TWI665192B - 製備二氫異唑衍生物之方法 - Google Patents

製備二氫異唑衍生物之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI665192B
TWI665192B TW104116745A TW104116745A TWI665192B TW I665192 B TWI665192 B TW I665192B TW 104116745 A TW104116745 A TW 104116745A TW 104116745 A TW104116745 A TW 104116745A TW I665192 B TWI665192 B TW I665192B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
chlorine
acid
mixture
sodium
Prior art date
Application number
TW104116745A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201625567A (zh
Inventor
岡特 漢伯格
馬克詹姆斯 弗德
安德列斯 胡格爾
土屋知己
Original Assignee
德商拜耳作物科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳作物科學股份有限公司 filed Critical 德商拜耳作物科學股份有限公司
Publication of TW201625567A publication Critical patent/TW201625567A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI665192B publication Critical patent/TWI665192B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於用於製備二氫異

Description

製備二氫異 唑衍生物之方法
本發明係關於用於製備二氫異唑衍生物之新穎方法。
二氫異唑為殺真菌或除莠活性組成份(US 2011/0223257 A1、WO 1995/007897 A1)或藥物像抗癌HDAC-抑制劑(WO 2008/006561 A1)之有價值的先質。
已知的二氫異唑衍生物係藉處理不飽和酮與異羥肟酸衍生物且接著閉環作用(程序圖1)而製備。實例可於A.A.R.穆罕默德及M.H.A.埃曼，Monatsh.Chem.，140，229(2009)，T.沙哈及V.德塞，J.Serb.Chem.Soc.，72，443(2007)，S.B.洛希亞及B.J.葛希亞，印度化學期刊(Indian J.Chem.)，25B，279(1996)，S.R.莫哈尼，V.G.他卡雷及B.N.貝拉德，亞洲化學期刊((Asian J.Chem.)，21，7422(2009)，V.蒂瓦里，P.阿里和J.美沙拉姆，超聲波化學(Ultrasonics Sonochem.)，18，911(2011)或M.基德瓦，S.庫克雷佳及R.塔庫，有機化學快報(Lett.Org.Chem.)，3，135(2006)中發現。
程序圖1：
該方法之缺點係會出現位向異構體(regioisomers)且需要多重步驟以產生最終產物。
或者，二氫異唑衍生物可藉1,3-偶極加成作用製備(四面體2000，56，1057-1064；化學與醫藥公告(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)1976，24，1757或WO2011/085170)(程序圖2)：
該方法之缺點為必須使用鹼(依不穩定官能度是否存在於起始物質中而定)，其會引起副反應。若該反應於所有的反應中進行，通常會導致產量減少。
根據上述之先前技藝，本發明之目的係提供沒有上述缺點之方法且因此提供二氫異唑衍生物高產率之途徑。
上述之目的係藉用於製備式(I)二氫異唑之方法來達成，
其中R1 為酮(a)；R2 為苯基，其係被鹵素及C1-C4-烷基磺醯氧基所經常彼此獨立地任意取代一次或多次；R3 係選自於氯或溴；其特徵在於該式(II)之羥基亞胺基氯化物，
其中R3 係定義如前係經由消去作用反應成式(III)化合物 其係於加添(IV)之後，於鹼、酸及溶劑於酸性pH中存在下，原位轉換成式(I)化合物 其中R2係定義如前。
令人驚奇地，該式(I)吡唑可於本發明之條件下製備具有良好產率且高純度者，其意指根據本發明之方法可克服上述於先前技術中所說明之製備方法的缺點。
該反應可視為令人驚奇地，因為HCl由式(II)化合物中消去應該不會於pH低於7(酸性)之條件下作用。恰巧相反地，此等條件為正常情況下用於製備羥基亞胺基氯化物，例如於有機化學期刊(J.Org.Chem.)45，3916(1980)或US 5,064,844中所說明者。因此，非常令人驚奇地發現，於pH值明顯低於7，較佳於pH 3及pH 5之間，該1,3-偶極(式III)可有效地產生且接著被鏈烯衍生物所捕捉而形成式(I)化合物。
較佳者為根據本發明之方法，其中式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物之殘質的定義係定義如下：R1 為酮(a)R2 為經氯及甲基磺醯氧基取代之苯基；R3 為氯。
一般定義
任意經取代之基團可為單-或多取代者，其中該取代基於多取代之情況中可為相同或不同。
於上式中給定符號之定義中係使用集體名詞，其通常代表下列取代基：
鹵素：氟、氯、溴及碘且較佳為氟、氯、溴且更佳為氯。
烷基：具有1至4個碳原子之飽和，直鏈或分支的烴基，例如(但非侷限於)C1-C4-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。該定義亦適用於作為併合取代基之一部分的烷基，例如，烷基磺醯基、烷氧基。
本發明之化合物可以可能之任何不同異構體形式的混合物，尤其是立體異構體，例如E及Z異構體，蘇式及赤式異構體，及旋光異構體，但如果適當亦可以互變異構體呈現。所揭示及請求之E及Z異構體二者係蘇式及赤式異構體，以及旋光異構體，此等異構體之任何混合物，以及亦可能之互變異構體形式。
方法說明
該方法係於程序圖3中闡明：
式(II)之羥基亞胺基氯化物係經由消去作用反應成式(III)化合物，其係於加添(IV)之後，於鹼、酸及溶劑於酸性pH中存在下，原位轉換成式(I)化合物。
於根據本發明之反應時，關鍵在於控制pH值。該反應係於酸性條件下藉由添加緩衝系統或藉由添加弱鹼來捕捉自發消除之HCl而進行，因而確保式(IV)、(III)或(I)化合物不會發生進一步之去保護作用。較佳，該pH值係於pH 3與pH 5之間，更佳其係於pH 3.5與pH 4.5之間。
該弱鹼可例如，取自於碳酸氫鹽之群組，像碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或取自於磷酸氫鹽之群組，像磷酸(二)氫(二)鈉或磷酸(二)氫(二)鉀或取自於有機酸之鹼金屬鹽之群組，像乙酸鈉或苯甲酸鈉。較佳者為碳酸氫鈉。
該緩衝系統包括弱酸及弱酸的鹽，其可例如取自於，酸酸/酸酸鈉或乙酸/乙酸銨或甲酸/甲酸鈉或磷酸二氫鈉/磷酸一氫鈉。較佳者為乙酸/乙酸鈉。
該反應可於取自於鹵烷之群組像二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或取自於芳族化合物之群組像苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或取自於極性非質子性溶劑之群組像N,N-二烷基甲醯胺、-乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基丙烯脲、四甲基脲之溶劑中，或於腈類像乙腈、丙腈或丁腈中，於醇類像甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇中，於醚類像二乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙醚中，於酮類像丙酮、甲基異丁基酮中，於羧酸酯像乙酸乙酯、乙酸丁酯中進行。該反應可於此等溶劑之混合物中進行。較佳該反應可於乙腈、乙酸乙酯中或於其混合物中進行。有利的是，該反應可於水存在下 進行。
該反應可於溫度由-10℃至所使用之溶劑的沸點範圍內，較佳於由0℃至50℃範圍內，更佳於由5℃至40℃範圍內進行。
式(II)化合物係已知且可如有機化學期刊(J.Org.Chem.)45，3916(1980)或於US 5,064,844中所說明者製備。
式(IV)化合物係已熟知。彼等係市售可得或可根據標準文獻像“有機合成法”，例如於有機合成法1928，8，84；有機合成法1948，28，31；有機合成法1953，33，62；有機合成法1966，46，89；有機合成法2006，83，45中所說明之方法來製備。
實例
3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯之製備
將溶解於50毫升甲苯中之6克(0.038莫耳)3-氯-2-乙烯基苯酚冷卻至0-5℃。添加4.4克(0.043莫耳)三乙胺且然後於0-5℃於15分鐘內添加含有4.9克(0.043莫耳)甲磺酸氯化物於5毫升甲苯中之溶液。於攪拌1小時後，將該反應混合物倒在冰上。各相分離且將含水相 用25毫升甲苯萃取。將合併的有機相用25毫升水洗滌。將該溶劑於真空下於30℃蒸餾且該殘質由庚烷/第三丁基甲基醚中結晶出來(cristallised)。
獲得具有95%純度之5克3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(產率：56%)。
3-氯-2-[3-(氯乙醯)-4,5-二氫-1,2- 唑-5-基]苯基甲磺酸鹽之製備
將含有92克(0.55莫耳)乙基-4-氯乙醯乙酸酯與542克37%氫氯酸之混合物於25℃攪拌達24小時。將該混合物於真空下於40℃濃縮至320克且冷卻至5℃。加入215克之20%氫氧化鈉，使內部溫度不超過10℃。將該混合物冷卻至0℃且於15分鐘期間添加159克之20%亞硝酸鈉溶液。觀察到放出氣體且最後)-1-氯-3-(羥基亞胺基)丙酮沉澱。於0℃攪拌30分鐘後，將該混合物各自用360毫升乙酸乙酯萃取一次且用120毫升乙酸乙酯萃取二次。於合併的有機相中添加51克碳酸氫鈉及29克水。將37.6克氯氣於溫度0-5℃於30分鐘期間引入。於0-5℃攪拌30分鐘後，將一半的混合物分離且於此加入46.4克之3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(0.199莫耳)。將該混合物溫熱至35℃且攪拌，同時將該混合物之pH藉添加25%碳酸氫鉀水溶液予以調整於4.3至4.5之間。將第二個一半之氯肟溶 液於1小時後添加。於35℃繼續攪拌另外4小時，同時將該pH用總數量129克之25%碳酸氫鉀保持於4.3及4.5之間。將該混合物冷卻至20℃且各相分離。將有機相於真空下於30℃濃縮至106克。將160毫升乙醇加至殘餘的油且將該混合物加熱至70℃，然後將該混合物緩慢冷卻至20℃中間放下晶種。該產物沉澱且於0℃繼續攪拌達1小時。將該產物過濾出來，用冷乙醇洗滌且於真空中於30℃乾燥。
獲得具有97%純度之55.6克3-氯-2-[3-(氯乙醯)-4,5-二氫-1,2-唑-5-基]苯基甲磺酸酯(產率：77%)。

Claims (5)

  1. 一種用於製備式(I)之二氫異唑之方法，其中R1 為酮(a)R2 為苯基，其係被鹵素及C1-C4-烷基磺醯氧基所經常彼此獨立地取代一次或多次；R3 係選自於氯或溴其特徵在於使式(II)之羥基亞胺基氯化物，其中R3 係定義如前經由消去作用反應成式(III)化合物其係於加添(IV)之後，於鹼、酸及溶劑於酸性pH中存在下，原位轉換成式(I)化合物其中R2係定義如前。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R1 為酮(a)R2 為經氯及甲基磺醯氧基取代之苯基；R3 為氯。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該pH為3.5至4.5。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中使用包含乙酸與乙酸鈉之緩衝溶液。
  5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中使用包含乙酸與乙酸鈉之緩衝溶液。
TW104116745A 2014-05-28 2015-05-26 製備二氫異唑衍生物之方法 TWI665192B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??14170155.7 2014-05-28
EP14170155 2014-05-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201625567A TW201625567A (zh) 2016-07-16
TWI665192B true TWI665192B (zh) 2019-07-11

Family

ID=50828731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104116745A TWI665192B (zh) 2014-05-28 2015-05-26 製備二氫異唑衍生物之方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9796690B2 (zh)
EP (1) EP3148976B1 (zh)
JP (1) JP6533798B2 (zh)
KR (1) KR102337028B1 (zh)
CN (1) CN106414417B (zh)
BR (1) BR112016027824B1 (zh)
DK (1) DK3148976T3 (zh)
ES (1) ES2730048T3 (zh)
IL (1) IL248568B (zh)
MX (1) MX2016015623A (zh)
TW (1) TWI665192B (zh)
WO (1) WO2015181189A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017018993B1 (pt) * 2015-03-05 2021-08-10 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para preparar 3-cloro-2-vinilfenilassulfonatos, e seus intermediários
WO2018104105A1 (de) * 2016-12-05 2018-06-14 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 3-substituierten 2-vinylphenylsulfonaten
CN113891882A (zh) * 2019-06-14 2022-01-04 组合化学工业株式会社 二氢异噁唑的制造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201341382A (zh) * 2011-12-27 2013-10-16 拜耳智慧財產有限公司 作為殺真菌劑之雜芳基哌啶及哌□衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0350237A3 (en) 1988-07-08 1990-08-29 Schering Agrochemicals Limited Triazole insecticides
DE4331448A1 (de) 1993-09-16 1995-03-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Isoxazoline, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Safener
EP1878730A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same
WO2008013622A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2009094445A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal hetercyclic compounds
AU2009206522B2 (en) * 2008-01-25 2013-12-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
TW201021852A (en) 2008-11-17 2010-06-16 Enzon Pharmaceuticals Inc Releasable fusogenic lipids for nucleic acids delivery systems
CN102791133B (zh) 2010-01-07 2015-09-23 纳幕尔杜邦公司 杀真菌杂环化合物
WO2013127808A1 (en) * 2012-03-02 2013-09-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201341382A (zh) * 2011-12-27 2013-10-16 拜耳智慧財產有限公司 作為殺真菌劑之雜芳基哌啶及哌□衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN106414417A (zh) 2017-02-15
IL248568B (en) 2019-03-31
TW201625567A (zh) 2016-07-16
IL248568A0 (en) 2016-12-29
JP2017517513A (ja) 2017-06-29
US20170247345A1 (en) 2017-08-31
MX2016015623A (es) 2017-02-27
ES2730048T3 (es) 2019-11-07
DK3148976T3 (da) 2019-05-27
BR112016027824B1 (pt) 2021-03-23
CN106414417B (zh) 2019-04-16
KR20170012331A (ko) 2017-02-02
EP3148976A1 (en) 2017-04-05
EP3148976B1 (en) 2019-03-13
US9796690B2 (en) 2017-10-24
JP6533798B2 (ja) 2019-06-19
WO2015181189A1 (en) 2015-12-03
KR102337028B1 (ko) 2021-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2718902C2 (ru) Производные пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ила в качестве jak-ингибиторов
AU2013293974B2 (en) Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof
TWI665192B (zh) 製備二氫異唑衍生物之方法
KR102445983B1 (ko) 티아졸 유도체의 제조방법
TWI651306B (zh) 自α,α－二鹵胺類與酮亞胺類製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法
JP5763179B2 (ja) １−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール類の製造方法
JP6994498B2 (ja) ３－アミノ－１－（２，６－二置換フェニル）ピラゾール類を調製する方法
US20110098482A1 (en) Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone
WO2008092410A1 (fr) Procédé de préparation de thiourées ou de sels de celles-ci
JP2018080149A (ja) ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法
TW202005957A (zh) 雙取代的３－吡唑羧酸酯及其經由烯醇酯醯化的製備方法
TWI705056B (zh) 製備三唑的方法
US20180111890A1 (en) Process for the Preparation of Ethacrynic Acid