36-7,40 (2Н, м), 7,40-7,45 (ЗН, м), 7,50-7,58 (2Н, м), 7,67 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 9,53-9,67 (2Н, м), 10,03-10,10 (1Н, м).
Приклад 30
М-(4-Ітранс-2-(піролідин-1-ілуциклопропіл|феніл)бензаміду гідрохлорид ли -е ке М реа АС м т: ершдйттнк з. кл ше ї Е нн
До суміші /М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл/феніл|бСензаміду гідрохлориду (100 мг), триетиламіну (0,145 мл) і М,М-диметилформаміду (2,0 мл) додавали 1,4-дибромбутан (0,050 мл) і суміш перемішували при 602С протягом 2 г. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол) і фракції що містять цільовий продукт, збирали і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (5,0 мл), додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі (1,0 мл) і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (9,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 307,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 1,36-1,48 (1Н, м), 1,63 (1Н, ддд, У - 10,7, 6,7, 4,3 Гц), 2,00-2,14 (2Н, м), 2,14-2,32 (2Н, м), 2,64 (1Н, ддд, у) - 10,4, 6,7, 3,5 Гц), 3,05-3,20 (1Н, м), 3,26-3,41 (2Н, м), 3,64-3,88 (2Н, м), 7,16-7,23 (2Н, м), 7,49-7,59 (ЗН, м), 7,62-7,70 (2Н, м), 7,88-7,95 (2Н, м).
Приклад 31
М-14-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|Іфеніл)-3-(фенілкарбоніл)аміно|бензамід са б М в ех нин - М щ- мя й 7 а ов
А) трет-бутил (транс-2-4-((3-Кфенілкарбоніл)аміно|феніл)карбоніл)аміно|феніл)- циклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (124 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5о0б., 2010, 132, 6827), в ацетонітрилі (4 мл) додавали 3-
Кфенілкарбоніл)аміно|бензойну кислоту (100 мг), М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (95 мг), 1-гідроксибензотриазол (67,2 мг) і триетиламін (69 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. До суміші додавали етилацетат і одержану тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (188 мгГг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,00-1,13 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,83-1,92 (1Н, м), 2,60 (1Н, шо), 7,08 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,24 (ІН, ше), 7,47-7,71 (7Н, м), 7,98-8,05 (ЗН, м), 8,30 (1Н, с), 10,22 (1Н, с), 10,45 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-Кфенілкарбоніл)аміно|бензаміду гідрохлорид трет-Бутил (транс-2-4-((3-Кфенілкарбоніл)аміно|феніл)карбоніл)аміно|феніл)- циклопропіл)карбамат (188 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (107 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,16-1,24 (1Н, м), 1,31-1,40 (1Н, м), 2,23-2,33 (1Н, м), 2,77-2,84 (ІН, м), 7,15 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,48-7,65 (4Н, м), 7,65-7,75 (ЗН, м), 7,96-8,03 (ЗН, м), 8,21-8,37 (АН, м), 10,28 (1Н, с), 10,47 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(фенілкарбоніл)аміно|бензамід
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(фенілкарбоніл)аміно|бензаміду гідрохлориду (85,5 мг) в метанолі (2 мл) додавали бензальдегід (21 мкл) і гідрокарбонат натрію (26,4 мг). Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (11,р9 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) і кристалізували (гексан/етилацетат),
Зо одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,2 мг).
МС (АТ): МАНІ" 462.2.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 0,92-0,99 (1Н, м), 1,10 (1Н, дт, У - 9,2, 4,68 Гц), 1,91 (ІН, ддд, У - 9,2, 5,9, 3,2 Гц), 2,33-2,39 (1Н, м), 3,84-3,94 (2Н, м), 6,98 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,22-7,35 (5Н, м), 7,А3-7,54 (5Н, м), 7,54-7,60 (1Н, м), 7,63 (ІН, д, У - 7,8 Гц), 7,82-7,91 (ЗН, м), 8,01 (1Н, с), 8,07 (ІН, с), 8,15 (1Н, с).
Приклад 32
М-4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-З-піперидин-1 -ілбензамід т ши вон М Я Ще
М й о КК як
КІ тв те у
А) трет-бутил і(транс-2-І4-((З-(піперидин-1- іл/фенілІкарбоніл)іаміно)феніл|циклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (105 мг), описаного в документі (9). Ат. Спет. 5обс., 2010, 132, 6827.), в ацетонітрилі (З мл) додавали 3-(піперидин-1- іл/бензойну кислоту (105 мг), описану в документі (). Мей. Спет. 1997, 40, 3313, М-етил-М'-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (81 мг), 1-гідроксибензотриазол (57,2 мі) і триетиламін (59 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (142 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,99-1,11 (2Н, м), 1,35-1,41 (9Н, м), 1,51-1,60 (2Н, м), 1,63 (4Н, д, У - 4,9 Гу), 1,87 (ІН, шо), 2,55-2,63 (1Н, м), 3,18-3,24 (АН, м), 4,83 (1Н, с), 7,06 (2Н, д, У - 8,6
Гц), 7,09-7,15 (1Н, м), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,42 (1Н, с), 7,63 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 10,06 (1Н, с).
В) М-(4-Ітранс-2-аміноциклопропіл|Іфеніл)-3-(піперидин-1-іл)бензаміду дигідрохлорид трет-Бутил ітранс-2-І4-(13-(піперидин-1- іл)фенілІікарбонілліаміно)феніл|циклопропіл)укарбамат (142 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/"етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (121 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,14-1,27 (1Н, м), 1,31-1,45 (1Н, м), 1,63 (2Н, шо), 1,81 (4Н, ше), 2,25-2,36 (1Н, м), 2,79 (1Н, шс), 3,29-3,48 (4Н, м), 7,15 (2Н, д, У - 8,68 Гц), 7,26 (ІН, с), 7,52 (2Н, шо), 7,71 (2Н, д, у - 8,6 Гу), 8,38-8,53 (ЗН, м), 10,31 (1Н, ше).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(піперидин-1-іл)бензамід
До розчину М-14-(транс-2-аміноциклопропіл|феніл)-3-(піперидин-1-іл)/бензаміду дигідрохлориду (64,2 мг) в метанолі (2 мл) додавали бензальдегід (16 мкл) і гідрокарбонат натрію (19,8 мг). Реакційну суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (8,9 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду.
Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (51,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 426,3.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,92-0,99 (1Н, м), 1,10 (1Н, дт, У - 9,4, 4,7 Гу), 1,55-1,63 (2Н, м), 1,71 (АН, квін, У - 5,6 Гу), 1,88-1,94 (1Н, м), 2,36 (1Н, дт, у) - 7,2, 3,6 Гу), 3,19-3,25 (АН, м), 3,84- 3,93 (2Н, м), 6,97 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,07 (1Н, дд, у - 8,2, 2,6 Гц), 7,17 (1Н, д, У - 7,6 Гц), 7,22- 7,35 (6Н, м), 7,45 (1Н, т, -2,0 Гу), 7,50 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,79 (ІН, шо).
Приклад 33
Зо М-4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(2-оксопіперидин-1 -іл)бензамід и хо М кот і - че - шу а М ешнну о КІ зв" ше б
ШЕ ЩІ най
А) 3-(2-оксопіперидин-1-іл)бензойна кислота
До розчину метил 3-(2-оксопіперидин-1-іл)бензоату (114 мг), описаного в документі (). Мей.
Спет. 1997, 40, 331.), у ТГФ (3,0 мл) - вода (0,5 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (61,5 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали 1095 розчин лимонної кислоти. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (34,7 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 1,67-1,98 (4Н, м), 2,40 (2Н, т,9У -6,5 Гу), 3,63 (2Н, т, У - 5,5
Гц), 7,39-7,60 (2Н, м), 7,73-7,90 (2Н, м), 12,39 (ІН, шоб).
В) трет-бутил ітранс-2-І4-(413-(2-оксопіперидин-1- іл)фенілІікарбоніляліаміно)феніл|циклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (230 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5ос., 2010, 132, 6827.), в ацетонітрилі (7/7 мл) додавали 3-(2- оксопіперидин-1-іл)/бензойну кислоту (169 мг), М-етил-М-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (177 мг), 1-гідроксибензотриазол (125 мг) і триетиламін (128 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (53,4
МГ).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 1,09-1,18 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,81-1,91 (2Н, м), 1,91-2,07 (ЗН, м), 2,58 (2Н, т, У - 5,5 Гц), 2,69 (1Н, шс), 3,65 (2Н, шс), 4,90 (1Н, шс), 7,11 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,32- 7,38 (1Н, м), 7,38-7,46 (1Н, м), 7,53 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,68-7,75 (2Н, м), 8,40 (1Н, шо).
С) М-(4-Ітранс-2-аміноциклопропіл|Іфеніл)-3-(2-оксопіперидин-1-іл)бензаміду гідрохлорид
Змішаний розчин трет-бутил і(транс-2-І4-(Ц3-(2-оксопіперидин-1- іл)фенілІікарбонілліаміно)феніл|циклопропіліукарбамату (53,4 мг) в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (38,5 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 1,31-1,48 (2Н, м), 1,96-2,08 (4Н, м), 2,39 (ІН, шс), 2,58 (2Н, т, у - 6,2 Гу), 2,82-2,90 (1Н, м), 3,76 (2Н, т, у - 5,6 Гц), 7,21 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,49-7,55 (1Н, м), 7,56- 7,63 (1Н, м), 7,67 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,81-7,92 (2Н, м).
ОБ) М-14-І(«транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(2-оксопіперидин- 1-іл)бензамід
До розчину М-(4-Ітранс-2-аміноциклопропіл|феніл)-3-(2-оксопіперидин-1-іл)бензаміду гідрохлориду (27,1 мг) в метанолі (1 мл) додавали бензальдегід (7,14 мкл) і гідрокарбонат натрію (8,9 мг). Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (4,0 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,9
МГ).
МС (АТ): (МАНІ 440,3.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 0,92-0,99 (1Н, м), 1,10 (1Н, дт, У - 9,2, 4,8 Гц), 1,88-2,01 (6Н, м), 20. 2,33-2,39 (1Н, м), 2,58 (2Н, т, У - 5,7 Гц), 3,61-3,69 (2Н, м), 3,89 (2Н, д, У - 1,7 Гі), 6,97 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,22-7,37 (6Н, м), 7,39-7,45 (1Н, м), 7,51 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,68-7,73 (2Н, м), 8,35 (1Н, с).
Приклад 34
М-14-І(Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(2-фенілетил)бензамід в
МЕ од т ве Мт т М зни ж ! Я і Щ ; З КК Ек х с КЕ и М ше ще я
А) трет-бутил ітранс-2-(А-(13-(2- фенілетил)фенілікарбоніл)іаміно)фенілІциклопропіл)укарбамат
За способом подібним до Прикладу 28, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (232 мг") одержували з трет-бутил (гранс-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|карбамату (191 мг) їі 3-(2-
Зо фенілетил)бензойної кислоти (145 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,98-1,13 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,82-1,93 (1Н, м), 2,58 (1Н, шоб), 2,87-3,02 (АН, м), 7,06 (2Н, д, у - 8,3 Гц), 7,14-7,32 (6Н, м), 7,36 (2Н, д, у - 8,3 Гц), 7,65 (2Н, д, у) - 8,7 Гц), 7,86 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 10,08 (1Н, с).
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(2-фенілетил)бензаміду гідрохлорид
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія В, вказану в заголовку сполуку (154 мг) одержували З трет-бутил ітрано-2-І4-(Ц3-(2- фенілетил)фенілікарбоніл)іаміно)феніл|циклопропілікарбамату (232 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,11-1,25 (1Н, м), 1,30-1,41 (1Н, м), 2,21-2,36 (1Н, м), 2,73-2,83 (ІН, м), 2,86-3,02 (4Н, м), 7,07-7,40 (9Н, м), 7,70 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,85 (2Н, д, у - 8,3 Гц), 8,34 (ЗН, шс) 10,14 (1Н, с).
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-3-(2-фенілетил)бензамід
За способом подібним до Прикладу 1, Стадія С, вказану в заголовку сполуку (85,4 мг) одержували з М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|-3-(2-фенілетил)бензаміду гідрохлориду (100 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,83-1,03 (2Н, м), 1,80 (ІН, ддд, У - 9,0, 5,8, 3,0 Гц), 2,18 (ІН, дт, у) - 6,7, 3,6 Гц), 2,83-3,03 (АН, м), 3,77 (2Н, с), 6,94 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 7,13 - 7,40 (12Н, м), 7,60 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,85 (2Н, д, у - 8,3 Гц), 10,04 (1Н, с).
Приклад 35
М-14-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|Іфеніл)біфеніл-4-карбоксамід ит уд ; М - ван, вет с г: о ей ше т ке М поли Ж,
А) трет-бутил (транс-2-14-Кбіфеніл-4-ілкарбоніл)аміно|фенілуциклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (150 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5Бос., 2010, 132, 6827.), в ацетонітрилі (б мл) додавали біфеніл-4- карбонову кислоту (100 мг), М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (116 мг), 1-гідроксибензотриазол (82 мг) і триетиламін (84 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували (метанол/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (131 мгГг).
МС (ІАТ-): (М-ІВи--2 НІ: 373,2.
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид трет-Бутил (транс-2-14-Кбіфеніл-4-ілкарбоніл)аміно|феніл)уциклопропілукарбамат (154 мг/г) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (81,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ 329,2.
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)біфеніл-4-карбоксамід
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (82 мг) в метанолі (2 мл) додавали бензальдегід (25 мкл) і гідрокарбонат натрію (31,5 мг). Реакційну суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (14,2 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,4
МГ).
МС (АТ): (МАНІ: 419,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,88 - 1,03 (2Н, м), 1,81 (1Н, с), 2,16 - 2,24 (1Н, м), 3,77 (2Н, с), 6,97 (2Н, д,9уУ - 8,6 Гц), 7,22 (ІН, д, У -6,9 Гц), 7,27 - 7,34 (АН, м), 7,44 (ІН, д, У - 7,3 Гц), 7,48 -
Зо 7,55 (2Н, м), 7,64 (2Н, д, 9У- 8,6 Гц), 7,74 - 7,79 (2Н, м), 7,83 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 8,04 (2Н, д, у - 8,6
Гц), 10,19 (1Н, с).
Приклад 36
М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)біфеніл-З-карбоксамід ред Я яняж ди ше ве Що йо о
А) трет-бутил (транс-2-14-К(біфеніл-3-ілкарбоніл)аміно|фенілуциклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропілікарбамату (100 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5ос., 2010, 132, 6827), в ацетонітрилі (4 мл) додавали біфеніл-3- карбонілхлорид (131 мг) і триетиламін (61,1 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. До реакційної суміші додавали етилацетат, одержану тверду речовину збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (154 мгГг).
МС (АТ): |(М-Ви-2 НІ" 373,2.
В) М-(4-«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-З-карбоксаміду гідрохлорид трет-Бутил (транс-2-14-Кбіфеніл-3-ілкарбоніл)аміно|феніл)уциклопропілукарбамат (154 мг/г) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (130 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 329,2.
С) М-(4-Ітранс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)біфеніл-З-карбоксамід
До розчину М-(4-(«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-З-карбоксаміду гідрохлориду (130 мг) в метанолі (4 мл) додавали бензальдегід (40 мкл) і гідрокарбонат натрію (49,9 мг). Суміш перемішували при 702С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (22,5 мг). Суміш перемішували протягом 1 г і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (60,4 мг).
МС (АТ: |(МАСНІСМ-АНІ" 460,4.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 0,85-1,06 (2Н, м), 1,76-1,86 (1Н, м), 2,16-2,23 (1Н, м), 2,81-2,96 (ІН, м), 3,77 (2Н, с), 6,97 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 7,18-7,26 (1Н, м), 7,26-7,35 (4Н, м), 7,43 (1Н, д, 9- 7,3
Гц), 7,49-7,56 (2Н, м), 7,63 (ЗН, д, У - 8,3 Гщ), 7,77 (2Н, д, 9уУ- 7,3 Гц), 7,90 (2Н, дд, У - 18,3, 7,8
Гц), 8,20 (ТН, с), 10,24 (1Н, с).
Приклад 37
М-14-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)ібіфеніл-4-карбоксаміду трифторацетат
ФІ
5 й Її я р рий тФо 7
До розчину М-(4-(«транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (26 мг) і бензальдегід (10 мг) в метанолі (1 мл) додавали оцтову кислоту (0,1 мл) і суміш перемішували при 452С протягом 1 г ї додавали 2-піколінборан (17 мг). Суміш перемішували при 602С протягом ночі і розчинник упарювали в пристрої через який пропускали повітря.
Залишок очищали ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (з 0,195 ТФО)), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 419,3
Сполуки, одержані за способом описаним в згаданому вище Прикладі 37 або способом аналогічним йому, показані в наступних Таблицях. В Таблицях, МС означає виміряні значення.
ІТаблиця 1-3)
Пр. .
М-(4--трано-2-Кпіридин-3- с ілметил)аміно|- Ф М 38 | циклопропіл)- |. Гоч гСЕЗСООН І 420,3 феніл)біфеніл-4- чн карбоксамід й --
М-(4--трано-2-Кпіридин-4- ще ілметил)аміно|- М 39 | циклопропіл)- о очи гСЕЗСООН І 420,3 феніл)біфеніл-4- ї ; карбоксамід а
М-(4--трано-2- с
Кциклопропілметил)аміно|- с М | циклопропіл)- І Гоща СЕЗСООН | 383,3 феніл)біфеніл-4- Мн карбоксамід --
ІТаблиця 1-3)
М-(4-«-транс-2-((3- А Фе Н дл метоксибензил) | М СсЕзСООН | 4493 аміно|циклопропілуфеніл)- о о біфеніл-4-карбоксамід КО -
М-(4--трано-2-К1,3-бензо- с діоксол-5-ілметил)аміно |- с М 42 | циклопропіл)- СЕЗСООН | 463,3 феніл)біфеніл-4- о м о карбоксамід КО
М-(4-«транс-2-((4- на метоксибензил)- М 43 аміно|Їциклопропілуфеніл)- (е) Го сесоон | 449,3 біфеніл-4-карбоксамід Фу о
М-(4--транс-2-(2- но аміноетил)аміно|цикло- Ф М 44 | пропілуфеніл)біфеніл-4- гсізСООН | 72,3 карбоксамід о мМ»
Н
М-(4-Ігтранс-2-(циклооктил- З Ф Н | аміно)циклопропіл|феніл)- М СсеСООН | 439,3 біфеніл-4-карбоксамід (о)
Н
(Таблиця 1-4)
М-(4-«трано-2-|((3,4- на : М 46 диметоксибензил)аміно)- СЕЗСООН | 4793 циклопропілуфеніл)- (в) о. біфеніл-4-карбоксамід ж р і)
М-(4--транс-2-К1- СА с н фенілетил)аміно|цикло- М 47) пропілуфеніл)біфеніл-4- ї Го сСесоон ) 433,3 карбоксамід М
(Таблиця 1-4)
Пр. .
Мо ІЮПАК назва структура сіль Мо
М-(4--трано-2-К2-метокси- с Н 1-метилетил)аміно|цикло- Фо М 48 1 спропілюфеніл)біфеніл-4- С СізСООН | 401,3 карбоксамід о М
Н
М-(4--трано-2-К1- Ф етилпропіл)аміно|цикло- Ф М 49 1 пропілуфеніл)біфеніл-4- СРЗСООН | 399,3 карбоксамід о М н
М-(4--трано-2-К1-метил- Фу піперидин-4- Фу н | ілламіно|цикло- М гСЕЗСООН | 426,4 пропіл)феніл)біфеніл-4- о г карбоксамід їх
М-(4-(транс-2-((1-бензил- Ф піперидин-4- Фф Н 51 | іл)аміноЇцикло- м м 2СЕЗСООН | 502,4 пропіл)феніл)біфеніл-4- о г карбоксамід й
М-(4-(транс-2-((2- ФІ (бензилокси)етилі|аміно)- Ф н
Б2 | циклопропіл|- м (в) СЕЗСООН | 463,3 феніл)біфеніл-4- о Т карбоксамід і
М-(4-«транс-2-((3,4-дихлор- но бензил)аміно!|- М 53 циклопропілуфеніл)- о о с СЕЗСООН | 487,3 біфеніл-4-карбоксамід КС
Ге
ІТаблиця 1-5)
Пр. .
Мо ІЮПАК назва структура сіль Мо
М-(4-Ігранс-2-(|(6- Ф метоксипіридин-З-іл)- с ц
Бад | Метиліаміно)- Го 2СЕЗСООН | 450,3 циклопропілі|- (в) щ феніл)біфеніл-4- же карбоксамід о аліл 4-Чтранс-2-(4- Фф
ІКбіфеніл-4-ілкарбоніл)- Н зи о 55 | аміно|феніл)цикло- Ф М А, СЕЗСООН |4964 пропіліаміно)піперидин-1- М с) карбоксилат о М
Н
М-(4--трано-2-К1-метил-2- Ф феноксиетил)- Ф Н 56 | аміно|цикло- М о СЗСООН |463,3 пропіл)феніл)біфеніл-4- 5 С карбоксамід М
Н
Приклад 57
М-14-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-Мае-|(бензилокси)карбоніл|-І - фенілаланінаміду гідрохлорид
НС
ХА
)
М
Н
До суміші М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-Ма-(бензилокси)карбонілі|-І - фенілаланінаміду гідрохлориду (100 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. ос. 2010, 132, 6827.), гідрокарбонату натрію (27,0 мг) і метанолу (2,00 мл) додавали бензальдегід (0,022 мл) і суміш перемішували при 702С протягом 1 г. Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом, додавали боргідрид натрію (12,2 мг) і суміш перемішували при 02С протягом 1,5 г. Реакційну суміш розводили дегідратованим ТГФ (4,00 мл), і охолоджували на бані з льодом і додавали боргідрид натрію (8,12 мг). Баню з льодом видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили метанолом (2,00 мл) і дегідратованим
ТГФ (2,00 мл), охолоджували на бані з льодом, додавали боргідрид натрію (8,12 мг) і суміш перемішували при 09С протягом З г. До реакційної суміші додавали насичений водний гідрокарбонат натрію і суміш концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), і фракції, що містять цільовий продукт, об'єднували і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (5,00 мл), додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі (1,00 мл) і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (82,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ" 520,4. бо
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 1,25-1,41 (1Н, м), 1,49 (1ІН, ддд, У - 10,5, 6,6, 4,4 Гц), 2,42 (1Н, ддд, у) - 10,2, 6,6, 3,5 Гц), 2,89-3,03 (2Н, м), 3,03-3,19 (1Н, м), 4,37 (2Н, с), 4,48 (ІН, т, У - 7,5 Гу), 4,97-5,12 (2Н, м), 7,05 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,14-7,35 (1ОН, м), 7,35-7,54 (7Н, м).
Приклад 58
М-14-(транс-2-(бензиламіно)циклопропіл|феніл)-Ме-|(бензилокси)карбоніл|-О- фенілаланінаміду гідрохлорид ) НС
ХА
С Ку Гоа в) що
Н
До суміші М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-Ма-Кбензилокси)карбоніл|-О- фенілаланінаміду гідрохлориду (100 мг), описаного в документі (У. Ат. Спет. ос. 2010, 132, 6827), гідрокарбонату натрію (27,0 мг) і метанолу (4,00 мл) додавали бензальдегід (0,022 мл) і суміш перемішували при 702С протягом 1 г. Реакційну суміш розводили дегідратованим ТГФ (6,00 мл) і охолоджували на бані з льодом. Додавали боргідрид натрію (24,4 мг) і суміш перемішували при 09С протягом 2 г. До реакційної суміші додавали насичений водний гідрокарбонат натрію і суміш концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали воду і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), і фракції, що містять цільовий продукт, об'єднували і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (5,00 мл), додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі (1,00 мл), і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (84,6 мг).
МС (АТ): (МАНІ" 520,4.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) 56 1,25-1,41 (1Н, м), 1,42-1,55 (1Н, м), 2,35-2,48 (1Н, м), 2,88-3,03 (2Н, м), 3,03-3,20 (1Н, м), 4,37 (2Н, с), 4,47 (ІН, т, У - 7,4 Гц), 4,96-5,13 (2Н, м), 7,05 (2Н, д, 9 - 8,5 Гц), 7,15-7,36 (ТОН, м), 7,36-7,53 (7Н, м).
В наступних Прикладах, опис солей (наприклад, НСІ, 2НСІ, ТФО, 2ТФО) в структурних формулах випущений.
Приклад 59
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид а
М т;
Н
Коо)
Розчин М-І(4-(транс-2-аміноциклопропіл)/феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (2,2 г) в метанолі (75 мл)/ТГФ (75 мл) охолоджували льодом і додавали циклопропанкарбальдегід (549 мг) і гідрокарбонат натрію (1,01 г). Суміш перемішували при 602С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (456 мг). Суміш перемішували протягом 1 гі додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат, етилацетат/метанол). Додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,62 г).
МС (АТ): (МАНІ: 383,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0)6 0,38-0,48 (2Н, м), 0,69-0,78 (2Н, м), 1,06-1,21 (ІН, м), 1,35-1,55 (2Н, м), 2,47 (1Н, ддд, у - 10,1, 6,5, 3,5 Гц), 2,96-3,04 (1Н, м), 3,09 (2Н, дд, У - 7,5, 21 Гу), 7,21 (2Н, д, У - 8,7 Гу), 7,36-7,44 (1Н, м), 7,45-7,53 (2Н, м), 7,65-7,73 (АН, м), 7,78 (2Н, д, у - 8,5 Гу), 8,02 (2Н, д,7-8,7 Гц).
Приклад 60
М-(4-їтранс-2-(біс(циклопропілметил)аміно|циклопропіл)уфеніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид шт, рак
С в кни, ра
І Щі
Обайу с ут
У
У
До розчину М-(4-(«транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (100 мг) в метанолі (5,4 мл) додавали оцтову кислоту (0,6 мл), циклопропанкарбальдегід (0,023 мл) і комплекс 2-піколін-боран (44 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 гі додавали ДМФА (4 мл) і комплекс 2-піколін-боран (29,3 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і додавали циклопропанкарбальдегід (0,010 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г і додавали циклопропанкарбальдегід (0,008 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, додавали воду і етилацетат і суміш концентрували при пониженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Екстракти об'єднували, промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), і додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі (1,0 мл), одержуючи продукт. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,1 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ: 437,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОр) б 0,27-0,61 (4Н, м), 0,61-0,96 (4Н, м), 1,03-1,39 (2Н, м), 1,52 (1Н, ше), 1,77 (1Н, шо), 2,71 (2Н, с), 3,11-3,55 (АН, м), 7,20 (2Н, д, У - 7,6 Гу), 7,34-7,55 (ЗН, м), 7,63- 7,84 (6Н, м), 8,03 (2Н, д, 7-81 Гц).
Приклад 61
М-14-(транс-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)циклопропіл|феніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид що дит най т пола а ! ще то ше
За способом подібним до Прикладу 59, вказану в заголовку сполуку (39 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (120 мг) і тетрагідро- 4Н-піран-4-ону (32,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ 413,4.
ІН ЯМР (300 МГц, СОз300)6 1,37-1,58 (2Н, м), 1,64-1,83 (2Н, м), 2,10 (2Н, д, у - 11,6 Гу), 2,42- 2,57 (1Н, м), 2,93-3,05 (1Н, м), 3,41-3,67 (ЗН, м), 4,04 (2Н, д, 9-81 Гу), 7,21 (2Н, д, У -8,0 Гу), 7,34-7,55 (ЗН, м), 7,65-7,82 (6Н, м), 8,01 (2Н, д, У - 8,1 Гу).
Приклад 62
М-(4-їтранс-2-К1-ацетилпіперидин-4-іллуаміно|Їциклопропіл/феніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид ев ік. й аа ва ще о. я зу уть їх і»
Ко) Ї я шої Й о хз тх
За способом подібним до Прикладу 59, вказану в заголовку сполуку (31 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (120 мг) і 1- ацетилпіперидин-4-ону (46,4 мг).
МС (АТ): МАНІ" 454,3.
І"Н ЯМР (З00МГц, СО300)6 1,06-1,88 (5Н, м), 2,03-2,43 (5Н, м), 2,51-3,16 (ЗН, м), 3,50-3,87 (ІН, м), 3,97-4,25 (1Н, м), 4,49-4,78 (1Н, м), 7,19-7,53 (5Н, м), 7,66-7,81 (6Н, м), 8,03 (2Н, д, 5 - 7 А Гу).
Приклад 63
М-14-(транс-2-11-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілІіаміно)циклопропіл|феніл)ібіфеніл-4- карбоксаміду гідрохлорид: ( і Я є пий о. ва п т рій опр : до ЩІ У ше - ЩІ Е я
За способом подібним до Прикладу 59, вказану в заголовку сполуку (23 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (164 мг) і 1-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-ону (91 мгГг).
МС (АТ): |(МАНІ" 494,3
І"Н ЯМР (З00МГц, СО300)6 1,43-1,60 (2Н, м), 1,82-1,98 (2Н, м), 2,20-2,32 (2Н, м), 2,45-2,57 (ІН, м), 2,69-2,85 (ЗН, м), 2,98-3,06 (1Н, м), 3,36-3,75 (4Н, м), 7,23 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,39-7,44 (ІН, м), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,68-7,73 (АН, м), 7,79 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 8,01-8,06 (2Н, м).
Приклад 64
М-(4--транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропіл)уфеніл)-М-метилбіфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид ше то 8;
Мод ше в НЕТ о; дж М. елхе, и 0. о ши й туту меня ши: шу
А) трет-бутил (транс-2-14-Кбіфеніл-4-ілкарбоніл) (метил)аміно|феніл)циклопропіл) (циклопропілметил)карбамат
До розчину М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4- карбоксаміду гідрохлориду (90 мг) і триетиламіну (43,5 мг) в ТГФ (2 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (60,9 мг) при охолодженні льодом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт
Зо промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ДМФА (2,5 мл), при охолодженні льодом додавали гідрид натрію (12,9 мг) і суміш перемішували протягом 1 г. До реакційної суміші при охолодженні льодом додавали метилиодид (52,9 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (105 мг).
МС (АТ): (М-ІВи--2 НІ" 441,3.
В) М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-М-метилбіфеніл-4- карбоксаміду гідрохлорид
До розчину трет-бутил (транс-2-4-Кбіфеніл-4- ілкарбоніл)(метил)аміно|Їфеніл)уциклопропіл)(циклопропілметил)карбамату (248 мг) в ТГФ (5 мл) додавали 1095 хлорводневу кислоту в метанолі (20 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (62 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 397,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОр) б 0,19-0,29 (2Н, м), 0,50-0,61 (2Н, м), 0,87-1,02 (1Н, м), 1,16-1,30 (ІН, м), 1,31-1,43 (1Н, м), 2,30 (1Н, ддд, у - 10,2, 6,5, 3,7 Гц), 2,82 (ІН, дт, У - 7,8, 4,0 Гц), 2,90 (2Н, д, У - 7,5 Гц), 3,37 (ЗН, с), 6,97-7,08 (4Н, м), 7,19-7,41 (7Н, м), 7,42-7,48 (2Н, м).
Приклад 65
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлорид посвя
Е Н тонн ме вен
ЕЮ ЇЇ ї Її о пе ШИНИ нн й
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-"'трифторметил)бензаміду гідрохлориду (150 мг) в метанолі (10 млуТГФ (10 мл) додавали циклопропанкарбальдегід (38,3 мі) і гідрокарбонат натрію (70,6 мг). Суміш перемішували при 602С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (31,8 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, охолоджували льодом до 09С і додавали водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол). До одержаного продукту додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (79 мГг).
МС (АТ): (МАНІ: 375,2.
І"Н ЯМР (ЗОО0МГц, СОзО0)6 0,42 (2Н, м), 0,68-0,78 (2Н, м), 1,05-1,18 (1Н, м), 1,34-1,54 (2Н, м),
Зо 2,46 (1Н, ддд, У - 10,2, 6,5, 3,3 Гц), 2,98 (1Н, м), 3,08 (2Н, дд, у - 7,5, 2,1 Гу), 7,20 (2Н, д, у - 8,5
Гц), 7,63-7,77 (ЗН, м), 7,89 (1Н, д, У - 7,7 Гц), 8,13-8,28 (2Н, м).
Приклад 66
М-(4-їтранс-2-К1 Н-імідазол-4-ілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксаміду дигідрохлорид
ШІ
М ак ши ше я. я
У у ож
Щщ-- "М стем че Я ї т "Ми
За способом подібним до Прикладу 59, вказану в заголовку сполуку (78 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлориду (150 мг) і 1Н-імідазол- 4-карбальдегіду (39,5 мг).
МС (АТ): МАНІ" 409,0.
ІН ЯМР (З300МГц, СО300)6 1,40-1,49 (1Н, м), 1,60 (1Н, ддд, У - 10,6, 6,7, 4,3 Гц), 2,51-2,61 (ІН, м), 3,08 (ІН, дк, у -4,3,3,2 Гу), 4,61 (2Н, д,уУ-21 Гц), 7,16 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,36-7,43 (1Н, м), 7,44-7,52 (2Н, м), 7,65-7,73 (4Н, м), 7,75-7,82 (ЗН, м), 8,01 (2Н, д,7 -8,5 Гц), 9,02 (ІН, д, У - 171 Гу).
Приклад 67
М-(4-їтранс-2-К2-фторбензил)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлорид
Е З я вт
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (90 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (120 мг) і 2- фторбензальдегіду (54,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 429,0.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,36-1,55 (2Н, м), 2,36-2,48 (1Н, м), 3,03 (1Н, дт, У - 7,5, 3,8 Гу), 4,47 (2Н, с), 7,15 (2Н, д, У - 7,9 Гу), 7,20-7,34 (2Н, м), 7,47-7,60 (2Н, м), 7,63-7,80 (ЗН, м), 7,91 (ІН, д, У - 7,9 Гц), 8,16-8,30 (2Н, м).
Приклад 68
М-(4-«транс-2-((циклопропілметил)аміно|циклопропіл)феніл)-4-метилбензаміду гідрохлорид вия
ХК г докт, А щи м и С я п
Ко; З. нут в я - тур
А їе Я
А) 2,2,2-трихлоретил (4-їтранс-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклопропіл)/феніл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|карбамату (16,8 г), описаного в документі (У. Ат. Спет. 5ос., 2010, 132, 6827.), і триетиламіну (11,32 мл) в ТГФ (338 мл) додавали 2,2,2-трихлоретилхлорформіат (11,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і виливали в насичений водний розчин хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (19,0 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,07-1,19 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,95-2,08 (1Н, м), 2,68 (1Н, шо), 4,81 (ЗН, шс), 6,84 (1Н, шс), 7,11 (2Н, д, у - 7,68 Гу), 7,31 (2Н, д, У - 7,8 Гц).
В) 2,2,2-трихлоретил І4-(транс-2-аміноциклопропіл)фенілІікарбамату гідрохлорид 2,2,2- Трихлоретил (4-їтранс-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклопропіл)уфеніл)карбамат (19,0 г) розчиняли в 4М розчині хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (188 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,2 г).
Коо) І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,09-1,22 (1Н, м), 1,24-1,37 (1Н, м), 2,16-2,30 (1Н, м), 2,69-2,81 (ІН, м), 4,93 (2Н, с), 7,11 (2Н, д, У - 8,3 Гц), 7,43 (2Н, д, у) - 8,3 Гу), 8,21 (ЗН, шс), 10,11 (1Н, шс). б) 2,2,2-трихлоретил (4-"трансо-2-Ктрет- бутоксикарбоніл)у"уциклопропілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)карбамат
До розчину 2,2,2-трихлоретил (|4-(трансо-2-аміноциклопропіл)фенілІкарбамату гідрохлориду (16,2 г) і гідрокарбонату натрію (7,56 г) в ТГФ (112 млуметанол (112 мл) додавали циклопропанкарбальдегід (4,37 мл). Суміш перемішували при 602С протягом 2 г і охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (3,4 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії додавали ди-трет-бутил дикарбонат (14,7 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,9 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,05-0,15 (1Н, м), 0,16-0,27 (1Н, м), 0,32-0,51 (2Н, м), 0,89-1,04 (ІН, м), 1,12-1,25 (2Н, м), 1,35 (9Н, с), 2,00-2,08 (1Н, м), 2,62-2,75 (1Н, м), 2,99 (1Н, дд, у - 142,
6,9 Гу), 3,17 (1ТН, дд, у) - 14,2, 6,9 Гу), 4,93 (2Н, с), 7,08 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,40 (2Н, д, 7-81 Гу), 10,06 (1Н, ше). р) трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|(циклопропілметил)карбамат
До розчину 2,2,2-трихлоретил (4--транс-2-Ктрет-бутоксикарбоніл) (циклопропілметил)аміно|Їциклопропіл)Уфенілукарбамат (15,9 г) в ТГФ (166 мл) додавали порошок цинку (32,6 г) і оцтову кислоту (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г, додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (100 мл) і етилацетат (500 мл) і суміш фільтрували через целіт. Органічний шар відокремлювали від маткового розчину, промивали послідовно водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МН, гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,83 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,06-0,16 (1Н, м), 0,16-0,26 (1Н, м), 0,33-0,48 (2Н, м), 0,89-1,12 (ЗН, м), 1,36 (9Н, с), 1,85-1,95 (1Н, м), 2,53-2,60 (1Н, м), 2,97 (1Н, дд, у - 14,2,6,8 Гц), 3,15 (1Н, дд, -14,2,6,8 Гц), 4,83 (2Н, с), 6,46 (2Н, д, У - 7,9 Гу), 6,80 (2Н, д, У - 7,9 Гц).
Е) трет-бутил (циклопропілметил) (транс-2-14-К(4- метилбензоїл)аміно|фенілуциклопропіл)карбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл)уциклопропілметил)укарбамату (75,0 мг) і триетиламіну (41,5 мкл) в ТГФ (1,24 мл) додавали 4-толуоїлхлорид (39,4 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і виливали в насичений водний розчин хлориду амонію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (104,3 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,06-0,16 (1Н, м), 0,18-0,29 (1Н, м), 0,34-0,51 (2Н, м), 0,91-1,04 (ІН, м), 1,11-1,25 (2Н, м), 1,36 (9Н, с), 2,01-2,11 (1Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,67-2,76 (1Н, м), 3,00 (1Н, дд, у - 14,3, 7,0 Гц), 3,19 (ІН, дд, У - 14,3, 7,1 Гу), 7,11 (2Н, д, У -8,1 Гу), 7,33 (2Н, д, у - 7,7 Гу), 7,66 (2Н, д, У -8,2 Гу), 7,86 (2Н, д, У - 7,7 Гц), 10,08 (1Н, с).
Е) М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)-4-метилбензаміду гідрохлорид
Зо трет-Бутил (циклопропілметил)утранс-2-14-(4- метилбензоїл)аміно|фенілуциклопропілукарбамат (104,3 мг) розчиняли в 4М розчині хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (4 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (65,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 321,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,32-0,41 (2Н, м), 0,52-0,63 (2Н, м), 0,99-1,13 (1Н, м), 1,21-1,32 (ІН, м), 1,42-1,56 (1Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,41-2,47 (1Н, м), 2,84-3,04 (ЗН, м), 7,15 (2Н, д, у - 7,6 Гц), 7,33 (2Н, д, у - 7,6 Гі), 7,71 (2Н, д, У - 7,9 Гц), 7,86 (2Н, д, У - 7,9 Гц), 9,15 (2Н, шс), 10,14 (1Н, с).
Приклад 69
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду гідрохлорид
Ка. рення
ТІ що ; Ще
Ш-к яз М я о о рин де -2 тину ема м вн хи
За способом подібним до Прикладу 68, Стадії Е і Е, вказану в заголовку сполуку (65,9 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)карбамату (73,0 мг) і 4--'трифторметил)бензоїлхлориду (43,0 мкл).
МС (ІАТ-): (М-АНІ" 375,4.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,31-0,43 (2Н, м), 0,50-0,64 (2Н, м), 1,01-1,15 (1Н, м), 1,23-1,33 (ІН, м), 1,43-1,60 (1Н, м), 2,43-2,48 (1Н, м), 2,83-3,03 (ЗН, м), 7,18 (2Н, д, У - 8,2 Гц), 7,72 (2Н, д, 98,2 ГП), 7,92 (2Н, д,7-8,2 Гц), 8,15 (2Н, д, У 8,2 Гц), 9,27 (2Н, шс), 10,48 (1Н, с).
Приклад 70 4-трет-бутил-М-(4-їтранс-2-(циклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)бензаміду гідрохлорид ше Я. ре иеуя (| вн вне Ся Мои ше що кя і. У й
За способом подібним до Прикладу 68, Стадії Е і Е, вказану в заголовку сполуку (67,6 мг) одержували з трет-бутил (Цгранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (71,3 мг) і 4-трет-бутилбензоїлхлориду (55,3 мкл).
МС (АТ): (МАНІ" 363,4. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,32-0,41 (2Н, м), 0,53-0,65 (2Н, м), 0,98-1,13 (1Н, м), 1,21-1,29 (ІН, м), 1,32 (9Н, с), 1,41-1,55 (1Н, м), 2,39-2,48 (1Н, м), 2,81-3,05 (ЗН, м), 7,15 (2Н, д, 9-81 Гу), 7,4 (2Н,д, 9-81 ГП), 7,71 (2Н, д,уУ-81 Гц), 7,88 (2Н, д, У -8,1 Гц), 9,16 (2Н, шс), 10,16 (1Н, с).
Приклад 71 4-(бензилокси)-М-(4-"'транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)бензаміду гідрохлорид
БСК. дб нн | ЗМ заодно т, п сни ННЯ хр ще
За способом подібним до Прикладу 68, Стадії Е і Е, вказану в заголовку сполуку (50,2 мг) одержували з трет-бутил (гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (70,9 мг) і 4-(бензилокси)бензоїлхлориду (69,4 мг).
МС (АТ): (МАНІ 413,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,30-0,40 (2Н, м), 0,51-0,63 (2Н, м), 0,96-1,13 (1Н, м), 1,21-1,32 (ІН, м), 1,39-1,53 (1Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,85-3,04 (ЗН, м), 5,21 (2Н, с), 7,05-7,20 (АН, м), 7,30-7,51 (БН, м), 7,70 (2Н, д, У - 7,68 Гц), 7,94 (2Н, д, У - 8,2 Гу), 9,03 (2Н, шс), 10,07 (1Н, с).
Приклад 72
М-(4-їтранс-2-К1,3-тіазол-4-ілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду дигідрохлорид те
С я нн а я ПД ше а жюрі
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (40 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) і 1,3- тіазол-4-карбальдегіду (33 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 417,9.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,34-1,55 (2Н, м), 2,40-2,50 (1Н, м), 3,04 (1Н, тд, У - 4,3, 3,4 Гу), 4,58 (2Н, с), 7,14 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,64-7,79 (4Н, м), 7,90 (1ТН, д, у - 7,9 Гу), 8,16-8,29 (2Н, м),
Зо 910 (1Н, д, У - 1,9 Гу.
Приклад 73
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-2-фтор-5- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид нм ЯК і тою ще есе ша шя те ПИ о й З ко в тя ; ши ще
А) трет-бутил (циклопропілметил)у|транс-2-(4-Ц2-фтор-5- (трифторметил)бензоїліаміноуфеніл)циклопропілікарбамат
Розчин трет-бутил |гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)карбамату (80,0 мг) і триетиламіну (32,1 мг) в ацетонітрилі (З мл) охолоджували льодом і додавали 2-фтор-5- (трифторметил)бензоїлхлорид (71,9 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і виливали у воду при охолодженні льодом. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (115 мг).
МС (АТ): (М-ІВи--2 НІ: 437,0.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,12-0,31 (2Н, м), 0,37-0,54 (2Н, м), 0,93-1,12 (1Н, м), 1,22-1,30 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 2,07-2,16 (1Н, м), 2,78-2,88 (1Н, м), 2,99-3,13 (1Н, м), 3,19-3,35 (1Н, м), 7,16 (2Н, д, У - 8,1 Гу), 7,28-7,38 (1Н, м), 7,57 (2Н, д,7У -8,0 Гу), 7,75-7,84 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, У - 14,4
Гу), 8,49 (1Н, д, У 6,7 Гц).
В) М-(4--трансо-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-2-фтор-5- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид
Розчин трет-бутил (циклопропілметил)(трано-2-(4-ЩТ2-фтор-5- (трифторметил)бензоїліаміно)феніл)циклопропілікарбамату (110 мг) в ТГФ (1 мл) охолоджували льодом і додавали 4М розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (15 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїззопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (72,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 393,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОр) б 0,38-0,48 (2Н, м), 0,69-0,79 (2Н, м), 1,09-1,18 (1Н, м), 1,36-1,58 (2Н, м), 2,49 (1Н, ддд, У - 10,0, 6,5, 3,7 Гц), 2,96-3,04 (1Н, м), 3,09 (2Н, дд, У - 7,5, 21 Гу), 7,21 (2Н, д,7У -8,7 Гу), 7,48 (1Н, т, У - 9,2 Гу), 7,66 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,86-7,97 (1Н, м), 8,04 (1Н, дд, У -6,2,2,3 Гц).
Приклад 74
Зо М-(4-їтранс-2-К1-бензилпіперидин-4-ілламіно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид с ШЕ
ЕЕ паї в й Ше лю я пише ШИ З
Ше и НН
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (65 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) і 1- бензилпіперидин-4-ону (55,2 мГг).
МС (АТ): (МАНІ: 494 2. "Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,42-1,63 (2Н, м), 2,02-2,21 (2Н, м), 2,39-2,59 (ЗН, м), 3,03 (1Н, ше), 3,14-3,25 (2Н, м), 3,56-3,74 (ЗН, м), 4,37 (2Н, шс), 7,23 (2Н, д, У - 8,2 Гц), 7,50-7,61 (5Н, м), 7,66-7,80 (ЗН, м), 7,92 (ІН, д, У - 7,7 Гу), 8,16-8,29 (2Н, м).
Приклад 75
М-(4-ї-транс-2-К1-фенілпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду дигідрохлорид пд ! В г ди й Док, -
Б т її ОТ Шин не ше ТО о Ши ШК | Ї кути т
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (45 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) і 1- фенілпіперидин-4-ону (51,1 мг).
МС (АТ): (МАНІ 480,1. "Н ЯМР (З00МГц, СО300)6 1,46-1,69 (2Н, м), 2,22-2,44 (2Н, м), 2,46-2,66 (ЗН, м), 3,06-3,16 (ІН, м), 3,59-3,97 (5Н, м), 7,27 (2Н, д, У - 8,3 Гц), 7,43-7,51 (1Н, м), 7,53-7,61 (2Н, м), 7,62-7,68 (2Н, м), 7,69-7,79 (ЗН, м), 7,91 (1Н, д, у - 7,8 Гу), 8,16-8,30 (2Н, м).
Приклад 76
М-(4-їтранс-2-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду дигідрохлорид а ж ше да ня
ТУ ї и ок ії М в ре пон
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-"'трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) в метанолі (З мл)/ТГФф (3 мл) додавали 1-метилпіперидин-4-он (33,0 мг) і гідрокарбонат натрію (37,7 мг). Суміш перемішували при 602С протягом 2 г і охолоджували льодом до 02сС і додавали боргідрид натрію (17,0 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, охолоджували льодом до 02С і додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат, етилацетат/метанол). Додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі і розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок перекристалізували з метанол/дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40 мг).
МС (АТ): (МАНІ 418,0.
І"Н ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ)б 1,42-1,65 (2Н, м), 2,02-2,22 (2Н, м), 2,34-2,63 (ЗН, м), 2,92 (ЗН, с), 3,01-3,27 (ЗН, м), 3,60-3,78 (ЗН, м), 7,24 (2Н, д, У - 8,3 Гц), 7,67-7,79 (ЗН, м), 7,91 (ІН, д, У 2 7,5
Гц), 8,17-8,28 (2Н, м).
Приклад 77
М-(4-ї-транс-2-К2-фенілпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду дигідрохлорид ке с КИЙ -й А
ЕД я т хи о мч
Й З І ! ОМА у Но пиии тк Ще весен НИ я тя
Коо) ВЕ
А) трет-бутил 2-феніл-4-Чтранс-2-(4-(Ї3- (трифторметил)бензоїліаміно)феніл)уциклопропілІаміно)піперидин-1-карбоксилат
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-"'трифторметил)бензаміду гідрохлориду (60 мг) в метанолі (1,5 млуУТГФ (1,5 мл) додавали трет-бутил 4-оксо-2-фенілпіперидин- 1- карбоксилат (60,2 мг) і гідрокарбонат натрію (28,3 мг). Суміш перемішували при 602С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (12,7 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, охолоджували льодом до 02С і додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол), одержуючи вказану в заголовку сполуку (62 мг).
МС (АТ): |(М-Вос--НІ" 480,1.
В) М-(4--трано-2-К2-фенілпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид трет-Бутил 2-феніл-4-ЦЧтрано-2-(4-113- (трифторметил)бензоїліаміноуфеніл)циклопропіліаміно)піперидин-1-карбоксилат (62 мг) розчиняли в ТГФ (0,5 мл) і суміш охолоджували льодом до 02С. Додавали 4М розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (5,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/дізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (24
МГ).
МС (АТ): (МАНІ 480,1.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОзО0)6 1,43-1,55 (1Н, м), 1,56-1,67 (1Н, м), 2,05-2,21 (1Н, м), 2,31 (ІН, д,
У - 121 Гу), 2,47-2,67 (ЗН, м), 3,07 (1Н, д, У - 3,4 Гц), 3,35-3,40 (1Н, м), 3,62-3,72 (1Н, м), 3,83- 3,98 (1Н, м), 4,49 (ІН, д, у - 12,6 Гц), 7,22 (2Н, т, У - 9,68 Гу), 7,48-7,59 (5Н, м), 7,64-7,78 (ЗН, м), 7,90 (ІН, д, У - 8,1 Гу), 8,15-8,31 (2Н, м).
Приклад 78 2'-хлор-М-(4-ї-транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид ше
Ж. пре, І кн ті ї" т а їй ве шо ще
А) трет-бутил Ігрансо-2-(4--(2'-хлорбіфеніл-4- іл)укарбоніліамінодуфеніл)уциклопропіл|(циклопропілметил)карбамат
За способом подібним до Прикладу 79, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (115 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)карбамату (75,0 мг) і 2-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (69,2 мг).
МС (АТ): (М-ІВи--2 НІ" 461,0.
В) 2'-хлор-М-(4-ї-транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4- карбоксаміду гідрохлорид трет-Бутил Ігрансо-2-(4-Ц(2'-хлорбіфеніл-4- іл)укарбоніліаміно)феніл)циклопропіл|(циклопропілметил)карбамат (115 мг) розчиняли в ТГФф (0,5 мл) і суміш оохолоджували льодом до 02С. Додавали 4М розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (65,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 417,0.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 0,38-0,52 (2Н, м), 0,69-0,80 (2Н, м), 1,14 (ІН, Н, У - 7,6, 4,8 Гу), 1,40 (1Н, м), 1,48-1,59 (1Н, м), 2,50 (1Н, ддд, У - 10,2, 6,6, 3,6 Гц), 3,00 (1Н, м), 3,06-3,16 (2Н, м),
Зо 71,21 (2Н, д, у - 8,7 Гц), 7,34-7,47 (ЗН, м), 7,49-7,63 (ЗН, м), 7,70 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 8,00 (2Н, д, 9 - 8,5 Гц).
Приклад 79
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид
ЯМ.
М.Х у з : ї а о. Кент с
М щ в. Ко
А) трет-бутил (циклопропілметил)утранс-2-14-К1 Н-піразол-4- ілкарбоніл)аміно|феніл)уциклопропіл)/укарбамат
Розчин трет-бутил Ітранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)карбамату (75 мг) в ДМФА (3 мл) охолоджували льодом і додавали 1Н-піразол-4-карбонову кислоту (33,4 мг), М- етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (143 мг), 1-гідроксибензотриазол (49,4 мг) і дізопропілетиламін (80 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і при охолодженні льодом додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (72 мг).
МС (АТ): (М-ІВи--2 НІ" 341,0.
В) М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид трет-Бутил (циклопропілметил)(транс-2-14-К1 Н-піразол-4- ілкарбоніл)аміно|.фенілуциклопропілукарбамат (72 мг) розчиняли в ТГФ (0,5 мл), і суміш охолоджували льодом до 02. Додавали АМ розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (4,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (45 мГг).
МС (АТ): (МАНІ 297,0. "Н ЯМР (З00МГц, СО300)6 0,37-0,47 (2Н, м), 0,68-0,76 (2Н, м), 1,04-1,22 (1Н, м), 1,33-1,43 (ІН, м), 1,45-1,55 (1Н, м), 2,48 (ІН, ддд, У - 10,1, 6,5, 3,6 Гц), 2,93-3,01 (1Н, м), 3,08 (2Н, дд, у) - 7,4, 1,6 Гу), 6,87 (ІН, ше), 7,17 (2Н, д, У - 8,3 Гц), 7,67 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,74 (ІН, шо).
Приклад 80
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-
Кфенілкарбоніл)аміно|бензаміду гідрохлорид і
М
(9) М о Го т;
Н
А) трет-бутил Ігрансо-2-(4-Ц4-(бензоїламіно)бензоїл|аміно)- феніл)циклопропіл|"циклопропілметил)карбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл)уциклопропілметил)карбамату (90,9 мг), 4-бензамідобензойної кислоти (87 мг) і 1-гідроксибензотриазолу (60,9 мг) в ДМФА (1,5 мл) додавали М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (86 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г ії виливали в 0,5М хлорводневу кислоту. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали послідовно водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали етилацетат/діізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (98,0 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,07-0,17 (1Н, м), 0,18-0,29 (1Н, м), 0,34-0,52 (2Н, м), 0,91-1,02 (ІН, м), 1,15-1,28 (2Н, м), 1,37 (9Н, с), 2,01-2,12 (1Н, м), 2,67-2,76 (1Н, м), 3,00 (1Н, дд, У - 14,5, 7,0 Гу), 3,20 (ІН, дд, У - 14,5,6,9 Гу), 7,12 (2Н, д, У - 8,7 Гу), 7,50-7,63 (ЗН, м), 7,67 (2Н, д, у) -
Зо 8,7 Гу), 7,91-8,01 (6Н, м), 10,09 (1Н, с), 10,51 (1Н, с).
В) 4-(бензоїламіно)-М-(4-"транс-2-((циклопропілметил)аміно|-циклопропілуфеніл)бензаміду гідрохлорид трет-Бутил Ігранс-2-(4-Ц4-(бензоїламіно)бензоїл|аміно)феніл)циклопропілі|- (циклопропілметилиукарбамат (98,0 мг) розчиняли в 4М розчині хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (44,6 мгГг).
МС (АТ): (МАНІ 426,4. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,32-0,41 (2Н, м), 0,54-0,64 (2Н, м), 0,98-1,14 (1Н, м), 1,23-1,33 (ІН, м), 1,43-1,55 (1Н, м), 2,39-2,47 (1Н, м), 2,85-3,05 (ЗН, м), 7,16 (2Н, д, У - 8,4 Гц), 7,51-7,66 (ЗН, м), 7,73 (2Н, д, У - 8,3 Гц), 7,89-8,05 (6Н, м), 9,13 (2Н, шс), 10,15 (1Н, с), 10,53 (1Н, с).
Приклад 81
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропіл)-2-метилфеніл)бензаміду гідрохлорид див
Ії в я й рих ел, че - Шона: щ м тт, й
КЗ В Ко
А) М-(4-бром-2-метилфеніл)бензамід
До розчину 4-бром-2-метиланіліну (3,55 г) в піридині (95 мл) додавали бензоїлхлорид (2,66 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г ії розчинник упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали 2М хлорводневу кислоту. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали послідовно 1М хлорводневою кислотою, насиченим водним розчин гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію.
Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок промивали діїзопропіловим етером, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,35 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 2,24 (ЗН, с), 7,33 (ІН, д, У - 8,5 Гц), 7,41 (1Н, дд, у - 8,5, 2,5
Гц), 7,49-7,64 (АН, м), 7,94-8,00 (2Н, м), 9,90 (1Н, шоб).
В) етил транс-2-(4-(бензоїламіно)-3-метилфеніл|циклопропанкарбоксилат
До розчину М-(4-бром-2-метилфеніл)бензаміду (4,35 г) і 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2- діоксаборолану (2,54 г) в ТГФ (64,3 мл)/вода (10,7 мл) додавали комплекс дихлорид 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (І)-дихлорметан (0,367 г) і триетиламін (4,18 мл).
Реакційну суміш перемішували при 602С протягом ночі і виливали в насичений водний розчин хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи суміш (4,42 г), що містить М-(2-метил-4-вінілфеніл)бензамід. До розчину суміші (4,42 г) і хлориду міді (І) (0,233 г) в толуолі (36 млУТГФ (5 мл) краплями додавали розчин етилдіазоацетату (9,79 мл) в толуолі (25 мл) при 809С протягом 1 г або довше. Суміш перемішували при 802С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Матковий розчин концентрували при пониженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,29 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,21 (ЗН, т, У - 6,7 Гц), 1,34-1,53 (2Н, м), 1,87-2,01 (1Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,35-2,46 (ІН, м), 411 (2Н,к,9У-6,7 Гу), 7,01 (ІН, д, У - 8,0 Гц), 7,09 (1Н, с), 7,23 (ІН, д, У - 8,0 Гц), 7,47-7,62 (ЗН, м), 7,97 (2Н, д, У - 7,5 Гц), 9,83 (1Н, с).
Зо С) транс-2-(4-(бензоїламіно)-3-метилфеніл|циклопропанкарбонова кислота
До розчину етил транс-2-(4-(бензоїламіно)-3-метилфеніл|Іциклопропанкарбоксилату (1,29 г) в етанолі (7,98 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (7,98 мл). Реакційну суміш перемішували при 502С протягом 6,5 г, при охолодженні льодом додавали 1М хлорводневу кислоту (10 мл) і суміш перемішували при охолодженні льодом протягом 1 г. Осад збирали фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (576,9 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,30-1,47 (2Н, м), 1,74-1,85 (1Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,31-2,44 (1Н, м), 7,00 (ІН, д, У - 8,3 Гу), 7,07 (1Н, с), 7,19-7,27 (1Н, м), 7,46-7,67 (ЗН, м), 7,97 (2Н, д, у - 7,6
Гц), 9,82 (1Н, с), 12,30 (ІН, шоб). р) трет-бутил «транс-2-(4-(бензоїламіно)-3-метилфеніл|циклопропіл)укарбамат
До / транс-2-(4-(бензоїламіно)-3-метилфеніл|циклопропанкарбонової кислоти (576,0 мг"г) додавали толуол (200 мл) і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок суспендували в толуолі (10 мл) і додавали триєтиламін (0,326 мл), ТГФ (2 мл) і дифенілфосфорилазид (0,504 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г і додавали трет- бутиловий спирт (1,83 мл). Суміш перемішували при 802С протягом ночі і виливали в насичений водний розчин хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали послідовно насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (125,8 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,01-1,14 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,80-1,94 (1Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,54-2,67 (1Н, м), 6,92 (ІН, дд, У - 8,1, 1,5 Гц), 6,99(1Н, д, У - 1,5 Гц), 7,19 (ІН, д, У -8,1 Гу), 7,22-1,28 (1Н, м), 7,46-7,63 (ЗН, м), 7,97 (2Н, д, У - 6,6 Гу), 9,81 (1Н, с).
Е) М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)-2-метилфеніл|бензаміду гідрохлорид трет-Бутил и (транс-2-(4-(бензоїламіно)-3-метилфеніл|циклопропіл)укарбамат (125,8... мг) розчиняли в 4М розчині хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (95,9 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 1,16-1,29 (1Н, м), 1,31-1,42 (1Н, м), 2,21 (ЗН, с), 2,24-2,33 (1Н, м), 2,77-2,86 (1Н, м), 7,01 (ІН, дд, У - 8,1, 1,9 Гц), 7,06 (ІН, д, У - 1,9 Гу), 7,26 (1Н, д, 9-81 Гу), 7,45-7,67 (ЗН, м), 7,97 (2Н, д, У - 6,68 Гц), 8,32 (ЗН, шо), 9,85 (1Н, с).
Е) М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропіл)-2-метилфеніл)бензаміду гідрохлорид
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)-2-метилфеніл|бензаміду гідрохлориду (90,1 мг) і гідрокарбонату натрію (50,0 мг) в ТГФ (1,49 мл)уметанол (1,49 мл) додавали циклопропанкарбальдегід (0,029 мл). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 1 г, охолоджували льодом до 02С і додавали боргідрид натрію (22,51 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (5 мл) і додавали 4АМ розчин хлорводнева кислота/етилацетат (0,5 мл). Розчинник упарювали при пониженому тиску і залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіл, одержуючи вказану в заголовку сполуку (55,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ 321,2.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,33-0,41 (2Н, м), 0,54-0,64 (2Н, м), 1,00-1,14 (1Н, м), 1,23-1,34 (ІН, м), 1,47-1,57 (1Н, м), 2,21 (ЗН, с), 2,42-2,48 (1Н, м), 2,86-3,05 (ЗН, м), 7,02 (ІН, д,4 -81 Гу), 1,08 (ІН, с), 7,26 (ІН, д, У - 8,1 Гу), 7,44-7,64 (ЗН, м), 7,97 (2Н, д, у - 7,4 Гц), 9,24 (2Н, шс), 9,85 (ІН, с).
Приклад 82
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропіл)-З-метилфеніл)бензаміду гідрохлорид не щи щи ме ши і її : ли р ЧИ
Моно ху
Зо За способом подібним до Прикладу 81, вказану в заголовку сполуку (50,1 мг) одержували з 4-бром-3-метиланіліну (3,55 г).
МС (АТ): (МАНІ: 321,4.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,34-0,43 (2Н, м), 0,54-0,67 (2Н, м), 0,98-1,27 (2Н, м), 1,37-1,51 (ІН, м), 2,39 (ЗН, с), 2,41-2,46 (1Н, м), 2,89-3,06 (ЗН, м), 6,99 (1Н, д, У - 8,5 Гц), 7,46-7,66 (5Н, м), 1,94 (2Н, д, у - 7,4 Гу), 9,04 (2Н, шо), 10,16 (1Н, с).
Приклад 83
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(диметиламіно)бензаміду біс(трифторацетат) Й чис
Заря Ще 2 як пе ка а
До трет-бутил (|грансо-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|"циклопропілметил)карбамату (30 мг) додавали розчин 3-(диметиламіно)бензойної кислоти (33 мг) в ДМФА (1 мл), О0-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (76 му) і М М- діізопропілетиламін (26 мг) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду (1 мл) і етилацетат (З мл) і суміш перемішували. Органічний шар пропускали крізь фазорозділювальний фільтр і розчинник видаляли з відокремленої рідини в пристрої через який пропускали повітря. До залишку додавали трифтороцтову кислоту (200 мкл) і суміш перемішували протягом 1 г. Розчинник упарювали в пристрої через який пропускали повітря. Залишок очищали ВЕРХ (колонка: ММС Тпапй С18, рухома фаза: 0,190 трифтороцтова кислота-ацетонітрил/0,196 водний розчин трифтороцтової кислоти), одержуючи вказану в заголовку сполуку (12,6 мг).
МС (АТ): ІМаНІ" 350,1.
Сполуки, одержані за способом описаним в згаданому вище Прикладі 83 або способом аналогічним йому, показані в наступних Таблицях. В Таблицях, МС означає виміряні значення.
ІТаблиця 1-6)
І
М-(4--трано-2- - н
Кциклопропілметил)амін М ва о|циклопропіліфеніл)-4- | гсІзЗСООН ЗБ (диметиламіно)бензамід т
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил)амін С я 85 о|циклопропілуфеніл)- СЕЗСООН Зв1и 5,6,7,8- (в тетрагідронафталін-2- М карбоксамід т
М-(4--трано-2- (в)
І(циклопропілметил)амін норі о|циклопропілуфеніл)-4- М (З-метил-5-оксо-4,5- М сгзСООН 403,1 дигідро-1Н-піразол-1- о Го іл)/бензамід У оо
М-(4-«транс-2- І
Кциклопропілметил)амін що Н 87 | о|Їциклопропіл)феніл)-4- М СЕЗСООН 385,0 (метилсульфоніл)- д Гц бензамі д т
У
М-(4--трано-2- Ж Н
Кциклопропілметил)амін М 88 о|циклопропіліфеніл)-4- | сзСООН 386,0 сульфамоїлбензамід м
Н фі. 4-циклогексил-М-(4- ітранос-2-
ІКциклопропілметил)амін ї СЕЗСООН 389,1 о|циклопропіл)- І. феніл)бензамід М З
Н І/
М-(4-(транс-2- | 7 ц
Кциклопропілметил)амін 5 М о|циклопропілуфеніл)-1,3- | Го СсЕЗСООН 364,0 бензотіазол-б- карбоксамід т,
ІТаблиця 1-6)
М-(4--трано-2- Н
Кциклопропілметил)амін | М 91 о|циклопропілуфеніл)-3- | У у Гц СсЗСООН 385,0 (метилсульфоніл)- бензамід т (Таблиця 1-7)
М. м!
М-(4-«транс-2- фл
Іциклопропілметил)- М
З2 аміно|циклопропіл)феніл)-4- гсізСООНу| 373,0 (1Н-імідазол-1-іл)бензамід о кт
М-(4--трано-2-
І(циклопропілметил)- - 93 | аміно)Їциклопропілуфеніл)-5- М СеСООН | 374,0 феніл-1,2-оксазол-3- Її карбоксамід т
М-(4--трано-2- сл
І(циклопропілметил)- М
За аміно|циклопропіл)феніл)-4- іо гсізСООНу| 373,0 (ІН-піразол-1-іл)бензамід (в) ет кА
М-(4--транс-2-Кцикло- - пропілметил)- Є аміно|циклопропіліфеніл)-4- СгзсоОонН | 3740 (1,3-оксазол-5-іл)бензамід о т
М»
М-(4-«транс-2-((цикло- 4 ц пропілметил)- М аміно|циклопропіліфеніл)-4- | гсізСООН| зва (піридин-4-іл)бензамід т
М-(4--трано-2- М
І(циклопропілметил)- 0-0 Щі 97 | аміно|Їциклопропілуфеніл)-2- Н СЕЗСООН | 4291 (З-тієніл)-1Н-бензімідазол-б- о карбоксамід т
(Таблиця 1-7)
М-(4--трано-2- о М
І((циклопропілметил)- С»- М аміно|циклопропілуфеніл)-2- в сЗСООН | 4131 (2-фурил)-1Н-бензімідазол- о б-карбоксамід т,
М
М-(4--транс-2- М Н ((циклопропілметил)- Х М аміно|циклопропілуфеніл)- | Гц гсізСООН| 347,0 1Н-індазол-5-карбоксамід пкт
ІТаблиця 1-8)
Пр. .
Мо ІЮПАК назва структура сіль Мо
М-(4-«транс-2- р Є
Кциклопропілметил)- М 100 аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-| Мем о СЕзСООН | 375,0 (ІН-тетразол-1-іл)бензамід т
М-(4--трано-2- (циклопропілметил)- М 101 | аміно|Їциклопропіл)феніл)-3-| 87 СЕЗСООН | 4041 (2-метил-1,3-тіазол-4- --М о іл)бензамід / т
М-кн
М-(4-«транс-2- --
Кциклопропілметил)- КМ 102 аміно|циклопропіл)феніл)-4- СРЗСООН | 375,0 1Н-тетразол-5-іл)б і о ( разол-5-іл)бензамід у н
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил)- -к 103 | аміно|Їциклопропіл)уфеніл)-2- А СЕЗСООН | 374,0 феніл-1,3-оксазол-4- || Год карбоксамід
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил)- у-о 104 | аміно|Їциклопропіл)феніл)-2- А СЕЗСООН | 374,0 феніл-1,3-оксазол-Б- й Гощщ карбоксамід жу
Приклад 105
М-(4--транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3,4-диметилбензаміду гідрохлорид пед тн ри ння п т й: : щ-- о сало ЧИ щ т. Отит, ит шо
У
І м
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (54,7 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (94,0 мг) і 3,4- диметилбензойної кислоти (56,0 мг).
МС (АТ): МАНІ" 335,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,25-0,44 (2Н, м), 0,53-0,62 (2Н, м), 0,98-1,13 (1Н, м), 1,19-1,32 (ІН, м), 1,41-1,52 (1Н, м), 2,30 (6Н, шс), 2,36-2,47 (1Н, м), 2,83-2,99 (ЗН, м), 7,15 (2Н, д, У - 7,9
Гу, 7,28(1Н, д,У -:8,0 Гц), 7,63-7,78 (4Н, м), 9,00 (2Н, шс), 10,10 (1Н, с).
Приклад 106
М-(4--транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-2,5-диметилбензаміду гідрохлорид ад шк тя, дт у ле ве
Її ї 0. Кі р о й зт ве че ве шт мли й ти
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (50,9 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (94,6 мг) і 2,5- диметилбензойної кислоти (56,4 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 335,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,33-0,41 (2Н, м), 0,53-0,64 (2Н, м), 1,00-1,12 (1Н, м), 1,19-1,31 (ІН, м), 1,42-1,55 (1Н, м), 2,31 (6Н, с), 2,39-2,47 (1Н, м), 2,83-3,05 (ЗН, м), 7,09-7,27 (5Н, м), 7,66 (2Н, д, У - 7,9 Гц), 9,17 (2Н, шс), 10,23 (1Н, с).
Приклад 107
М-(4--трано-2-Кімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид ши: ША; : Зо «Ко пи
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (33 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) і імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбальдегіду (42,6 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 451,0.
Зо І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0)6 1,34-1,44 (1Н, м), 1,56-1,69 (1Н, м), 2,40-2,51 (ІН, м), 3,03-3,11 (ІН, м), 4,54-4,70 (2Н, м), 7,02 (2Н, д, у - 8,5 Гу), 7,58 (2Н, д, 3 -8,7 ГО), 7,70 (1Н, т, У - 7,7 Гу), 7,83-7,89 (1Н, м), 7,96-8,07 (2Н, м), 8,13-8,25 (4Н, м), 9,01-9,05 (1Н, м).
Приклад 108
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-«(трифторметокси)бензаміду гідрохлорид
ШО вн сем, в я шк М. сш о. п лет,
ОК дитя ши й
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (55,7 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)укарбамату (87,2 мг) і 4- (трифторметокси)бензойної кислоти (71,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 391,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,30-0,41 (2Н, м), 0,51-0,65 (2Н, м), 0,93-1,13 (1Н, м), 1,19-1,36 (ІН, м), 1,38-1,55 (1Н, м), 2,33-2,46 (1Н, м), 2,82-3,04 (ЗН, м), 7,17 (2Н, д, У - 8,1 Гц), 7,53 (2Н, д,
У-8,1Гщ,7,790(2Н, д,7- 8,1 Гу), 8,07 (2Н, д, У - 8,1 Гц), 8,90 (2Н, шс), 10,33 (1Н, с).
Приклад 109
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(трифторметокси)бензаміду гідрохлорид
Сл
Пе : Е попою я шия» -ї що ну
Е Е ;
ЕВ ян ки Мн ит хи й х я! т. пен
Н (й
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (82,8 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)укарбамату (88,4 мг) і 3- (трифторметокси)бензойної кислоти (72,3 мг).
МС (АТ): (МАНІ 391,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,30-0,40 (2Н, м), 0,52-0,63 (2Н, м), 0,95-1,11 (1Н, м), 1,21-1,32 (ІН, м), 1,37-1,55 (1Н, м), 2,31-2,46 (1Н, м), 2,79-3,08 (ЗН, м), 7,18 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,56-7,76 (АН, м), 7,90 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, У - 7,8 Гц), 8,96 (2Н, шс), 10,37 (1Н, с).
Приклад 110
М-(4-(транс-2-Ц4-(диметиламіно)бензил|аміно)циклопропіл)феніл|-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид тещі ши коша а Мт я м с ЧО
Па шо и еру иу
ЕТ, вах я 1
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (30 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) і 4- (диметиламіно)бензальдегіду (43,5 мг).
МС (АТ): (МАНІ 454,0. "Н ЯМР (З00МГц, СО300)6 1,35-1,45 (1Н, м), 1,47-1,58 (1Н, м), 2,36-2,47 (1Н, м), 2,91-3,03 (ІН, м), 3,07-3,24 (6Н, м), 4,40 (2Н, д, У - 2,68 Гц), 7,09-7,16 (2Н, м), 7,33 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,57
Зо (2Н,д,7-8,7 Гі), 7,67 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,71-7,77 (1Н, м), 7,90 (1Н, д, у - 7,9 Гу), 8,18-8,26 (2Н,
М).
Приклад 111
М-(4--трано-2-К1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид
НЕ ук . преса ХМ а т
БаЄ и Й т я а а и й й М ен
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (50 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (60 мг) і 1- циклопропілпіперидин-4-ону (30,4 мгГг).
МС (АТ): МАНІ" 4443.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 0,89-1,00 (2Н, м), 1,02-1,10 (2Н, м), 1,46 (ІН, к, У - 6,8 Гц), 1,52- 1,62 (1Н, м), 2,01-2,16 (2Н, м), 2,35-2,47 (2Н, м), 2,52 (1Н, ддд, У - 10,0, 6,5, 3,5 Гц), 2,68-2,82 (ІН, м), 3,02 (1Н, дт, У - 7,6, 3,68 Гц), 3,17-3,29 (2Н, м), 3,62-3,81 (ЗН, м), 7,24 (2Н, д, У -8,3 Гу), 7,67-7,18 (ЗН, м), 7,90 (1Н, д, У - 7,9 Гц), 8,16-8,27 (2Н, м).
Приклад 112
М-(4-«трано-2-1-(1-метилетил)піперидин-4-іл|іаміно)циклопропіл)феніл|-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид што : сни не ран
ОС ше ще Не тот, ше й М ткали
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (51 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (60 мг) і 1- ізопропілпіперидин-4-ону (30,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 446,1.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,36-1,52 (7Н, м), 1,56-1,68 (1Н, м), 2,09-2,29 (2Н, м), 2,43-2,54 (2Н, м), 2,55-2,64 (1Н, м), 3,01-3,09 (1Н, м), 3,14-3,28 (2Н, м), 3,50-3,81 (АН, м), 7,24 (2Н, д, у - 8,7 Гу), 7,63-7,79 (ЗН, м), 7,90 (1Н, д, У - 7,9 Гц), 8,16-8,28 (2Н, м).
Приклад 113
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-(1 Н-піразол-3-іл)убензаміду гідрохлорид й
Се
НК яко м ше
Ки уйтко
ПИТ я ща їх й й | ї їх й! я тися
За способом подібним до Прикладу 79, вказану в заголовку сполуку (78 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)уциклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (100 мг) ї 4-(1 Н- піразол-З-іл)убензойної кислоти (93 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 373,0.
І"Н ЯМР (ЗО0О0МГц, СОзО0)6 0,42 (2Н, к, У - 4,68 Гц), 0,68-0,77 (2Н, м), 1,05-1,19 (1Н, м), 1,39
Зо (ІН, к,У - 6,68 Гу), 1,45-1,55 (1Н, м), 2,48 (1Н, ддд, У - 10,3, 6,6, 3,7 Гу), 2,99 (ІН, дт, у - 7,8,41
Гу), 3,05-3,13 (2Н, м), 6,91-6,96 (1Н, м), 7,19 (2Н, д, 7 -8,7 Гц), 7,67 (2Н, д, у - 8,7 Гц), 7,90-7,98 (ЗН, м), 8,02 (2Н, д, У - 7,5 Гц).
Приклад 114
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-індол-5-карбоксаміду трифторацетат
Ге ї в
Я Е НІ ІЗ кн ре: сиди жо ї ях о Кн о Ай ше
ОК дня ко Н щи
До трет-бутил Ігрансо-2-(4-амінофеніл)циклопропіл)(циклопропілметил)карбамату (30 мг) додавали розчин індол-5-карбонової кислоти (32 мг) в ДМФА (1 мл), М-етил-М'-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (28,8 мг) і 1-гідроксибензотриазолу (20 міру") і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційного розчину додавали воду (1 мл) і етилацетат (3 мл) і суміш перемішували. Органічний шар пропускали крізь фазорозділювальний фільтр і розчинник видаляли з відокремленої рідини в пристрої через який пропускали повітря. До залишку додавали трифтороцтову кислоту (200 мкл) і суміш перемішували протягом 1 г. Розчинник упарювали в пристрої через який пропускали повітря.
Залишок очищали ВЕРХ (колонка: УМС Тгіапй С18, рухома фаза: 0,195 трифтороцтова кислота- ацетонітрил/0,196 водний розчин трифтороцтової кислоти), одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,1 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 345,9.
Сполуки, одержані за способом описаним в згаданому вище Прикладі 114 або способом аналогічним йому, показані в наступних Таблицях. В Таблицях, МС означає виміряні значення.
ІТаблиця 1-9)
Пр. .
Мо ІЮПАК назва структура сіль Мо / МН
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил Н 115 | )аміно|Їциклопропіл) СсЕЗСООН 345,9 -феніл)-1Н-індол-6- (в) карбоксамід т,
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил Ф )аміно|Їциклопропіл)у 116 | феніл)-4- фі н сеСООН | 425 пропілбіфеніл-4- о Гощ карбоксамід У
М-(4--транс-2- с
І(циклопропілметил Хм )аміно|Їциклопропіл)у Н 117 | феніл)-4-(1Н-рутто!- 2гозСООН | 372,0 1-іл)убензамід (е) у
М-(4-(транс-2- Ф
Кциклопропілметил )аміно!- Ф М 118 циклопропіл)феніл)- що СеСООН | 397,1 4-метилбіфеніл-4- о карбоксамід т
ІТаблиця 1-9)
Пр. .
Мо ІЮПАК назва структура сіль Мо
М-(4-(транс-2- яд (циклопропілметил ще )аміної- М 119 циклопропілуфеніл)- Гоча СсЗСООН 390,9 4-(1,2,3-тіадіазол-4- о іл)бензамід т 4 -трет-бутил-М-(4- ітранс-2-
Кциклопропілметил Ф 120 | )аміно!|- ФІ ІЧ СсЕЗСООН 439,1 циклопропіл)- феніл)біфеніл-4- карбоксамід т;
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил )аміно!- М 121 | циклопропілуфеніл)- кА в 2сСООН | 387,0 5о-метил-1-феніл- І Гоещ 1Н-піразол-4- М карбоксамід т
М-(4--трано-2-
Кциклопропілметил )аміно!- -к 122 | циклопропілуфеніл)- до А к СЕЗСООН 388,0 5-метил-2-феніл- | Геещ 1,3-оксазол-4- карбоксамід т
ІТаблиця 1-10)
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- о 123 | метил)аміно|цикло- і СеСООНІ| 372,9 пропілуфеніл)-5-феніл-2- Ї Гощщ
Ї іа игатіде т
М-(4--трано-2- 5
Кциклопропіл- М 124 | метил)аміно|цикло- и 2огюбо 373,0 пропілуфеніл)-1-феніл- Ї Ге 1Н-піразол-4-карбоксамід кт
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- М 125 | метил)аміно|цикло- з СЕЗСООН| 389,9 пропілфеніл)-4-феніл- ШІ гос 1,3-тіазол-2-карбоксамід
ІТаблиця 1-10)
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- - 126 | метил)аміно|цикло- не А мМ гсгюво 373,0 пропілуфеніл)-5-феніл- й 1Н-піразол-3-карбоксамід о у
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- нк Н 127 | метил)аміно|цикло- сь ССООНІ| 345,9 пропілуфеніл)-1 Н-індол-3- о Гоощ карбоксамід ет
Н
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- НК Н 128 | метил)аміно|цикло- зма СеСООН| 346,9 пропіл)уфеніл)-1 Н- 5 Го індазол-3-карбоксамі д р д т
М-(4--трано-2- ((циклопропіл- ме метил)аміно|цикло- о М 129 пропілуфеніл)-1- Ї Гоещ ССООН | 346,9 бензофуран-2- карбоксамід "кт
М-(4-"транс-2- м
Кциклопропіл- ф. метил)аміно|цикло- Н 130 | пропілуфеніл)-4-(4- 5 зсгюсо 405 метилпіперазин-1- (в іл)бензамід т
ІТаблиця 1-11)
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- 7 о. метил)аміно|- М 181.) циклопропілуфеніл)-3- |... о Гощ зсеСООН | 4051 (4-метилпіперазин-1- шт іл)бензамід ох
М-(4-«транс-2- М
Кциклопропіл- Н 132 | метил)аміно|- м 2г2СЕЗСООН 384,0 циклопропілуфеніл)-4- 8 Гоа піридин-3-іл)бензамі (пірид ) д кт
ІТаблиця 1-11)
Пр. .
Мо ІЮПАК назва структура сіль Мо
М-(4--трано-2-
Кциклопропіл- метил)аміно|- кн 133 циклопропілуфеніл)-3- "о М СсЕЗСООН 373,9 феніл-1,2-оксазол-Б- о карбоксамід У 2-ацетил-М-(4--транс-2-
Кциклопропіл- метил)аміно|- Н 134 | циклопропілуфеніл)- (Є м СсЕЗСООН діви 2,3,4,Б-тетрагідро-1Н- (5 о 2-бензазепін-8- т карбоксамід й
Приклад 135
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-
Іметилсульфоніл)аміно|бензаміду гідрохлорид в а я ; ях ее НЕ ні
Те СЕ / Ба ні пр
Й | сода жо хе ше
Її й як. т. : тя
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (81,1 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)укарбамату (96,9 мг) і 4- (метансульфонамідо)бензойної кислоти (83 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 400,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,32-0,40 (2Н, м), 0,53-0,62 (2Н, м), 0,97-1,12 (1Н, м), 1,21-1,33 (ІН, м), 1,41-1,53 (1Н, м), 2,36-2,46 (1Н, м), 2,82-3,01 (ЗН, м), 3,09 (ЗН, с), 7,15(2Н, д, 7 -8,7 Гу), 7,30 (2Н, д, У - 8,9 Гу), 7,69 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,93 (2Н, д, У - 8,9 Гц), 9,08 (2Н, шо), 10,14 (2Н, с).
Приклад 136
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-
Іметилсульфоніл)аміно|бензаміду гідрохлорид во хо» ніх т т Пий ше р ск н ше ЩІ
З ше в
Б й ка р. ще
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (75,4 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)укарбамату (95,3 мг) і 3- (метансульфонамідо)бензойної кислоти (81 мг).
МС (АТ): МАНІ" 400,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,26-0,42 (2Н, м), 0,51-0,65 (2Н, м), 0,93-1,14 (1Н, м), 1,18-1,33 (ІН, м), 1,37-1,54 (1Н, м), 2,32-2,47 (1Н, м), 2,83-2,99 (ЗН, м), 3,04 (ЗН, с), 7,16 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,37-7,55 (2Н, м), 7,63-7,76 (4Н, м), 9,03 (2Н, шс), 9,98 (1Н, шс), 10,27 (1Н, с).
Приклад 137
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-фенілтіофен-2-карбоксаміду гідрохлорид
КО жан Й ще я сви п ПМ пк що пи не 7 пиши -
М при - ч М
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (46,8 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)укарбамату (83,1 мг) і 4- фенілтіофен-2-карбонової кислоти (67,3 мг).
МС (АТ): МАНІ" 389,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,27-0,44 (2Н, м), 0,53-0,64 (2Н, м), 0,95-1,15 (1Н, м), 1,21-1,34 (ІН, м), 1,40-1,54 (1Н, м), 2,35-2,46 (1Н, м), 2,84-3,01 (ЗН, м), 7,19 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,35 (1Н, т,
У - 7,4 Гу), 7,48 (2Н, дд, У - 7,4, 7,3 Гу), 7,69 (2Н, д, у - 8,5 Гц), 7,75 (2Н, д, У - 7,3 Гц), 8,18 (ІН, д, У - 1,4 Гц), 8,52 (ІН, шс), 9,01 (1Н, шс), 10,32 (1Н, шо).
Приклад 138
М-(4-ї-транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-4-(піримідин-2-іл)бензаміду гідрохлорид
СЯ дов
М
Н
М оч ет н
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (34,3 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|/циклопропілметил)карбамату (87,7 мг) і 4- (піримідин-2-іл)бензойної кислоти (69,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ 385,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,30-0,42 (2Н, м), 0,53-0,66 (2Н, м), 0,98-1,12 (1Н, м), 1,24-1,35 (ІН, м), 1,43-1,55 (1Н, м), 2,39-2,46 (1Н, м), 2,86-3,07 (ЗН, м), 7,19 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,53 (1Н, т, у) 4,9 Гу), 7,75(2Н, д, У - 8,7 Гу), 8,11 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 8,53 (2Н, д, У - 8,6 Гі), 8,97 (2Н, д, 9 - 4,9 Гц), 9,06 (2Н, шс), 10,37 (1Н, с).
Приклад 139
М-(4-ї-транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(піримідин-2-іл)бензаміду гідрохлорид ям
М . і К
З ог и Не Є н со че ма ши м а я
Її 5 1 І ді ТІ що одрхооветм,
Вхоео Соя 0 стте ШИ
Б й я дитино шин
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (38,9 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)укарбамату (93,0 мг) і 3- (піримідин-2-іл)бензойної кислоти (73,9 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 385,1.
Коо) І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,32-0,42 (2Н, м), 0,53-0,65 (2Н, м), 0,98-1,11 (1Н, м), 1,23-1,35 (ІН, м), 1,41-1,55 (1Н, м), 2,40-2,47 (1Н, м), 2,87-3,08 (ЗН, м), 7,19 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,52 (1Н, т,
У - 4,9 Гу), 7,70 (ІН, дд, у - 7,8, 7,6 Гц), 7,75 (2Н, д, у - 8,6 Гц), 8,10 (1Н, ддд, У - 7,6, 1,7, 1,5 Гц), 8,59 (1Н, ддд, У - 7,8, 1,6, 1,5 Гц), 8,95 (ІН, дд, У - 1,7, 1,6 Гу), 8,97 (2Н, д, У - 4,9 Гу), 9,05 (2Н, ше), 10,45 (1Н, с).
Приклад 140
М-(4-(трано-2-Ї(циклопропілметил)аміно|циклопропіл)феніл)бензаміду гідрохлорид й хх . б ве я ре й о : ро оОитекритя гЯ г ше Й Вени
За способом подібним до Прикладу 68, Стадії Е і Е, вказану в заголовку сполуку (79,3 мг) одержували з трет-бутил (Цгранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (91,8 мг) і бензоїлхлориду (42,3 мкл).
МС (АТ): МАНІ" 307,3.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав)б 0,22-0,38 (2Н, м), 0,46-0,63 (2Н, м), 0,90-1,11 (1Н, м), 1,13-1,30 (ІН, м), 1,31-1,49 (1Н, м), 2,28-2,46 (1Н, м), 2,78-2,97 (ЗН, м), 7,15(2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,47-7,63 (ЗН, м), 7,64-7,75 (2Н, м), 7,90-7,98 (2Н, м), 10,22 (1Н, шо).
Приклад 141
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)циклогексанкарбоксаміду гідрохлорид й ши ще пд Щ її і не сл НН : Бе
За способом подібним до Прикладу 73, вказану в заголовку сполуку (145 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)иукарбамату (170 м/), і циклогексанкарбонілхлориду (99,0 мг).
МС (АТ): (МАНІ 313,1.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 0,41 (2Н, к, У - 5,0 Гц), 0,65-0,76 (2Н, м), 1,03-1,17 (1Н, м), 1,33- 1,60 (7Н, м), 1,67-1,76 (1Н, м), 1,78-1,90 (4Н, м), 2,27-2,50 (2Н, м), 2,94 (1Н, дт, у - 7,8, 4,0 Гу), 3,06 (2Н, дд, у - 7,5,2,1 Гц), 7,11 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,50(2Н, д, 7 -8,7 Гц).
Приклад 142
М-14-(транс-2-Ч2-(диметиламіно)бензил|аміно)циклопропіл|феніл)-3- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид и ще шт ве Те Б: а я ой о бе шо 01, им, се
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (40 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-«(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (100 мг) і 2- (диметиламіно)бензальдегіду (41,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 454,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,22-1,34 (1Н, м), 1,56-1,71 (1Н, м), 2,54-2,64 (1Н, м), 2,82 (6Н,
Зо с), 2,98-3,11 (1Н, м), 4,52 (2Н, шо), 7,13 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,24-7,38 (1Н, м), 7,42-7,57 (2Н, м), 7,67-7,82 (АН, м), 7,97 (1Н, д, У 7,7 Гц), 8,22-8,33 (2Н, м), 9,84 (2Н, шо), 10,52 (1Н, с).
Приклад 143 2-(4-ї-трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діону гідрохлорид ту г рожні ой, І й нх КЕ ОТИН, т чи й.
Ше Шен й
У й НЯ К й
А) трет-бутил (циклопропілметилутранс-2-І4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіїндол-2- іл)феніл|циклопропіл)укарбамат
До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл)уциклопропілметил)укарбамату (177,9 мг) і триетиламіну (98 мкл) в ТГФ (2,94 мл) додавали фталевий ангідрид (105 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в оцтовому ангідриді (З мл) і суміш перемішували при 802С протягом 5 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (252,7 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,07-0,18 (1Н, м), 0,19-0,31 (1Н, м), 0,33-0,56 (2Н, м), 0,90-1,07 (ІН, м), 1,25-1,34 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 2,10-2,24 (1Н, м), 2,75-2,85 (1Н, м), 3,01 (1Н, дд, У - 14,4, 6,7 Гу), 3,22 (ІН, дд, у - 14,4,657 Гі), 7,22-7,39 (АН, м), 7,85-7,99 (АН, м).
В) 2-(4--транс-2-(циклопропілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)-1 Н-ізоїндол-1,З3(2Н)-діону гідрохлорид трет-Бутил (циклопропілметил)утранс-2-І(4-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2- іл)феніл|Іциклопропілукарбамат (252,7 мг) розчиняли в 4М розчині хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїізопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (176,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 333,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,34-0,43 (2Н, м), 0,55-0,64 (2Н, м), 1,02-1,16 (1Н, м), 1,31-1,43 (ІН, м), 1,53-1,66 (1Н, м), 2,54-2,63 (1Н, м), 2,90-3,07 (ЗН, м), 7,21-7,50 (4Н, м), 7,84-8,03 (АН, м), 9,37 (2Н, шо).
Приклад 144 2 аЧтрано 2 Кциклопропі ет л)аміно|циклопропілуфеніл)ізоїндолін-! -ону гідрохлорид шли у
Он зе ве - й ЗУ дн шН
А ж й е-й
А) трет-бутил (циклопропілметил)/транс-2-|(4-(1-оксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2- іл)феніл|циклопропіл)укарбамат
Зо До розчину трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл)уциклопропілметил)укарбамату (126,8 мг) і триетиламіну (70,1 мкл) в ТГФ (2,1 мл) додавали 2-(хлорметил)бензоїлхлорид (95 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали послідовно насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи суміш (260,5 мг), що містить вказану в заголовку сполуку і трет-бутил ІЦгранс-2-(4-Ц2- (хлорметил)бензоїліаміно)феніл)/циклопропіл|(циклопропілметил)укарбамат. До розчину цієї суміші і йодиду тетрабутиламонію (15,51 мг) в ДМФА (4,2 мл) додавали гідрид натрію (20,16 мг).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат), одержуючи вказану в заголовку сполуку (123,7 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,07-0,17 (1Н, м), 0,18-0,28 (1Н, м), 0,33-0,53 (2Н, м), 0,90-1,08 (ІН, м), 1,14-1,27 (2Н, м), 1,37 (9Н, с), 2,07 (1Н, ддд, у) - 9,4, 6,5, 3,2 Гц), 2,65-2,78 (1Н, м), 3,00
(ІН, дд, У - 14,4,6,8 Гу), 3,20 (1Н, дд, У - 14,4, 6,8 Гц), 5,49 (2Н, с), 7,09 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,17 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,50-7,73 (АН, м).
В) 2-(4--транс-2-((циклопропілметил)аміно|циклопропіл)феніл)ізоіндолін-1-ону гідрохлорид трет-Бутил (циклопропілметил)/транс-2-|(4-(1-оксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіїндол-2- іл/уфеніл|циклопропіліукарбамат (123,7 мг) розчиняли в 4М розчині хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (1,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (76,4 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 319,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,32-0,42 (2Н, м), 0,52-0,64 (2Н, м), 0,99-1,17 (1Н, м), 1,22-1,36 (ІН, м), 1,45-1,63 (1Н, м), 2,53-2,59 (1Н, м), 2,82-3,06 (ЗН, м), 5,65 (2Н, ше), 7,08-7,44 (АН, м), 7,46-7,84 (ЗН, м), 7,98-8,41 (1Н, м), 9,33 (2Н, шоб).
Приклад 145
М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-сульфамоїлбензаміду гідрохлорид й ня ти ий й ди скрит ов ба Ї НИ
Нм
А) трет-бутил (циклопропілметил)утранс-2-14-|(3- сульфамоїлбензоїл)аміно|фенілуциклопропіл)карбамат
За способом подібним до Прикладу 80, Стадія А, вказану в заголовку сполуку (125,0 мг) одержували з трет-бутил (гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|-(циклопропілметил)карбамату (76,0 мг) і 3-сульфамоїлбензойної кислоти (60,7 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,07-0,16 (1Н, м), 0,18-0,28 (1Н, м), 0,33-0,51 (2Н, м), 1,02 (1Н, ше), 1,20-1,28 (2Н, м), 1,37 (9Н, с), 2,07 (1Н, ддд, У - 9,6, 6,5, 3,1 Гц), 2,69-2,76 (1Н, м), 3,00 (1Н, дд, У - 14,4,6,7 Гу), 3,20 (ІН, дд, У - 14,4,6,7 Гу), 7,14 (2Н, д, 7-86 Гц), 7,47-7,51 (2Н, м), 7,67 (2Н, д,7-8,6 Гц), 7,73 (ІН, дд, у - 7,7, 7,6 Гц), 7,98-8,08 (1Н, м), 8,10-8,22 (1Н, м), 8,38 (ІН, т, У -1,6 Гу), 10,43 (1Н, с).
В) М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-сульфамоїлбензаміду гідрохлорид трет-Бутил (циклопропілметил)у«транс-2-14-((3-
Зо сульфамоїлбензоїл)аміно|Їфенілуциклопропілукарбамат (125,0 мг) розчиняли в розчині 4М хлорводнева кислота/етилацетат (1,25 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (69,5 мГг).
МС (АТ): (МАНІ: 386,3.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,28-0,40 (2Н, м), 0,54-0,62 (2Н, м), 0,95-1,11 (1Н, м), 1,17-1,34 (ІН, м), 1,35-1,52 (1Н, м), 2,34-2,45 (1Н, м), 2,86-3,02 (ЗН, м), 7,18 (2Н, д, У - 8,5 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,67-7,79 (ЗН, м), 8,00-8,04 (1Н, м), 8,14-8,19 (1Н, м), 8,37 (1Н, т, У - 1,7 Гу), 8,90 (2Н, с), 10,48 (ІН, с).
Приклад 146
М-(4--трансо-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(1 Н-імідазол-1- ілметил)бензаміду гідрохлорид ща пек и ША
М Кий, А ше й я о: дій ня :
В си
За способом подібним до Прикладу 145, вказану в заголовку сполуку (21,0 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)-карбамату (76,6 мг) ї 3-(1Н- імідазол-1-ілметил)бензойної кислоти (61,5 мг).
МС (АТ): МАНІ" 387,4.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,29-0,45 (2Н, м), 0,53-0,62 (2Н, м), 1,05-1,12 (1Н, м), 1,21-1,31 (ІН, м), 1,47-1,60 (1Н, м), 2,42-2,47 (1Н, м), 2,85-3,00 (ЗН, м), 5,52 (2Н, с), 7,17 (2Н, д, У -8,3 Гу),
7,52-1,65 (2Н, м), 7,67-7,76 (ЗН, м), 7,81-7,88 (1Н, м), 7,94-8,08 (2Н, м), 9,22-9,45 (ЗН, м), 10,37 (ІН, с).
Приклад 147
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(1 Н-1 2,4-триазол-1- ілметил)бензаміду гідрохлорид ще "мя ни ше: ри кб ша ЛІ чи луки в не т Сг Ех я шо ши ИЩИ
Мт
За способом подібним до Прикладу 145, вказану в заголовку сполуку (15,3 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)-карбамату (76,6 мг) ї 3-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ілметил)бензойної кислоти (61,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 388,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,33-0,40 (2Н, м), 0,55-0,62 (2Н, м), 1,00-1,12 (1Н, м), 1,23-1,33 (ІН, м), 1,42-1,54 (1Н, м), 2,40-2,46 (1Н, м), 2,87-3,03 (ЗН, м), 5,51 (2Н, с), 7,17 (2Н, д,7У -8,7 Гу), 7,45-7,58 (2Н, м), 7,69 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,82-7,94 (2Н, м), 8,01 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 9,08 (2Н, шо), 10,27 (1Н, с).
Приклад 148
М-(4--транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(1 Н-імідазол-1-іл)бензаміду гідрохлорид ден дитин ди тн шт ДЖОН лиш и
Вр» о Кий й ши о г і ШИ в
За способом подібним до Прикладу 145, вказану в заголовку сполуку (48,2 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)-карбамату (77,3 мг) ї 3-1 Н- імідазол-1-іл)бензойної кислоти (48,1 мг).
МС (АТ): |(МАНІ" 373,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 0,38 (2Н, м), 0,53-0,62 (2Н, м), 1,08-1,15 (1Н, м), 1,22-1,32 (1Н, м), 1,50-1,60 (1Н, м), 2,52-2,58 (1Н, м), 2,88-3,01 (ЗН, м), 7,19 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,76-7,85 (ЗН, м), 7,90 (1Н, с), 8,03 (ІН, дд,5 - 8,1,1,6.П), 8,12 (1Н, д, У -8,1 Гу), 8,468 (2Н, д, У - 19,1 Гу), 9,42 (2Н, шо), 9,81 (ІН, шс), 10,68 (1Н, с).
Приклад 149
М-(4-їтранс-2-(8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил)іаміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид
Бе ШЕ
Ех с дих ї і ги Мт Щі й з щи ни ВИШ
Коо) з їж
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (50 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (100 мг) і 8- метил-8-азабіцикло!|3.2.Токтан-З-ону (50,7 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 4441. "Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,44-1,61 (ЗН, м), 1,66-1,78 (ЗН, м), 2,21-2,26 (1Н, м), 2,37-2,56 (ЗН, м), 2,68-2,76 (1Н, м), 2,80-2,86 (ЗН, м), 3,15-3,25 (1Н, м), 3,80-4,30 (ЗН, м), 7,25 (2Н, д, у - 7,9 Гу), 7,65-7,78 (ЗН, м), 7,90 (1Н, д, У - 7,8 Гц), 8,18-8,28 (2Н, м).
Приклад 150
М-метил-М-(4--трано-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропіл)феніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид
Ве І, Ще ват вена па Му са ве свиня не
За способом подібним до Прикладу 64, вказану в заголовку сполуку (З мг) одержували з М- (4--транс-2-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (160 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 432,1. "Н ЯМР (З00МГц, СО300)6 1,18-1,43 (2Н, м), 1,48-1,62 (1Н, м), 1,91-2,11 (2Н, м), 2,31-2,58 (ЗН, м), 2,84-3,21 (5Н, м), 3,46 (ЗН, с), 3,56-3,73 (ЗН, м), 7,05-7,19 (АН, м), 7,37-7,48 (1Н, м), 7,51- 7,63 (ЗН, м).
Приклад 151
М-(4--трано-2-К(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)яаміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид ой ї ян Кх м Я ут и З
ЕТО т т Ше сля в пуття
Кот
До розчину М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-"'трифторметил)бензаміду гідрохлориду (75 мг), тетрагідро-4Н-тіопіран-4-ону 1,1-діоксиду (37,4 мг) і оцтової кислоти (0,2 мл) в метанолі (2 мл) додавали комплекс 2-піколін-боран (38,2 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і при охолодженні льодом додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/оетилацетат, етилацетат/метанол) і додавали 1095 розчин хлорводневої кислоти в метанолі. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (32,0 мг).
МС (АТ): МАНІ" 453,1.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ)6б 1,39-1,61 (2Н, м), 2,25 (2Н, д, у - 12,8 Гц), 2,43-2,63 (ЗН, м), 3,03 (ІН, дт, У 2 7,7, 4,1 Гц), 3,14-3,25 (2Н, м), 3,32-3,42 (2Н, м), 3,61-3,76 (1Н, м), 7,22 (2Н, д, У - 8,5
Гц), 7,65-7,78 (ЗН, м), 7,89 (1Н, д, У - 7,7 Гц), 8,15-8,26 (2Н, м).
Приклад 152
М-(4--1К,25) або (15,2К)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл) -3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид
ОЕ З Пов я й
М-(4-їтранс-2-К1-Метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду дигідрохлорид (113 мг) фракціонували ВЕРХ (СНІКАГ СЕ/Г. (зареєстрована торгівельна марка)
ОО (САбО2), 50 ммВД х 500 ммД, виготовляється ОЮаїсеІ! Согрогайоп, рухома фаза: гексан/етанол/діетиламін - 900/100/0,5), фракцію, що містить цільовий продукт і має менший час утримання, концентрували при пониженому тиску і залишок охолоджували льодом до 020.
Додавали 4М розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (3,0 мл) і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (43 мг).
Оптична чистота: 99,995 ее, час утримання: 9,284 хв (СНІКАСЕГ (зареєстрована торгівельна марка) 003 (МІ 022), 4,6 ммВД х 250 ммД, виготовляється Юаїсе! Согрогайоп, рухома фаза: гексан/етанол/діетиламін - 900/100/0,1)
"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,41-1,52 (1Н, м), 1,54-1,64 (1Н, м), 2,00-2,19 (2Н, м), 2,38-2,63 (ЗН, м), 2,91 (ЗН, с), 2,99-3,06 (1Н, м), 3,10-3,27 (2Н, м), 3,59-3,75 (ЗН, м), 7,23 (2Н, д, 9 -8,5 Гу), 7,64-7,77 (ЗН, м), 7,90 (ІН, д, У - 7,9 Гц), 8,17-8,27 (2Н, м).
Приклад 153
М-(4-(15,2К) або (1К,25)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл) -3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид в о Г не утік
КУ в | . рі Я. че й
М-(4-їтранс-2-К1-Метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3-(трифторметил)бензаміду дигідрохлорид (113 мг) фракціонували ВЕРХ (СНІКАЇГ СЕГ (зареєстрована торгівельна марка)
ОО (САбО2), 50 ммВД х 500 ммД, виготовляється Юаїсе! Согрогайоп, рухома фаза: гексан/етанол/діетиламін - 900/100/0,5), фракцію, що містить цільовий продукт і має більший час утримання, концентрували при пониженому тиску і залишок охолоджували льодом до 020.
Додавали 4М розчин хлорводнева кислота/уциклопентилметиловий етер (3,0 мл) і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (46 мгГ).
Оптична чистота: 99,195 еє, час утримання: 12,724 хв (СНІКАСЕЇ (зареєстрована торгівельна марка) 003 (МІ 022), 4,6 ммВД х 250 ммД, виготовляється ОЮаїсе! Согрогайоп, рухома фаза: гексан/етанол/діетиламін - 900/100/0,1)
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,43-1,52 (1Н, м), 1,54-1,64 (1Н, м), 1,98-2,19 (2Н, м), 2,37-2,61 (ЗН, м), 2,91 (ЗН, с), 3,00-3,25 (ЗН, м), 3,59-3,76 (ЗН, м), 7,23 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,67-7,77 (ЗН, м), 7,90 (1Н, д, у - 7,3 Гу), 8,16-8,27 (2Н, м).
Приклад 154
М-(4--трано-2-К4,4-дифторциклогексил)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид в : пе пет ой ре Е їзе ТТ шк:
Он вах виг нн.
Мих
За способом подібним до Прикладу 151, вказану в заголовку сполуку (45 мг) одержували з
М-(4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-«(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (75 мг) і 4,4- дифторциклогексанону (33,8 мг).
МС (АТ): МАНІ" 439,0.
ІН ЯМР (З00МГц, СО300)6 1,39-1,55 (2Н, м), 1,73 (2Н, к, У - 12,2 Гу), 1,83-2,08 (2Н, м), 2,11-
Зо 2,32 (АН, м), 2,44 (ІН, ддд, У - 10,1, 6,7, 3,6 Гц), 2,95-3,03 (1Н, м), 3,40-3,55 (1Н, м), 7,20 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,65-7,77 (ЗН, м), 7,89 (ІН, д, У - 7,9 Гц), 8,15-8,27 (2Н, м).
Приклад 155
М-(4-(трансо-2-(1-метилпіперидин-4-іл)уметил|аміно)циклопропіл|феніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид
Й ЇЇ Кк
Б хуй Ше в ст ах. НЕ : «Ян щі ТЯ Ши ри ки и х. Ї І | ки п
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (20 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (80 мг) і 1- метилпіперидин-4-карбальдегіду (28,5 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 432,1.
І"Н ЯМР (З00МГц, СОзО0)6 1,35-1,46 (1Н, м), 1,51-1,73 (ЗН, м), 2,04-2,16 (ЗН, м), 2,51-2,61 (ІН, м), 2,86-2,92 (ЗН, м), 2,97-3,11 (ЗН, м), 3,20 (2Н, д, У - 6,6 Гц), 3,52-3,63 (2Н, м), 7,21 (2Н, д,
У - 8,7 Гу), 7,64-7,77 (ЗН, м), 7,89 (1Н, д, У - 7,9 Гц), 8,15-8,29 (2Н, м).
Приклад 156
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1,3-диметил-1 Н-піразол-5- карбоксаміду дигідрохлорид ож жк я
УК ха й
І І т де вх и. да .
М От ЩІ ши ше ще
І о Ма Дт, но ТИ ери
У Що ій «у
За способом подібним до Прикладу 145, вказану в заголовку сполуку (89,6 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)-карбамату (88,6 мг) і 1,3- диметил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (49,3 мг).
МС (АТ): |(МАНІ" 325,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,32-0,40 (2Н, м), 0,52-0,64 (2Н, м), 0,98-1,14 (1Н, м), 1,22-1,32 (ІН, м), 1,42-1,55 (1Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,40-2,47 (1Н, м), 2,87-3,03 (ЗН, м), 3,99 (ЗН, с), 6,82 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, у - 8,6 Гу), 7,65 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 9,18 (2Н, шо), 10,11 (1Н, с).
Приклад 157
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1,5-диметил-1 Н-піразол-3- карбоксаміду дигідрохлорид .
Ше щ ше М. дет че де чи Мф п 3 о : ше ши ДН
Я х -Е З дну
За способом подібним до Прикладу 145, вказану в заголовку сполуку (60,0 мг) одержували з трет-бутил Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|(циклопропілметил)-карбамату (87,2 мг) і 1,5- диметил-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (48,5 мг).
МС (АТ): (М-АНІ" 325,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,31-0,41 (2Н, м), 0,53-0,63 (2Н, м), 0,98-1,11 (1Н, м), 1,18-1,33 (ІН, м), 1,41-1,52 (1Н, м), 2,30 (ЗН, с), 2,37-2,47 (1Н, м), 2,85-3,03 (ЗН, м), 3,83 (ЗН, с), 6,53 (1Н, с), 7,12 (2Н, д, у - 8,7 Гу), 7,74 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 9,11 (2Н, шс), 9,89 (1Н, с).
Приклад 158
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-3-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид
В т
Ка Її в.
М я К ше ше
ОТ вх о ня не :
І в ши ше 5. І чи
Зо За способом подібним до Прикладу 145, вказану в заголовку сполуку (40,8 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|"уциклопропілметил)-карбамату (87,1 мг) і 1- метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (67,1 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 379,3.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,29-0,39 (2Н, м), 0,52-0,62 (2Н, м), 0,95-1,11 (1Н, м), 1,17-1,30 (ІН, м), 1,35-1,52 (1Н, м), 2,31-2,45 (1Н, м), 2,81-3,01 (ЗН, м), 3,98 (ЗН, с), 7,14 (2Н, д, У - 8,6 Гу), 7,60 (2Н, д, у - 8,6 Гу), 8,53 (1Н, с), 8,95 (2Н, шс), 10,11 (1Н, с).
Приклад 159
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид
Майте зт
ОС й ре Щ Щ
ПИ ие о ЗШ и: Ше
Н: ще
За способом подібним до Прикладу 80, вказану в заголовку сполуку (56,1 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|"уциклопропілметил)-карбамату (82,8 мг) і 1- метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (63,8 мг).
МС (АТ): (МАНІ 379,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,29-0,40 (2Н, м), 0,52-0,62 (2Н, м), 0,95-1,11 (1Н, м), 1,18-1,30 (ІН, м), 1,39-1,52 (1Н, м), 2,32-2,47 (1Н, м), 2,82-3,02 (ЗН, м), 3,98 (ЗН, с), 7,14 (2Н, д,7 - 8,6 Гу), 7,1 (2Н, д,7У-8,6 Гу), 8,54 (1Н, с), 9,01 (2Н, шо), 10,12 (1Н, с).
Приклад 160
М-(4-"-трано-2-Кімідазо|2,1-5111,3)|гіазол-б-ілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл) -3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид песня :
Мт
Ж ск ПОЛЯК та ме щи
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (17 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (75 мг) і імідазо|2,1-5111,3)гіазол-б6-карбальдегіду (41,6 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 457,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0)6 1,35 (ІН, к, У - 6,8 Гу), 1,53-1,65 (1Н, м), 2,50 (1Н, с), 3,00-3,11 (ІН, м), 4,60-4,66 (2Н, м), 7,01 (2Н, д, У - 8,3 Гу), 7,51-7,69 (АН, м), 7,80 (ІН, д, У - 7,7 Гц), 8,00- 8,26 (АН, м).
Приклад 161
М-(4--трано-2-Ктієно(2,3-б|Іпіридин-2-ілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид
СЛ
ЕТ маш : тут :
С ї и що ща т їй Кеш -- й в- в ши
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (10 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (75 мг) і тієно|2,3-б|Іпіридин-2-карбальдегіду (44,6 мг).
МС (АТ): (МАНІ 468,0.
Коо) "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0)6 1,36-1,57 (2Н, м), 2,41 (ІН, ддд, У - 10,2, 6,5, 3,7 Гц), 3,01 (1Н, дт, У - 7,6, 4,0 Гц), 4,73 (2Н, с), 7,07 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,44-7,54 (2Н, м), 7,61 (2Н, д, У -8,7 Гц), 7,70-7,79 (1Н, м), 7,90 (1Н, д, У - 7,9 Гц), 8,15-8,30 (ЗН, м), 8,58 (ІН, дд, У - 4,7, 1,5 Гц).
Приклад 162
М-(4--трано-2-К1,8-нафтиридин-2-ілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду гідрохлорид тя ! ши кн вер
За способом подібним до Прикладу 65, вказану в заголовку сполуку (16 мг) одержували з М-
І4-(транс-2-аміноциклопропіл)феніл|-3-(трифторметил)бензаміду гідрохлориду (75 мг) і 1,8- нафтиридин-2-карбальдегіду (43,2 мг).
МС (АТ): (МАНІ: 463,0.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0)6 1,42-1,53 (1Н, м), 1,63-1,73 (1ТН, м), 2,59-2,70 (ІН, м), 3,20-3,28 (ІН, м), 4,95 (2Н, с), 7,20 (2Н, д, У - 8,7 Гц), 7,64-7,77 (ЗН, м), 7,83-7,97 (ЗН, м), 8,16-8,27 (2Н, м), 8,69 (ІН, д, у - 8,5 Гу), 8,85 (1Н, дд, У - 8,3, 1,7 Гц), 9,19-9,32 (1Н, м).
Приклад 163
М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксаміду гідрохлорид о
Ме й яр З
Ма Й ре вити но ї Її Я се: с Я
М Н Б
А) трет-бутил (циклопропілметилугрансо-2-(4-((1-метил-1 Н-піразол-4- іл)укарбоніл|іаміно)феніл)/уциклопропілІкарбамат
До розчину трет-бутил І(Ігранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|/циклопропілметил)-карбамату (85,8 мг) і 1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (42,9 мг) в ДМФА (1,42 мл) додавали М- етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (82 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом, екстракт промивали послідовно насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (114,8 мгГг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,05-0,16 (1Н, м), 0,16-0,28 (1Н, м), 0,32-0,52 (2Н, м), 0,89-1,05 (ІН, м), 1,09-1,26 (2Н, м), 1,36 (9Н, с), 2,00-2,10 (1Н, м), 2,65-2,72 (1Н, м), 2,98 (1Н, дд, у - 14,2, 6,9 Гу), 3,19 (1Н, дд, у) - 14,2, 6,9 Гу), 3,88 (ЗН, с), 7,10 (2Н, д, У -8,5 Гі), 7,59(2Н, д,У-8,7 Гу), 7,99 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 9,74 (1Н, с).
В) М-(4--трансо-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксаміду гідрохлорид трет-Бутил (циклопропілметилу(транс-2-(4-Щ1(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)укарбоніліаміно)феніл)уциклопропілІкарбамат (114,8 мг) розчиняли в 4М розчині хлорводнева
Зо кислота/циклопентилметиловий етер (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Розчинник упарювали при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з метанол/діїзопропіловий етер, одержуючи вказану в заголовку сполуку (51,1 мг).
МС (АТ): (МАНІ 311,3. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 0,32-0,41 (2Н, м), 0,51-0,62 (2Н, м), 1,01-1,15 (1Н, м), 1,19-1,30 (ІН, м), 1,47-1,58 (1Н, м), 2,43-2,49 (1Н, м), 2,80-3,01 (ЗН, м), 3,89 (ЗН, с), 7,13 (2Н, д,7У -8,7 Гу), 7,66 (2Н, д, У - 8,7 Гу), 8,02 (1Н, с), 8,33 (1Н, с), 9,41 (2Н, шс), 9,86 (1Н, с).
Приклад 164 1-трет-бутил-М-(4-їтранс-2-((циклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду гідрохлорид
-М че
Мн
Є я пот
Ме й. т ше щв в и НН о я Той.
За способом подібним до Прикладу 163, вказану в заголовку сполуку (30,7 мг) одержували з трет-бутил (|гранс-2-(4-амінофеніл)циклопропіл|уциклопропілметил)-карбамату (76,5 мг) і 1- (трет-бутил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (51,1 мг).
МС (АТ): МАНІ" 353,2.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,27-0,42 (2Н, м), 0,53-0,61 (2Н, м), 0,99-1,13 (1Н, м), 1,19-1,30 (ІН, м), 1,42-1,51 (1Н, м), 1,55 (9Н, с), 2,36-2,47 (1Н, м), 2,84-2,98 (ЗН, м), 7,14 (2Н, д, У - 8,5 Гу), 7,64 (2Н, д, У -8,5 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 9,09 (2Н, шо), 9,79 (1Н, с).
Приклад 165
М-(4--1К,25) або (15,2К)-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4- карбоксаміду гідрохлорид
ЩІ
М-(4-їтранс-2-КЦиклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид (273 мг) фракціонували ВЕРХ (СНІКАГ РАК (зареєстрована торгівельна марка) АО (9001), 50 ммВД х 500 ммдД, виготовляється Оаїсе! Согрогайоп, рухома фаза: етанол), фракцію, що містить цільовий продукт і має менший час утримання, концентрували при пониженому тиску, і залишок охолоджували льодом до 09С. Додавали 4М розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (3,0 мл) і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (116 мг).
Оптична чистота: 99,795 ее, час утримання: 13,584 хв (СНІКАГРАК (зареєстрована торгівельна марка) АО (КЕО53), 4,6 ммВД х 250 ммдД, виготовляється Оаїсе! Согрогайоп, рухома фаза: етанол)
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0)6 0,39-0,48 (2Н, м), 0,69-0,78 (2Н, м), 1,06-1,23 (1Н, м), 1,31-1,55 (2Н, м), 2,47 (1Н, ддд, у) - 10,3, 6,7, 3,6 Гу), 2,95-3,03 (1Н, м), 3,06-3,13 (2Н, м), 7,21 (2Н, д, 5 - 9,8 Гц), 7,36-7,53 (ЗН, м), 7,66-7,73 (АН, м), 7,78 (2Н, д, 7 -8,1 Гі), 8,01 (2Н, д, У - 9,0 Гц).
Приклад 166
М-(4-(15,2К) або (1К,25)-2-К((циклопропілметил)аміно|Їциклопропіл)феніл)біфеніл-4- карбоксаміду гідрохлорид но
У в) Го шт
Н
Зо М-(4-їтранс-2-КЦиклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксаміду гідрохлорид (273 мг) фракціонували ВЕРХ (СНІКАГ РАК (зареєстрована торгівельна марка) АО (95001), 50 ммВД х 500 ммдД, виготовляється Оаїсеї! Согрогайіоп, рухома фаза: етанол), фракцію, що містить цільовий продукт і має більший час утримання, концентрували при пониженому тиску і залишок охолоджували льодом до 09С. Додавали 4М розчин хлорводнева кислота/циклопентилметиловий етер (3,0 мл) і суміш концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (128 мг).
Оптична чистота: 99,195 ее, час утримання: 16,256 хв (СНІКАГРАК (зареєстрована торгівельна марка) АО (КЕО53), 4,6 ммВД х 250 ммдД, виготовляється Оаїсе! Согрогайоп, рухома фаза: етанол)
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0)б 0,38-0,48 (2Н, м), 0,69-0,79 (2Н, м), 1,04-1,21 (1Н, м), 1,36-1,55 (2Н, м), 2,47 (ІН, ддд, у - 10,2, 6,6, 3,4 Гц), 2,95-3,02 (1Н, м), 3,09 (2Н, дд, У - 7,5, 2,3 Гу), 7,21 (2Н, д, У - 8,7 Гу), 7,36-7,44 (1Н, м), 7,44-7,53 (2Н, м), 7,66-7,73 (АН, м), 7,78 (2Н, д, у - 8,9 Гу), 8,02 (2Н, д,У-8,5 Гц).
Експериментальний Приклад 1
Спосіб генетичного конструювання описаний нижче проводили згідно із способом описаним в книзі (Мапіаїіз еї аІ., МоіІесцшіаг СіІопіпд, Соїа бргіпд Нагрог І арогайгу, 1989) або способом описаним в протоколі, доданому до реагенту. (1) Конструювання О5Т-міченого експресійного вектора, що має послідовність протеази розщеплення ТЕМ
Конструювали 5Т-мічений експресійний вектор, що має послідовність протеази розщеплення ТЕМ послідовно 2 рази проводячи спосіб ПЛР. Спочатку, проводили ПЛР використовуючи рОЕХбРІ1 (СЕ Неайвсаге) як матрицю, два праймера авзт-5м-Е: 5-АБААТСАТТТАААТааТаАТСАТатААСССАТОСТ-3"
ІЗЕО ІЮ МО: 11) а5Т-ТмУ-ВІ1: 5-сассСстаАААдатАСАааТТСсТСАТССВАТТТТасАсСадтаатоа-3
ІЗЕО ІЮ МО: 21 і ДНК полімеразу Ргітевіаг СХІ (ТаКага Віо Іпс.). Змішували ДНК матрицю 0,5 мкл, 5х
Буфер 10 мкл, 2,5 мМ амтТеР розчин 4 мкл, 10 мкМ розчин кожного праймера по 1,5 мкл, ДНК полімеразу Ргітевіаг СХІ. 1 мкл і стерилізовану дистильовану воду 31,5 мкл. Після обробки при 982С протягом 1 хв, починали ПЛР реакцію з 35 повторень обробки при 982С протягом 10
Зо секунд, при 652С протягом 5 секунд і при 722С протягом 25 секунд, після чого обробляли при 7220 протягом 1 хв. Потім, проводили ПЛР використовуючи одержаний ПЛР продукт як матриці, два праймери авзт-5м-Е: 5-АБААТСАТТТАААТааТаАТСАТатААСССАТОСТ-3"
ІЗЕО ІЮ МО: 11) а5Т-ТУ-Н2: 5-АТААТАаВАТОСОаСССтТаАААаТАСАваТттсто-3
ІЗЕО ІЮ МО: ЗІ і ДНК полімеразу Ргітеєіаг СХ. Змішували ДНК матрицю 0,5 мкл, 5х Буфер 10 мкл, 2,5 мМ амМтТР розчин 4 мкл, 10 мкМ розчин кожного праймера по 1,5 мкл, ДНК полімеразу Ргітеєіаг СХ. 1 мкл і стерилізовану дистильовану воду 31,5 мкл. Після обробки при 982С протягом 1 хв, починали ПЛР реакцію з 25 повторів обробки при 982С протягом 10 секунд, при 652С протягом 5 секунд і при 722С протягом 25 секунд, після чого обробляли при 722С протягом 1 хв. Одержаний
ПЛР продукт піддавали електрофорезу на агарозному гелі (195) і з гелю виділяли приблизно 0,3
Кор ДНК фрагмент, що містить частину 51 гена. Виділений ДНК фрагмент розщеплювали рестрикційними ферментами Буга І (Мем Епдіапа Віоїіабрвз) і Ват НІ (ТакКага Віо Іпс.) і вставляли в
Зуга І/Ват НІ сайт роЕєЕХОбРІ, одержуючи експресійний вектор РОЕХ7М1. (2) Клонування людського І 501 (АОЕ2) гена
Клонували людський І 501 ген за допомогою способу ПЛР, використовуючи бібліотеку КДНК мозку (ТакКага Віо Іпс.) як матрицю, два праймери п 5О1-МНе!-Ко-Е: 5-ТАТТАТастаасСасССАССАТа ТАТО ТаИасААаАаАдаассяасСА(о-з
ІЗЕО ІЮ МО: 41 п 5О1-51-Мо-В: 5-ТАТТАТтассасбастоАСсАТОаСТТаСсЯаАСсТастатас-3
ІЗЕО ІЮ МО: 5) і ДНК полімеразу Ругобезі (ТакКага Віо Іпс.). Змішували ДНК матрицю 0,5 мкл, 10х Буффер 5 мкл, 2,5 мМ амтТР розчин 4 мкл, 10 мкМ розчин кожного праймера по 2,5 мкл, ДНК полімеразу
Ругобрезві 0,5 мкл і стерилізовану дистильовану воду 34 мкл. Після обробки при 982С протягом 1 60 хв, починали ПЛР реакцію з 35 повторів обробки при 982С протягом 10 секунд, при 6820 протягом 5 секунд і при 722С протягом 2,5 хв, після чого обробляли при 722С протягом 1 хв.
Одержаний ПЛР продукт піддавали електрофорезу на агарозному гелі (195) і з гелю виділяли приблизно 2,5 Кор ДНК фрагмент, що містить людський 501 ген. Виділений ДНК фрагмент розщеплювали рестрикційними ферментами Мне І і Мої І (ТакКага Віо Іпс.) і вставляли в МНе Мої
Ї сайт рсОМАЗ.1(х) (Іпмігодеп), одержуючи експресійну плазміду рРсСОМАЗ.1/пІ 501. (3) Конструювання експресійної плазміди для людського І.501(171-852) в Е5сПегіспіа соїї
Одержували плазміду для експресії людського І 50О1(171-852) в ЕвзбсПегіспіа соїї за допомогою способу ПЛР, використовуючи рсеоОМАЗ.1/пІ 501 як матрцю, два праймери п. 501-171аа-Вді2-Е: 5-ТАТТАТАСАТСТОСАТСССХС ТО ТаСАа Сас ОаС,асСА-З;
ІЗЕО ІЮ МО: 6) п 5О1-51-Мо-В: 5-ТАТТАТтассасбастоАСсАТОаСТТаСсЯаАСсТастатас-3
ІЗЕО ІЮ МО: 5) і ДНК полімеразу Ргітевіаг МАХ (ТаКага Віо Іпс.). Змішували ДНК матрицю 1 мкл, 2х
Фермент РгемМміх 25 мкл, 10 мкМ розчин кожного праймера по 1,5 мкл і стерилізовану дистильовану воду 21. Після обробки при 982С протягом 1 хв, починали ПЛР реакцію з 25 повторів обробки при 982С протягом 10 секунд і при 682С протягом 10 секунд, після чого обробляли при 722С протягом 1 хв. Одержаний ПЛР продукт піддавали електрофорезу на агарозному гелі (195) і з гелю виділяли приблизно 2 Кор ДНК фрагмент, що містить людський
І 501(171-852) ген. Виділений ДНК фрагмент розщеплювали рестрикційними ферментами Ваї ЇЇ і Мої І (ТаКага Віо Іпс.) і вставляли в Ват НІ/МОЇ | сайт рРОЕХ7М1, одержуючи експресійну плазміду РОЕХ7М1/55тТ-НПІ 5011(171-852). (4) Одержання І 501
Езспегіспіа соїї С43(0ЕЗ) рі уз трансформували експресійною плазмідою рОЕХ7М1/551т- п 501(171-852), одержаною в (3). Одержану рекомбінантну Езспегіспіа соїї інокулювали в ТВ середовище (1,295 триптону, 2,495 екстракту дріжджів 0,495 гліцерину, 0,595 глюкози, 17 мМ дигідрофосфату калію і 72 мМ гідрофосфату калію) доповнене 100 мг/л ампіциліну і 30 мг/л хлорамфеніколу і культивували при 372С. Коли каламутність досягала 600 Клетт, температуру
Зо культури змінювали до 162С, додавали ІРТО, що має кінцеву концентрацію 0,5 мМ, для індукування експресії, і клітини вирощували ще 21 г. Культуральне середовище центрифугували при 9000 д протягом 10 хв і збирали залишок ЕзспПегіспіа соїї.
Залишок Ебспегіспіа сої в 9 л культуральному середовищі суспендували в 1340 мл екстракційного буферу (РВ5, 595(00/06) гліцерин) і додавали 6700 одиниць Бензонази (МегскК).
Використовуючи ультразвуковий дезінтегратор Бренсона, суспензію руйнували ультразвуком протягом З хв, центрифугували при 33000 д протягом 20 хв і надосадкову рідину відокремлювали. До надосадкової рідини додавали 5 М розчин Масі до кінцевої концентрації 0,15 М і суміш наносили на дві З5ТГгар 4В 5 мл колоки (СЕ Неакїсаге) урівноважені заздалегідь
РВ5, 0,15 М Масі, 595(06/об) гліцерину (Буфер А), і колонки промивали 25 мл Буфера А. 55т- п 501(171-852) елюювали з кожної колонки використовуючи 20 мл 0,1 М Ттгіз (рН 8,0), 10 мМ
ОН, 0,15 М Масі, 595(06/06) гліцерин. Елюат (14 мл), що містить З5Т-пПІ 50О1(171-852), наносили на колонку Нії оай 26/60 Зирегаех 200 мг (СЕ Неаїсаге), врівноважену Буфером А, і елюювали 300 мл Буферу А. Фракцію, що містить з5Т-ПІ 501(171-852), концентрували до 9 мл на АтісопОйга 15 (дарап Мійіроге), що має молекулярне відсікання ЗОК, одержуючи очищений а5Т-нНІ 501(171-852). Додавали 1 мг НіЗ-ТЕМ протеази щодо приблизно 36 мг З5Т-НПІ 50111 71- 852) і суміш обробляли 50 мМ Ттгі5 (рН 8,0), 0,5 мМ ЕОТА, 1 мм ОТ при 42С протягом 16 г для відщеплення (51 мітки. Реакційну суміш після роакціх розщеплення наносили на колонку о5Тгар 4В8 5 мл (СЕ Неайпсаге), врівноважену завчасно Буфером А, і відокремлювали проточну фракцію, що містить пІ.501(171-852) вільну від СО5Т мітки. Її концентрували до 9 мл використовуючи АтісопОга 15 (Фарап МійПіроге) і очищали на колонці Ні! оаа 26/60 Зирегаєх 200 пг (ЗЕ Неайсаге), врівноважену Буфером А, знову одержуючи очищений продукт ПІ. 5О1(171- 852). Вимірювали концентрацію протеїну ПІ 501(171-852) за допомогою набору ВСА Ргоївіп
Авзау КИ (Тпегто Рібпег Зсіепіййс К.К.), використовуючи бичачий сироватковий альбумін як стандарт. (5) Вимірювання активності інгібітору І 501
Тест-сполуку розчинену в 2,596 ДМСО додавали в кількості 4 мкл до З мкл реакційного розчину (50 мМ Тгі5-НСІ (рН 8,0), 0,195 ВА, 1 мМ ОТТ), що містить 2,8 нг 501 і суміш реагувала при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали розчин біотин-гістон НЗ монометильованого К4 пептиду (МН2-АВТ(те-КХЮОТАККЗТООКАРККОЇ АССК(Біотин)-СОМН г) бо (3,3 мкМ) в кількості З мкл для початку реакції. Після реакції при кімнатній температурі протягом
20 хв, для зупинки реакції додавали 1 мМ розчин 2-РСРА (5 мкл). Додатково додавали 5 мкл детекційного розчину (800 мМ фториду калію, 0,195 ВЗА), що містить мічене європієм антитіло антигістон НЗ (М/ако Риге Спетісаї! Іпаивігієб, (.) ії зігеріамідіп-ХІ 665 (Сівбріо) і суміш залишали стояти 60 хв. Вимірювали динамічну флуоресценцію (ексктинція 320 нм, емісія 615 нм, 665 нм), використовуючи Епмізіоп (РегкіпЕІтег). Розраховували коефіцієнт інгібування І 5О1 (95) тест- сполуки за наступною формулою.
Коефіцієнт інгібування (95) - (1 - (значення тест-сполуки - пусто) -- (контроль - бланк) х 100
Значення 501 ферменту реакційної суміші за відсутності сполуки позначали як контроль і значення за відсутності сполуки і за відсутності І 501 ферменту позначали як пусто. Результати показані в Таблиці 2.
Експериментальний Приклад 2 (1) Вимірювання МАО-А інгібувальної активності
Нижче описана оцінка МАО-А інгібувальної активності згідно з протоколом МАО-С1о (зареєстрована торгівельна марка) Аззау від Рготеда КК.
Тест-сполуку розчинену в 490 ДМСО додавали в кількості 12,5 мкл до 25 мкл реакційного розчину (100 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 595 гліцерину), що містить 400 нг МАО-А ферменту (5ідта-
Аїагісн Со. 11 С), і суміш реагувала при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали МАО субстрат (Рготеда КК) (160 мкМ) в кількості 12,5 мкл для початку реакції. Після протікання реакції при кімнатній температурі протягом 60 хв, додавали детектувальний реагент
Люциферин (Рготеда КК) (50 мкл) для припинення реакції. Після реакції при кімнатній температурі протягом 20 хв з перемішуванням, вимірювали люмінесценцію за допомогою
Епмізіоп (РегкіпЕІтег). Розраховували коефіцієнт інгібування МАО-А (95) тест-сполуки за наступною формулою.
Коефіцієнт інгібування (95) - (1 - (значення тест-сполуки - пусто) -- (контроль - бланк) х 100
Значення МАО-А фермента реакційної суміші за відсутності сполуки позначали як контроль і значення за відсутності сполуки і за відсутності МАО-А ферменту позначали як пусто.
Результати показані в Таблиці 2. (2) Вимірювання МАО-В інгібувальної активності
Нижче описана оцінка МАО-В інгібувальної активності згідно з протоколом МАО-С1о
Зо (зареєстрована торгівельна марка) Аззау від Рготеда КК.
Тест-сполуку розчинену в 495 ДМСО додавали в кількості 12,5 мкл до 25 мкл реакційного розчину (100 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 595 гліцерину, 1095 ДМСО), що містить 400 нг МАО-В ферменту (бідта-Аїансй Со. 1 І С.), і суміш реагувала при кімнатній температурі протягом 10 хв.
Додавали МАО субстрат (Рготеда КК) (16 мкМ) в кількості 12,5 мкл для початку реакції. Після протікання реакції при кімнатній температурі протягом 60 хв, додавали детектувальний реагент
Люциферин (Рготеда КК) (50 мкл) для припинення реакції. Після реакції при кімнатній температурі протягом 20 хв з перемішуванням, вимірювали люмінесценцію за допомогою
Епмізіоп (РегкіпЕІтег). Розраховували коефіцієнт інгібування МАО-В (95) тест-сполуки за наступною формулою.
Коефіцієнт інгібування (95) - (1 - (значення тест-сполуки - пусто) -- (контроль - бланк) х 100
Значення МАО-В ферменту реакційної суміші за відсутності сполуки позначали як контроль і значення за відсутності сполуки і за відсутності МАО-В ферменту позначали як пусто.
Результати показані в Таблиці 2.
ІТаблиця 2-1)
ШИ ІСво значення (мкм ІСво значення (мкМ ІСво значення (мкМ ши и ЕТ х Я ПО У Я ОО: ОО ни зи т Я ПЕ ТО ПО С ПО ши ви т Я ПО СЯ ПО ПО С ПО ши ви ЕТ: Я ПЕ То ПО С ПО
ІТаблиця 2-1)
І ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) и ТИ ПЕ ЛЯ ПО СОНЯ КО С ПО
ІТаблиця 2-2) 40 Їм
В: Т ЛО ПО ПЕ: ПОДООООООННЯ ООООНО С ПОН ПО С ПО
ІТаблиця 2-3)
І ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) 65 | щБ «м Ї7777777717117178677777771711777717171717171711195671 66 | щ: «м. Їмо | 77777771 мо 68 | 77777117 11111111111мо | 77777771 мо 69 | 77111171 11111111111мо | мо пи ли ки В: Я ПО СПО п: ПЕ: Ж Я ПОТ? ПОН КО С ПОН 86 | 77071071 177111111111мо7 Їмо ши: Сп сх ПО ПО ГПО ПО СПОН 90 | 177777171717лкм1111Ї11111111111мо | 77777771 мо
ІТаблиця 2-41)
І ІСво значення (мкМ ІСво значення (мкм ІСво значення (мкм ши с Ел Я ПО ТОНЯ ПОЛО КО 98 Г1111111111кв1111111111мо | 777501 789 Їмо | 777501
ІТаблиця 2-41)
Шо ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ)
ІТаблиця 2-5)
Шо ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ)
ІТаблиця 2-6)
ШІ ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ) ІСво значення (мкМ)
Як показано в Таблиці 2, сполука представленого винаходу має надзвичайну інгібувальну активність щодо 1501. Крім того, МАО-А інгібувальна активність і МАО-В інгібувальна активність сполуки представленого винаходу є низькою і сполука представленого винаходу має селективну інгібувальну активність щодо І 501.
Експериментальний Приклад З
Тест по визначенню пригнічення росту пухлини використовуючи клітини НЕЇ! 92.1.7 гострої міелоїдної лейкемії
Мишам 5СІО віком б-тижнів підшкірно трансплантували клітини НЕГ 92.1.7 гострої міелоїдної лейкемії 5х105 клітин/100 мкл і мишей розподіляли на групи за масою тіла і об'ємом пухлини після 15 - 17 днів. Мишам орально вводили розчинник (0,595 метилцелюлоза) або сполуку А, сполуку В або сполуку С (5 мишей на групу). Введення робили один раз на день і вводили протягом всього періоду дозування. Зміну об'єму пухлини в групі, що вводили розчинник, приймали за 10095, розраховували коефіцієнт зміни об'єму пухлини в групі, що вводили сполуку (Т/С 95). Визначали об'єм пухлини шляхом вимірювання довгого діаметра і короткого діаметра пухлини за допомогою штангенциркуля і розраховували за наступною формулою розрахунку: (довгий діаметр)х(короткий діаметр)х(короткий діаметр)/2. Результати показані в Таблиці 3.
Сполука А: М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4- карбоксаміду гідрохлорид
Сполука В: М-(4--трано-2-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|Їциклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензаміду дигідрохлорид
Сполука с. М-(4--транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду гідрохлорид
Таблиця З хи ПЕ: т: о ПОЕТ МТ оо ПО ОО
Як показано в Таблиці 3, сполука представленого винаходу має надзвичайну протипухлинну активність.
Приклад Рецептури 1
Зо Можна одержати медикамент, що містить сполуку представленого винаходу як активний інгредієнт, наприклад, за наступною рецептурою.
1. капсула (1) сполука одержана в Прикладі 1 10 мг (2) лактоза 90 мг (3) кристалічна целюлоза 70 мг (4) стеарат магнію 10 мг 1 капсула 180 мг
Змішували згадані вище (1), (2) і (3) ї 5 мг (4) і суміш гранулювали. До грануляту додавали залишок 5 мг (4) ісумішшю наповнювали желатинову капсулу. 2. таблетка (1) сполука одержана в Прикладі 1 10 мг (2) лактоза 35 мг (3) кукурудзяний крохмаль 150 мг (4) кристалічна целюлоза 30 мг (5) стеарат магнію 5 мг 1 таблетка 230 мг
Змішували згадані вище (1), (2) і (3), 20 мг (4) і 2,5 мг (5) і суміш гранулювали. До грануляту додавали залишок 10 мг (4) і 2,5 мг (5) і суміш пресували, одержуючи таблетку.
Промислова придатність
Сполука представленого винаходу має надзвичайну інгібувальну дію щодо І 5О1 і корисна як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку, шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і хореї Хантінгтона і т...
Ця заявка базується на патентній заявці Мо 2011-174305, що подана в Японії, повний зміст якої включений сюди через посилання.
ТІНІ т о ЗУ М Ж уд ду КК нн а нн В М М з НИ ВИНИ
Селен поки УК ААВМІ ВМ т муж щІВХ тях ги ти їх
КАМ ІЯМЗБИЯМ шАКМУЮКІ МЕМ КЮМИОАНВІ Лама
КЕ не тп
УМ МАША от ЖЕ ях ло А ВТК ВК, кА Ки ОХ І щу, «ть я сьо РК
ФА е МА МОМ
Я Ета У
БУК ВКУ 5 олова ЛУ: сх Ж зок Я им У й
ФАХ гвоевеХюе» КЕВАСЮ 3.5 зч й е «А» ї ож тк сах 35 сеча п вв ле еВ Ям м ііі пз тах «МО Ми мч му МамМО АХ Е
ОО
«хм «ех 0 ПюЮаВММЕНо
НН х ами КУ ж схов СМ ес сах вики кциммм щоки З весни вазах сао БЕ «Б хж т ху яАМх х ож «4 кі БУ ее ел
ЩА АТХ
Ди Фихмігзіїдю сич: З пуд тю «АХ ШК Уч ГП Х НЕК УЖ «В «кі М шо теп по ох жах ХОБИ МУК КИ КУ длте Б
КЗ я хх укуси ік у мех МИ их их изикуу ще жену вею шк чих ко ксасоеседчвая пуск бсвсссааКк скоса Че У кс З
КНУ - ел з как Беж
Мел хіхту"
Мк МАЛИХ ех Мих зечих:і ії гг и «Ех ШжУЧчНЯА БЗПЛЦДИВМІККХх
УА
Ха
СЕЛ усхедівашкх
ЗКУ ї ЗУМАМЕЖЕ «005 З завів сезЗчнсесваВ вага ше КУ
ЖЖ КК жук КА в хх в : «ій Я
АК С
БИКА БУ ее п сх ж МАЛІ
ЕЕ Же самі учи лижах чую «ка У пуд ГЗК ВМсИ «Ваг ут Уч ШО Мих Уе
Зк я 0 ГІВ Е ач х ко хх жим иа Ка та а и ее ке куМиих сх Уют ху А свлквсеха чех сиве свв ЗЕ Ж як щ
Ав 5 хх хо шо М КУ шо КО ях «Ух
Коль о пхати міх шиї літак її суху, «БАдяж Оп тУука гла ДОсВНукУКа
«Я ім пада милу «ап» З квЕкакшченя спасхевеак чек чах кас Ещо КЗ «сій х В «МАК Я «ай» ДИ «іх шШеучав ла ХОМИН іх «ами» се паями «Ок кевртвовани сиссвЕс кока ча КУ

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука представлена формулою шк А М о? З пон и й А, о з М УЗ о : А 72 х ,; (І) де А є феніл-С:-валкільна група, Сз-єциклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, тієнільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов'язково має 1-3 замісники, що вибирають з (1) атома галогену, (2) Сі-валкільної групи, що необов'язково має 1-3 замісники, які вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, Зо (3) Сі-валкоксигрупи, що необов'язково має 1-3 замісники, які вибирають з атома галогену і фенільної групи, (4) Сі-валкілкарбонільної групи, (5) ді-С:і-валкіламіногрупи, (6) Сі-єалкілсульфонільної групи, (7) сульфамоїльної групи, (8) Сі-єалкілсульфоніламіногрупи,
    (9) оксогрупи, (10) Сз-єциклоалкільної групи, (11) фенільної групи, що необов'язково має 1-3 замісники, які вибирають з атома галогену і Сі-валкільної групи, (12) феноксигрупи, (13) фенілкарбоніламіногрупи, (14) бензилоксикарбоніламіногрупи, (15) бензоїльної групи, (16) бензиламіногрупи, (17) піразолільної групи, (18) дигідропіразолільної групи, що необов'язково має 1-3 замісники, що вибирають з С-- валкільної групи і оксогрупи, (19) оксазолільної групи, (20) тіазолільної групи, що має 1 або 2 С: -валкільні групи, (21) тетразолільної групи, (22) піролільної групи, (23) піперазинільної групи, що має 1-3 С:-валкільні групи, (24) імідазолільної групи, (25) піридильної групи, (26) піримідильної групи, (27) піперидильної групи, що необов'язково має одну оксогрупу, (28) тієнільної групи, (29) фурильної групи, і (30) тіадіазолільної групи; Е є атом водню або С.-валкільна група; або А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіїндольне кільце, що має 1 або 2 оксогрупи; СУ є атом водню або С: -валкільна група; 02, С ї 07 кожен є атом водню; Ко) Х є атом водню або С;:івалкільна група, необов'язково заміщена однією Сз- вциклоалкільною групою; У, г ії З кожен незалежно являє собою (1) атом водню, (2) Сі-гоалкільну групу, що необов'язково має 1-3 замісники, які вибирають з аміногрупи та Сівалкоксигрупи, (3) Сзациклоалкільну групу; У ї ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю Сз-вциклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіциклої|3.2.1|октанове кільце або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов'язково має 1-3 замісники, що вибирають з (1) атома галогену, (2) Сі-валкільної групи, що необов'язково має 1-3 замісники, які вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) Сзциклоалкільної групи, (4) оксогрупи, (5) фенільної групи, (6) Севалкенілоксикарбонільної групи, і (7) Сі-валкілкарбонільної групи; Х ім є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце, разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю; і кожен 27, 22 і 233 є атом водню, або її сіль. 60 2. Сполука за пунктом 1, де
    А являє собою феніл-С:-валкільну групу, фенільну групу, біфенілільну групу або піразолільну групу, кожна з яких необов'язково має 1-3 замісники, вибрані з (1) атома галогену, (2) Сі-валкільної групи, яка необов'язково має 1-3 замісники, вибрані з атома галогену та фенільної групи, (3) фенілкарбоніламіногрупи, (4) бензилоксикарбоніламіногрупи, та (5) піперидильної групи, яка необов'язково має одну оксогрупу; ЮА є атом водню; або А та В є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, яке має 1 або 2 оксогрупи; СУ є атом водню або С: -валкільна група; 02, С ї 07 кожен є атом водню; Х є атом водню; У, мг і УЗ кожен незалежно являє собою (1) атом водню, (2) Сі-гоалкільну групу, (3) Сзациклоалкільну групу; У ї ме є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю піперидинове кільце, яке необов'язково має 1-3 С:-валкільні групи; Х ім є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце, разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю; і кожен 27, 22 і 23 є атом водню, або її сіль.
    3. Сполука за пунктом 1, де А є Зо фенільна група, що необов'язково має 1-3 С:-валкільні групи, заміщені 1-3 атомами галогену, біфенілільна група або піразолільна група; Е є атом водню; або А і К є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксогрупи; ОС є атом водню або С. -валкільна група; 02, С ї 07 кожен є атом водню; Х є атом водню; У, у2і З є кожен незалежно атом водню або Сз-вциклоалкільна група; У і хе є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю піперидинове кільце, що необов'язково має 1-3 С:-валкільні групи; і 21, 272 і 73 кожен є атом водню, або її сіль.
    4. М-(4-їтранс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)біфеніл-4-карбоксамід або його сіль.
    5. М-(4--трансо-2-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|циклопропілуфеніл)-3- (трифторметил)бензамід або його сіль.
    6. М-(4--транс-2-(циклопропілметил)аміно|Їциклопропілуфеніл)-1Н-піразол-4-карбоксамід або його сіль.
    7. Сполука, вибрана з групи, яка складається з (1) М-(4-ї-транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропіл)-2-метилфеніл)бензаміду, (2) М-(4--трансо-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-3-«'трифторметокси)- бензаміду, (3) М-(4-ї-транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)бензаміду, (4) М-(4--трансо-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)- циклогексанкарбоксаміду, (5) М-(4-їтрано-2-К1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміно|Їциклопропіл)-феніл)-3- (трифторметил)бензаміду,
    (6). М-(4-"транс-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1,3-диметил-1 Н-піразол- Б-карбоксаміду,
    (7). М-(4-"трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1,5-диметил-1 Н-піразол- З-карбоксаміду, (8) М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-3- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, (9) М-(4--трано-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, і (10). Мм-(4--трансо-2-Кциклопропілметил)аміно|циклопропілуфеніл)-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксаміду, або її сіль.
    8. Медикамент, що містить сполуку за пунктом 1 або її сіль.
    9. Медикамент за пунктом 8, що є профілактичним або терапевтичним агентом при раку.
    10. Медикамент за пунктом 8, що є профілактичним або терапевтичним агентом при шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона або хореї Хантінгтона.
    11. Спосіб профілактики або лікування шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за пунктом 1 або її солі.
    12. Застосування сполуки за пунктом 1 або її солі для одержання профілактичного або терапевтичного агента для лікування шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона.
    13. Сполука за пунктом 1 або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона.
    14. Спосіб інгібування 501, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за пунктом 1 або її солі.
UAA201402320A 2011-08-09 2012-08-08 Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1 UA114406C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011174305 2011-08-09
PCT/JP2012/070267 WO2013022047A1 (ja) 2011-08-09 2012-08-08 シクロプロパンアミン化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114406C2 true UA114406C2 (uk) 2017-06-12

Family

ID=47668552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201402320A UA114406C2 (uk) 2011-08-09 2012-08-08 Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9278931B2 (uk)
EP (1) EP2743256B1 (uk)
JP (1) JP6111195B2 (uk)
KR (1) KR20140052018A (uk)
CN (1) CN103842332B (uk)
AP (1) AP2014007488A0 (uk)
AU (1) AU2012293223B2 (uk)
BR (1) BR112014002939A2 (uk)
CA (1) CA2844525A1 (uk)
CL (1) CL2014000314A1 (uk)
CO (1) CO6900145A2 (uk)
CR (1) CR20140108A (uk)
DO (1) DOP2014000026A (uk)
EA (1) EA025529B1 (uk)
EC (1) ECSP14013230A (uk)
GE (1) GEP201606559B (uk)
IL (1) IL230839A0 (uk)
MA (1) MA35423B1 (uk)
MX (1) MX2014001568A (uk)
PE (1) PE20141202A1 (uk)
PH (1) PH12016501822A1 (uk)
SG (1) SG2014009161A (uk)
TN (1) TN2014000042A1 (uk)
UA (1) UA114406C2 (uk)
WO (1) WO2013022047A1 (uk)
ZA (1) ZA201401553B (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2768805B1 (en) * 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
US9469597B2 (en) * 2011-10-20 2016-10-18 Oryzon Genomics S.A. (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
CN105051005B (zh) * 2012-10-12 2017-06-13 武田药品工业株式会社 环丙胺化合物及其用途
US9918983B2 (en) * 2013-05-30 2018-03-20 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Suicidal LSD1 inhibitors targeting SOX2-expressing cancer cells
CN105592888A (zh) 2013-08-06 2016-05-18 伊美格生物科学公司 用于治疗疾病的kdm1a抑制剂
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) * 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ME03654B (me) * 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
UA122389C2 (uk) * 2014-02-13 2020-11-10 Інсайт Корпорейшн Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
CN104042616B (zh) * 2014-02-20 2016-08-24 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用
SG11201608340UA (en) 2014-04-11 2016-11-29 Takeda Pharmaceuticals Co Cyclopropanamine compound and use thereof
KR101628707B1 (ko) * 2014-05-29 2016-06-10 한남대학교 산학협력단 난청 치료용 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법
US10233165B2 (en) * 2014-05-30 2019-03-19 Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
EP2949648A1 (en) 2014-05-30 2015-12-02 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Cyclopropylamine derivatives as histone demethylase inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
JP2017528452A (ja) 2014-08-25 2017-09-28 ユニバーシティ・オブ・キャンベラＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｂｅｒｒａ がん幹細胞を調節するための組成物およびその使用
EP2993175A1 (en) 2014-09-05 2016-03-09 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
EA039196B1 (ru) * 2014-10-08 2021-12-16 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
ES2973286T3 (es) * 2014-11-26 2024-06-19 St Europeo Di Oncologia S R L Modelos de trastornos del desarrollo neurológico basados en la reprogramación y usos de los mismos
CN107438593B (zh) * 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
KR102626978B1 (ko) 2015-02-12 2024-01-18 이마고 바이오사이언시즈 인코포레이티드 질환 치료를 위한 kdm1a 저해제
ES2757948T3 (es) 2015-04-03 2020-04-30 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inhibidores LSD1
WO2016198649A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
JP7427363B2 (ja) 2015-08-12 2024-02-05 インサイト・ホールディングス・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の塩
WO2017079476A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
SG11201805645QA (en) 2015-12-29 2018-07-30 Mirati Therapeutics Inc Lsd1 inhibitors
SG11201807965YA (en) 2016-03-15 2018-10-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
JP2019512546A (ja) * 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
EP3246330A1 (en) 2016-05-18 2017-11-22 Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. Imidazoles as histone demethylase inhibitors
US11390590B2 (en) 2016-08-16 2022-07-19 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of KDM1A inhibitors
US20190256929A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
EP3551178A1 (en) 2016-12-09 2019-10-16 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors
WO2018172570A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gfi1 inhibitors for the treatment of hyperglycemia
KR20240122847A (ko) 2017-08-03 2024-08-13 오리존 지노믹스 에스.에이. 행동 변경 치료 방법
WO2019034774A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Istituto Europeo Di Oncologia (Ieo) S.R.L. INDOLE DERIVATIVES AS HISTONE DEM ETHYLASE INHIBITORS
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
EP3790867B1 (en) 2018-05-11 2024-03-27 Imago Biosciences Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CN113631164A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 奥莱松基因组股份有限公司 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
MX2021011256A (es) 2019-03-20 2021-10-01 Oryzon Genomics Sa Metodos de tratamiento del trastorno limite de la personalidad.
WO2021004610A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
WO2022214303A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
JPWO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2012-11-22 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びｌｓｄ１阻害剤
WO2011035941A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
JP4759644B1 (ja) 2010-02-25 2011-08-31 株式会社ハウゼサンエイ 換気棟
CN102985402B (zh) 2010-04-20 2015-04-29 罗马大学 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
JP5807644B2 (ja) * 2010-09-29 2015-11-10 日本ゼオン株式会社 樹脂組成物および樹脂成形体
AU2012236868B2 (en) * 2011-03-25 2015-09-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2743256A4 (en) 2015-05-13
CO6900145A2 (es) 2014-03-20
CN103842332B (zh) 2016-08-17
IL230839A0 (en) 2014-03-31
JPWO2013022047A1 (ja) 2015-03-05
AU2012293223A2 (en) 2014-04-17
EA201490445A1 (ru) 2014-06-30
EA025529B1 (ru) 2017-01-30
EP2743256B1 (en) 2018-06-27
ECSP14013230A (es) 2015-04-30
BR112014002939A2 (pt) 2017-03-01
CL2014000314A1 (es) 2014-08-08
WO2013022047A1 (ja) 2013-02-14
PE20141202A1 (es) 2014-10-03
US20140228405A1 (en) 2014-08-14
AP2014007488A0 (en) 2014-03-31
US9682925B2 (en) 2017-06-20
TN2014000042A1 (en) 2015-07-01
SG2014009161A (en) 2014-04-28
AU2012293223B2 (en) 2017-03-02
AU2012293223A1 (en) 2014-03-27
US20160130215A1 (en) 2016-05-12
MA35423B1 (fr) 2014-09-01
MX2014001568A (es) 2014-03-31
KR20140052018A (ko) 2014-05-02
DOP2014000026A (es) 2014-06-30
US9278931B2 (en) 2016-03-08
ZA201401553B (en) 2015-11-25
CR20140108A (es) 2014-05-16
GEP201606559B (en) 2016-10-25
PH12016501822A1 (en) 2018-01-29
EP2743256A1 (en) 2014-06-18
JP6111195B2 (ja) 2017-04-05
CA2844525A1 (en) 2013-02-14
NZ621325A (en) 2016-02-26
CN103842332A (zh) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114406C2 (uk) Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1
US10968213B2 (en) Cyclopropanamine compound and use thereof
JP6325449B2 (ja) シクロプロパンアミン化合物およびその用途
JP6787913B2 (ja) 複素環化合物
NZ621325B2 (en) Cyclopropaneamine compound