JP2017517513A - ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ジヒドロイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法に関する。

Description

本発明は、ジヒドロイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法に関する。

ジヒドロイソオキサゾール類は、殺菌剤または除草剤有効成分（ＵＳ２０１１／０２２３２５７Ａ１、ＷＯ１９９５／００７８９７Ａ１）または抗癌ＨＤＡＣ−阻害剤のような薬剤（ＷＯ２００８／００６５６１Ａ１）の貴重な前駆体である。

ＵＳ２０１１／０２２３２５７Ａ１ ＷＯ１９９５／００７８９７Ａ１ ＷＯ２００８／００６５６１Ａ１

公知のジヒドロイソオキサゾール誘導体は、不飽和ケトンのヒドロキサム酸誘導体による処理およびその後の閉環（図式１）によって製造される。例は、Ａ．Ａ．Ｒ． Ｍｏｈａｍｅｄ ａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ａ． Ｅｍａｎ， Ｍｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ．， １４０， ２２９ （２００９）， Ｔ． Ｓｈａｈ ａｎｄ Ｖ． Ｄｅｓａｉ， Ｊ． Ｓｅｒｂ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７２， ４４３ （２００７）， Ｓ．Ｂ． Ｌｏｈｉｙａ ａｎｄ Ｂ．Ｊ． Ｇｈｉｙａ， Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ２５Ｂ， ２７９ （１９９６）， Ｓ．Ｒ． Ｍｏｈａｎｅ， Ｖ．Ｇ． Ｔｈａｋａｒｅ ａｎｄ Ｂ．Ｎ． Ｂｅｒａｄ， Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ２１， ７４２２ （２００９）， Ｖ． Ｔｉｗａｒｉ， Ｐ． Ａｌｉ ａｎｄ Ｊ． Ｍｅｓｈｒａｍ， Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ Ｓｏｎｏｃｈｅｍ．， １８， ９１１ （２０１１） ｏｒ Ｍ． Ｋｉｄｗａｉ， Ｓ． Ｋｕｋｒｅｊａ ａｎｄ Ｒ． Ｔｈａｋｕｒ， Ｌｅｔｔ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３， １３５ （２００６）にある。

図式１：

この方法の欠点は、位置異性体が生じる可能性があること、最終生成物を得るのに複数の段階が必要であることである。

あるいは、ジヒドロイソオキサゾール誘導体は、１，３−双極子付加（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００， ５６， １０５７ − １０６４； Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９７６， ２４， １７５７またはＷＯ２０１１／０８５１７０）（図式２）によって製造することができる。

図式２：

この方法の欠点は、塩基を用いる必要があり、それは原料中に不安定な官能基が存在するか否かに応じて副反応を引き起こし得るという点である。それによって通常、仮に反応が進行すると収率低下につながる。

上記で記載の先行技術を考慮すると、本発明の目的は、上記の欠点を持たず、従って高収率でジヒドロイソオキサゾール誘導体を得る経路を与える方法を提供することにある。

上記の目的は、下記式（Ｉ）のジヒドロイソオキサゾール類：

［式中、
Ｒ^１は、ケトン（ａ）

であり；
Ｒ^２は、置換された１回以上互いに独立にハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシによって置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ^３は塩素もしくは臭素から選択される。］の製造方法であって、
下記式（ＩＩ）のヒドロキシイミノクロライド類：

［式中、Ｒ^３は上記で定義の通りである。］を、脱離反応によって反応させて下記式（ＩＩＩ）の化合物：

とし、それを、酸性ｐＨで塩基、酸および溶媒の存在下に、（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２は上記で定義の通りである。］を加えた後に、イン・サイツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で式（Ｉ）の化合物に変換する方法によって達成した。

驚くべきことに、式（Ｉ）のピラゾール類は、本発明の条件下にて、良好な収率および高純度で製造することができ、それは本発明による方法が、先行技術で既報の製造方法の上記欠点を克服するものであることを意味する。

ｐＨが７以下（酸性）である条件下では式（ＩＩ）の化合物からのＨＣｌの脱離は予想されないと考えられることから、この反応は驚くべきものと考えることができる。それどころか、これらの条件は通常、例えばＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５， ３９１６（１９８０）またはＵＳ５，０６４，８４４に記載のヒドロキシイミノクロライドを製造するのに用いられる。従って、７よりかなり低いｐＨレベル、優先的にはｐＨ３からｐＨ５で、１，３−双極子（式ＩＩＩ）を効率的に発生させ、その後にアルケン誘導体で捕捉することで、式（Ｉ）の化合物を生成することができることを見出したことは非常に驚くべきことであった。

好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の残基の定義が下記にように定義される本発明による方法である。

Ｒ^１は、ケトン（ａ）

であり；
Ｒ^２は、塩素およびメチルスルホニルオキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ^３は塩素である。

一般的定義
置換されていても良い基はモノ置換または多置換されていても良く、多置換の場合の置換基は同一であっても異なっていても良い。

上記式で提供される記号の定義では、下記の置換基を代表するものである総称を用いた。

ハロゲン：フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素、より好ましくはフッ素。

アルキル：１から４個の炭素原子を有する飽和で直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルなどのＣ_１−Ｃ_４−アルキル（これらに限定されるものではない）。この定義は、複合置換基、例えばアルキルスルホニル、アルコキシの一部としてのアルキルにも当てはまる。

本発明の化合物は、いずれか可能な異なる異性体型の、特には立体異性体の、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体、および光学異性体の混合物として、さらに適切な場合は互変異体の混合物としても存在し得る。ＥおよびＺの両方の異性体が開示および特許請求され、トレオおよびエリトロ異性体、さらには光学異性体、これら異性体のいずれかの混合物、さらには可能な互変異型も同様である。

方法の説明
当該方法を図式３に示してある。

図式３

式（ＩＩ）のヒドロキシイミノクロライドを脱離反応によって反応させて式（ＩＩＩ）の化合物とし、それを、酸性ｐＨで塩基、酸および溶媒の存在下に（ＩＶ）を加えた後にイン・サイツで式（Ｉ）の化合物に変換する。

本発明による反応に関して、ｐＨレベルを制御することが非常に重要である。その反応は、緩衝系を加えるか弱塩基を加えて自然に脱離するＨＣｌを捕捉することで、式（ＩＶ）、（ＩＩＩ）または（Ｉ）の化合物のさらなる脱プロトンがそれ以上生じないようにすることで酸性条件下に行う。好ましくは、ｐＨレベルはｐＨ３からｐＨ５であり、より好ましくはそれはｐＨ３．５からｐＨ４．５である。

弱塩基は、例えば、炭酸水素塩の群、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムから、またはリン酸水素塩の群例えばリン酸（二）水素（二）ナトリウムもしくはリン酸（二）水素（二）カリウムから、または有機酸のアルカリ塩の群、例えば酢酸ナトリウムもしくは安息香酸ナトリウムから取ることができる。好ましいのは、炭酸水素ナトリウムである。

緩衝系は、弱酸および弱酸の塩からなるものであり、それは例えば、酢酸／酢酸ナトリウムまたは酢酸／酢酸アンモニウムまたはギ酸／ギ酸ナトリウムまたはリン酸二水素塩／リン酸一水素塩から取ることができる。好ましいものは、酢酸／酢酸ナトリウムである。

その反応は、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲンアルカンの群から、またはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族化合物の群から、またはＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素、テトラメチル尿素などの極性非プロトン性溶媒の群から取った溶媒中、またはアセトニトリル類、プロピオニトリルまたはブチロニトリルなどのニトリル類中、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはイソ−ブタノールなどのアルコール類中、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類中、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類中、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのカルボン酸エステル類中で行うことができる。当該反応は、これらの溶媒の混合物中で行うことができる。好ましくは、当該反応は、アセトニトリル、酢酸エチルまたはこれらの混合物中で行うことができる。有利には、その反応は、水の存在下に行うことができる。

当該反応は、−１０℃から使用される溶媒沸点の温度範囲で、好ましくは０℃から５０℃の範囲で、より好ましくは５℃から４０℃の範囲で行うことができる。

式（ＩＩ）の化合物は公知であり、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５， ３９１６（１９８０）またはＵＳ５，０６４，８４４に記載の方法に従って製造することができる。

式（ＩＶ）の化合物は公知である。それらは市販されているか、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」のような標準的な文献に、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９２８， ８， ８４ ； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９４８， ２８， ３１； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９５３， ３３， ６２； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９６６， ４６， ８９； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６， ８３， ４５に記載の手順に従って製造することができる。

実施例
３−クロロ−２−ビニルフェニルメタンスルホネートの製造

トルエン５０ｍＬに溶かした３−クロロ−２−ビニルフェノール６ｇ（０．０３８ｍｏｌ）を冷却して０℃から５℃とする。トリエチルアミン４．４ｇ（０．０４３ｍｏｌ）を加え、メタンスルホン酸クロライド４．９ｇ（０．０４３ｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を１５分以内で０℃から５℃で加える。１時間撹拌後、反応混合物を氷に注ぐ。相を分離し、水相をトルエン２５ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水２５ｍＬで洗浄する。溶媒を減圧下に３０℃で蒸留し、残留物をヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させる。

純度９５％の３−クロロ−２−ビニルフェニルメタンスルホネート５ｇが得られる（収率：５６％）。

３−クロロ−２−［３−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニルメタンスルホネートの製造

４−クロロアセト酢酸エチル９２ｇ（０．５５ｍｏｌ）および３７％塩酸５４２ｇの混合物を２５℃で２４時間撹拌する。混合物を４０℃で減圧下に濃縮して３２０ｇとし、冷却して５℃とする。内部温度が１０℃を超えないようにして２０％水酸化ナトリウム２１５ｇを加える。混合物を冷却して０℃とし、２０％亜硝酸ナトリウム溶液１５９ｇを１５分かけて加える。ガス発生が認められ、最後に）−１−クロロ−３−（ヒドロキシイミノ）アセトンが沈澱する。０℃で３０分間撹拌後、混合物を酢酸エチル３６０ｍＬで１回、酢酸エチルそれぞれ１２０ｍＬで２回抽出する。合わせた有機相に、炭酸水素ナトリウム５１ｇおよび水２９ｇを加える。０℃から５℃の温度で、３０分かけて塩素ガス３７．６ｇを導入する。０℃から５℃で３０分間撹拌した後、混合物の半量を分離し、それに３−クロロ−２−ビニルフェニルメタンスルホネート４６．４ｇ（０．１９９ｍｏｌ）を加える。混合物を昇温させて３５℃とし、撹拌しながら、２５％炭酸水素カリウム水溶液を加えることで混合物のｐＨを４．３から４．５に調節する。クロロオキシム溶液の第２の半量を１時間後に加える。３５℃での撹拌をさらに４時間続け、その間、２５％炭酸水素カリウム合計１２９ｇでｐＨを４．３から４．５に維持する。混合物を冷却して２０℃とし、相を分離する。有機相を、減圧下に３０℃で濃縮して１０６ｇとする。エタノール１６０ｍＬを残留油状物に加え、混合物を加熱して７０℃とし、次に、中間シード付与しながら、混合物をゆっくり冷却して２０℃とする。生成物が沈澱し、撹拌を０℃で１時間撹拌する。生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、３０℃で真空乾燥する。

純度９７％の３−クロロ−２−［３−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニルメタンスルホネート５５．６ｇが得られた（収率：７７％）。

Claims (5)

1. 下記式（Ｉ）のジヒドロイソオキサゾール類：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、ケトン（ａ）
   

   

   であり；
   Ｒ^２は、置換された１回以上互いに独立にハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシによって置換されているフェニルであり；
   Ｒ^３は塩素もしくは臭素から選択される。］の製造方法であって、
   下記式（ＩＩ）のヒドロキシイミノクロライド類：
   

   

   ［式中、Ｒ^３は上記で定義の通りである。］を、脱離反応によって反応させて下記式（ＩＩＩ）の化合物：
   

   

   とし、それを、酸性ｐＨで塩基、酸および溶媒の存在下に、（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^２は上記で定義の通りである。］を加えた後に、イン・サイツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で式（Ｉ）の化合物に変換する方法。
2. Ｒ^１が、ケトン（ａ）
   

   

   であり；
   Ｒ^２が、塩素およびメチルスルホニルオキシで置換されたフェニルであり；
   Ｒ^３が塩素である、請求項１に記載の方法。
3. ｐＨが３．５から４．５である請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
4. 酢酸および酢酸ナトリウムを含む緩衝溶液を用いる請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 殺菌剤製造における請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。