JP7427363B2 - Ｌｓｄ１阻害剤の塩 - Google Patents

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Description

本出願は、リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）阻害剤のトシル酸塩に関し、その調製方法、及びその調製における中間体を含み、これらは癌などのＬＳＤ１媒介性疾患の治療において有用である。
リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）の過剰発現は、膀胱癌、ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、結腸直腸癌、肉腫（軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫を含む）、神経芽腫、前立腺癌、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌を含む多種の癌において頻繁に観察される。特に、研究では、ＬＳＤ１の過剰発現が、臨床的に侵襲性の強い癌、例えば再発性前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、乳癌、結腸癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、及び神経芽腫と著しく関連していたことが見出された。これらの研究では、ＬＳＤ１発現のノックダウンまたはＬＳＤ１の低分子阻害剤による治療のいずれかが、癌細胞増殖及び／またはアポトーシスの誘導の低下をもたらした。例えば、Ｈａｙａｍｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１．１２８（３）：ｐ．５７４－８６、Ｌｖ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ，２０１２．７（４）：ｐ．ｅ３５０６５、Ｓｅｒｃｅ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１（Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １） ｄｕｒｉｎｇ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｐｒｅ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｏ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ．ＢＭＣ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，２０１２．１２：ｐ．１３、Ｌｉｍ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １（ＬＳＤ１） ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＥＲ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０．３１（３）：ｐ．５１２－２０、Ｋｏｎｏｖａｌｏｖ，Ｓ．ａｎｄ Ｉ．Ｇａｒｃｉａ－Ｂａｓｓｅｔｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １（ＬＳＤ１）ｍＲＮＡ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ＬＳＤ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｊ Ｏｖａｒｉａｎ Ｒｅｓ，２０１３．６（１）：ｐ．７５；Ｓａｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ＫＤＭ１ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｉｏｍａｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１３．４（１）：ｐ．１８－２８、Ｄｉｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ＬＳＤ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３．１０９（４）：ｐ．９９４－１００３、Ｂｅｎｎａｎｉ－Ｂａｉｔｉ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａ／ＡＯＦ２／ＢＨＣ１１０） ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｉｓ ａｎ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ，Ｅｗｉｎｇ‘ｓ ｓａｒｃｏｍａ，ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，ａｎｄ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ．Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ，２０１２．４３（８）：ｐ．１３００－７、Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ ｉｓ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｏｏｒｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９．６９（５）：ｐ．２０６５－７１、Ｃｒｅａ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｌｙｓｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２．１１：ｐ．５２、Ｓｕｉｋｋｉ，Ｈ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１０．７０（８）：ｐ．８８９－９８、Ｙｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１３．４３７（２）：ｐ．１９２－８、Ｋｏｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＲＢＰ２ ａｎｄ ＬＳＤ１ ｉｎ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｒｏｍ Ｊ Ｍｏｒｐｈｏｌ Ｅｍｂｒｙｏｌ，２０１３．５４（３）：ｐ．４９９－５０３を参照されたい。
ＬＳＤ１の阻害剤は、現在、癌の治療のために開発されている。例えば、分子１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸及びＬＳＤ１の他の低分子阻害剤は、例えば、米国公開第２０１５－０２２５３９４号、同第２０１５－０２２５３７５号、同第２０１５－０２２５４０１号、同第２０１５－０２２５３７９号、同第２０１６－０００９７２０号、同第２０１６－０００９７１１号、同第２０１６－０００９７１２号、及び同第２０１６－０００９７２１号において報告されている。したがって、当該技術分野において、例えば、安全、有効、かつ高品質の医薬品の製造を容易にすることに関する好適な特性を有する薬学的に有用な製剤及び剤形を調製するための、ＬＳＤ１阻害分子の新形態が求められている。
一態様では、本明細書において、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸のｐ－トルエンスルホン酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸の結晶性ジトシル酸塩が提供される。
別の態様では、本明細書において、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸のｐ－トルエンスルホン酸塩を含む、薬学的組成物が提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載される塩及び結晶形態を使用するＬＳＤ１の阻害方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載される塩及び結晶形態を使用する治療方法が提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載される塩及び結晶形態の調製プロセスが提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載される塩及び結晶形態の調製に有用な中間体が提供される。
化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＤＨのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＤＨのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＤＨのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩのＤＶＳ吸着－脱着等温線を示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＨＩのＤＶＳ吸着－脱着等温線を示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＤＨのＤＶＳ吸着－脱着等温線を示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＩＩａのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＶａのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＶａのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＶａのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＸのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ｉジトシル酸塩、形態ＸＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 非晶質化合物Ｉジトシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
通則
本開示は、ＬＳＤ１阻害剤の酸塩及びその結晶形態に関する。具体的には、本明細書において、ＬＳＤ１阻害剤のｐ－トルエンスルホン酸（トシル酸）塩及びその結晶形態が提供される。本明細書に記載される塩及び結晶形態は、多くの利点を有し、例えば、取り扱いの容易さ、処理の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい特性を有する。さらに、塩及び結晶形態は、溶解プロファイル、貯蔵寿命、及び生物学的利用能などの医薬製品の性能特性を改善するために有用であり得る。
定義
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ～ｊアルキル」という用語は、ｉ～ｊ個の炭素を有する、直鎖または分枝状であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ～ｊアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、このアルキル基は、ｉ～ｊ個の炭素を有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ置換基は、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロ置換基は、Ｃｌである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ～ｊハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子～同一でも異なってもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し（「ｓ」は、アルキル基中の炭素原子の数である）、このアルキル基は、ｉ～ｊ個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化されるだけである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ～ｊハロアルコキシ」という用語は、ｉ～ｊ個の炭素原子を有する式－Ｏ－ハロアルキルの基を指す。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３である。追加の例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化されるだけである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、Ｃ１～４ハロアルコキシである。
本明細書で使用される場合、「保護基」は、分子中の反応基に結合した場合、その反応性をマスク、低減、または予防する原子の群を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ ｅｄ．２００６）、Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｉｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８：２２２３－２３ １ １（１９９２）、及びＨａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ．１９７１－１９９６）において見出され得る。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ－イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニル等（Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（Ｅｄｉｔｏｒ）も参照されたい、カルバメート、アミド、Ｎ－スルホニル誘導体、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲの基（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２－等である）、式－Ｃ（Ｏ）Ｒ´の基（式中、Ｒ´は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）、式－ＳＯ２Ｒ´´の基（式中、Ｒ´´は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル、２，３，６－トリメチル－４－メトキシフェニル等である）、及びシラニル含有基、例えば２－トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。カルボキシル保護基は、カルボキシルでエステルを形成することができる部分を含む。例えば、カルボキシル保護基及びカルボキシルは、置換メチルエステル、２－置換エチルエステル、２，６－ジアルキルフェニルエステル、シリルエステル、置換ベンジルエステル等を形成し得る。代表的なカルボキシル保護基としては、ベンジル、９－フルオレニルメチル、メトキシメチル、ｔ－ブチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、ベンゾキシメチル、ペンタフルオロフェニル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ニトロベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、またはトシル酸を指す。
本明細書で使用される場合、また別途特定されない限り、「約」という用語は、特定の塩または固体形態を説明するために提供される数値または値の範囲、例えば、特定の温度または温度範囲（例えば、溶融、脱水、もしくはガラス遷移を説明するなど）、質量変化（例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など）、溶媒または水含有量（例えば、質量もしくはパーセンテージに関する）、あるいはピーク位置（例えば、１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＸＲＰＤなどによる分析における）に関して使用されるとき、その値または値の範囲が、依然として特定の固体形態を説明するが、当業者に相応であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示す。具体的には、「約」という用語は、本文脈において使用されるとき、数値または値の範囲が、依然として特定の固体形態を説明するが、列挙される値または値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％だけ変化し得ることを示す。「約」という用語は、度２θ値に関して使用されるとき、＋／－０．３度２θまたは＋／－０．２度２θを指す。
本明細書で使用される場合、「ピーク」または「特徴的なピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％の相対高さ／強度を有する反射を指す。本明細書で使用される場合、「結晶体」または「結晶形態」は、化学化合物の結晶性固体形態を指し、単一成分結晶形態または例えば、溶媒和物、水和物、包接体、及び共結晶を含む多成分結晶形態が挙げられるが、これらに限定されない。「結晶形態」という用語は、結晶性物質のある特定の格子構成を指すことを意味する。同一物質の異なる結晶形態は、典型的には異なる結晶格子（例えば、単位セル）を有し、典型的にはそれらの異なる結晶格子に起因する異なる物理特性を有し、場合によっては異なる水または溶媒の含有量を有する。異なる結晶格子は、固体状態特性化方法によって、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特定され得る。他の特性化方法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）等は、結晶形態の特定をさらに助けるだけでなく、安定性及び溶媒／水含有量の決定を助ける。
特定の物質の異なる結晶形態、例えば本発明の塩は、その物質の無水形態及びその物質の溶媒和／水和形態の両方を含み得、無水形態及び溶媒和／水和形態のそれぞれは、異なるＸＲＰＤパターンまたは他の固体状態特性化方法によって互いに区別され、それにより異なる結晶格子を表す。場合によっては、単結晶形態（例えば、固有のＸＲＰＤパターンによって特定される）は、可変的な水または溶媒の含有量を有し得、格子は、水及び／または溶媒に関する組成変化にかかわらず、実質的に変わらない（ＸＲＰＤパターンも同様）。
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には特定の結晶形態のフィンガープリントとみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特にサンプルの調製技法、結晶サイズの分布、使用されるフィルター、サンプルの取り付け手順、及び用いられる特定の計器に応じて広く変化し得る。場合によっては、機械の種類または設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか否か）に応じて、新たなピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％または少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。さらに、計器の変化及び他の要因は、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピーク割り当ては、プラスもしくはマイナス約０．２°（２θ）または約０．３°（２θ）だけ変化し得、「実質的に」という用語は、本明細書でＸＲＰＤの文脈において使用される場合、上述の変化を包含することを意味する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関する温度読み取りは、計器、特定の設定、サンプル調製品等に応じて約±３℃変化し得る。したがって、図面のうちのいずれかに示されるように「実質的に」ＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告される結晶形態は、そのような変化に対応すると理解される。
物質の結晶形態は、当該技術分野において既知の多くの方法によって得ることができる。そのような方法としては、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、例えばナノポアまたは毛管内などの閉鎖空間内での再結晶化、例えばポリマー上などの表面またはテンプレート上での再結晶化、例えば共結晶対向分子などの添加剤の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、湿分暴露、研削、及び溶媒滴研削が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、問題の物質、構成成分、または生成物が、例えば、ＸＲＰＤによって決定されるように実質的に結晶性でないこと、または例えば問題の物質、構成成分、または生成物が、例えば顕微鏡で見たときに複屈折でないことを意味することが意図される。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態を含むサンプルは、他の非晶質形態及び／または結晶形態を実質的に含まなくてもよい。例えば、非晶質物質は、反射が不在であるＸＲＰＤスペクトルによって特定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の塩（またはその水和物及び溶媒和物）は、バッチ、サンプル、または調製品と称されるバッチ中で調製される。バッチ、サンプル、または調製品は、水和形態及び非水和形態を含めて本明細書に記載される結晶形態または非結晶形態のいずれかの本発明の塩、ならびにそれらの混合物を含み得る。
「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、水を含む化合物Ｉジトシル酸塩の固体形態を指すことを意味する。水和物中の水は、固体中の塩の量に関して化学量で存在し得るか、またはチャネル水和物に関して見出され得るように可変量で存在し得る。
本明細書で使用される場合、「結晶純度」という用語は、同一化合物の非晶質形態などの他の形態、またはその化合物の少なくとも１つの他の結晶形態、またはそれらの混合物を含有し得る、調製品またはサンプル中の結晶形態のパーセンテージを意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に結晶性」という用語は、本発明の塩（またはその水和物もしくは溶媒和物）のサンプルまたは調製品の重量の大半が、結晶性であり、サンプルの残りが、同一化合物の非結晶形態（例えば、非晶質形態）であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性のサンプルは、少なくとも約９５％結晶化度（例えば、約５％の同一化合物の非結晶形態）、好ましくは少なくとも約９６％結晶化度（例えば、約４％の同一化合物の非結晶形態）、より好ましくは少なくとも約９７％結晶化度（例えば、約３％の同一化合物の非結晶形態）、さらにより好ましくは少なくとも約９８％結晶化度（例えば、約２％の同一化合物の非結晶形態）、さらにより好ましくは少なくとも約９９％結晶化度（例えば、約１％の同一化合物の非結晶形態）、最も好ましくは約１００％結晶化度（例えば、約０％の同一化合物の非結晶形態）を有する。いくつかの実施形態では、「完全に結晶性」という用語は、少なくとも約９９％または約１００％結晶化度を意味する。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。賦形剤または担体は、一般に安全、非毒性であり、かつ生物学的にもそれ以外にも不所望でなく、獣医学的使用ならびにヒト薬学的使用に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、各構成成分は、本明細書に定義されるように「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．、Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．、Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を接合することを指す。例えば、ＬＳＤ１酵素を本発明の化合物と「接触させる」とは、ＬＳＤ１酵素を有するヒトなどの個体または患者への本発明の化合物の投与、ならびに例えば、ＬＳＤ１酵素を含有する細胞調製品または精製調製品を含有するサンプル中に本発明の化合物を導入することを含む。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または薬物的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患、障害、または病態及びその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化するであろう。一般に、対象における好結果は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１～約１０ｇの日用量で得られることが示される。いくつかの実施形態では、日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．１０～１０．０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１．０～３．０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３～１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３～１５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３～１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０～１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０～１５０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約１５０～１０００ｍｇの範囲である。投与量は、例えば、１日４回までの分割用量で、または持続放出形態で好都合に投与され得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／もしくは総体症状のさらなる発達を停止させること）、あるいは疾患を改善すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、病態、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／もしくは総体症状を反転させること）、例えば疾患の重症度を減少させることを指す。
本明細書で使用される場合、「反応させる」とは、当該技術分野において既知のとおり使用され、一般に化学試薬を、分子レベルでのそれらの相互作用を可能にして化学的または物理的変換を達成するような方法で接合することを指す。いくつかの実施形態では、この反応は、少なくとも２つの試薬を伴い、第１の試薬に関して１等量以上の第２の試薬が使用される。いくつかの実施形態では、合成プロセスの反応ステップは、溶媒及び／または触媒などの試薬に加えて、１つ以上の物質を伴い得る。本明細書に記載されるプロセスの反応ステップは、特定された生成物を調製するために好適な時間及び条件下で行われ得る。
本明細書で使用される場合、化学反応の試薬に関して「組み合わせる」及び「混合する」という用語は、本明細書において「反応させる」という用語と交換可能に使用される。「カップリングする」という用語もまた、「反応させる」と交換可能であるとみなされ得るが、２つの有機断片の結合を伴う反応ステップと併せて使用されてもよい。
ｐ－トルエンスルホン酸塩
一態様では、本開示は、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸のｐ－トルエンスルホン酸（もしくはトシル酸）塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。化合物Ｉは、下記式を有する１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸を指す。
いくつかの実施形態では、本開示は、下に示され、本明細書において「化合物Ｉジトシル酸塩」、「化合物Ｉビス－ｐ－トルエンスルホン酸」、「化合物Ｉビス－ｐ－トルエンスルホン酸塩」、「化合物Ｉジ－ｐ－トルエンスルホン酸」、「化合物Ｉジ－ｐ－トルエンスルホン酸塩」、「化合物Ｉビス（４－メチルベンゼンスルホナート）」、または１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシル酸塩と称される、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）を提供する。
１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸のトシル酸塩が、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸のカチオン（例えば、一実施形態では、１つの原子位置でプロトン化されるか、または他の実施形態では、２つ以上の原子位置でプロトン化される）及びｐ－トルエンスルホン酸の少なくとも１つのアニオン（このアニオンは、本明細書において慣習に従い「トシル酸塩」と称される）を含むことが理解されるであろう。ある特定の実施形態では、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸トシル酸塩の固体形態は、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸及びｐ－トルエンスルホン酸を、約１：１のモル比で含むであろう。ある特定の実施形態では、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシル酸塩の固体形態は、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸及びｐ－トルエンスルホン酸を、約１：２のモル比で含む。
一実施形態では、塩中の化合物Ｉ対ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、約１：２である。別の実施形態では、塩中の化合物Ｉ対ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、約１：１である。別の実施形態では、塩中の化合物Ｉ対ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、約１：１．５である。別の実施形態では、塩中の化合物Ｉ対ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、約１：０．５である。別の実施形態では、塩中の化合物Ｉ対ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、約１：２．５である。別の実施形態では、塩中の化合物Ｉ対ｐ－トルエンスルホン酸のモル比は、約１：０．５～約１：２である。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、無水物である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、一水和物である（例えば、塩対水のモル比は、約１：１である）。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、二水和物である（例えば、塩対水のモル比は、約１：２である）。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、半水和物である（例えば、塩対水のモル比は、約２：１である）。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、１つの塩分子当たり１つ以上の水分子を有する。
化合物Ｉのトシル酸塩は、疾患の治療において有用なＬＳＤ１阻害剤である。化合物Ｉのトシル酸の利点としては、高い結晶化度、高い融点、安定した結晶形態、及び非吸湿特性が挙げられ、それぞれが精製、再現性、スケールアップ、製造、及び薬物化合物の製剤化を促進する。
化合物Ｉｐ－トルエンスルホン酸塩は、非晶質固体として、結晶性固体として、またはそれらの混合物として調製され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉｐ－トルエンスルホン酸塩は、ジトシル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジトシル酸塩は、実質的に結晶性である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉジトシル酸塩は、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の結晶純度を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジトシル酸塩は、約１００％の結晶純度を有する結晶である。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態Ｉ
いくつかの実施形態では、結晶性固体は、下記の実施例において記載される形態Ｉを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約４．９（例えば、４．９±０．３または４．９±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約６．２（例えば、６．２±０．３または６．２±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約７．７（例えば、７．７±０．３または７．７±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約２２．７（例えば、２２．７±０．３または２２．７±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約４．９（例えば、４．９±０．３もしくは４．９±０．２）または約６．２（例えば、６．２±０．３もしくは６．２±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３もしくは４．９±０．２）、または約６．２（例えば、６．２±０．３もしくは６．２±０．２）度で少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３もしくは４．９±０．２）、約６．２（例えば、６．２±０．３または６．２±０．２）、約７．７（例えば、７．７±０．３または７．７±０．２）、及び約２２．７（例えば、２２．７±０．３または２２．７±０．２）度から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３または４．９±０．２）、約６．２（６．２±０．３または６．２±０．２）、約７．７（例えば、７．７±０．３または７．７±０．２）、約２２．７（例えば、２２．７±０．３または２２．７±０．２）、約８．９（例えば、８．９±０．３または８．９±０．２）、約１０．０（例えば、１０．０±０．３または１０．０±０．２）、約１１．５（例えば、１１．５±０．３または１１．５±０．２）、約１４．３（例えば、１４．３±０．３または１４．３±０．２）、約１５．０（例えば、１５．０±０．３または１５．０±０．２）、約１５．５（例えば、１５．５±０．３または１５．５±０．２）、約１６．３（例えば、１６．３±０．３または１６．３±０．２）、約１７．８（例えば、１７．８±０．３または１７．８±０．２）、約１９．１（例えば、１９．１±０．３または１９．１±０．２）、約１９．８（例えば、１９．８±０．３または１９．８±０．２）、約２０．９（例えば、２０．９±０．３または２０．９±０．２）、及び約２２．２（例えば、２２．２±０．３または２２．２±０．２）度から選択される２つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３または４．９±０．２）、約６．２（６．２±０．３または６．２±０．２）、約７．７（例えば、７．７±０．３または７．７±０．２）、約２２．７（例えば、２２．７±０．３または２２．７±０．２）、約８．９（例えば、８．９±０．３または８．９±０．２）、約１０．０（例えば、１０．０±０．３または１０．０±０．２）、約１１．５（例えば、１１．５±０．３または１１．５±０．２）、約１４．３（例えば、１４．３±０．３または１４．３±０．２）、約１５．０（例えば、１５．０±０．３または１５．０±０．２）、約１５．５（例えば、１５．５±０．３または１５．５±０．２）、約１６．３（例えば、１６．３±０．３または１６．３±０．２）、約１７．８（例えば、１７．８±０．３または１７．８±０．２）、約１９．１（例えば、１９．１±０．３または１９．１±０．２）、約１９．８（例えば、１９．８±０．３または１９．８±０．２）、約２０．９（例えば、２０．９±０．３または２０．９±０．２）、及び約２２．２（例えば、２２．２±０．３または２２．２±０．２）度から選択される３つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３または４．９±０．２）、約６．２（６．２±０．３または６．２±０．２）、約７．７（例えば、７．７±０．３または７．７±０．２）、約２２．７（例えば、２２．７±０．３または２２．７±０．２）、約８．９（例えば、８．９±０．３または８．９±０．２）、約１０．０（例えば、１０．０±０．３または１０．０±０．２）、約１１．５（例えば、１１．５±０．３または１１．５±０．２）、約１４．３（例えば、１４．３±０．３または１４．３±０．２）、約１５．０（例えば、１５．０±０．３または１５．０±０．２）、約１５．５（例えば、１５．５±０．３または１５．５±０．２）、約１６．３（例えば、１６．３±０．３または１６．３±０．２）、約１７．８（例えば、１７．８±０．３または１７．８±０．２）、約１９．１（例えば、１９．１±０．３または１９．１±０．２）、約１９．８（例えば、１９．８±０．３または１９．８±０．２）、約２０．９（例えば、２０．９±０．３または２０．９±０．２）、及び約２２．２（例えば、２２．２±０．３または２２．２±０．２）度から選択される４つ以上の特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約３．６（例えば、３．６±０．３または３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３または４．９±０．２）、約６．２（６．２±０．３または６．２±０．２）、約７．７（例えば、７．７±０．３または７．７±０．２）、約２２．７（例えば、２２．７±０．３または２２．７±０．２）、約８．９（例えば、８．９±０．３または８．９±０．２）、約１０．０（例えば、１０．０±０．３または１０．０±０．２）、約１１．５（例えば、１１．５±０．３または１１．５±０．２）、約１４．３（例えば、１４．３±０．３または１４．３±０．２）、約１５．０（例えば、１５．０±０．３または１５．０±０．２）、約１５．５（例えば、１５．５±０．３または１５．５±０．２）、約１６．３（例えば、１６．３±０．３または１６．３±０．２）、約１７．８（例えば、１７．８±０．３または１７．８±０．２）、約１９．１（例えば、１９．１±０．３または１９．１±０．２）、約１９．８（例えば、１９．８±０．３または１９．８±０．２）、約２０．９（例えば、２０．９±０．３または２０．９±０．２）、及び約２２．２（例えば、２２．２±０．３または２２．２±０．２）度２θ、及びそれらの組み合わせから選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９５℃の開始温度及び約１０３℃のピーク温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９４．６℃の開始温度及び約１０３．１℃のピーク温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約１０３℃の温度で吸熱ピーク（例えば、融点）を有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約１８７℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約１０３．１℃の融点を有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図２に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図３に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９５℃の開始温度及び約１０３℃のピーク温度を持つ吸熱を有するＤＳＣサーモグラム、ならびに約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７度２θで１つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約１０３℃で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラム、ならびに約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７度２θで１つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約９４．６℃の開始温度及び約１０３．１℃のピーク温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約３．６（例えば、３．６±０．３もしくは３．６±０．２）、約４．９（例えば、４．９±０．３もしくは４．９±０．２）、約６．２（例えば、６．２±０．３もしくは６．２±０．２）、約７．７（例えば、７．７±０．３もしくは７．７±０．２）、または約２２．７（例えば、２２．７±０．３もしくは２２．７±０．２）度２θで特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約１８７℃で発熱ピークを有するＤＳＣサーモグラム、ならびに約３．６、約４．９、約６．２、約７．７、または約２２．７度２θで１つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１に描かれるＸＲＰＤパターン、及び実質的に図２に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＨＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＨＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。実験的証拠は、形態ＨＩが、化合物Ｉジトシル酸塩の水和形態であることを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約１０．４度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約１３．６度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約１５．５度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約１７．３度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約２２．２度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約２４．０度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、２θに関して、約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１６．６、約１７．３、約１８．７、約１９．８、約２０．２、約２０．５、約２０．８、約２１．７、約２２．２、約２３．１、約２４．０、及び約２８．２度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、実質的に図４に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、約７４℃の開始温度及び約８０℃のピーク温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、約８０℃の温度で吸熱ピーク（例えば、脱水事象）を有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、実質的に図５に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、実質的に図６に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、約８０℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約７．０、約１５．５、及び約１７．３度２θから選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、約７４℃の開始温度及び約８０℃のピーク温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約７．０、約１５．５、及び約１７．３度２θから選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、約８０℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、約７４℃の開始温度及び約８０℃のピーク温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約７．０、約１０．４、約１３．６、約１５．５、約１７．３、約２２．２、及び約２４．０度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩは、実質的に図４に描かれるＸＲＰＤパターン、及び実質的に図５に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＨＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＨＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。実験的証拠は、形態ＨＩＩが、化合物Ｉジトシル酸塩の水和形態であることを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約８．７度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約１０．１度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約１４．８度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約２１．３度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約２２．０度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約２２．７度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約２４．３度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約８．７、約１０．１、約１４．８、約２１．３、約２２．０、約２２．７、及び約２４．３度２θから選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、２θに関して、約８．７、約１０．１、約１４．８、約２１．３、約２２．０、約２２．７、及び約２４．３度２θから選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、約５２℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、実質的に図８に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、実質的に図９に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、約５２℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約８．７、約１０．１、約１４．８、約２１．３、約２２．０、約２２．７、及び約２４．３度２θから選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩは、実質的に図７に描かれるＸＲＰＤパターン、及び実質的に図８に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＨＩＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＨＩＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。実験的証拠は、形態ＨＩＩＩが、化合物Ｉジトシル酸塩の水和形態であることを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約７．０度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約９．０度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約９．２度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約１０．２度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約１７．９度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約２０．３度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約２２．０度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約２３．８度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約７．０、約９．０、約９．２、約１０．２、約１７．９、約２０．３、約２２．０、及び約２３．８度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、２θに関して、約７．０、約９．０、約９．２、約１０．２、約１７．９、約２０．３、約２２．０、及び約２３．８度２θから選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、約６７℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、約９８℃の温度で吸熱ピークをさらに示す。いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、実質的に図１１に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、実質的に図１２に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、約６７℃及び約９８℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約７．０、約９．０、約９．２、約１０．２、約１７．９、約２０．３、約２２．０、及び約２３．８度２θから選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＨＩＩＩは、実質的に図１０に描かれるＸＲＰＤパターン、及び実質的に図１１に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＤＨ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＤＨと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約７．５度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約９．６度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約１０．７度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約１４．８度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約２０．１度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約２０．７度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約２１．６度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約２２．９度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約２４．７度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約７．５、約９．６、約１０．７、約１４．８、約２０．１、約２０．７、約２１．６、約２２．９、及び約２４．７度２θから選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、２θに関して、約７．５、約９．６、約１０．７、約１４．８、約２０．１、約２０．７、約２１．６、約２２．９、及び約２４．７度２θから選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、実質的に図１３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、約９８℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、実質的に図１４に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、実質的に図１５に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、約９８℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに約７．５、約９．６、約１０．７、約１４．８、約２０．１、約２０．７、約２１．６、約２２．９、及び約２４．７度２θから選択される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、形態ＤＨは、実質的に図１３に描かれるＸＲＰＤパターン、及び実質的に図１４に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約６．８度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、及び約１０．２度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．３、約１５．８、約１７．７、及び約２３．３度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．３、約１５．８、約１７．７、及び約２３．３度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．３、約１５．８、約１７．７、及び約２３．３度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．２、約１５．８、約１７．７、約２０．４、約２３．３、約２４．３、及び約２６．９度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．２、約１５．８、約１７．７、約２０．４、約２３．３、約２４．３、及び約２６．９度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．２、約１５．８、約１７．７、約２０．４、約２３．３、約２４．３、及び約２６．９度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約１０．２、約１４．２、約１５．８、約１７．７、約２０．４、約２３．３、約２４．３、及び約２６．９度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図１９に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約７８℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約１８５℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約７８℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８５℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２０に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図２１に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＩＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＩＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６及び約５．２度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約２２．８、及び約２４．２度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約２２．８、及び約２４．２度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約２２．８、及び約２４．２度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約１４．０、約１６．３、約１８．４、約２２．８、及び約２４．２度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約１４．０、約１６．３、約１８．４、約２２．８、及び約２４．２度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約１４．０、約１６．３、約１８．４、約２２．８、及び約２４．２度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、２θに関して、約４．６、約５．２、約６．４、約９．２、約１４．０、約１６．３、約１８．４、約２２．８、及び約２４．２度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図２２に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約８０℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約１８１℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約８０℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８１℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図２３に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図２４に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＩＩＩａ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＩＩＩａと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、及び約６．９度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、約６．９、約８．１、約１０．１、約２２．７、及び約２４．１度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、約６．９、約８．１、約１０．１、約２２．７、及び約２４．１度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、約６．９、約８．１、約１０．１、約２２．７、及び約２４．１度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、約６．９、約８．１、約１０．１、約１６．３、約２０．８、約２２．７、及び約２４．１度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、約６．９、約８．１、約１０．１、約１６．３、約２０．８、約２２．７、及び約２４．１度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、２θに関して、約４．５、約５．１、約６．９、約８．１、約１０．１、約１６．３、約２０．８、約２２．７、及び約２４．１度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩａは、実質的に図２５に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＩＶ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＩＶと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、及び約１０．５度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、及び約１８．０度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、及び約１８．０度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、及び約１８．０度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、約１８．０、約２０．１、約２３．１、及び約２４．８度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、約１８．０、約２０．１、約２３．１、及び約２４．８度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、約１８．０、約２０．１、約２３．１、及び約２４．８度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、２θに関して、約７．１、約８．９、約１０．５、約１４．６、約１８．０、約２０．１、約２３．１、及び約２４．８度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図２６に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約５４℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１２５℃の温度で吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約１７１℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、約５４℃及び約１２５℃の温度で吸熱ピーク、ならびに約１７１℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図２７に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、実質的に図２８に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＩＶａ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＩＶａと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．９度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、及び約１０．５度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、及び約１４．４度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、及び約１４．４度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、及び約１４．４度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、約１４．４、約２２．１、約２２．８、約２４．４、約２４．７、及び約２８．５度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、約１４．４、約２２．１、約２２．８、約２４．４、約２４．７、及び約２８．５度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、約１４．４、約２２．１、約２２．８、約２４．４、約２４．７、及び約２８．５度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、２θに関して、約６．４、約６．９、約８．７、約１０．１、約１４．４、約２２．１、約２２．８、約２４．４、約２４．７、及び約２８．５度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、実質的に図２９に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、約５３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、約１８３℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、約５３℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８３℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、実質的に図３０に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶａは、実質的に図３１に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態Ｖ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態Ｖと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約７．３度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、及び約１０．３度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、及び約２１．２度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、及び約２１．２度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、及び約２１．２度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、約２０．１、約２１．２、約２３．３、及び約２４．３度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、約２０．１、約２１．２、約２３．３、及び約２４．３度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、約２０．１、約２１．２、約２３．３、及び約２４．３度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、２θに関して、約５．６、約７．３、約１０．８、約１６．７、約１７．６、約２０．１、約２１．２、約２３．３、及び約２４．３度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図３２に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約５３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約８３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約１８５℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、約５３℃及び約８３℃の温度で吸熱ピーク、ならびに約１８５℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図３３に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、実質的に図３４に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＶＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＶＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、及び約１４．１度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、及び約１７．４度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、及び約１７．４度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、及び約１７．４度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、約１７．４、約２２．８、約２３．５、及び約２４．５度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、約１７．４、約２２．８、約２３．５、及び約２４．５度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、約１７．４、約２２．８、約２３．５、及び約２４．５度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、２θに関して、約７．４、約１０．９、約１４．１、約１６．０、約１７．１、約１７．４、約２２．８、約２３．５、及び約２４．５度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、実質的に図３５に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約８２℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約１８５℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、約８２℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８５℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、実質的に図３６に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩは、実質的に図３７に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＶＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＶＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、２θに関して、約１７．２、約２１．６、約２３．０、約２３．８、約２４．８、及び約２６．０度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、２θに関して、約１７．２、約２１．６、約２３．０、約２３．８、約２４．８、及び約２６．０度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、２θに関して、約１７．２、約２１．６、約２３．０、約２３．８、約２４．８、及び約２６．０度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、２θに関して、約１７．２、約２１．６、約２３．０、約２３．８、約２４．８、及び約２６．０度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、実質的に図３８に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約９０℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約１８５℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、約９０℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８５℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、実質的に図３９に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩは、実質的に図４０に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＶＩＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＶＩＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、及び約１６．３度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、及び約２３．８度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、及び約２３．８度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、及び約２３．８度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、約１７．５、約１８．１、約２０．７、約２１．５、約２２．９、約２３．８、約２４．８、及び約２７．４度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、約１７．５、約１８．１、約２０．７、約２１．５、約２２．９、約２３．８、約２４．８、及び約２７．４度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、約１７．５、約１８．１、約２０．７、約２１．５、約２２．９、約２３．８、約２４．８、及び約２７．４度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、２θに関して、約７．２、約１０．６、約１４．７、約１６．３、約１７．５、約１８．１、約２０．７、約２１．５、約２２．９、約２３．８、約２４．８、及び約２７．４度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、実質的に図４１に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約７５℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約１８６℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、約７５℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８６℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、実質的に図４２に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＶＩＩＩは、実質的に図４３に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＩＸ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＩＸと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、及び約１６．３度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、及び約１６．３度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、及び約１６．３度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、約１６．３、約２１．０、約２１．４、及び約２６．７度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、約１６．３、約２１．０、約２１．４、及び約２６．７度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、約１６．３、約２１．０、約２１．４、及び約２６．７度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、約１６．３、約２１．０、約２１．４、及び約２６．７度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、実質的に図４４に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８２℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約１８６℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、約８２℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８６℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、実質的に図４５に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＩＸは、実質的に図４６に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態Ｘ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態Ｘと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、及び約１４．５度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、約１４．５、約１６．４、及び約１８．０度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、約１４．５、約１６．４、及び約１８．０度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、約１４．５、約１６．４、及び約１８．０度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、約１４．５、約１６．４、約１８．０、約２０．８、及び約２４．０度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、約１４．５、約１６．４、約１８．０、約２０．８、及び約２４．０度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約６．９、約１０．４、約１４．５、約１６．４、約１８．０、約２０．８、及び約２４．０度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、２θに関して、約５．３、約１０．５、約１５．７、約１６．３、約２１．０、約２１．４、及び約２６．７度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、実質的に図４７に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約７９℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約１８５℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、約７９℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８５℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、実質的に図４８に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｘは、実質的に図４９に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＸＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＸＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４度で特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、及び約２０．７度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、及び約２０．７度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、及び約２０．７度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、約２０．７、約２１．１、約２２．５、及び約２３．４度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、約２０．７、約２１．１、約２２．５、及び約２３．４度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、約２０．７、約２１．１、約２２．５、及び約２３．４度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、２θに関して、約５．４、約６．７、約１５．５、約１６．１、約２０．７、約２１．１、約２２．５、及び約２３．４度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図５０に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約８２℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約１８６℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約８２℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８６℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図５１に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図５２に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＸＩＩ
いくつかの実施形態では、本出願は、下記及び実施例において記載される、形態ＸＩＩと称される化合物Ｉジトシル酸塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１及び約６．８度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約１０．２、約９．２、及び約１３．５度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、及び約１７．２度から選択される特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、及び約１７．２度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、及び約１７．２度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、約１７．２、約２０．８、約２２．１、及び約２３．９度から選択される１つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、約１７．２、約２０．８、約２２．１、及び約２３．９度から選択される２つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、約１７．２、約２０．８、約２２．１、及び約２３．９度から選択される３つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、２θに関して、約５．１、約６．８、約８．８、約９．２、約１０．２、約１３．５、約１５．４、約１６．５、約１７．２、約２０．８、約２２．１、及び約２３．９度から選択される４つ以上の特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、実質的に図５３に描かれるＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約８１℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、約１８６℃の温度で発熱ピークを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩＩは、約８１℃の温度で吸熱ピーク、及び約１８６℃の温度で発熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図５４に描かれるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態ＸＩは、実質的に図５５に描かれるＴＧＡサーモグラムを有する。
本明細書に開示される塩及び化合物は、中間体または最終化合物または塩中で発生する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の塩または化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、塩または化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の塩または化合物中の１個以上の水素原子は、重水素原子によって交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、塩または化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、塩または化合物は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるジトシル酸塩または化合物中の水素原子は、１～３２個の重水素原子で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ中のシクロプロピル基上の水素原子は、１、２、３、または４個の重水素原子で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ中のフェニル基上の全ての水素原子は、重水素原子で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ中のピペリジンとＮＨ部分との間の－ＣＨ２－結合上の水素原子は、１個または２個の重水素原子で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ中のメトキシメチル基上の水素原子は、１～５個の重水素原子で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ中のシクロブチル及び／またはピペリジン環上の水素原子は、１～１４個の重水素原子で交換または置換され得る。有機化合物中に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野において既知である。
本明細書に記載される全ての塩及び化合物は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出され得るか、または単離され得る。固体状態であるとき、本明細書に記載される塩及び化合物は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の塩または結晶形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、塩または結晶形態が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の塩または結晶形態が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の塩または結晶形態を含有する組成物を含み得る。
合成調製
別の態様では、本開示は、化合物Ｉのジトシル酸塩、すなわち、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）の調製方法を提供する。この方法は、下記式を有する１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（１１）を、
溶媒中のｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）と、－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）を形成するために十分な条件下で反応させることを含む。いくつかの実施形態では、化合物（１１）の量に関して、少なくとも約２モル等量のｐ－トルエンスルホン酸が反応に使用される。この反応を実行するための好適な溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、２－メチル－ＴＨＦ、アセトン、メチルｔ－ブチルエーテル、水、２－ブタノン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、反応は、ＴＨＦ中で実行される。いくつかの実施形態では、方法は、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）の再結晶化のさらなるステップを含み得る。再結晶化のための好適な溶媒としては、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ヘキサン／２－ブタノン、ヘプタン／２－ブタノン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、再結晶化は、ヘプタン及び２－ブタノンの混合溶媒中で実行される。反応は、一般に約５０～６０℃または５５～６０℃の温度範囲で実行される。一実施形態では、反応は、約５５℃で実行される。
本開示は、化合物（１１）の調製方法をさらに提供する。この方法は、下記式を有する化合物（１０）ベンジル１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボキシレートを、
エタノールまたは水／エタノールの混合物などの溶媒中のＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＣｓＯＨなどの塩基と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、この塩基を用いて化合物１０中のベンジルエステル部分を加水分解する。一実施形態では、反応は、４０℃で実行される。いくつかの実施形態では、加水分解反応が完了すると、酸（ＨＣｌなど、例えば水性ＨＣｌ）を反応混合物に添加して混合物を中和する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（１０）の調製方法を提供する。この方法は、ベンジル１－（（４－（メトキシメチル）－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブタンカルボキシレート（９）を、
ジクロロメタンなどの溶媒中の二炭酸ジ－ｔ－ブチルと反応させて、１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸を形成することを含む。
化合物（１０）は、精製され得る。例えば、この精製は、化合物（１０）をＬ－酒石酸と反応させて、化合物（１０）Ｌ－酒石酸塩を、
任意に１つ以上の溶媒（例えば、イソプロパノール、メタノール、及びｎ－ヘプタン）の存在下で形成することと、化合物（１０）Ｌ－酒石酸塩をＮａＨＣＯ３と反応させて、任意に溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で精製化合物（１０）を形成することと、を含む。Ｌ－酒石酸は、化合物１０と共に結晶塩を形成することができ、これは化合物１０中の不純物を除去することにおいて有効である。いくつかの実施形態では、前述の精製プロセス後、化合物１０の純度は、前述の精製プロセスを受けていない化合物１０の純度（約９０％～約９５％の範囲であり得る）と比較して約９９％超である。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（９）の調製方法を提供する。この方法は、下記式を有するベンジル１－｛［４－ホルミル－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル」メチル｝シクロブタンカルボキシレート（７）、
及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパンアミン（８）を、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解して混合物を形成することと、この混合物を、化合物（９）を形成するために十分な条件下で溶媒中の還元剤と反応させることと、を含む。好適な還元剤としては、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム、ホウ水素化トリエチルリチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びホウ水素化シアノナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ヘキサン、ベンゼン、エーテル、メタノール、酢酸、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、またはジクロロメタン及び酢酸の混合物である。
別の態様では、本開示は、化合物Ｉのトシル酸塩の合成に有用な合成中間体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）を有する合成中間体を提供し、
式中、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、Ｒ３が、Ｈまたは不安定基であり、下付き文字ｎが、０、１、２、または３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｎは、０である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ｐ－トルエンスルホニル、メタンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルである。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、ｎは、０であり、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）を有する合成中間体を提供し、
式中、Ｒ４が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、Ｒ６が、Ｈまたはハロであり、下付き文字ｍが、０、１、２、または３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、またはＢｒである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３であり、Ｒ６は、Ｈであり、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）を有する合成中間体を提供し、
式中、Ｒ７が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ８が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、Ｒ９が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、下付き文字ｐが、０、１、２、または３であり、下付き文字ｑが、０、１、２、または３である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは、０である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３であり、ｐは、０であり、ｑは、０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ）を有する合成中間体を提供し、
式中、Ｒ７が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ８が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、Ｒ１０が、アミノ保護基であり、Ｒ１１が、カルボキシルまたはヒドロキシル保護基であり、下付き文字ｐが、０、１、２、または３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ｔ－ブトキシカルボニルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ベンジル基であり、フェニルは、１～３個のＲ９置換基で任意に置換される。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ベンジル基である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、ｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｒ１１は、ベンジルであり、ｐは、０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）を有する合成中間体を提供し、
式中、Ｒ７が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ８が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、Ｒ１０が、アミノ保護基であり、下付き文字ｐが、０、１、２、または３である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ｔ－ブトキシカルボニルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、０である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３であり、Ｒ１０は、ｔ－ブトキシカルボニルであり、ｐは、０である。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の中間体化合物は、実施例１に記載される合成プロトコルを使用して調製され得る。
本明細書に記載されるプロセスは、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、または質量分光法などの分光法的手段によって、あるいは高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィなどのクロマトグラフィによってモニタリングされ得る。反応によって得られる化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって精製され得る。例えば、好適な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナ等）上のクロマトグラフィ（中間圧）、ＨＰＬＣ、もしくは分取薄層クロマトグラフィ；蒸留；昇華；滴定；または再結晶化。化合物の純度は、一般に、融点を測定する（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルを得る、またはＨＰＬＣ分離を行うなどの物理的方法によって決定される。融点が減少する場合、ＮＭＲスペクトルにおける望ましくないシグナルが減少する場合、またはＨＰＬＣトレースにおける外来性ピークが除去される場合、化合物は精製されたと言うことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的に精製される。
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６において見出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるプロセスの反応は、熟練者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒の融点及び沸点（存在する場合）、反応の熱力学（例えば、激しい発熱性反応は、低温で実行される必要があり得る）、ならびに反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギー障壁は、高温を必要とし得る）に依存するであろう。「高温」は、室温（約２２℃）より上の温度を指す。
本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲に及び得る温度において、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。反応ステップに応じて、その特定の反応ステップに好適な溶媒（複数可）が選択され得る。適切な溶媒としては、水、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等、またはそれらの混合物）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、エーテル（ジアルキルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。そのような溶媒は、それらの湿潤形態または無水形態のいずれかで使用され得る。
化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野において既知の多くの方法のうちのいずれかによって実行され得る。例示的な方法としては、光学活性塩形成有機酸である「キラル分解酸」を使用する部分再結晶化が挙げられる。部分再結晶化方法のための好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態などの光学活性酸である。ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填したカラム上の溶出によって実行され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
使用方法
ジトシル酸塩を含む本明細書に記載される化合物Ｉのトシル酸塩は、ＬＳＤ１の活性を阻害することができ、したがってＬＳＤ１の活性と関連した疾患及び障害の治療において有用である。本開示は、個体（例えば、患者）におけるＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量または用量の化合物Ｉトシル酸塩、またはその実施形態のうちのいずれか、またはその薬学的組成物を投与することによる治療方法を提供する。本開示はまた、ＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害の治療に使用するための、化合物Ｉジトシル酸塩、またはその実施形態のうちのいずれか、またはその薬学的組成物を提供する。また、ＬＳＤ１関連または媒介性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、化合物Ｉｐ－トルエンスルホン酸塩、またはその実施形態のうちのいずれか、またはその薬学的組成物が提供される。
ＬＳＤ１関連もしくは媒介性疾患は、ＬＳＤ１が役割を果たすか、またはその疾患もしくは病態がＬＳＤ１の発現もしくは活性と関連している任意の疾患もしくは病態を指す。ＬＳＤ１関連疾患は、過剰発現及び／または異常活性レベルを含むＬＳＤ１の発現または活性に直接または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害、または病態を含み得る。異常活性レベルは、正常な健康組織または細胞における活性レベルを、罹患した細胞における活性レベルと比較することによって決定され得る。ＬＳＤ１関連疾患はまた、ＬＳＤ１活性を調節することによって予防、改善、阻害、または治癒され得る任意の疾患、障害、または病態を含み得る。いくつかの実施形態では、疾患は、ＬＳＤ１の異常な活性または発現（例えば、過剰発現）を特徴とする。いくつかの実施形態では、疾患は、変異体ＬＳＤ１を特徴とする。ＬＳＤ１関連疾患はまた、ＬＳＤ１の発現または活性の調節が有益である任意の疾患、障害、または病態を指し得る。したがって、本開示のトシル酸塩を使用して、ＬＳＤ１が役割を果たすことが知られている疾患及び病態を治療するか、またはその重症度を軽減することができる。
本開示のトシル酸塩を使用して治療可能な疾患及び病態としては、一般に、癌、炎症、自己免疫疾患、ウイルス誘導性病理、β－グロビン症（ｇｌｏｂｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、及びＬＳＤ１活性に関連付けられた他の疾患が挙げられる。
本開示に従うトシル酸塩を使用して治療可能な癌としては、例えば、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられる。
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ－細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
例示的な胃腸癌としては、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）の癌、及び直腸結腸癌が挙げられる。
例示的な泌尿生殖路癌としては、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、ならびに睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）の癌が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）の癌、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・ダクロス病が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管（上皮性悪性腫瘍）の癌が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
本開示のトシル酸塩をさらに使用して、例えば、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、咽頭癌、口腔癌、及び甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌）を含む、ＬＳＤ１が過剰発現され得る癌種を治療することができる。
本開示のトシル酸塩をさらに使用して、カウデン症候群及びＢａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ症候群などの遺伝性障害を治療することができる。
本開示のトシル酸塩をさらに使用して、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及びアデノウイルスなどのウイルス疾患を治療することができる。
本開示のトシル酸塩をさらに使用して、例えば、β－サラセミア及び鎌状赤血球貧血を含むβ－グロビン症を治療することができる。
本開示のトシル酸塩を使用して、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌を治療することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の塩は、疾患を発症する危険性の予防または低減、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、その疾患の病理または総体症状をまだ経験していないかまたは示していない個体における、疾患、病態、または障害を発症する危険性の予防または低減に有用であり得る。
併用療法
癌細胞成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、異なるキナーゼ阻害剤を組み合わせて（それらが活性を調節するキナーゼにおいて異なる選好を示す）、そのような病態を治療することが有用である。２つ以上のシグナル伝達経路（または所定のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的とすることは、細胞集団において生じる薬物抵抗の可能性を低減し、かつ／または治療の毒性を低減することができる。
本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受ける癌などの疾患の治療のための１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。例えば、組み合わせは、癌の治療のための以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤を含み得る。Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。追加として、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３を含む）、ならびにｍＴＯＲキナーゼなどのＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路と関連したキナーゼの阻害剤と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用され得る。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
癌及び他の増殖性疾患を治療するために、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、化学療法剤、核受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物はまた、手術または放射線療法などの医学療法、例えば、γ－放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、近接照射療法、及び全身性放射活性同位体と組み合わせて使用され得る。好適な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオン酸塩、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸塩のうちのいずれかが挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗体及びサイトカインなどの生物学的抗癌薬は、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩と組み合わせることができる。加えて、微小環境または免疫応答を調節する薬物は、本発明の化合物と組み合わせることができる。そのような薬物の例としては、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ１、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ１、及び他の免疫治療薬が挙げられる。
癌及び他の増殖性疾患を治療するために、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、追加のＪＡＫ１／２及びＪＡＫ１－選択的バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－δ選択的及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含む）、ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－γ選択的阻害剤など）、ＭＥＫ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び特異的末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、及びインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤（エパカドスタット及びＮＬＧ９１９）を含む、標的化療法と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としてはＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲβ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、イピルミマブ、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ－４１６６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、癌などの疾患の治療のための１種以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、この薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
自己免疫または炎症病態を治療するために、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンなどのコルチコステロイドと組み合わせて投与され得る。
自己免疫または炎症病態を治療するために、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ－２１７８、Ｖｅｘｏｌ，Ａｌｃｏｎ）、またはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））と組み合わせて投与され得る。
自己免疫または炎症病態を治療するために、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ－６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ－Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５－（ｓ）－ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）－ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ－０５０１，Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１，Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［６－［（３－ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン－９－イル］－Ｎ－メチル－オキソラン－２－カルバミル、Ｃａｎ－Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ－１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４ （ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ－０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１ （Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１－３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ－Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ－５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ－２（ペンシルバニア大学及びテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアフォソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ－０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与され得る。
β－サラセミアまたは鎌状赤血球症（鎌状赤血球貧血）を治療するために、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、単独で、またはＨｙｄｒｅａ（登録商標）（ヒドロキシ尿素）などの本明細書に記載される１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗炎症剤（ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む）、ならびに抗アレルギー剤から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。好適な医薬品の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシンなどのアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシンなどのフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファムピン及びその誘導体（「リファムピン」）；シクロセリン；β－ラクタム；セファロスポリン；アムホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザリド抗生物質が挙げられる。
本明細書に記載されるＬＳＤ１阻害剤の塩と組み合わされ得る薬剤の他の例としては、ドネペジル及びリバスチグミンなどのアルツハイマー病の治療薬；Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジンなどのパーキンソン病の治療薬；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩、及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロール及びモンテルカストなどの喘息の治療薬；ジプレキサ、リスペルダル、セロクエル、及びハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイドなどの抗炎症剤、例えばデキサメタゾンもしくはプレドニゾン、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む免疫調節剤；アセチルコリンステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、もしくは抗パーキンソン剤などの神経栄養因子；β－遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤、もしくはスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；またはγグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。
２つ以上の製剤が患者に投与される場合、それらは同時に、順次、または組み合わせで（例えば、２種より多くの薬剤の場合）投与され得る。
製剤化、剤形、及び投与
本開示の塩は、薬学的組成物の形態で投与され得る。したがって、本開示は、本発明の塩、またはその実施形態のうちのいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学的分野において周知の方法で調製され得、局所または全身治療が示されるかどうか、及び治療される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（経皮、上皮、眼を含む、及び粘膜（鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む））、肺（例えば、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送（噴霧器によるものを含む）、髄腔内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは心室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続かん流ポンプによるものであり得る。局所投与のための薬学的組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末が挙げられ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等は、必須であるか、または望ましい場合がある。
本開示はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、本発明の塩を活性成分として含有する薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、舐剤、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注入液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際は、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径を粉砕によって例えば、約４０メッシュに調整して、製剤中の実質的に均一な分布を提供することができる。
本発明の塩は、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕され、錠剤形成及び他の製剤型に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の細分された（ナノ粒子）調製品は、当該技術分野において既知のプロセスによって調製され得る。例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、追加としてタルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤；ならびに甘味剤及び香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ケイ酸化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ酸化微結晶セルロースは、約９８％微結晶セルロース及び約２％二酸化ケイ素ｗ／ｗを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも本明細書に記載される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される塩、及び微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ－ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））、及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、既定量の活性物質を含有する。固体経口剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、及びピルが挙げられる。
薬学的組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度のものであり、実質的に潜在的に有害な汚染物質を含まない（例えば、少なくとも国の食品グレード、一般には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒト消費の場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用規定において定義される優良製造規範の基準に従って製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張性であり、及び／または全ての米国食品医薬品局の優良製造規範の規定を完全に順守し得る。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む関連状況に従い、医師によって決定されることが理解されよう。
本発明の化合物の治療投与量は、治療が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び病態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体健康状態、選択された化合物の相対生体効能、賦形剤の製剤、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
例えば錠剤、カプセル、ピル、または他の経口剤形用の固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質物として言及される場合、活性成分は、典型的に組成物全体に均一に分散され、それによりこの組成物は、錠剤、ピル、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得る。次いでこの固体予備処方物は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記種類の単位剤形に細分される。
本発明の錠剤またはピルをコーティングまたは他の方法で化合して、長期作用の利点をもたらす剤形を提供する。例えば、錠剤またはピルは、内側投与構成成分及び外側投与構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃内の分解に耐えるように機能する腸溶層によって分離され得、内側構成成分が無傷で十二指腸に入るか、または遅延放出されることを可能にする。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及びセルロース酢酸塩などの材料との混合物を含む。
本発明の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしく有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスが、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または経鼻的に投与され得る。
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン（登録商標）（ワセリン）等から選択される１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ－グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適に、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の構成成分との組み合わせで製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、例えば、選択された適応症、例えば乾癬または他の皮膚病態の治療に関する指示と任意に関連した１００ｇのチューブに好適に包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変化する。治療的用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に止めるのに十分な量で、すでにその疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、治療される疾患病態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般状態などの因子に基づく担当医師の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るか、または無菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装され、または凍結乾燥させられ得、凍結乾燥調製品は、投与の前に無菌水性担体と組み合わされる。化合物調製品のｐＨは、典型的に３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。前述の賦形剤、担体、または安定化剤のうちのいずれかの使用は、薬学的塩の形成をもたらすことが理解されよう。
本発明の化合物の治療投与量は、治療が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び病態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体健康状態、選択された化合物の相対生体効能、賦形剤の製剤化、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特徴を、単一の実施形態において組み合わせで提供することもできることが理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の好適な部分組み合わせで提供することもできる。
本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例証目的で提示されるにすぎず、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例１．
１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）（１２）（化合物（Ｉ）ジトシル酸塩）の合成
スキーム１．
ステップ１．１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２）の合成：
ＴＨＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１６５．０ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．４６Ｌ、１１５０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムを－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、０℃まで２０分間温めた。
上で調製したＬＤＡ溶液を、ＴＨＦ（２．４Ｌ）中の１－ｔ－ブチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２００．０ｇ、８２２．０３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、－４０℃まで１時間にわたって温めた。反応混合物を－７８℃まで再冷却し、次いでクロロメチルエーテル（９３．６ｍＬ、１２３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２．５時間撹拌し、反応物を室温にした。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油生成物（２）を得た。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した（定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．４６（ｍ，１１Ｈ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成
機械的撹拌のための撹拌軸、熱電対、Ｎ２注入口、添加管、及び圧力開放のための黄色キャップを備えた２２Ｌの乾いた５首丸底フラスコに、３２２５ｍＬの無水ＴＨＦを充填した。溶液を、ドライアイス／ＩＰＡ浴を使用して－１５℃まで冷却し、ＴＨＦ（１１８０ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍテトラヒドロアルミン酸リチウムを、ベンダーボトルから直接カニューレを介して反応器に充填した（追加のＬＡＨを、ＮＭＲによって基質中に存在するＥｔＯＡｃに使用した）。混合物を－５℃まで温めた。ＴＨＦ（４０００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４２９．５０ｇ、１４９４．７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、１２Ｌ丸底フラスコに移した。エステルを、正のＮ２圧を使用してＬＡＨ溶液にゆっくり添加し、添加管（プラスチックカニューレのような）を介して溶液を送達した。添加速度を調整することによって、添加の間、内部温度を８℃より下で保持した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
反応混合物を、１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２６０ｍＬ）を使用して反応停止させた。最初の２１ｍＬを、Ｎ２下でゆっくり添加した。反応停止のこの部分の間に激しいＨ２放出及び温度増加が観測された。温度は、８℃より上に増加させなかった。固体が形成し始め、水性添加を、顕著なガス放出及び温度増加を伴うことなくより急速に行うことができた。総反応停止時間は、２０分であった。混合物を１５分間撹拌させて固体を粉砕した。セライト（５００ｇ）を添加し、４５分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を分離漏斗に添加し、ＥｔＯＡｃ（６０００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）とに分配した。層をゆっくり分離した。いくらかの乳剤が観測された。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって材料を精製して、純生成物（３）（３６９．５ｇ、９５．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，１３Ｈ）。
ステップ３．［４－（メトキシメチル）ピペリジン－イル］メタノール塩酸塩（４）の合成：
ＤＣＭ（０．６６７Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１３．７０ｇ、４３８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．７６７ｍＬ、３０７０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物の濾過は、純生成物（４）（７７．０ｇ、８９．８％）をもたらした。ＬＣ－ＭＳ Ｃ２４Ｈ１８ＣＩＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：１９６．１、実測値１９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，７Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４．ジベンジルシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（５ｂ）の合成：
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の１，１－シクロブタンジカルボン酸（５０．００ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（１０２ｍＬ、７２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した（添加の間、温度を１５℃より下で保持する）。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、臭化ベンジル（１４４ｍＬ、１２１０ｍｍｏｌ）を添加した（温度を３０℃より下で保持する）。１０分後、氷浴を除去した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物に、水（３００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水溶液とに分配した。有機物を、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗材料（５ｂ）（１１１．１０ｇ）を得て、これを次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．１７（ｓ，４Ｈ）、２．６４－２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５．ベンジル１－ホルミルシクロブタンカルボキシレート（５）の合成：
ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）中のジベンジルシクロブタン－１，１－ジカルボキシレート（３０．００ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、－７５℃で、ＤＣＭ（１８５ｍＬ）中の１．０Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物を滴下添加した。温度を－７０℃～－６０℃で制御した。反応混合物を－７５℃で１時間撹拌した。
反応を、水（２００．０ｍＬ）中の１．０Ｍ塩化水素をゆっくり添加することによって反応停止させた。結果として生じる混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。混合物を、ＤＣＭと水溶液とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃ）により、純生成物（５）１１．６ｇを生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｐ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１１－１．８９（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ６．ベンジル１－（（４－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（６）の合成：
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の［４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－イル］メタノール塩酸塩（１０．８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）及びベンジル１－ホルミルシクロブタンカルボキシレート（１４．４０ｇ、５２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム（２２．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、水浴で滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機物を乾燥させ、濃縮して油粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０～４５％）により、純生成物（６）（１６．６ｇ、８７％）を生じた。ＬＣ－ＭＳ Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：３６２．２、実測値３６２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．４７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ７．ベンジル１－｛［４－ホルミル－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（７）の合成：
内部温度を－５５℃より下で維持しながら、ジクロロメタン（１．１Ｌ）中の塩化オキサリル（２２６ｍＬ、３３９ｇ、２．６７モル）の溶液に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３７８ｍＬ、４１６ｇ、５．３２モル）の溶液を１時間にわたって添加する。－５０℃で３０分間撹拌した後、内部温度を－５０℃より下で維持しながら、ジクロロメタン（１．１Ｌ）中のベンジル１－（（４－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４７５ｇ、１．３１５ｍｏｌ）を、４５分間にわたって添加した。－５０℃で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１４８０ｍＬ、１０．６２モル）を添加した。添加の間、反応温度を１５℃まで上昇させた。２０分間撹拌した後、氷冷水（５Ｌ）を添加し、層を分離した。有機層を、水（２Ｌ）及び１０％重炭酸ナトリウム（６．２Ｌ）で洗浄した。各水性層を、ジクロロメタン（３．５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（５ｋｇ）で精製し、０～１００％の勾配のヘプタン中酢酸エチルで溶出して化合物（７）（４０２ｇ、８５％収率、９８％純度）を無色油として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：３６１．２、実測値３６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ８．ベンジル１－（（４－（メトキシメチル）－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブタンカルボキシレート（９）及びベンジル１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（１０）の合成：
ベンジル１－｛［４－ホルミル－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（７）（１３６．１０ｇ、３７８．６２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパンアミン（８）（６１．０ｇ、４５８．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２２５ｍＬ）中で混合した。その後、混合物を、真空下４０℃の浴温度で濃縮した。油性残渣を、塩化メチレン（１２２５ｍＬ）中に再溶解した。その後、溶液を、真空下４０℃の浴温度で濃縮した。イミンの形成は、ＬＣ－ＭＳによってｐＨ１０で確認された。
残渣を、塩化メチレン（１２２５ｍＬ）に溶解し、酢酸（４５．１ｍＬ、７９３．０ｍｍｏｌ）に続いてホウ水素化トリアセトキシナトリウム（７９．４ｇ、７９３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応の完了を示した。塩化メチレン（１２２５ｍＬ）を添加して反応物を希釈した。混合物に、７％重炭酸ナトリウム（２４４９．６ｇ）水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌して、ＤＣＭ相を収集した。有機相を７％重炭酸ナトリウム（２４４９．６ｇ）水溶液で洗浄し、その後、真空下で約１３００～１５００ｍＬ量まで濃縮し、次のステップに直接使用した。
上記溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１８０．０ｇ、３７７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、７％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、３０分間撹拌した後、有機相を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅによって精製して（ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル、アニスアルデヒドによって汚れとして確認される）、化合物（１０）（１９０．０ｇ、８７．２％）を得た。化合物（９）：ＬＣ－ＭＳ Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：４７７．３、実測値４７７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．４９－７．２３（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。化合物（１０）：ＬＣ－ＭＳ Ｃ３５Ｈ４８Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：５７７．３、実測値５７７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．４６－７．２３（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２８．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．０，１１．７，４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，１３Ｈ），１．２１（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物（１０）はまた、化合物（１０）を、イソプロパノール、メタノール、及びｎ－ヘプタンの存在下でＬ－酒石酸と反応させて、化合物（１０）Ｌ－酒石酸を形成し、化合物（１０）Ｌ－酒石酸塩を、ジクロロメタン中のＮａＨＣＯ３と反応させて精製化合物（１０）を得ることによって精製され得る。対応する塩形成及び中和手順を下で説明する。
粗化合物１０及び２－プロパノールを、溶液が得られるまで１５～３０℃で約１５分間撹拌する。Ｌ－酒石酸及びメタノールを、溶液が得られるまで１５～３０℃で約１時間撹拌する。その後、Ｌ－酒石酸溶液を、粗化合物１０の溶液に添加し、反応混合物を１５～３０℃で約１時間撹拌する。その後、ｎ－ヘプタンを反応混合物に添加し、結果として生じる混合物を１５～３０℃で約１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ウェットケーキをｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、対応する化合物１０のＬ－酒石酸塩を得る。
ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び化合物１０のＬ－酒石酸塩を、周囲温度で反応器に充填し、反応混合物を３０℃以下で維持しながら、ＮａＨＣＯ３水溶液を反応器に充填する。反応混合物を１５～３０℃で３０分間撹拌し、相を分離する。有機相を、蒸留が止まるまで減圧下で濃縮する。その後、蒸留残渣をエタノール（ＥｔＯＨ）で処理し、エタノール（ＥｔＯＨ）中の結果として生じる化合物１０の溶液を、さらに精製することなく後続反応で直接使用する。
ステップ９．１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（１１）の合成：
ベンジル１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボキシレート（１０）（４４９．１０ｇ、７７８．６５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、真空下４０℃の浴温度で濃縮した。残渣をエタノール（１５７０ｍＬ）に再度溶解し、溶液を真空を使用して４０℃の浴温度で濃縮した。残渣に、エタノール（１５７０ｍＬ）及び水（２２４．６ｍＬ）中の水酸化カリウム（８９．９ｇ、１６０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、混合物を４０℃の浴中で加熱した。ＨＰＬＣは、反応が８時間後に完了したことを示した（ＰＣＴ ０．５％）。
真空を適用してエタノールを除去し、その後、水を添加し（２０００ｍＬ）、混合物を濃縮し、その後プロセスを再度繰り返して粗生成物を得た。水（１５７０ｍＬ）、２－メトキシ－２－メチルプロパン（２２４６ｍＬ）、塩化ナトリウム（２００．０ｍＬ）を、粗生成物に添加した。その後、有機層を収集し、濃縮した。残渣を水（２０００ｍＬ）に再溶解し、その後、乾燥するまで濃縮した。
残渣を、水（２０００ｍＬ）に再溶解し、溶液を、２－メトキシ－２－メチルプロパン（２２４６ｍＬ）で再度洗浄した。ベンジルアルコールが水性層中で０．５％未満になるまで、ＭＴＢＥでの繰り返し洗浄を行った。その後、水溶液を氷浴中で冷却した後、濃縮した塩酸（濃縮ＨＣｌ、９５．０ｇ、９５１ｍｍｏｌ）及び水（４５０．０ｇ）から作製されたＨＣｌ水溶液で、ｐＨ５になるまで滴下処理した。
混合物を、塩化メチレン（３０００ｍＬ×２）で２回抽出した。合せたＤＣＭ層を濃縮して、所望の生成物（１１）を白色固体として得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：４８７．３、実測値４８７．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１４（ｍ，５Ｈ），３．０１－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ１０．１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）（１２）の合成：
１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸（１１）（３７０．０ｇ、７２２．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０００．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３００．０ｇ、１５７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５５～６０℃まで加熱した。１４時間で、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した（ＳＭ＜１％）。混合物に、加熱しながら、２－メトキシ－２－メチルプロパン（４０００ｍＬ）を、添加漏斗を通して添加した。反応混合物を、５５℃～６０℃で６時間撹拌し続けた後、加熱を中断した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体生成物を濾過によって収集し、ケーキを２－メトキシ－２－メチルプロパン（１０００ｍＬ）で２回洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させた。１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ジトシル酸塩としても知られる、材料１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）（１２）を、再結晶化に直接使用した。
ステップ１１．１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）の結晶形態Ｉ（化合物（Ｉ）ジトシル酸塩、形態Ｉ）
１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）（１２）（５３２．９ｇ、７２９．１ｍｍｏｌ）を、２－ブタノン（７２２３ｍＬ）と混合した。混合物を、透明な溶液になるまで５５℃（設定内部温度）に加熱した。熱い溶液を、インラインフィルターを通して濾過研磨し、５５℃（設定内部温度）で加熱しながら、透明な溶液を、真空下で約４Ｌ量まで蒸留した。溶液に、ヘプタン（４６７６ｍＬ）を撹拌しながら添加した。添加後、混合物を５５℃（設定内部温度）で４時間保持し、その後、室温まで冷ました。混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（１０００．０ｍＬ）及び２－ブタノン（１０００．０ｍＬ）の混合物で洗浄した。再結晶化生成物１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）（１２）を、フィルター上で一晩、その後、高真空下５０℃で一晩乾燥させて純生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ３７Ｈ５０Ｎ２Ｏ９Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値：３８７．２、実測値３８７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，７Ｈ），３．３６－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝９．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝２８．５，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２．
形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
形態Ｉは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）から得られた。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、以下のとおりであった。（１）１．０５４０５６ÅでのＫβフィルターによる銅からのＸ線放射、（２）３０ＫＶ、１５ｍＡでのＸ線パワー、及び（３）サンプル粉末を、ゼロバックグラウンドサンプルホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は、以下のとおりであった。開始角度３度、停止角度４５度、サンプリング０．０２度、及び走査速度２度／分。ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤデータを表１に提供する。
実施例３．
形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
形態Ｉは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、オートサンプラーを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ視差走査熱量測定、モデルＱ２００から得られた。ＤＳＣ計器の条件は、以下のとおりであった。１０℃／分で３０～３００℃、Ｔゼロアルミニウムサンプルパン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分での窒素ガス流。ＤＳＣサーモグラムを図２に示す。ＤＳＣサーモグラムは、９４．６℃の開始温度、１０３．１℃のピーク温度で主要な吸熱事象を明らかにし、これは化合物の溶融であると考えられる。
実施例４．
形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）
形態Ｉは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ熱重量分析器、モデルＱ５００を使用して得られた。ＴＧＡの一般的な実験条件は、以下のとおりであった。２０℃から６００℃まで２０℃／分での傾斜；４０ｍＬ／分での窒素パージガス流に続いてパージ流の均衡；６０ｍＬ／分でのサンプルパージ流；白金サンプルパン。ＴＧＡサーモグラムを図３に示す。１５０℃までで約３．５％の重量喪失が観測され、水分及び残留溶媒の喪失と関連すると考えられた。化合物は、２００℃以降で著しく分解し始めた。
実施例５．
形態Ｉの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析
形態Ｉは、ＤＶＳによって特徴付けられた。ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ蒸気吸着分析器、モデルＶＴＩ－ＳＡ＋上で行った。サンプルをＶＴＩ上で、５０℃で０％ＲＨ Ｎ２により１時間予備乾燥させた。その後、吸湿プロファイルは、０％ＲＨから９５％ＲＨまで５％ＲＨ増分の吸着に続いて、９５％から５％ＲＨまで５％増分の脱着で１サイクルで完了した。平衡基準は、１８０分の最大平衡時間で５分以内に０．００５０重量％であった。全ての吸着及び脱着は、２５℃で行った。
吸着／脱着等温線を図１６に示す。形態Ｉは、吸湿性であり、異なる条件下で異なる水和物に変化し得る。
実施例６．
形態ＨＩの調製及び特徴付け
化合物Ｉジトシル酸塩の形態ＨＩは、周囲温度条件下、化合物Ｉジトシル酸塩、形態Ｉのウェットサンプルを乾燥するプロセス中に調製した。形態Ｉは、大気中の水分をゆっくり吸収し、結晶形態ＨＩへと徐々に変化した。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件下においても、形態Ｉは、形態ＨＩに変換された。形態ＨＩはまた、湿った空気（例えば、６０～８５％ＲＨ）を形態Ｉの固体を通してパージすることによって生成され得る。
形態ＨＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）計器から得られた。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、以下のとおりであった。（１）１．０５４０５６ÅでのＫβフィルター及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器による銅からのＸ線放射、（２）３０ＫＶ、１０ｍＡでのＸ線パワー、ならびに（３）サンプル粉末を、ゼロバックグラウンドサンプルホルダー上に分散させた。ＸＲＰＤの一般的な測定条件は、以下のとおりであった。開始角度５度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。ＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＸＲＰＤデータを表２に提供する。
形態ＨＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、オートサンプラーを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ視差走査熱量測定、モデルＱ２０００から得られた。ＤＳＣ計器の条件は、以下のとおりであった。１０℃／分で２５～１５０℃、Ｔゼロアルミニウムサンプルパン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分での窒素ガス流。ＤＳＣサーモグラムを図５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７３．５℃の開始温度、７９．８℃のピーク温度で主要な吸熱事象を明らかにし、これは脱水事象であると考えられる。
形態ＨＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ １を使用して得られた。ＴＧＡの一般的な実験条件は、以下のとおりであった。２５℃から２００℃まで１０℃／分での傾斜；６０ｍＬ／分での窒素パージガス流；セラミックるつぼサンプルホルダー。ＴＧＡサーモグラムを図６に示す。１１０℃までで約５．３％の重量喪失が観測され、大部分が水の喪失と関連すると考えられた。
形態ＨＩは、ＤＶＳによって特徴付けられた。ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ蒸気吸着分析器、モデルＶＴＩ－ＳＡ＋上で行った。吸湿プロファイルは、３５％ＲＨから９５％ＲＨまで５％ＲＨ増分の吸着に続いて、９５％から５％ＲＨまで５％増分の脱着で１サイクルで完了した。平衡基準は、１８０分の最大平衡時間で５分以内に０．００１０重量％であった。全ての吸着及び脱着は、２５℃で行った。予備乾燥ステップは、サンプルに適用しなかった。
吸着／脱着等温線を図１７に示す。形態ＨＩは、わずかに吸湿性である。高湿度でより多くの水を吸収し得、低湿度で脱水され得る。
実施例７．
形態ＨＩＩの調製及び特徴付け
形態ＨＩＩは、室温で３日間、水中の形態Ｉのスラリー化によって調製した。結果として生じた懸濁液を濾過した。残渣固体を収集し、周囲条件で５～７日間空気乾燥させた。
形態ＨＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計計器から得られた。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、形態ＨＩに対するものと同様である。ＸＲＰＤパターンを図７に示し、ＸＲＰＤデータを表３に提供する。
形態ＨＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、オートサンプラーを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ視差走査熱量測定、モデルＱ２０００から得られた。ＤＳＣ計器の条件は、形態ＨＩのものと同様である。ＤＳＣサーモグラムを図８に示す。ＤＳＣサーモグラムは、４９．０℃の開始温度、５２．３℃のピーク温度で主要な吸熱事象を明らかにし、これは化合物の脱水であると考えられる。
形態ＨＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ １を使用して得られた。ＴＧＡの一般的な実験手順は、形態ＨＩに対するものと同様である。ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。１２０℃までで約１１．３％の重量喪失が観測され、大部分が水の喪失と関連すると考えられる。
実施例８．
形態ＨＩＩＩの調製及び特徴付け
形態ＨＩＩＩは、蒸気吸着分析器（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＴＩ－ＳＡ＋）上の形態ＨＩを、４０℃で０％ＲＨ Ｎ２により３時間乾燥させ、その後、それを約３０～５０％ＲＨの湿度に２５℃で１日間曝露することによって調製した。形態ＨＩＩＩは、それが約６０～８５％ＲＨで高湿度に曝露されると、形態ＨＩに変化し得る。
形態ＨＩＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）計器から得られた。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、形態ＨＩに対するものと同様である。ＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ＸＲＰＤデータを表４に提供する。
形態ＨＩＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、オートサンプラーを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ視差走査熱量測定、モデルＱ２０００から得られた。ＤＳＣ計器の条件は、形態ＨＩのものと同様である。ＤＳＣサーモグラムを図１１に示す。ＤＳＣサーモグラムは、２つの主要な吸熱事象を明らかにした。第１の事象は、５４．３℃の開始温度、６６．８℃のピーク温度で出現し、これは化合物の脱水であると考えられる。第２の事象は、９２．６℃の開始温度、９８．４℃のピーク温度で出現し、これは化合物の溶融であると考えられる。
形態ＨＩＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ １から得られた。ＴＧＡの一般的な実験手順は、形態ＨＩに対するものと同様である。ＴＧＡサーモグラムを図１２に示す。１２０℃までで約４．８％の重量喪失が観測され、大部分が水の喪失と関連すると考えられる。
実施例９．
形態ＤＨの調製及び特徴付け
形態ＤＨは、蒸気吸着分析器（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＶＴＩ－ＳＡ＋）上の形態ＨＩを、２５℃で０％ＲＨ Ｎ２により２日間乾燥させることによって調製した。形態ＤＨが湿度に曝露されると、水を吸収して、約３０～５０％ＲＨで形態ＨＩＩＩに変化し得るか、または約６０～８５％ＲＨの高湿度で形態ＨＩに変化し得る。
形態ＤＨは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）計器から得られた。ＸＲＰＤの一般的な実験手順は、形態ＨＩに対するものと同様である。ＸＲＰＤパターンを図１３に示し、ＸＲＰＤデータを表５に提供する。
形態ＤＨは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、オートサンプラーを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ視差走査熱量測定、モデルＱ２０００から得られた。ＤＳＣ計器の条件は、形態ＨＩのものと同様である。ＤＳＣサーモグラムを図１４に示す。ＤＳＣサーモグラムは、９３．８℃の開始温度、９７．５℃のピーク温度で１つの主要な吸熱事象を明らかにし、これは化合物の溶融であると考えられる。
形態ＤＨは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ熱重量分析器、モデルＰｙｒｉｓ １から得られた。ＴＧＡの一般的な実験条件は、形態ＨＩに対するものと同様である。ＴＧＡサーモグラムを図１５に示す。１２０℃までで約２．３％の重量喪失が観測され、大部分が水の喪失と関連すると考えられる。
形態ＤＨは、ＤＶＳによって特徴付けられた。ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ蒸気吸着分析器、モデルＶＴＩ－ＳＡ＋上で行った。形態ＤＨは、形態ＨＩをＶＴＩ上で、４０℃で０％ＲＨ Ｎ２により３時間予備乾燥させることによって生成した。その後、吸湿プロファイルは、０％ＲＨから９５％ＲＨまで５％ＲＨ増分の吸着に続いて、９５％から８５％ＲＨまで５％増分の脱着で１サイクルで完了した。平衡基準は、１８０分の最大平衡時間で５分以内に０．００１０重量％であった。全ての吸着及び脱着は、２５℃で行った。
吸着／脱着等温線を図１８に示す。形態ＤＨは、吸湿性であり、水を段階的に吸収して異なる水和物を形成する。８５％ＲＨでＤＶＳ後に収集された固体は、形態ＨＩとして特徴付けられる。
実施例１０．
形態ＨＩの物理的安定性
形態ＨＩの物理的安定性を、異なる湿度条件下で研究した。湿度は、蒸気吸着分析器（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデルＶＴＩ－ＳＡ＋）を使用して２５℃で制御した。サンプルホルダー中のおよそ２０ｍｇの形態ＨＩを、計器の湿度チャンバ内に置き、一定の湿度下で保持した。また、オープンガラスバイアル内のサンプルは、周囲条件下で設定した。ある特定の期間後、サンプルを除去し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって特徴付けた。ＴＧＡによる重量喪失は、大部分が水の喪失と関連していた。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡの実験パラメータは、形態ＨＩの実施例６におけるものと同様である。
形態ＨＩは、１０～８５％ＲＨの湿度条件下で１０日間安定であり、周囲条件下で６０日間安定であった。形態ＨＩは、１０％ＲＨより下で脱水し、水を吸収して９０％ＲＨで形態ＨＩＩに変化した。下記表は、２５℃（オープンバイアル）での形態ＨＩの物理的安定性についてのデータを提供する。
実施例１１．
２５℃及び５０℃での相平衡
クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４－ジオキサン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ｎ－ＢｕＯＨ、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、水、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール、２－メトキシエタノール、ＥｔＯＨ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、ヘプタン、または１－プロパノールなどの溶媒に、白濁溶液が得られるまで化合物Ｉジトシル酸を添加し、その後、約３０ｍｇの化合物Ｉジトシル酸塩を白濁溶液に添加した。混合物を２５℃で３日間、５０℃で２日間撹拌した。固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析し、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴付けた。２５℃での相平衡は、形態ＩＩ（ｎ－ＢｕＯＨ）、形態ＩＩＩ（ＩＰＡ）、形態ＩＶ（水）、及び非晶質（１，４－ジオキサン）をもたらした。
実施例１２．
２５℃及び５０℃での蒸発
化合物Ｉジトシル酸塩溶液の蒸発研究は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、ＭＩＢＫ、ＴＨＦ、アセトン、ｎ－ＢｕＯＨ、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、ＩＰＡｃ、１－プロパノール、水、及びＭＥＫなどの様々な溶媒中、２５±１℃で実行した。形態ＩＶ（水）、形態Ｖ（ＭｅＣＮ、１－プロパノール）、形態ＶＩ（ＣＨ２Ｃｌ２）、及び形態ＶＩＩ（ＥｔＯＨ）が発見された。上記溶媒中の５０±１℃での蒸発は、形態Ｖ（ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、及び１－プロパノール）、形態ＶＩ（２－メトキシエタノール及びＩＰＡ）、ならびに形態ＶＩＩＩ（ｎ－ＢｕＯＨ）をもたらした。
実施例１３．
貧溶媒添加
化合物Ｉジトシル酸塩の飽和またはほぼ飽和した溶液は、化合物Ｉジトシル酸塩を下記表７の溶媒に添加することによって調製した。ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、ヘプタン、及びヘキサンなどの貧溶媒を添加して沈殿を誘導した。結果を表７に提示する。貧溶媒添加は、形態ＩＩ（ｎ－ＢｕＯＨ／ＩＰＡｃ）、形態ＩＩＩ（ＩＰＡ／ヘキサン、ＩＰＡ／ＭＴＢＥ、及びＩＰＡ／ヘプタン）、形態ＩＩＩａ（ＥｔＯＨ／ＩＰＡｃ）、形態Ｖ（ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥ及びＭｅＣＮ／ＩＰＡｃ）、形態ＩＸ（ｎ－ＢｕＯＨ／ＭＴＢＥ及びｎ－ＢｕＯＨ／ヘプタン）、形態Ｘ（ＥｔＯＨ／ヘプタン）、ならびに非晶質（ＴＨＦ／ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／ヘプタン、ＴＨＦ／ヘキサン、ＭＥＫ／ヘプタン、及びＭＥＫ／ヘキサン）をもたらした。
＊約４５℃飽和溶液
＊＊約５０ｍｇ／ｍＬのｎ－ＢｕＯＨ溶液
＊＊＊約６０ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液
＊＊＊＊２５分撹拌でスラリーを得る
実施例１４．
逆添加
化合物Ｉジトシル酸塩の飽和溶液は、表８に列挙した溶媒中で調製し、より大量の混和性貧溶媒に添加した。逆添加は、形態ＩＩ（ｎ－ＢｕＯＨ／ＩＰＡｃ）、形態ＩＩＩ（ＩＰＡ／ヘキサン、ＩＰＡ／ＭＴＢＥ、及びＩＰＡ／ヘプタン）、形態ＩＩＩａ（ＥｔＯＨ／ＩＰＡｃ）、形態Ｖ（ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥ及びＭｅＣＮ／ＩＰＡｃ）、形態ＩＸ（ｎ－ＢｕＯＨ／ＭＴＢＥ及びｎ－ＢｕＯＨ／ヘプタン）、ならびに形態Ｘ（ＥｔＯＨ／ヘプタン）をもたらした。
＊約４５℃飽和溶液
＊＊約５０ｍｇ／ｍＬのｎ－ＢｕＯＨ溶液
＊＊＊約６０ｍｇ／ｍＬのエタノール溶液
＊＊＊＊２５分撹拌でスラリーを得る
実施例１５．
飽和溶液の急冷
３５℃で調製された飽和溶液を、約－２０℃～約２５℃まで急冷した。結果を表９に示す。急冷は、形態ＩＩ（ｎ－ＢｕＯＨ）、形態ＩＩＩ（ＩＰＡ）、形態Ｖ（ＭｅＣＮ）、及び形態ＸＩ（１－プロパノール）をもたらした。
実施例１６．
加熱及び冷却サイクルによる飽和溶液の結晶化
化合物Ｉジトシル酸塩の飽和溶液は、５０℃で調製し、プログラムした循環浴を使用することによって浴中でゆっくり冷却した。化合物Ｉジトシル酸塩の透明溶液に、約２０～３０ｍｇの化合物Ｉジトシル酸塩形態Ｉを添加してスラリーを得た。その後、形成されたスラリーを５０℃で２時間にわたって加熱し、その後、５℃まで２時間にわたって冷却した。このプロセスは、３日間繰り返し、結果として生じる固体をさらなる分析のために濾過した。結果を表１０に示す。加熱及び冷却は、形態Ｉ（ＥｔＯＡｃ、ＭＥＫ、及びＭＥＫ／ヘプタン）、形態ＩＶ（水）、及び形態ＸＩＩ（アセトン及びＩＰＡ）をもたらした。
実施例１７．
形態ＩＩの調製及び特徴付け
一実験では、形態ＩＩは、約６０ｍｇの形態Ｉをｎ－ブタノール中３ｍＬの形態Ｉの飽和または白濁溶液に添加することによって調製した。結果として生じる混合物を、２５±１℃で３日間撹拌した。結果として生じる固体を濾過した。形態ＩＩはまた、実施例１３、１４、及び１５に記載される手順に従い、それぞれｎ－ＢｕＯＨ／ＩＰＡｃ、ｎ－ＢｕＯＨ／ＩＰＡｃ、及びｎ－ＢｕＯＨ中で調製した。
形態ＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図１９に示し、ＸＲＰＤデータを表１１に提供する。
形態ＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図２０に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７４．０℃の開始温度、７７．８℃のピーク温度で吸熱事象、及び１４９．３℃の開始温度、１８５．０℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図２１に示す。
実施例１８．
形態ＩＩＩの調製及び特徴付け
一実験では、形態ＩＩＩは、約５０ｍｇの形態Ｉを、ＩＰＡ中約３ｍＬの形態Ｉの飽和または白濁溶液に添加することに続いて、２５±１℃で３日間撹拌することによって調製した。結果として生じる固体を濾過した。形態ＩＩＩはまた、実施例１３、１４、及び１５に記載される手順に従い、ＩＰＡ／ヘキサン、ＩＰＡ／ヘプタン、またはＩＰＡ／ＭＴＢＥを貧溶媒添加における溶媒対として、ＩＰＡ／ヘキサン、ＩＰＡ／ＭＴＢＥ、またはＩＰＡ／ヘプタンを逆添加における溶媒対として、及びＩＰＡを急冷において使用して調製した。
形態ＩＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図２２に示し、ＸＲＰＤデータを表１２に提供する。
形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図２３に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７３．５℃の開始温度、７９．６℃のピーク温度で吸熱事象、及び１５２．５℃の開始温度、１８１．０℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図２４に示す。
実施例１９．
形態ＩＩＩａの調製及び特徴付け
一実験では、形態ＩＩＩａは、エタノール（６０ｍｇ／ｍＬ）中０．４ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、３．０ｍＬのＩＰＡｃに添加することによって調製した。結果として生じる固体を濾過した。形態ＩＩＩａはまた、実施例１３に記載される手順に従い、ＥｔＯＨ／ＩＰＡｃを溶媒対として使用して調製した。
形態ＩＩＩａは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図２５に示し、ＸＲＰＤデータを表１３に提供する。
実施例２０．
形態ＩＶの調製及び特徴付け
一実験では、形態ＩＶは、約５０ｍｇの形態Ｉを、水中約３ｍＬの形態Ｉの飽和または白濁溶液に添加することに続いて、２５±１℃で３日間撹拌することによって調製した。結果として生じる固体を濾過し、フード内で４日間空気乾燥させた。形態ＩＶはまた、実施例１２及び１６に記載される手順に従い、水を溶媒として使用して調製した。
形態ＩＶは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図２６に示し、ＸＲＰＤデータを表１４に提供する。
形態ＩＶは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図２７に示す。ＤＳＣサーモグラムは、４９．１℃の開始温度、５３．６℃のピーク温度及び１２５．１のピーク温度で吸熱事象を明らかにした。ＤＳＣサーモグラムはまた、１５３．５℃の開始温度、１７１．１℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＩＶは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図２８に示す。
実施例２１．
形態ＩＶａの調製及び特徴付け
形態ＩＶａは、形態ＩＶを真空下、４５～５０℃で一晩乾燥させることによって調製し、２８日間空気乾燥させた。
形態ＩＶａは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図２９に示し、ＸＲＰＤデータを表１５に提供する。
形態ＩＶａは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図３０に示す。ＤＳＣサーモグラムは、５０．１℃の開始温度、５３．３℃のピーク温度で吸熱事象、及び１８２．９℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＩＶａは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図３１に示す。
実施例２２．
形態Ｖの調製及び特徴付け
一実験では、形態Ｖは、アセトニトリル中およそ２ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、２５±１℃で撹拌することなく空気下で蒸発させることによって調製した。形態Ｖはまた、実施例１１に記載される手順に従い、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、または１－プロパノール中の化合物Ｉの溶液を５０℃で蒸発させることによって調製した。他の実験では、形態Ｖは、実施例１３、１４、及び１５に記載される手順に従い、ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥまたはＭｅＣＮ／ＩＰＡｃを貧溶媒添加における溶媒対として、ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥ、ＭｅＣＮ／ＩＰＡｃを逆添加における溶媒対として、及びＭｅＣＮを急冷において使用して調製した。
形態Ｖは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図３２に示し、ＸＲＰＤデータを表１６に提供する。
形態Ｖは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図３３に示す。ＤＳＣサーモグラムは、４７．４℃の開始温度、５２．９℃のピーク温度、及び約７２．３℃の開始温度、８２．９℃のピーク温度で吸熱事象明らかにした。ＤＳＣサーモグラムはまた、１７６．７℃の開始温度、１８４．８℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態Ｖは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図３４に示す。
実施例２３．
形態ＶＩの調製及び特徴付け
一実験では、形態ＶＩは、ジクロロメタン中およそ２ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、２５±１℃で撹拌することなく空気下で蒸発させることによって調製した。形態ＶＩはまた、実施例１１に記載される手順に従い、２－メトキシエタノールまたはＩＰＡ中の化合物Ｉの溶液を５０℃で蒸発させることによって調製した。
形態ＶＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図３５に示し、ＸＲＰＤデータを表１７に提供する。
形態ＶＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図３６に示す。ＤＳＣサーモグラムは、６６．５℃の開始温度、８２．１℃のピーク温度で吸熱事象、及び１４８．５℃の開始温度、１８４．９℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＶＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図３７に示す。
実施例２４．
形態ＶＩＩの調製及び特徴付け
形態ＶＩＩは、エタノール中およそ２ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、２５±１℃で撹拌することなく空気下で蒸発させることによって調製した。
形態ＶＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図３８に示し、ＸＲＰＤデータを表１８に提供する。
形態ＶＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図３９に示す。ＤＳＣサーモグラムは、８１．２℃の開始温度、９０．３℃のピーク温度で吸熱事象、及び１４８．８℃の開始温度、１８４．９℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＶＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図４０に示す。
実施例２５．
形態ＶＩＩＩの調製及び特徴付け
形態ＶＩＩＩは、ｎ－ブタノール中およそ２ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、５０±１℃で撹拌することなく空気下で蒸発させることによって調製した。
形態ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図４１に示し、ＸＲＰＤデータを表１９に提供する。
形態ＶＩＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図４２に示す。ＤＳＣサーモグラムは、６９．７℃の開始温度、７４．７℃のピーク温度で吸熱事象、及び１５７．０℃の開始温度、１８５．９℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＶＩＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図４３に示す。
実施例２６．
形態ＩＸの調製及び特徴付け
一実験では、形態ＩＸは、ｎ－ブタノール（５０ｍｇ／ｍＬ）中約０．３ｍＬの形態Ｉの溶液を、２．０ｍＬのヘプタンに添加することに続いて、約５分間撹拌することよって調製した。結果として生じる固体を濾過した。形態ＩＸはまた、実施例１３に記載される手順に従い、ｎ－ＢｕＯＨ／ＭＴＢＥまたはｎ－ＢｕＯＨ／ヘプタンを溶媒対として使用して調製した。
形態ＩＸは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図４４に示し、ＸＲＰＤデータを表２０に提供する。
形態ＩＸは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図４５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７６．６℃の開始温度、８１．９℃のピーク温度で吸熱事象、及び１５４．４℃の開始温度、１８５．９℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＩＸは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図４６に示す。
実施例２７．
形態Ｘの調製及び特徴付け
一実験では、形態Ｘは、エタノール（６０ｍｇ／ｍＬ）中０．３ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、２．５ｍＬのヘプタンに添加することによって調製した。結果として生じる固体を濾過した。形態Ｘはまた、実施例１３に記載される手順に従い、ＥｔＯＨ／ヘプタンを溶媒対として使用して調製した。
形態Ｘは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図４７に示し、ＸＲＰＤデータを表２１に提供する。
形態Ｘは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図４８に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７３．８℃の開始温度、７９．２℃のピーク温度で吸熱事象、及び１４９．７℃の開始温度、１８５．１℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態Ｘは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図４９に示す。
実施例２８．
形態ＸＩの調製及び特徴付け
形態ＸＩは、以下のとおり調製した。ｎ－プロパノール中約２．０ｍＬの形態Ｉの飽和溶液を、－２０℃まで冷却し、－２０℃で１時間保持してスラリーを得た。結果として生じる固体を濾過し、１時間空気乾燥させた。
形態ＸＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図５０に示し、ＸＲＰＤデータを表２２に提供する。
形態ＸＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図５１に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７７．３℃の開始温度、８２．１℃のピーク温度で吸熱事象、及び１５３．７℃の開始温度、１８５．７℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＸＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図５２に示す。
実施例２９．
形態ＸＩＩの調製及び特徴付け
形態ＸＩＩは、以下のとおり調製した。アセトン中およそ７ｍＬの形態Ｉの飽和溶液は、約３０℃で調製し、プログラムした循環浴を使用することによって浴中で２５℃まで冷却した。結果として生じる溶液を、５０℃まで２時間にわたって加熱し、その後、５℃まで２時間にわたって冷却し、このプロセスを８０時間繰り返した。結果として生じる固体を濾過し、空気乾燥させた。
形態ＸＩＩは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図５３に示し、ＸＲＰＤデータを表２３に提供する。
形態ＸＩＩは、ＤＳＣによって特徴付けられた。ＤＳＣは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＤＳＣサーモグラムを図５４に示す。ＤＳＣサーモグラムは、７３．９℃の開始温度、８０．５℃のピーク温度で吸熱事象、及び１５３．８℃の開始温度、１８５．２℃のピーク温度で発熱事象を明らかにした。
形態ＸＩＩは、ＴＧＡによって特徴付けられた。ＴＧＡは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＴＧＡサーモグラムを図５５に示す。
実施例３０．
非晶質固体の調製及び特徴付け
一実験では、化合物Ｉジトシル酸塩の非晶質固体は、以下のとおり調製した。１，４－ジオキサン中約３ｍＬの形態Ｉの飽和または白濁溶液に、約３０ｍｇの形態Ｉを添加し、続いて２５±１℃で２日間撹拌した。結果として生じる固体を濾過した。化合物Ｉジトシル酸塩の非晶質形態はまた、実施例１３に記載される手順に従い、ＴＨＦ／ヘプタン、ＴＨＦ／ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／ヘキサン、ＭＥＫ／ヘプタン、またはＭＥＫ／ヘキサンを溶媒対として使用して調製した。
非晶質固体は、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。ＸＲＰＤは、形態Ｉのものと同様の条件を使用して得られた。ＸＲＰＤパターンを図５６に示す。
実施例３１．
多形形態の安定性
様々な化合物Ｉジトシル酸塩多形形態の相対安定性関係を評価するために、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａ～形態ＸＩＩの混合物による競合スラリー実験を、ブタノン－ヘプタン中５０℃で下記手順１に従って行い、またブタノン中２５℃で下記手順２に従って行った。１３個の多形の混合物は、ブタノン／ヘプタン（１：１）中５０℃で６～１８時間撹拌した後、及びブタノン中２５℃で６～１８時間撹拌した後に形態Ｉに変換された。これらの結果は、形態Ｉが、ブタノン及びブタノン／ヘプタン（１：１）中で最も安定な多形形態であることを示す。
手順１ ５０℃でのブタノン－ヘプタン中の競合実験：

手順２ ２５℃でのブタノン中の競合実験：
実施例Ａ：ＬＳＤ１ヒストン脱メチル化酵素生化学アッセイ
ＬＡＮＣＥ ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａ脱メチル化酵素アッセイ－アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ）中１０μＬの１ｎＭ ＬＳＤ－１酵素（ＥＮＺＯ ＢＭＬ－ＳＥ５４４－００５０）を、２５℃で１時間、黒色３８４ウェルポリスチレンプレートに滴下させた０．８μＬ化合物／ＤＭＳＯでプレインキュベートした。０．４μＭビオチン標識化ヒストンＨ３ペプチド基質：ＡＲＴ－Ｋ（Ｍｅ１）－ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ－ＧＧＫ（ビオチン）配列番号１（ＡｎａＳｐｅｃ ６４３５５）を含有する１０μＬのアッセイ緩衝液を添加することによって反応を開始し、２５℃で１時間インキュベートした。１．５ｎＭ Ｅｕ－抗非修飾Ｈ３Ｋ４抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＲＦ０４０４）及び２２５ｎＭ ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａストレプトアビジン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＲＦ １０２）で補充した１０μＬの１×ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＣＲ９７－１００）を、０．９ｍＭ トラニルシプロミン－ＨＣｌ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ６１６４３１）と共に添加することによって、反応を止めた。反応を止めた後、プレートを３０分間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取った。本開示の塩を試験し、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＬＳＤ１に対して活性であることが見出された。
本明細書に説明されるものに加えて、本発明の種々の修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (56)

  1. １－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル）メチル｝シクロブタンカルボン酸の４－メチルベンゼンスルホン酸塩である塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  2. 前記塩が、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）である、請求項１に記載の塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  3. 前記塩が、結晶である、請求項１または２に記載の塩。
  4. 水和物である、請求項２に記載の塩。
  5. 前記塩が形態Ｉを有し、該形態Ｉが、３．６±０．３、４．９±０．３、６．２±０．３、７．７±０．３、及び２２．７±０．３度２θの特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該特徴的なピークとは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも３％の相対高さ／強度を有する反射を指す、請求項３に記載の塩。
  6. 前記形態Ｉが、８．９±０．３、１０．０±０．３、１１．５±０．３、１４．３±０．３、１５．０±０．３、１５．５±０．３、１６．３±０．３、１７．８±０．３、１９．１±０．３、１９．８±０．３、２０．９±０．３、２２．２±０．３度２θから選択される位置、及びそれらの組み合わせで１つ以上の特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該特徴的なピークとは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも３％の相対高さ／強度を有する反射を指す、請求項５に記載の塩。
  7. 前記形態Ｉが、１０３．１±３℃の融点を有する、請求項５または６に記載の塩。
  8. 前記形態Ｉが、９４．６±３℃の開始温度を持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項５～７のいずれか１項に記載の塩。
  9. 前記塩が形態Ｉを有し、該形態Ｉが、下記の図：
    に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３に記載の塩。
  10. 前記形態Ｉが、下記の図：
    に描かれる示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項９に記載の塩。
  11. 前記形態Ｉが、下記の図：
    に描かれるＴＧＡサーモグラムを示す、請求項９または１０に記載の塩。
  12. 前記塩が形態ＨＩを有する結晶であり、該形態ＨＩが、７．０±０．３、１０．４±０．３、１３．６±０．３、１５．５±０．３、１７．３±０．３、２２．２±０．３、及び２４．０±０．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該特徴的なピークとは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも３％の相対高さ／強度を有する反射を指す、請求項４に記載の塩。
  13. 前記形態ＨＩが、８０±３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１２に記載の塩。
  14. 前記塩が形態ＨＩを有する結晶であり、該形態ＨＩが、下記の図：
    に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４に記載の塩。
  15. 前記形態ＨＩが、下記の図：
    に描かれる示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１４に記載の塩。
  16. 前記形態ＨＩが、下記の図：
    に描かれるＴＧＡサーモグラムを示す、請求項１４または１５に記載の塩。
  17. 前記塩が形態ＨＩＩを有する結晶であり、該形態ＨＩＩが、８．７±０．３、１０．１±０．３、１４．８±０．３、２１．３±０．３、２２．０±０．３、２２．７±０．３、及び２４．３±０．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該特徴的なピークとは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも３％の相対高さ／強度を有する反射を指す、請求項４に記載の塩。
  18. 前記形態ＨＩＩが、５２±３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１７に記載の塩。
  19. 前記塩が形態ＨＩＩを有する結晶であり、該形態ＨＩＩが、下記の図：
    に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４に記載の塩。
  20. 前記形態ＨＩＩが、下記の図：

    に描かれる示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９に記載の塩。
  21. 前記形態ＨＩＩが、下記の図：
    に描かれるＴＧＡサーモグラムを示す、請求項１９または２０に記載の塩。
  22. 前記塩が形態ＨＩＩＩを有する結晶であり、該形態ＨＩＩＩが、７．０±０．３、９．０±０．３、９．２±０．３、１０．２±０．３、１７．９±０．３、２０．３±０．３、２２．０±０．３、及び２３．８±０．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該特徴的なピークとは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも３％の相対高さ／強度を有する反射を指す、請求項４に記載の塩。
  23. 前記形態ＨＩＩＩが、６７±３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２２に記載の塩。
  24. 前記形態ＨＩＩＩが、さらに９８±３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２３に記載の塩。
  25. 前記塩が形態ＨＩＩＩを有する結晶であり、該形態ＨＩＩＩが、下記の図：
    に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４に記載の塩。
  26. 前記形態ＨＩＩＩが、下記の図：
    に描かれる示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２５に記載の塩。
  27. 前記形態ＨＩＩＩが、下記の図：
    に描かれるＴＧＡサーモグラムを示す、請求項２５または２６に記載の塩。
  28. 前記塩が形態ＤＨを有し、該形態ＤＨが、７．５±０．３、９．６±０．３、１０．７±０．３、１４．８±０．３、２０．１±０．３、２０．７±０．３、２１．６±０．３、２２．９±０．３、及び２４．７±０．３度２θの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示し、ここで、該特徴的なピークとは、最大ピーク高さ／強度の少なくとも３％の相対高さ／強度を有する反射を指す、請求項３に記載の塩。
  29. 前記形態ＤＨが、９８±３℃の温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２８に記載の塩。
  30. 前記塩が形態ＤＨを有し、該形態ＤＨが、下記の図：
    に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３に記載の塩。
  31. 前記形態ＤＨが、下記の図：
    に描かれる示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項３０に記載の塩。
  32. 前記形態ＤＨが、下記の図：
    に描かれるＴＧＡサーモグラムを示す、請求項３１に記載の塩。
  33. 請求項１～３２のいずれか１項に記載の塩、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
  34. 請求項３３に記載の薬学的組成物を含む、固体経口剤形。
  35. リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）のインビトロでの阻害方法であって、前記ＬＳＤ１を請求項１～３２のいずれか１項に記載の塩と接触させることを含む、前記方法。
  36. 癌の治療用医薬品であって、請求項１～３２のいずれか１項に記載の塩または請求項３３に記載の組成物を含む、前記医薬品。
  37. 前記癌が、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌から選択される、請求項３６に記載の医薬品。
  38. 前記血液癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項３７に記載の医薬品。
  39. 前記癌が骨髄異形成症候群である、請求項３６に記載の医薬品。
  40. 前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項３６に記載の医薬品。
  41. 前記癌が未分化小細胞肺癌である、請求項３６に記載の医薬品。
  42. 前記癌が原発性骨髄線維症である、請求項３６に記載の医薬品。
  43. 前記癌がユーイング肉腫である、請求項３６に記載の医薬品。
  44. 式（ＩＩ）を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、
    Ｒ３が、Ｈ、ｐ－トルエンスルホニル、メタンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルであり、
    下付き文字ｎが、０、１、２、または３である、前記化合物。
  45. Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項４４に記載の化合物。
  46. ｎが０である、請求項４４または４５に記載の化合物。
  47. Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、ｎが０である、請求項４４に記載の化合物。
  48. 式（ＩＩＩ）を有する化合物であって、
    式中、Ｒ４が、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６ハロアルキルであり、
    Ｒ５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、またはＣ１～４ハロアルコキシであり、
    Ｒ６が、Ｈまたはハロであり、
    下付き文字ｍが、０、１、２、または３である、前記化合物。
  49. Ｒ４がＣＨ３である、請求項４８に記載の化合物。
  50. ｍが０である、請求項４８または４９に記載の化合物。
  51. Ｒ６が、Ｈ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、ｍが０である、請求項４８に記載の化合物。
  53. １－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）の調製方法であって、
    下記式を有する１－｛［４－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸を、
    溶媒中のｐ－トルエンスルホン酸（ＴＳＯＨ）と反応させて、１－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）を形成することを含む、前記方法。
  54. １－｛［４－（メトキシメチル）－４－（｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ビス（４－メチルベンゼンスルホナート）を再結晶化することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記反応が、５０±３℃～６０±３℃の温度で実行される、請求項５３または５４に記載の方法。
  56. 前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。
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