TWI393708B - 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 - Google Patents

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Ken Chi Lik Lee
Pek Ling Lye
Eric T Sun
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Description

異羥肟酸酯化合物，其用途及其之合成方法
本發明係關於異羥肟酸酯化合物，其係為組織蛋白脫乙醯酶(HDAC)之抑制劑。更特定言之，本發明係關於雜環族化合物及其製法。此等化合物可作為藥劑用於治療增生病症，以及其他涉及、關於或伴隨著具有組織蛋白脫乙醯酶(HDAC)活性之酵素之疾病。
局部染色質構造係一般性地被認為是調節基因表現之重要因子。染色質，一種蛋白質－DNA複合物，其構造係強烈地被組織蛋白之轉譯後改質物所影響，該組織蛋白係為蛋白質成份。組織蛋白之可逆乙醯化作用為在調節基因表現上之一種關鍵成份，其方式是改變轉錄因子對DNA之易接近性。一般而言，增加組織蛋白乙醯化作用之程度係伴隨著增加轉錄活性，然而降低乙醯化作用之程度係伴隨著壓制基因表現[Wadem P.A.Hum.Mol.Genet.10,693－698(2001),De Ruijter A.J.M.等人,Biochem.J.,370,737－749(2003)]。在正常細胞中，組織蛋白脫乙醯酶(HDAC)與組織蛋白乙醯轉移酶係一起控制組織蛋白乙醯化作用之程度，以保持平衡。HDAC之抑制會造成經乙醯化組織蛋白之蓄積，其會造成多種細胞類型依賴性細胞回應，譬如細胞凋零、壞死、分化、細胞存活率、增生之抑制及血球鬱滯。
HDAC之抑制劑已被研究，關於其對於癌細胞之治療效果。例如，癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)為在老鼠紅白血病、膀胱及骨髓細胞瘤細胞系中之分化及/或細胞凋零之有效誘發物[Richon V.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93：5705－5708(1996),Richon V.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95：3003－3007(1998)]。SAHA已被証實會壓抑前列腺癌細胞於活體外與活體內之生長[Butler L.M.等人,Cancer Res.60,5165－5170(2000)]。已被廣泛地研究關於其抗癌活性之其他HDAC抑制劑為三氯制菌素(trichostatin)A(TSA)與特拉波菌素(trapoxin)B[Yoshida M.等人,J.Biol.Chem.,265,17174(1990),Kijima M.等人,J.Biol.Chem.,268,22429(1993)]。三氯制菌素(Trichostatin)A為哺乳動物HDAC之可逆抑制劑。特拉波菌素(trapoxin)B為環狀四肽，其係為哺乳動物HDAC之不可逆抑制劑。但是，由於此等化合物之活體內不安定性，故其較不令人滿意地作為抗癌藥物。最近，其他小分子HDAC抑制劑已變成可用於臨床評估[US6,552,065]。其他HDAC抑制化合物已被報告於文獻[Bouchain G.等人,J.Med.Chem.,46,820－830(2003)]與專利[WO 03/066579A2]中。此種抑制劑之活體內活性可直接藉由其增加生物試樣中經乙醯化組織蛋白量之能力進行監測。已報告HDAC抑制劑會干擾神經變性過程，例如HDAC抑制劑會遏制聚麩醯胺依賴性神經變性[Nature,413(6857)：739－43,2001年10月18日]。此外，亦已知HDAC抑制劑會抑制細胞活素之生產，譬如TNF、IFN、IL－1，已知其係與牽連炎性疾病及/或免疫系統病症[J.Biol.Chem.1990；265(18)：10232－10237；Science,1998；281：1001－1005；Dinarello C.A.與Moldawer L.L.在風濕性關節炎中之預發炎與消炎細胞活素,一種供臨床家用之引物,第3版,Amgen Inc.,2002]。
雖然如此，仍需要提供其他HDAC抑制劑，期望其具有可使用之經改良醫藥性質以治療疾病，譬如癌症、神經變性疾病、涉及血管生成與炎性之病症及/或免疫系統病症。為滿足此項需要，許多小的有機部份基團骨架已被研究，包括許多雜環系統，尤其是雙環狀雜環族環系統。已被研究之一種雜環系統是苯并咪唑環系統。吾人目前已發現苯并咪唑環系統之5員環上取代基之明智選擇，當與先前技藝之化合物比較時，會導致產生具有經改良藥物動力學性質之化合物族群。在此族群內之化合物，當與先前技藝化合物比較時，顯示微粒體安定性，且於是展現在血漿中之經改良半生期。在此族群內之化合物典型上係提供較長作用期，此係由於增加活體內曝露(意即曲線下方面積，AUC0 － 最 後 )所致，於是在異種移植模式中產生經改良之腫瘤生長抑制作用形態。
於本發明之一方面，係提供式(I)化合物： 其中R1 為視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基或下式基團：－(CR2 0 R2 1 )m －(CR2 2 R2 3 )n －(CR2 4 R2 5 )o －NR2 6 R2 7 ；R2 係選自包括：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、烷氧烷基、R1 1 S(O)R1 3 －、R1 1 S(O)2 R1 3 －、R1 1 C(O)N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 SO2 N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )SO2 R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)N(R1 2 )R1 3 －及醯基，其每一個可視情況經取代；R3 係選自包括H、C1 －C6 烷基及醯基，其每一個可視情況經取代；X與Y為相同或不同，且獨立選自包括：H、鹵素、－CN、－NO2 、－CF3 、－OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷基氧基、－胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、胺基烷基、烷氧基烷基、－COOH－C(O)OR5 、－COR5 、－SH、－SR6 、－OR6 醯基及－NR7 R8 ，其每一個可視情況經取代；R4 係選自包括：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其每一個可視情況經取代；各R5 係獨立選自包括：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其每一個可視情況經取代；各R6 係獨立選自包括：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基；其每一個可視情況經取代；各R7 與R8 係獨立選自包括：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其每一個可視情況經取代；各R1 1 與R1 2 係獨立選自包括H、烷基、烯基及炔基，其每一個可視情況經取代；各R1 3 為一個鍵結，或係獨立選自包括：烷基、烯基及炔基，其每一個可視情況經取代；各R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 4 及R2 5 係獨立選自包括：H、鹵素、－CN、－NO2 、－CF3 、－OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、苯氧基、苄氧基雜芳基氧基、胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、烷氧羰基、烷胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、－COOH、－C(O)OR5 、－COR5 、－SH、－SR6 、－OR6 及醯基，其每一個可視情況經取代；或R2 0 與R2 1 當一起採用時，可形成式＝O或＝S基團，及/或R2 2 與R2 3 當一起採用時，可形成式＝O或＝S基團，及/或R2 4 與R2 5 當一起採用時，可形成式＝O或＝S基團；各R2 6 與R2 7 係獨立選自包括：H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、胺基、烷胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳胺基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、SR5 及醯基，其每一個可視情況經取代，或R2 6 與R2 7 當和彼等所連接之氮原子一起採用時，係形成視情況經取代之雜環烷基；Z係選自包括－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH＝CH－、C3 －C6 次烷基、C3 －C6 次烯基、C3 －C6 次炔基、C3 －C6 環烷基，未經取代或被一或多個獨立選自包括C1 －C4 烷基之取代基取代；m、n及o為整數，獨立選自包括0,1,2,3及4；或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
於本發明之一項具體實施例中，R4 為H，且化合物為式(Ia)： 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R3 ,X,Y及Z均如關於式(I)化合物之定義。
於另一項具體實施例中，R3 與R4 為H，且化合物為式(Ib)：
或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中R1 ,R2 ,X,Y及Z均如關於式(I)化合物之定義。
與具有特定利用性之任何結構上相關化合物組群一樣，某些組群對式(I)、(Ia)及(Ib)化合物在其最終用途應用上係為較佳。
於一項具體實施例中，基團R1 為下式基團－(CR2 0 R2 1 )m －(CR2 2 R2 3 )n －(CR2 4 R2 5 )o －NR2 6 R2 7 ；其中m、n及o為整數，獨立選自包括0,1,2,3及4。
因此，於一項具體實施例中，本發明化合物為式(Ic)化合物： 其中R1 為下式基團－(CR2 0 R2 1 )m －(CR2 2 R2 3 )n －(CR2 4 R2 5 )o －NR2 6 R2 7 且R2 ,R3 ,R4 ,X,Y,Z,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 4 ,R2 5 ,R2 6 ,R2 7 ,m,n及o均如關於式(I)化合物之定義。
當m、n及o之數值為範圍從0至4之整數時，m＋n＋o之總和為選自包括0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11及12之整數。於一項具體實施例中，m＋n＋o之總和為選自包括0,1,2,3,4,5,6,7及8之整數。於另一項具體實施例中，m＋n＋o之總和為選自包括0,1,2,3及4之整數。於另一項具體實施例中，m＋n＋o之總和為選自包括2與3之整數。
在一項特殊具體實施例中，m＋n＋o之總和為2。當其發生時，R1 係選自包括：－(CR2 0 R2 1 )2 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 2 R2 3 )2 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 4 R2 5 )2 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 2 R2 3 )－NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 4 R2 5 )－NR2 6 R2 7 ；－(CR2 2 R2 3 )－(CR2 4 R2 5 )－NR2 6 R2 7 ；於此項具體實施例之一種形式中，R1 為以下基團：－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 2 R2 3 )－NR2 6 R2 7 ；此係提供式(II)化合物：
其中X,Y,Z,R2 ,R3 ,R4 ,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於此項具體實施例之一種特定形式中，R4 為H，其係提供式(IIa)化合物：
其中X,Y,Z,R2 ,R3 ,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於另一種特定形式中，R3 為H，導致式(IIb)化合物：
其中X,Y,Z,R2 ,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於此項具體實施例之又更特定形式中，R2 0 ,R2 1 ,R2 2 及R2 3 為H，提供式(IIc)化合物：
其中X,Y,Z,R2 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於另一項具體實施例中，m＋n＋o之總和為3。當其發生時，R1 係選自包括：－(CR2 0 R2 1 )3 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 2 R2 3 )3 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 4 R2 5 )3 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )2 －(CR2 2 R2 3 )－NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )2 －(CR2 4 R2 5 )－NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 2 R2 3 )2 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 2 R2 3 )2 －(CR2 4 R2 5 )－NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 4 R2 5 )2 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 2 R2 3 )－(CR2 4 R2 5 )2 －NR2 6 R2 7 ；－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 2 R2 3 )－(CR2 4 R2 5 )－NR2 6 R2 7 ；於此項具體實施例之一種形式中，R1 為下式基團：－(CR2 0 R2 1 )－(CR2 2 R2 3 )－(CR2 4 R2 5 )－NR2 6 R2 7 。
此係提供式(III)化合物：
其中X,Y,Z,R2 ,R3 ,R4 ,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 4 ,R2 5 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於此項具體實施例之特定形式中，R4 為H，其係提供式(IIIa)化合物。
其中X,Y,Z,R2 ,R3 ,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 4 ,R2 5 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於另一種特定形式中，R3 為H，導致式(IIIb)化合物：
其中X,Y,Z,R2 ,R2 0 ,R2 1 ,R2 2 ,R2 3 ,R2 4 ,R2 5 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於此項具體實施例之又更特定形式中，R2 0 ,R2 1 ,R2 4 ,R2 5 為H，且R2 2 與R2 3 為甲基，提供式(IIIc)化合物。
其中X,Y,Z,R2 ,R2 6 及R2 7 均如式(I)中之定義。
於本發明之各上述具體實施例中，R2 0 與R2 1 可表示多種不同變數。於一項具體實施例中，R2 0 與R2 1 係獨立選自包括H、烷基、烯基及炔基。於另一項具體實施例中，R2 0 與R2 1 係獨立選自包括H與烷基。於又另一項具體實施例中，R2 0 與R2 1 係獨立選自包括H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2－乙基－丙基、3,3－二甲基－丙基、丁基、異丁基、3,3－二甲基－丁基、2－乙基－丁基、戊基、2－甲基、戊基、戊－4－烯基、己基、庚基及辛基。在一項特殊具體實施例中，R2 0 與R2 1 均為H。
於本發明之各上述具體實施例中，R2 2 與R2 3 可表示多種不同變數。於一項具體實施例中，R2 2 與R2 3 係獨立選自包括H、烷基、烯基及炔基。於另一項具體實施例中，R2 2 與R2 3 係獨立選自包括H與烷基。於又另一項具體實施例中，R2 2 與R2 3 係獨立選自包括H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2－乙基－丙基、3,3－二甲基－丙基、丁基、異丁基、3,3－二甲基－丁基、2－乙基－丁基、戊基、2－甲基、戊基、戊－4－烯基、己基、庚基及辛基。於進一步具體實施例中，R2 2 與R2 3 係獨立選自包括烷基。於最特殊具體實施例中，R2 2 與R2 3 均為甲基。
於本發明之各上述具體實施例中，R2 4 與R2 5 可表示多種不同變數。於一項具體實施例中，R2 4 與R2 5 較佳係獨立選自包括H、烷基、烯基及炔基。於另一項具體實施例中，R2 4 與R2 5 係獨立選自包括H與烷基。於又另一項具體實施例中，R2 4 與R2 5 係獨立選自包括H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2－乙基－丙基、3,3－二甲基－丙基、丁基、異丁基、3,3－二甲基－丁基、2－乙基－丁基、戊基、2－甲基、戊基、戊－4－烯基、己基、庚基及辛基。在一項特殊具體實施例中，R2 4 與R2 5 均為H。
於各上述具體實施例中，關於R2 6 與R2 7 有多種意義。於一項具體實施例中，R2 6 與R2 7 係獨立選自包括：H、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基及醯基。於另一項具體實施例中，R2 6 與R2 7 係獨立選自包括：H、烷基及醯基。於進一步具體實施例中，R2 6 與R2 7 係獨立選自包括H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2－乙基－丙基、3,3－二甲基－丙基、丁基、異丁基、3,3－二甲基－丁基、2－乙基－丁基、戊基、2－甲基、戊基、戊－4－烯基、己基、庚基、辛基、乙醯基及2－甲氧基－乙基。
於另一項具體實施例中，R1 為雜環烷基，其可視情況經取代。
於此項具體實施例之一種形式中，雜環烷基係選自包括：
其中R2 8 係選自包括H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、胺基、烷胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳胺基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷胺基羰基、芳基醯基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、SR5 及醯基，其每一個可視情況經取代。
於一項具體實施例中，R2 8 係選自包括H、烷基、烯基、芳烷基及芳基醯基。R2 8 之特定意義為H、甲基；乙基；丙基；2－甲基－丙基、2,2－二甲基－丙基；異丙基；3,3,3－三氟丙基；丁基；異丁基；3,3－二甲基－丁基；戊基；2,4,4－三甲基－戊基；戊烯－4－基、己基；庚基、辛基、壬基、2－甲氧基壬基、苄基、2－苯基－乙基、2－苯基－乙醯基、3－苯基－丙基。
於另一項具體實施例中，雜環烷基為四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫哌喃基、嗎褔啉基、1,3－二氮七圜烷、1,4－二氮七圜烷、1,4－氧氮七圜烷及1,4－氧硫七圜烷。在一項特殊具體實施例中，R1 係選自包括六氫吡啶－3－基、六氫吡啶－4－基及四氫吡咯－3－基。
於另一項具體實施例中，R1 為雜芳基。
於另一項具體實施例中，R1 為選自包括下列之基團：
於一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於又再另一個特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於另一項特殊具體實施例中，R1 為下式基團：
於一項具體實施例中，R2 係選自包括H、烷基、環烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧烷基及環烷基烷基，其每一個可視情況經取代。
於此項具體實施例之一種形式中，R2 為烷基。於一項具體實施例中，烷基為C1 －C1 0 烷基。於此項具體實施例之另一種形式中，烷基為C1 －C6 烷基。於此項具體實施例之另一種形式中，R2 係選自包括：甲基；乙基；丙基；2－甲基－丙基、2－2－二甲基－丙基；異丙基；3,3,3－三氟丙基；丁基；異丁基；3,3－二甲基－丁基；戊基；2,4,4－三甲基－戊基；己基；庚基、辛基、壬基及2－甲氧基壬基。
於此項具體實施例之一種形式中，R2 為烯基。於此項具體實施例之一種形式中，烯基為C1 －C1 0 烯基。於此項具體實施例之另一種形式中，烯基為C1 －C6 烯基。於此項具體實施例之另一種形式中，R2 係選自包括：乙烯基、丙－1－烯基、丙－2－烯基、丁－1－烯基、丁－2－烯基、丁－3－烯基、戊－1－烯基、戊－2－烯基、戊－3－烯基、戊－4－烯基、己－1－烯基、己－2－烯基、己－3－烯基、六－4－烯基及己－5－烯基。
於另一項具體實施例中，R2 係選自包括R1 1 S(O)R1 3 －、R1 1 S(O)2 R1 3 －、R1 1 C(O)N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 SO2 N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )SO2 R1 3 －及R1 1 N(R1 2 )C(O)N(R1 2 )R1 3 －。於此項具體實施例之一種形式中，R2 為式R1 1 C(O)N(R1 2 )R1 3 －基團。於此項具體實施例之一種形式中，R1 3 為C1 －C6 烷基。於此項具體實施例之特定形式中，R1 3 為甲基或乙基。於此項具體實施例之一種形式中，R1 2 為H或C1 －C6 烷基。關於R1 2 之特定意義為H。於此項具體實施例之一種形式中，R1 1 為C1 －C6 烷基。關於R1 1 之特定意義包括第三－丁基與丙基。此類型基團之特殊實例包括：(CH3 )3 CCH2 CONH(CH2 )2 －；(CH3 )3 CCONH(CH2 )2 －；(CH3 )3 CCONH(CH2 )－及CH3 (CH2 )2 CONH－(CH2 )－。
R2 之特定意義係選自包括：H；甲基；乙氧基甲基；[雙環并[2.2.1]－2－基甲基；金剛烷－2－基甲基；2－甲硫基－乙基；2,2,2－三氟乙基；丙基；2－2－二甲基－丙基；異丙基；3,3,3－三氟丙基；丁基；異丁基；3,3－二甲基－丁基；丁－3－烯基；丁－3－炔基；戊基；2,4,4－三甲基－戊基；雙環并[2.2.1]庚－5－烯－2－基；己基；己－3－烯基；辛基；壬－3－烯基；壬－6－烯基；2－甲氧基－壬基、2－苯基－環丙基；環己基；(CH3 )3 CCH2 CONH(CH2 )2 －；(CH3 )3 CCONH－(CH2 )2 －；(CH3 )3 CCONH(CH2 )－及CH3 (CH2 )2 CONH(CH2 )－。
於一項具體實施例中，X與Y可為相同或不同，且係選自包括H、鹵素、C1 －C4 烷基、－CF3 、－NO2 、－C(O)R5 、－OR6 、－SR6 、－CN及NR7 R8 。
於一項具體實施例中，X為H；於一項具體實施例中，Y為H；於一項具體實施例中，X與Y(若存在時)係在芳族環之4與7位置上。
於一項具體實施例中，R3 為H、C1 －C6 烷基或醯基。於另一項具體實施例中，R3 為H或C1 －C4 烷基。關於R3 之特定意義為H；於一項具體實施例中，R4 為H或C1 －C4 烷基。關於R4 之特定意義為H；於一項具體實施例中，R5 為C1 －C4 烷基、雜烷基或醯基。關於R5 之特定意義為甲基；於一項具體實施例中，R6 為C1 －C4 烷基、雜烷基或醯基。關於R6 之特定意義為C1 －C4 烷基；於一項具體實施例中，R7 與R8 係選自包括H、C1 －C6 烷基、C4 －C9 環烷基、C4 －C9 雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基。
許多(若非所有)上文所討論之變數可視情況經取代。若變數係視情況經取代，則於一項具體實施例中，選用取代基係選自包括：鹵素、＝O、＝S、－CN、－NO2 、－CF3 、－OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷基氧基、－胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、胺基烷基、烷氧基烷基、－COOH、－COR5 、－C(O)OR5 、－SH、－SR5 、－OR6 及醯基。
於進一步具體實施例中，選用取代基係選自包括：鹵素、＝O、＝S、－CN、－NO2 、烷基、烯基、雜烷基、鹵烷基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷胺基、胺基烷基、醯基胺基、苯氧基、烷氧烷基、苄氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、－C(O)OR5 、COOH、SH及醯基。
於一項具體實施例中，Z部份基團係在5或6位置上。於一項特殊具體實施例中，Z部份基團係在5位置上。於一項具體實施例中，Z部份基團為式－CH＝CH－基團。若Z部份基團為此類型基團，則其較佳係呈"E"組態。
除了式(I)化合物以外，所揭示之具體實施例亦針對此種化合物之藥學上可接受鹽、藥學上可接受之前體藥物及醫藥活性新陳代謝產物，及此種新陳代謝產物之藥學上可接受鹽。此種化合物、鹽、前體藥物及新陳代謝產物，有時係於本文中總稱為"HDAC抑制藥劑"或"HDAC抑制劑"。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含本發明之化合物，與藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
於又再一方面，本發明係提供一種治療因細胞增生及/或血管生成之瓦解所造成、與其有關聯或相伴隨之病症之方法，其包括投予治療上有效量之式(I)化合物。所揭示之具體實施例亦關於醫藥組合物，各包含治療上有效量之所述具體實施例之HDAC抑制劑，與藥學上可接受之載劑或稀釋劑，以治療細胞增生病痛，例如抑制惡性癌細胞、良性腫瘤細胞或其他增生性細胞之增生。
於一項具體實施例中，此方法包括如本文中所述式(Ia)或(Ib)化合物之投藥。
於一項具體實施例中，病症係選自包括但不限於癌症(例如乳癌、結腸癌、前列腺癌、胰癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神經胚細胞瘤、黑色素瘤、炎性疾病/免疫系統病症、血管纖維瘤、心血管疾病(例如再狹窄、動脈硬化)、纖維變性疾病(例如肝纖維變性)、糖尿病、自身免疫疾病，慢性與急性神經變性疾病，例如神經組織之瓦解，亨丁頓氏病，及傳染性疾病，例如真菌、細菌及病毒感染。於另一項具體實施例中，病症為增生病症。於一項具體實施例中，增生病症為癌症。癌症可包括固態腫瘤或血液學惡性病症。
本發明亦提供用於治療因細胞增生及/或血管生成之瓦解所造成、與其有關聯或相伴隨之病症之藥劑，其包括如本文中所揭示之式(I)化合物。於一項具體實施例中，藥劑為抗癌劑。於另一項具體實施例中，藥劑為抗血管生成劑。
於一項具體實施例中，藥劑包含式(Ia)或(Ib)化合物。
本發明亦關於式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療因細胞增生及/或血管生成之瓦解所造成、與其有關聯或相伴隨之病症。於一項具體實施例中，病症為增生病症。於一項特殊具體實施例中，病症為癌症。
本發明化合物係令人驚訝地顯示低毒性，伴隨著有效抗增生活性。
於又進一步具體實施例中，本發明係提供一種治療可藉由抑制組織蛋白脫乙醯酶而被治療之病症、疾病或症狀之方法，其包括投予治療上有效量之式(I)化合物。
於一項具體實施例中，此方法包括如本文中所述式(Ia)或(Ib)化合物之投藥。
於一項具體實施例中，病症係選自包括但不限於增生病症(例如癌症)；神經變性疾病，包括亨丁頓氏病、聚麩醯胺疾病、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、發作、紋狀體變性、進行性核上麻痺、扭轉肌緊張不足、痙攣性斜頸與運動困難、家族性震顫、Gilles de la Tourette徵候簇、滲出Lewy氏體疾病、Pick氏病、大腦內出血原發性側索硬化、脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側索硬化、肥大組織間隙多神經病、色素性視網膜炎、遺傳性視覺萎縮、遺傳痙攣性截癱、進行性失調症及Shy－Drager徵候簇；代謝疾病，包括第2型糖尿病；眼睛之變性疾病，包括青光眼、與老化有關聯之斑點變性、斑近視變性、發紅青光眼、組織間隙角膜炎、糖尿病患者之視網膜病、Peter氏異常視網膜變性、賽璐吩視網膜病；Cogan氏營養障礙；角膜營養障礙；虹膜新血管生成作用(發紅)；角膜之新血管生成作用；早產之視網膜病；斑點水腫；斑孔；斑紋；瞼緣炎、近視、結膜之非惡性生長；炎性疾病及/或免疫系統病症，包括風濕性關節炎(RA)、骨關節炎、幼年慢性關節炎、移植物對宿主疾病、牛皮癬、氣喘、脊椎關節病、克隆氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens氏徵候簇、多發性硬化、關節黏連脊椎炎、膜狀非炎性腎血管球病變、椎間盤障礙所致疼痛、系統性紅斑狼瘡、過敏性接觸性皮膚炎；涉及血管生成之疾病，包括癌症、牛皮癬、風濕性關節炎；心理學病症，包括兩極疾病、精神分裂症、抑鬱及癡呆症；心血管疾病，包括心臟衰竭、再狹窄、心臟肥大及動脈硬化；纖維變性疾病，包括肝纖維變性、肺纖維變性、膽囊纖維變性及血管纖維瘤；傳染性疾病，包括真菌感染，譬如白假絲酵母，細菌感染，病毒感染，譬如單純疱疹，原生動物感染，譬如瘧疾，利什曼原蟲屬感染，布氏錐蟲(Trypanosoma Brucei)感染，毒漿體病與球蟲病，及造血病症，包括地中海貧血症、貧血及鐮狀細胞貧血病。
本發明亦提供用於治療可藉由抑制組織蛋白脫乙醯酶而被治療之病症、疾病或症狀之藥劑，包括如本文中所揭示之式(I)化合物。於一項具體實施例中，藥劑為抗癌劑。
本發明亦關於式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療可藉由抑制組織蛋白脫乙醯酶而被治療之病症、疾病或症狀。
本發明亦提供一種抑制細胞增生之方法，其包括投予有效量之根據式(I)化合物。
於又更進一步方面，本發明係提供一種在病患中治療神經變性病症之方法，其包括投予治療上有效量之式(I)化合物。於一項具體實施例中，此方法包括投予如本文中所述之式(Ia)或(Ib)化合物。於一項具體實施例中，神經變性病症為亨丁頓氏病。
本發明亦提供用於治療神經變性病症之藥劑，其包括如本文中所揭示之式(I)化合物。於一項具體實施例中，藥劑較佳為抗－亨丁頓氏病劑。
本發明亦關於式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療神經變性病症。於一項具體實施例中，神經變性病症為亨丁頓氏病。
於又更進一步方面，本發明係提供一種在病患中治療炎性疾病及/或免疫系統病症之方法，其包括投予治療上有效量之式(I)化合物。於一項具體實施例中，此方法包括投予如本文中所述之式(Ia)或(Ib)化合物。於一項具體實施例中，炎性疾病及/或免疫系統病症為風濕性關節炎。於另一項具體實施例中，炎性疾病及/或免疫系統病症為系統性紅斑狼瘡。
本發明亦提供用於治療炎性疾病及/或免疫系統病症之藥劑，其包括如本文中所揭示之式(I)化合物。
本發明亦提供用於治療因HDAC抑制所媒介之眼睛疾病之藥劑，其包括如本文中所揭示之式(I)化合物。於一項具體實施例中，眼睛疾病為斑點變性。於另一項具體實施例中，眼睛疾病為青光眼。於另一項具體實施例中，眼睛疾病為視網膜變性。
本發明亦關於式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療炎性疾病及/或免疫系統病症。於一項具體實施例中，炎性疾病及/或免疫系統病症為風濕性關節炎。於另一項具體實施例中，炎性疾病及/或免疫系統病症為系統性紅斑狼瘡。
本發明亦提供製備本發明化合物之方法。於一項具體實施例中，本發明係提供一種合成如上文定義之式I化合物之方法，此方法包括：(a)提供式(A1)化合物：
其中X、Y及Z均如上文定義，且L為脫離基；(b)保護羧基，以產生式(A2)化合物：
其中X、Y及Z均如上文定義，L為脫離基，且Pc 為羧基保護基；(c)將脫離基以式R1 NH2 胺置換，以產生式(A3)化合物：
其中X、Y、Z均如上文定義，R1 係如上文定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基；(d)視情況使化合物反應，以使R1 進一步官能基化；(e)使硝基還原；(f)使經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，且使如此製成之產物環化，以產生式(A4)化合物
其中X、Y、Z均如上文定義，R1 與R2 均如上文定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基；(g)使該化合物轉化成式I化合物；其中(d)可於(c)、(e)或(f)之任一項後進行，而再者其中(e)與(f)可相繼或同時地進行。
於又更進一步方面，本發明係提供一種合成如上文定義之式I化合物之方法
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,X,Y及Z均如上文定義，此方法包括：(a)提供式(B1)醛
其中R1 ,R2 ,X及Y均如上文定義；(b)使該醛接受與適當取代之烯化劑之反應，以產生式(B2)化合物
其中R1 ,R2 ,X,Y及Z均如上文定義，且Pc 為H或羧基保護基；(c)使該化合物轉化成式I化合物。
於此方法之一項具體實施例中，(a)係包括：(a1)提供式(B3)化合物：
其中X與Y均如上文定義，L為脫離基，且Pc 為羧基保護基；(a2)將脫離基以式R1 NH2 胺置換，以產生式(B4)化合物：
其中X與Y均如上文定義，R1 係如上文定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基，(a3)視情況使化合物反應，以使R1 進一步官能基化，(a4)使硝基還原；(a5)使經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，並使如此製成之產物環化，以產生式(B5)化合物：
其中X與Y均如上文定義，R1 與R2 均如上文定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基，(a6)使式(B5)化合物轉化成其相應之醛，其中(a3)可於(a2),(a4),(a5)或(a6)之任一項後進行，而再者，其中(a4)與(a5)可相繼或同時地進行。
於又更進一步方面，本發明係提供一種合成如上文定義之式I化合物之方法
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,X,Y及Z均如上文定義，此方法包括：(a)提供式(C1)化合物
其中X與Y均如上文定義，R1 與R2 均如上文定義，或其經保護形式，且L1 為脫離基，(b)使化合物(C1)轉化成式(C2)化合物；
其中X、Y及Z均如上文定義，R1 與R2 均如上文定義，或其經保護形式，且Pc 為H或羧基保護基，(c)使該化合物轉化成式I化合物。
於此項具體實施例之一種形式中，(a)包括：(a1)提供式(C3)化合物：
其中X與Y均如上文定義，且L與L1 為脫離基；(a2)將脫離基(L)以式R1 NH2 胺置換，以產生式(C4)化合物：
其中X與Y均如上文定義，R1 係如上文定義，或其經保護形式，且L1 為脫離基；(a3)視情況使化合物反應，以進一步使R1 官能基化；(a4)使硝基還原；(a5)使經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，並使如此製成之產物環化，以產生式(C1)化合物：
其中(a3)可於(a2)、(a4)或(a5)之任一項後進行，而再者其中(a4)與(a5)可相繼或同時地進行。
發明詳述
在本專利說明書中，係使用許多術語，其係為熟諳所訴求目的者所習知。雖然如此，為達清楚明瞭之目的，許多術語將被定義。
於本文中使用之未經取代一詞，係意謂沒有取代基或僅有之取代基為氫。
"視情況經取代"一詞，當於整個本專利說明書中使用時，係表示該基團可以或可以不進一步被一或多個取代基取代或稠合(以形成縮合多環狀系統)。取代基較佳為一或多個基團，獨立選自包括鹵素、＝O、＝S、－CN、－NO2 、－CF3 、－OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、芳烷基、環烷基烯基、雜環烷基烯基、芳烯基、雜芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基環烷基、烷氧基雜環烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧羰基、烷胺基羰基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基氧基、胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基亞磺醯基胺基烷基、－COOH、－COR5 、－C(O)OR5 、CONHR5 、NHCOR5 、NHCOOR5 、NHCONHR5 、C(＝NOH)R5 、－SH、－SR5 、－OR5 及醯基。
作為基團或基團一部份之"烷基"係指直鏈或分枝狀脂族烴基，較佳為C1 －C1 4 烷基，更佳為C1 －C1 0 烷基，最佳為C1 －C6 ，除非另有指明。適當直鏈與分枝狀C1 －C6 烷基取代基之實例包括甲基、乙基、正－丙基、2－丙基、正－丁基、第二－丁基、第三－丁基、己基等。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烷胺基"包括單烷胺基與二烷胺基兩者，除非經指定。"單烷胺基"係意謂－NH－烷基，其中烷基係如上文定義。"二烷胺基"係意謂－N(烷基)2 ，其中各烷基可為相同或不同，且各為如本文中關於烷基所定義者。烷基較佳為C1 －C6 烷基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"芳胺基"包括單－芳胺基與二－芳胺基兩者，除非經指定。單－芳胺基係意謂式芳基NH－基團，其中芳基係如本文定義。二－芳胺基係意謂式(芳基2 )N－基團，其中各芳基可為相同或不同，且各為如本文中關於芳基所定義者。此基團可為末端基團或橋接基團。
"醯基"係意謂烷基－CO－基團，其中烷基係如本文中所述。醯基之實例包括乙醯基與苯甲醯基。烷基較佳為C1 －C6 烷基。此基團可為末端基團或橋接基團。
作為基團或基團一部份之"烯基"係表示脂族烴基，含有至少一個碳－碳雙鍵，且其可為直鏈或分枝狀，較佳係具有2－14個碳原子，更佳為2－12個碳原子，最佳為2－6個碳原子，在正鏈中。此基團可含有多個雙鍵在正鏈中，而關於每一個之取向係獨立為E或Z。舉例之烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及壬烯基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烷氧基"係指－O－烷基，其中烷基係定義於本文中。烷氧基較佳為C1 －C6 烷氧基。實例包括但不限於甲氧基與乙氧基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烯氧基"係指－O－烯基，其中烯基係如本文定義。較佳烯氧基為C1 －C6 烯氧基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"炔氧基"係指－O－炔基，其中炔基係如本文定義。較佳炔氧基為C1 －C6 炔氧基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烷氧羰基"係指－C(O)－O－烷基，其中烷基係如本文定義。烷基較佳為C1 －C6 烷基。實例包括但不限於甲氧羰基與乙氧羰基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烷基亞磺醯基"係意謂－S(O)－烷基，其中烷基係如上文定義。烷基較佳為C1 －C6 烷基。舉例之烷基亞磺醯基包括但不限於甲基亞磺醯基與乙基亞磺醯基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烷基磺醯基"係指－S(O)2 －烷基，其中烷基係如上文定義。烷基較佳為C1 －C6 烷基。實例包括但不限於甲磺醯基與乙基磺醯基。此基團可為末端基團或橋接基團。
作為基團或基團一部份之"炔基"係意謂脂族烴基，含有碳－碳參鍵，且其可為直鏈或分枝狀，較佳係具有2－14個碳原子，更佳為2－12個碳原子，更佳為2－6個碳原子，在正鏈中。舉例之結構包括但不限於乙炔基與丙炔基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"烷胺基羰基"係指烷胺基－羰基，其中烷胺基係如上文定義。此基團可為末端基團或橋接基團。
"環烷基"係指飽和或部份飽和，單環狀或稠合或螺多環狀碳環，較佳為每環含有3至9個碳，譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，除非另有指明。其包括單環狀系統，譬如環丙基與環己基，雙環狀系統，譬如十氫萘，及多環狀系統，譬如金剛烷。此基團可為末端基團或橋接基團。
"環烯基"係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，含有至少一個碳－碳雙鍵，且較佳為每環具有5－10個碳原子。舉例之單環狀環烯基環包括環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。環烯基可被一或多個取代基取代。此基團可為末端基團或橋接基團。
烷基與環烷基取代基之上述討論，亦適用於其他取代基之烷基部份，譬如但不限於烷氧基、烷基胺類、烷基酮類、芳烷基、雜芳烷基、烷基磺醯基及烷基酯取代基等。
"環烷基烷基"係意謂環烷基－烷基－，其中環烷基與烷基部份基團係如前文所述。舉例之單環烷基烷基包括環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"鹵素"表示氯、氟、溴或碘。
"雜環烷基"係指飽和或部份飽和單環狀、雙環狀或多環狀環，含有至少一個選自氮、硫、氧之雜原子，較佳為1至3個雜原子在至少一個環中。各環較佳為3至10員，更佳為4至7員。適當雜環烷基取代基之實例包括四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫哌喃基、嗎褔啉基、1,3－二氮七圜烷、1,4－二氮七圜烷、1,4－氧氮七圜烷及1,4－氧硫七圜烷。此基團可為末端基團或橋接基團。
"雜環烯基"係指如上文所述之雜環烷基，但含有至少一個雙鍵。此基團可為末端基團或橋接基團。
"雜環烷基烷基"係指雜環烷基－烷基，其中雜環烷基與烷基部份基團係如前文所述。舉例之雜環烷基烷基包括(2－四氫呋喃基)甲基、(2－四氫硫代呋喃基)甲基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"雜烷基"係指直鏈或分枝鏈烷基，較佳係具有2至14個原子，更佳為2至10個原子在此鏈中，其中一或多個為選自S、O及N之雜原子。舉例之雜烷基包括烷基醚類、二級與三級烷基胺類、烷基硫化物等。此基團可為末端基團或橋接基團。
作為基團或基團一部份之"芳基"係表示(i)視情況經取代之單環狀或稠合多環狀芳族碳環(具有全部為碳之環原子之環結構)，較佳為每環具有5至12個原子。芳基之實例包括苯基、萘基等；(ii)視情況經取代之部份飽和雙環狀芳族碳環狀部份基團，其中苯基與C5 － 7 環烷基或C5 － 7 環烯基係經稠合在一起以形成環狀結構，譬如四氫萘基、茚基或氫茚基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"芳烯基"係意謂芳基－烯基－，其中芳基與烯基係如前文所述。舉例之芳烯基包括苯基烯丙基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"芳烷基"係意謂芳基－烷基－，其中芳基與烷基部份基團係如前文所述。較佳芳烷基含有C1 － 5 烷基部份基團。舉例之芳烷基包括苄基、苯乙基及萘甲基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"芳基醯基"係意謂芳基－醯基－，其中芳基與醯基部份基團係如前文所述。一般而言，芳基部份基團係連接至醯基部份基團之烷基部份，典型上連接至醯基部份基團之烷基部份之末端碳。較佳芳基醯基含有C1 － 5 烷基部份基團，在醯基部份基團中。舉例之芳基醯基包括2－苯基－乙醯基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"雜芳基"無論是單獨或基團之一部份，係指含有芳族環(較佳為5或6員芳族環)之基團，具有一或多個雜原子作為環原子在芳族環中，而環原子之其餘部份為碳原子。適當雜原子包括氮、氧及硫。雜芳基之實例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2,3－b]噻吩、呋喃、異吲、黃嗦啉(xantholene)、吩啶(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吲哚、異吲哚、1H－吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、呔、啶、喹啉、啈啉、咔唑、菲啶、吖啶、啡、噻唑、異噻唑、酚噻、唑、異唑、呋呫、啡、2－,3－或4－吡啶基、2－,3－,4－,5－或8－喹啉基、1－,3－,4－或5－異喹啉基、1－,2－或3－吲哚基及2－或3－噻吩基。此基團可為末端基團或橋接基團。
"雜芳烷基"係意謂雜芳基－烷基，其中雜芳基與烷基部份基團係如前文所述。較佳雜芳烷基含有低碳烷基部份基團。舉例之雜芳烷基包括吡啶基甲基。此基團可為末端基團或橋接基團。
作為基團之"低碳烷基"，除非另有指明，否則係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，具有1至6個碳原子在此鏈中，更佳為1至4個碳，譬如甲基、乙基、丙基(正－丙基或異丙基)或丁基(正－丁基、異丁基或第三－丁基)。此基團可為末端基團或橋接基團。
於式(I)中，以及在界定式(I)內之化合物子集之式(Ia)－(Ib)中，係顯示苯并咪唑環系統。在此環系統內，有可取代位置在4－,5－,6－及7－環位置上。於各式(I)、(Ia)及(Ib)中，有需要連接酸性部份基團於環位置之一上。此酸性部份基團可藉由但不限於含有異羥肟酸或此種酸之鹽衍生物之基團提供，當其被水解時係提供酸性部份基團。在一些具體實施例中，酸性部份基團可經過次烷基，譬如－CH2 －或－CH2 CH2 －，或次烯基，譬如－CH＝CH－，連接至環位置。供酸性部份基團連接之較佳位置係為5－與6－環位置。
應明瞭的是，被包含在式(I)化合物族群中者為異構形式，包括非對映異構物、對掌異構物、互變異構物及幾何異構物，呈"E"或"Z"組態異構物或E與Z異構物之混合物。亦應明瞭的是，一些異構形式，譬如非對映異構物、對掌異構物及幾何異構物可藉由物理及/或化學方法且由熟諳此藝者分離。
所揭示具體實施例之一些化合物，可以單一立體異構物、外消旋物及/或對掌異構物之混合物及/或非對映異構物存在。所有此種單一立體異構物、外消旋物及其混合物，係意欲在所描述與所請求主題事項之範圍內。
此外，在適用之情況下，式(I)係意欲涵蓋化合物之溶劑化合以及未溶劑化合形式。因此，各式係包括具有所指示結構之化合物，包括經水合以及未經水合形式。
除了式(I)化合物以外，各種具體實施例之HDAC抑制劑係包括此種化合物之藥學上可接受鹽、前體藥物及活性新陳代謝產物，及此種新陳代謝產物之藥學上可接受鹽。
"藥學上可接受之鹽"一詞，係指保持上文所確認化合物之所要生物學活性之鹽，且包括藥學上可接受之酸加成鹽類與鹼加成鹽。式(I)化合物之適當藥學上可接受之酸加成鹽類可製自無機酸或有機酸。此種無機酸之實例為鹽酸、硫酸及磷酸。適當有機酸類可選自有機酸類之脂族、環脂族、芳族、雜環族羧酸與磺酸種類，其實例為甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)化合物之適當藥學上可接受之鹼加成鹽，包括金屬鹽，製自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁及鋅，及有機鹽，製自有機鹼，譬如膽鹼、二乙醇胺、嗎福啉。有機鹽之其他實例為：銨鹽，四級鹽，譬如四甲基銨鹽；胺基酸加成鹽，譬如與甘胺酸及精胺酸之鹽。關於藥學上可接受鹽之其他資訊，可參閱Remington氏醫藥科學,第19版,Mack出版公司,Easton,PA 1995。在藥劑為固體之情況中，熟諳此藝者應明瞭的是，本發明化合物、藥劑及鹽可以不同結晶性或多晶形式存在，其全部均意欲在本發明與所指定化學式之範圍內。
"前體藥物"係意謂可在活體內藉由代謝方式(例如藉由水解、還原或氧化作用)轉化成式(I)化合物之化合物。例如，含有羥基之式(I)化合物之酯前體藥物，可於活體內藉由水解作用轉化成母分子。含有羥基之式(I)化合物之適當酯類，係為例如醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基－雙－β－羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二－對－甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對－甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯及金雞鈉酸酯。以下述作為另一項實例，含有羧基之式(I)化合物之酯前體藥物，可於活體內藉由水解作用轉化成母分子(酯前體藥物之實例係為由F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,18：379,1987所述者)。
較佳HDAC抑制劑包括具有IC5 0 值為10 μM或較低者。本發明之特定化合物包括下列： 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－異丙基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(2－甲硫基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－乙氧基甲基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁－3－炔基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁－3－烯基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁－3－烯基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁－3－炔基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－乙氧基甲基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(3－異丙基胺基－丙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[2－(2,2－二甲基－丙基)－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－3－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－環己基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－雙環并[2.2.1]庚－5－烯－2－基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－己－3－烯基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－己－3－烯基－1－(3－異丙基胺基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(3－異丙基胺基－丙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[2－(2,2－二甲基－丙基)－1－(3－異丙基胺基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[2－異丁基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[2－(2,2－二甲基－丙基)－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－異丙基胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(2－二異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(2－甲硫基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(3－異丙基胺基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(1－苄基－六氫吡啶－4－基)－2－丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁－3－烯基－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－己基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－異丙基胺基－乙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－胺基－乙基)－2－(2－甲氧基－壬基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(2－二甲胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－{2－[1－(2－二乙胺基－乙基)－5－(2－羥基胺甲醯基－乙烯基)－1H－苯并咪唑－2－基]－乙基}－3,3－二甲基－丁醯胺 3－{1－(2－二乙胺基－乙基)－2－[2－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－(2－二乙胺基－乙基)－2－[(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－甲基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 N－[1－(2－二乙胺基－乙基)－5－(2－羥基胺甲醯基－乙烯基)－1H－苯并咪唑－2－基甲基]－丁醯胺 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－(3,3－二甲基－丁基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－(3,3－二甲基－丁基)－1－(2－二甲胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－(2,2,2－三氟－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－(2－丁基－1－四氫吡咯－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(2－丁基－1－六氫吡啶－4－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－異丙基胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－甲胺基－乙基)－2－壬－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－甲胺基－乙基)－2－壬－6－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[2－己基－1－(2－甲胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－甲胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(2－甲胺基－乙基)－2－辛基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－[1－(2－胺基－乙基)－2－辛基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－{2－丁基－1－[2－(異丙基－甲基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－甲基－胺基)－乙基]－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－(2－己基－1－四氫吡咯－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－[2－丁基－1－(1－甲基－四氫吡咯－3－基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－(2－丁基－1－六氫吡啶－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(2－己基－1－六氫吡啶－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[乙基－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－乙基}－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－{2－丁基－1－[2－(乙基－甲基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－[1－(1－甲基－六氫吡啶－3－基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－己基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－戊基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－庚基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－3－(2－己基－1－(1－(2－羥乙基)六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 3－(2－丁基－1－{2－[乙基－(3－羥基－丙基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[乙基－(3－羥基－丙基)－胺基]－乙基}－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(1－苯乙基四氫吡咯－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(1－戊基六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 3－{1－[2－(丁基－乙基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(1－苯乙基六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(1－(3－苯基丙基)六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(1－(3－苯基丙基)四氫吡咯－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 3－{1－[1－(3,3－二甲基－丁基)－四氫吡咯－3－基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－3－(1－(2－(二乙胺基)乙基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 3－[2－(4－氰基－丁基)－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－3－(1－(1－丁基六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(1－(戊－4－烯基)六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 (E)－3－(1－(1－(3,3－二甲基丁基)六氫吡啶－4－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－丙胺基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(2－(異丙基(丙基)胺基)乙基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 3－{1－[2－(丁基－異丙基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－{1－[2－(異丙基－戊基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯醯胺 3－[2－(5－氰基－戊基)－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－乙基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－丙基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－(1－{2－[異丙基－(2－甲基－戊基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－丙烯醯胺 (E)－N－羥基－3－(1－(2－(異丙基(4,4,4－三氟丁基)胺基)乙基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－丙胺基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－己基－胺基)－乙基]－2－甲基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(丁基－乙基－胺基)－乙基]－2－三氟甲基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(乙基－己基－胺基)－乙基]－2－三氟甲基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－3－(1－(2－(二丁基胺基)乙基)－2－丙基－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 3－[1－(2－二丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－(1－{2－[異丙基－(3－甲基－丁基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－甲基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(2－乙基－丁基)－甲基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 (E)－3－(1－(2－(雙(3,3－二甲基丁基)胺基)乙基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 (E)－3－(1－(2－(二異丁基胺基)乙基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基丙烯醯胺 3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 N－羥基－3－{1－[2－(甲基－戊－4－烯基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－丙基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－甲硫基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－[1－{2－[雙－(3,3－二甲基－丁基)－胺基]－乙基}－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(2,2－二甲基－丙胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(2,2－二甲基－丙基)－丙基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－乙基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－甲基－胺基]－乙基}－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－(2,2,2－三氟－乙基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺 3－(1－{2－[丁基－(2,2,2－三氟－乙基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺。
所揭示之化合物為異羥肟酸酯化合物，含有異羥肟酸型部份基團在取代基之一中，其可為脫乙醯酶之抑制劑，包括但不限於組織蛋白脫乙醯酶之抑制劑。此異羥肟酸酯化合物，當無論是單獨或伴隨著藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑使用時，可適用於預防或治療之因細胞增生及/或血管生成之瓦解所造成、與其有關聯或相伴隨之病症。此種病症之實例為癌症。
式(I)內化合物對人類之投藥，可藉任何供經腸投藥所接受之模式，譬如口胺或直腸，或藉非經腸投藥，譬如皮下、肌內、靜脈內及皮內途徑。注射可為大丸劑或經由固定或間歇性灌注。活性化合物典型上係被包含在藥學上可接受之載劑或稀釋劑中，且其量足以對病患傳輸治療上有效劑量。在不同具體實施例中，抑制劑化合物可對迅速地增生之細胞，例如癌性腫瘤，選擇性地具有毒性或較具毒性，勝過對正常細胞。
於本文中使用之"癌症"一詞，係為意欲涵蓋龐大數目症狀之一般術語，其特徵為細胞之未經控制異常生長。
預期本發明化合物將可用於治療各種癌症，包括但不限於骨癌，包括Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等，腦部與CNS腫瘤，包括聽神經瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤及其他腦部腫瘤、脊髓腫瘤，乳癌，包括管腺癌、轉移性乳管癌、結腸直腸癌、已進展之結腸直腸腺癌、結腸癌，內分泌癌症，包括腺皮質癌、胰癌、垂體癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、胸腺癌、多發性內分泌贅瘤，胃腸癌症，包括胃癌、食管癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸輕癌腫瘤、膽囊癌，生殖泌尿癌症，包括睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌，婦科癌症，包括子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、女陰癌、妊娠滋養葉癌、輸卵管癌、子宮肉瘤，頭部與頸部癌症，包括口胺癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、下咽腔癌、直咽癌、鼻癌、鼻旁癌、鼻咽癌，白血病，包括童年白血病、急性淋巴球白血病、急性髓樣白血病、慢性淋巴球白血病、慢性髓樣白血病、有毛細胞白血病、急性前骨髓細胞白血病、漿細胞白血病、紅白血病、骨髓細胞瘤，血液學病症，包括脊髓發育不良徵候簇、骨髓增生病症、再生障礙性貧血、Fanconi貧血、Waldenstroms巨球蛋白血症，肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤，淋巴瘤，包括霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、皮膚T－細胞淋巴瘤、末梢T－細胞淋巴瘤、AIDS相關之淋巴瘤、B－細胞淋巴瘤、巴氏淋巴瘤，眼睛癌症，包括視網膜胚細胞瘤、眼球內黑色素瘤，皮膚癌，包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、鱗狀細胞癌、Merkel細胞癌，柔軟組織肉瘤，譬如童年柔軟組織肉瘤、成人柔軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤，尿系統癌症，包括腎臟癌、Wilms腫瘤、膀胱癌、尿道癌及轉移細胞癌。
可藉由本發明化合物治療之舉例癌症為乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部與頸部癌、腎癌(例如腎細胞癌)、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌及腦癌。
可藉由本發明化合物治療之舉例癌症包括但不限於白血病，譬如紅白血病、急性前骨髓細胞白血病、急性髓樣白血病、急性淋巴球白血病、急性T－細胞白血病，與淋巴瘤，譬如B－細胞淋巴瘤(例如巴氏淋巴瘤)、皮膚T－細胞淋巴瘤(CTCL)及末梢T－細胞淋巴瘤。
可藉由本發明化合物治療之舉例癌症包括固態腫瘤與血液學惡性病症。於另一項具體實施例中，可以本發明化合物治療之較佳癌症為結腸癌、前列腺癌、肝細胞瘤及卵巢癌。
於另一項具體實施例中，可以本發明化合物治療之舉例癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌及間皮瘤。
於另一項具體實施例中，可以本發明化合物治療之舉例癌症為透明細胞癌/中腎瘤、腸癌及胰癌。
此等化合物亦可用於治療涉及、關於或伴隨著組織蛋白脫乙醯酶(HDAC)調節功能障礙之病症。
有多種病症已被牽連或已知至少部份被HDAC活性所媒介，其中已知HDAC活性在觸發疾病開始上係扮演一項角色，或已知或已証實其病徵係被HDAC抑制劑所減輕。預期易於接受以本發明化合物治療之此類型病症，係包括下列但不限於：增生病症(例如癌症)；神經變性疾病，包括亨丁頓氏病、聚麩醯胺疾病、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、發作、紋狀體變性、進行性核上麻痺、扭轉肌緊張不足、痙攣性斜頸與運動困難、家族性震顫、Gilles de la Tourette 徵候簇、滲出Lewy氏體疾病、Pick氏病、大腦內出血原發性側索硬化、脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側索硬化、肥大組織間隙多神經病、色素性視網膜炎、遺傳性視覺萎縮、遺傳痙攣性截癱、進行性失調症及Shy－Drager徵候簇；代謝疾病，包括第2型糖尿病；眼睛之變性疾病，包括青光眼、與老化有關聯之斑點變性、斑近視變性、發紅青光眼、組織間隙角膜炎、糖尿病患者之視網膜病、Peter氏異常、視網膜變性、賽璐吩視網膜病；Cogan氏營養障礙；角膜營養障礙；虹膜新血管生成作用(發紅)；角膜之新血管生成作用；早產之視網膜病；斑點水腫；斑孔；斑紋；瞼緣炎、近視、結膜之非惡性生長；炎性疾病及/或免疫系統病症，包括風濕性關節炎(RA)、骨關節炎、幼年慢性關節炎、移植物對宿主疾病、牛皮癬、氣喘、脊椎關節病、克隆氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens氏徵候簇、多發性硬化、關節黏連脊椎炎、膜狀非炎性腎血管球病變、椎間盤障礙所致之疼痛、系統性紅斑狼瘡、過敏性接觸性皮膚炎；涉及血管生成之疾病，包括癌症、牛皮癬、風濕性關節炎；心理學病症，包括兩極疾病、精神分裂症、抑鬱及癡呆症；心血管疾病，包括心臟衰竭、再狹窄、心臟肥大及動脈硬化；纖維變性疾病，包括肝纖維變性、肺纖維變性、膽囊纖維變性及血管纖維瘤；傳染性疾病，包括真菌感染，譬如白假絲酵母，細菌感染，病毒感染，譬如單純疱疹，原生動物感染，譬如瘧疾，利什曼原蟲屬感染，布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)感染，毒漿體病及球蟲病，以及造血病症，包括地中海貧血症、貧血及鐮狀細胞貧血病。
在使用本發明化合物時，其可以會使得該化合物成為生物可利用之任何形式或模式投予。熟諳製備配方之技藝者可容易地選擇投藥之適當形式與模式，依所選擇化合物之特定特徵、待治療之症狀、待治療症狀之病期及其他有關聯狀況而定。吾人建議讀者查閱Remingtons醫藥科學,第19版,Mack出版公司(1995)，關於進一步資訊。
本發明化合物可單獨或以併用藥學上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物形式投予。本發明化合物雖然本身有效，但典型上係以其藥學上可接受之鹽形式調配與投藥，因為此等形式典型上更安定，更易於結晶及具有增加之溶解度。
但是，此等化合物典型上係以醫藥組合物形式使用，其係經調配，依所要之投藥模式而定。因此，於進一步具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物與藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此等組合物係以此項技藝中所習知之方式製備。
在其他具體實施例中，本發明係提供醫藥包裝或套件，其包含一或多個容器，經充填本發明醫藥組合物之一或多種成份。在此種包裝或套件中，可發現具有單位劑量藥劑之容器。套件可包括一種包含有效劑之組合物，無論是作成濃縮液(包括經凍乾組合物)，其可在使用之前進一步經稀釋，或其可被提供於使用濃度下，其中小玻瓶可包含一或多個劑量。在此套件中，單一劑量可合宜地被提供於無菌小玻瓶中，以致醫師可直接採用小玻瓶，其中小玻瓶將具有所要量與濃度之藥劑。伴隨著此種容器者可為各種書寫資料，譬如使用說明書，或呈藉由管制醫藥或生物製品之製造、使用或販賣之政府機構所規定形式之公告，該公告係反映出被該機構許可製造、使用或販賣以供人類投藥。
本發明化合物可併用一或多種其他藥物使用或投藥，該其他藥物係為化學治療藥物或HDAC抑制劑藥物及/或程序(例如手術、放射療法)，以治療所提及之病症/疾病。此等成份可於相同配方中或於個別配方中投予。若於個別配方中投予，則本發明化合物可與該其他藥物相繼或同時投予。
除了能夠併用一或多種包括化學治療藥物或HDAC抑制劑藥物之其他藥物投藥之外，本發明化合物可被使用於組合療法中。當如此進行時，此等化合物典型上係彼此組合投予。因此，一或多種本發明化合物可無論是同時(作成合併製劑)或相繼地投予，以達成所要之作用。這在各化合物之治療形態為不同之情況下是格外令人滿意的，以致使兩種藥物之合併作用係提供經改良之治療結果。
供非經腸注射之本發明醫藥組合物係包含藥學上可接受之無菌含水或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，以及無菌粉末，在即將使用之前，供重配成無菌可注射溶液或分散液。適當水性與非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適當混合物，植物油(譬如橄欖油)，及可注射有機酯類，譬如油酸乙酯。適當流動性可被保持著，例如利用塗覆物質，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。
此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由加入各種抗細菌劑與抗真菌劑而被確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑，譬如糖類、氯化鈉等。可注射醫藥形式之長期吸收可藉由加入會延遲吸收之藥劑而導致，譬如單硬脂酸鋁與明膠。
若需要，且為更有效分佈，此等化合物可被摻入緩慢釋出或標的傳輸系統中，譬如聚合體基質、微脂粒及微球體。
可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾，或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在即將使用之前被溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。
供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，係將活性化合物混合與至少一種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
類似型式之固體組合物亦可在軟與硬充填明膠膠囊中被採用作為填料使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只有或優先地在腸道之某一部份中，視情況以延遲方式釋出活性成份。可使用之包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。
若需要，且為更有效分佈，可將化合物摻入緩慢釋出或標的傳輸系統中，譬如聚合體基質、微脂粒及微球體。
活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當則使用一或多種上文所提及之賦形劑。
供口服投藥之液體劑型，包括藥學上可接受之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
懸浮液除了活性化合物以外可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠，以及其混合物。
供直腸或陰道投藥用之組合物較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製成，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此係在直腸或陰道腔穴中熔解，並釋出活性化合物。
供本發明化合物局部投藥用之劑型，包括粉末、貼藥、噴霧劑、軟膏及吸藥。活性化合物係於無菌條件下與藥學上可接受之載劑及任何必須之防腐劑、緩衝劑或可能需要之推進劑混合。
"治療上有效量"或"有效量"術語係為足以達成有利或所要結果之量。有效量可在一或多次投藥中投予。有效量典型上係足以緩和、改善、安定化、逆轉、減緩或延遲疾病狀態之進展。治療上有效量可容易地由負責診斷家利用習用技術及藉由觀察類似狀況下所得之結果測得。在測定治療上有效量時，許多因素係欲被考量，包括但不限於動物之物種、其大小、年齡及一般健康狀態、所涉及之特定症狀、症狀之嚴重性、病患對治療之回應、所投予之特定化合物、投藥模式、所投予製劑之生物利用率、所選擇之劑量服用法、其他藥療法之利用及其他有關聯之狀況。
較佳劑量係為每千克體重每天約0.01至300毫克之範圍。更佳劑量係在每千克體重每天0.1至100毫克之範圍內，更佳為每千克體重每天0.2至80毫克，又更佳為每千克體重每天0.2至50毫克。適當劑量可以每天多重亞劑量投予。
正如上文所討論者，所揭示具體實施例之化合物會抑制組織蛋白脫乙醯酶。組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性可使用已知操作法度量[Yoshida M.等人,J.Biol.Chem.,265,17174(1990),J.Taunton等人,Science,1996272 ：408]。在某些具體實施例中，組織蛋白脫乙醯酶抑制劑會與細胞中之一種以上已知組織蛋白脫乙醯酶交互作用及/或降低其活性，其可無論是來自相同種類之組織蛋白脫乙醯酶，或不同種類之組織蛋白脫乙醯酶。在一些其他具體實施例中，組織蛋白脫乙醯酶抑制劑會交互作用且降低主要為一種組織蛋白脫乙醯酶之活性，例如HDAC－1、HDAC－2、HDAC－3或HDAC－8，其係歸屬於種類I HDAC酵素[De Ruijter A.J.M.等人,Biochem.J.,370,737－749(2003)]。HDAC亦可以非組織蛋白受質為標的，以調節牽涉疾病發病原理之多種生物學功能。此等非組織蛋白受質包括Hsp90、α－微管蛋白、p53、NFkb及HIF1a[Drummond等人,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.45：495(2004)]。某些較佳組織蛋白脫乙醯酶抑制劑係為會與涉及腫瘤發生之組織蛋白脫乙醯酶交互作用及/或降低其活性者，且此等化合物可用於治療增生疾病。此種細胞增生疾病或症狀之實例包括癌症(包括任何轉移)、牛皮癬及平滑肌細胞增生病症，譬如再狹窄。本發明化合物特別可用於治療腫瘤，譬如乳癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部及/或頸部癌症，或腎、胃、胰癌及腦癌，以及血液學惡性病症，譬如淋巴瘤與白血病。此外，本發明化合物可用於治療對於以其他化學治療劑治療反拗之增生疾病；及用於治療過高增生症狀，譬如白血病、牛皮癬及再狹窄。在其他具體實施例中，本發明化合物可用以治療癌前症狀或增生，包括家族腺瘤息肉病、結腸腺瘤息肉、髓樣發育異常、子宮內膜發育異常、具有異型之子宮內膜增生、子宮頸發育異常、陰道上皮内細胞增生、良性攝護腺增生、喉之乳頭狀瘤、光化與太陽角化病、皮脂漏角化病及角質棘皮瘤。於一項較佳具體實施例中，可藉由本發明化合物治療之舉例癌前症狀或增生係為家族腺瘤息肉病、結腸腺瘤息肉及髓樣發育異常。
此外，本文中所揭示各種具體實施例之化合物可用於治療神經變性疾病與炎性疾病及/或免疫系統病症。
於一項具體實施例中，病症係選自包括癌症、炎性疾病及/或免疫系統病症(例如風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡)、血管纖維瘤、心血管疾病、纖維變性疾病、糖尿病、自身免疫疾病，慢性與急性神經變性疾病，例如亨丁頓氏病、巴金生氏病，神經組織之瓦解，及傳染性疾病，例如真菌、細菌及病毒感染。於另一項具體實施例中，病症為增生病症。於又另一項具體實施例中，增生病症為癌症。
本發明之組織蛋白脫乙醯酶抑制劑具有顯著抗增生作用，且促進分化，在G1或G2期中之細胞循環遏制，及引致細胞凋零。
脫乙醯酶抑制劑之合成
本發明亦提供多種合成途徑，以合成本發明化合物。
於一項具體實施例中，如上文定義之式I化合物之合成方法
包括：(a)提供式(A1)化合物：
(b)保護羧基，以產生式(A2)化合物：
(c)將脫離基以式R1 NH2 胺置換，以產生式(A3)化合物：
(d)視情況使化合物反應，以進一步使R1 官能基化；(e)使硝基還原；(f)使經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，且使如此製成之產物環化，以產生式(A4)化合物：
(g)使該化合物轉化成式I化合物；其中(d)可於(c)、(e)或(f)之任一項後進行，而再者其中(e)與(f)可相繼或同時地進行。
上文所採用之反應順序典型上係利用羧基保護基。"保護基"一詞係指顯示下列特徵之化學基團：1)會選擇性地與所要之官能基反應，以良好產率獲得經保護之受質，其對所計劃想要保護之反應為安定的；2)可選擇性地從已被保護之受質移除，而產生所要之官能基；及3)可以良好產率藉由可與此種計劃反應中存在或產生之其他官能基相容之試劑移除。適當保護基之實例可參閱Greene等人(1991)有機合成上之保護基,第2版(John Wiley & Sons公司,New York)。可使用多種習知羧基保護基，且經選擇以連接保護基之操作法係依欲被使用保護基之選擇而定，其係為此項技藝中熟諳所訴求目的者所極為明瞭的。於一項具體實施例中，保護基為烷基保護基，以形成醚。此等可以多種方式製成，但是，典型上已發現其可容易地經由自由態酸與醇在酸性條件下之反應而獲取。供此項目的用之適當醇實例為甲醇，但是，其他醇類，譬如乙醇、丙醇、丁醇等亦可使用。
上文所詳述之反應順序亦利用起始物質上經適當地定位之脫離基，以幫助(b)中與胺之反應。脫離基為容易被所要之進入化學部份基團置換之化學基團。因此，於任何狀況中，脫離基之選擇係依特定基團被進入化學部份基團置換之能力而定。適當脫離基為此項技藝中所習知，參閱例如"高等有機化學"Jerry March第4版,第351－357頁,Oak Wick & Sons NY(1997)。適當脫離基之實例包括但不限於鹵素、烷氧基(譬如乙氧基、甲氧基)、磺醯基氧基、視情況經取代之芳基磺醯基等。特殊實例包括氯基、碘基、溴基、氟基、乙氧基、甲氧基、甲烷磺醯基、三氟甲烷磺酸鹽等。脫離基較佳為無論是氯基或溴基。脫離基之置換典型上係經由含有脫離基之化合物與親核劑譬如胺之反應進行，其係接受親核性芳香族取代，以置換脫離基。這典型上涉及含有脫離基之化合物在無干擾性溶劑中與過量胺之反應。此胺可以改變，且典型上係經選擇，以在脫離基置換後，提供適當取代型式。取代反應亦可藉此項技藝中所習知多種觸媒之任一種譬如鈀、銅等進行催化。
在一些具體實施例中，可能需要接著進一步使在置換中引進之R1 基團官能基化，無論是在合成中之此階段下或在後期階段下。這可以多種方式達成，依被引進之R1 基團之確實官能基而定。例如，若R1 基團含有NH基團，則其可進一步與其他作用劑反應，以添加其他官能基。例如，其可與酸、氯化醯或酸酐，在標準條件下反應，以引進醯胺鏈結。或者，其可與醛在還原條件(還原胺化作用)下反應，以形成烷基胺(經由亞胺)。或者，其可與烷基化劑反應，譬如烷基鹵化物，以產生其相應之烷基化胺。此胺亦可與芳基或烷基氯化磺醯反應，以引進芳基或烷基磺醯基於胺上。被引進之胺亦可呈經保護形式，於此種情況中，胺保護基可能必須在進行上文討論之修正之前，於標準條件下被移除。若如此進行，則保護基典型上係在標準條件(依保護基之確實性質而定)下移除，然後按上文討論進行反應。
反應順序亦涉及硝基之還原。硝基之還原可使用此項技藝中所習知之任何技術進行。例如，其可使用強還原劑譬如LiAlH4 或NaBH4 (典型上在醇性溶劑中)還原。其亦可經由與三苯膦在水中反應，或經由與SnCl2 或Zn(典型上在醇性溶劑或醋酸或其組合中)反應而達成。此還原作用可在任何適當溶劑中進行，惟其典型上係在羥基溶劑中，譬如甲醇或乙醇，於醋酸存在下進行。
然後，此方法典型上係涉及經還原硝基部份基團與羧基或醛之反應，以產生產物，接著使其環化以產生經環化產物。這典型上涉及添加化學計量之羧基或醛，至二胺之溶液中，於適當反應條件下。此等條件典型上會引致反應產物之脫水作用，譬如Dean－Stark裝置或偶合劑譬如DCC之存在。
硝基部份基團之還原以產生經還原產物，及經還原產物與羰基部份基團(酸或醛)之反應，接著為分子內環化作用，可以連續方式進行，或其可同時在單鍋操作中進行。
此合成係涉及如此形成之化合物轉化成本發明化合物。這可以多種方式進行，但最合宜地係經由與羥胺鹽酸鹽反應而達成，以產生自由態異羥肟酸。進入本發明範圍內之其他異羥肟酸物種，可容易地經由利用不同羥胺衍生物達成。
於另一項具體實施例中，如上文定義之式I化合物之合成方法
係包括：(a)提供式(B1)醛
(b)使醛接受與經適當取代之烯化劑之反應，以產生式(B2)化合物
(c)使該化合物轉化成式I化合物。
此順序係採用烯化作用以引進所要之官能基至六員環。所使用之烯化劑可為此項技藝中所習知之任何烯化劑。於一項具體實施例中，烯化劑為Wittig試劑(磷亞烷基化合物或磷烷)。此類型之試劑係容易地經由鏻鹽與鹼之反應而取得。於另一項具體實施例中，烯化劑為Horner Emmons或Wadsworth Emmons試劑，其係為膦酸鹽亞烷基化合物(RO)2 P(O)－CH2 R，其可容易地經由Arbuzov反應獲取。於各此等情況中，反應係在標準條件下進行。試劑之明智選擇允許極多種產物被取得。
與前文順序一樣，接著使用上述技術，使此產物轉化成本發明化合物。
於上述順序中作為起始物質使用之醛，可使用此項技藝中所習知之任何操作法提供。於一項具體實施例中，醛係以下述方式製成(1)提供如上文所述之式(B5)化合物
(2)使該化合物轉化成醛。
化合物(B5)可經由此項技藝中所習知之多種技術被轉化成醛。於一項具體實施例中，轉化係包括首先使經保護之羧基還原成醇，接著為醇之氧化作用。羧基之還原可使用此項技藝中所習知之任何技術進行。例如，其可包括以強還原劑，譬如DIBAL、LiAlH4 、LiBH4 、三甲基硼氫化鋰、BH3 －SMe2 (在回流THF中)及三乙氧基矽烷，在無干擾性溶劑中處理經保護羧基。或者，並非使經保護羧基一路上還原成醇，其可使用標準條件被選擇性地直接還原成醛。
一旦醇已被獲得，即可使用此項技藝中所習知之多種技術，使其氧化成醛。這可涉及醇與氧化劑之反應，譬如酸重鉻酸鹽、KMnO4 、Br2 、MnO2 、四氧化釕等。反應亦可利用Jones試劑進行。轉化亦可藉由催化脫氫或經由與作用劑譬如N－溴基琥珀醯亞胺或相關化合物反應而進行。此等氧化條件典型上係在標準條件下進行。
式(B5)化合物可以此項技藝中所習知之任何方式提供。於一項具體實施例中，提供式(B5)化合物係包括(1)提供式(B4)化合物
(2)使硝基還原；(3)使已還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，並使如此製成之產物環化，以產生(B5)。
硝基化合物之還原，及經如此製成之經還原產物之反應，接著為環化作用，典型上係使用如上文討論之操作法進行。
提供式(B4)化合物一般係包括(1)提供式(B3)化合物：
(2)將脫離基以式R1 NH2 胺置換，以產生式(B4)化合物：胺之反應以置換脫離基，典型上係於鹼存在下發生。可使用任何適當鹼，其中適當鹼之實例，舉例言之，係包括可與經保護羧基相容之位阻三級胺類、鹼土金屬碳酸鹽及任何無機鹼。特定鹼包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸氫鉀。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種如上文定義之式I化合物之合成方法
(a)提供式(C1)化合物
(b)使式(C1)化合物轉化成式(C2)化合物；
(c)使該化合物轉化成式I化合物。
式(C1)化合物之轉化成式(C2)化合物，可使用任何此項技藝中所習知之廣範圍條件進行。一般而言，任何親電子性芳香族取代反應均可用以引進所要之官能基。適當反應之實例為Heck反應。
可提供式(C1)化合物，其方式是(1)提供式(C4)化合物，並使式(C4)化合物轉化成式(C1)化合物。這典型上係涉及(a4)使硝基還原以產生經還原之產物，並使已還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，接著為經如此製成產物之分子內環化，以產生式(C1)化合物。此等方法典型上係使用如上文所討論之操作法進行。
式(C4)化合物典型上係以下述方式提供，提供式(C3)化合物：
並以式R1 NH2 胺置換脫離基(L)，以產生式(C4)化合物：
置換反應典型上係使用如上文討論之操作法進行。各種具體實施例之藥劑可使用如下文所述之反應途徑與合成體系，採用此項技藝中可取用之技術，使用易於取得之起始物質製成。具體實施例之特定化合物之製備，係詳細描述於下述實例中，但技師將明瞭所述之化學反應可容易地配合調整，以製備各種具體實施例之多種其他藥劑。例如，未經舉例化合物之合成可成功地藉由熟諳此藝者所明瞭之修正施行，例如藉由適當地保護干擾基團，藉由改變成此項技藝中已知之其他適當試劑，或藉由施行反應條件之例行修正。有機合成上適當保護基之清單可參閱T.W.Greene有機合成上之保護基,第3版,John Wiley & Sons,1991。或者，本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，將被認為對於製備各種具體實施例之其他化合物具有應用性。
可用於合成化合物之試劑，可根據此項技藝中已知之技術獲得或製備。
在下文所述之實例中，除非另有指出，否則於下文說明中之所有溫度均以攝氏度數表示，且所有份數與百分比均為重量比，除非另有指明。
各種起始物質及其他試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司或Lancaster合成公司，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。四氫呋喃(THF)與N,N－二甲基甲醯胺(DMF)係購自Aldrich，在SureSeal瓶中，並以剛收到時之情況使用。所有溶劑均利用此項技藝中之標準方法純化，除非另有指出。
下文所敘述之反應係於氮、氬之正壓力下，或使用乾燥管，於環境溫度下(除非另有述及)，在無水溶劑中施行，且反應燒瓶係裝有橡膠中隔，以供經由注射器引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。分析薄層層析法係於玻璃背襯矽膠60 F 254板(E Merck(0.25毫米))上施行，並以適當溶劑比例(v/v)溶離。反應係藉TLC檢測，且藉由起始物質之消耗作判斷而終止。
TLC板係藉由UV吸收或使用對－茴香醛噴顯試劑或磷鉬酸試劑(Aldrich化學，20重量%，在乙醇中)而呈現，該試劑係以熱或藉由在碘室中染色而被活化。處理典型上係經由以反應溶劑或萃取溶劑使反應體積加倍，然後以所指示之水溶液洗滌，使用25體積%之萃取體積(除非另有指出)達成。在過濾之前，使產物溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，且溶劑之蒸發係在減壓下，於迴轉式蒸發器上進行，並指為在真空中移除溶劑。急驟式管柱層析[Still等人,J.Org.Chem.,43,2923(1978)]係使用矽膠60(Merck KGaA,0.040－0.063毫米,230－400網目ASTM)進行，且矽膠：粗製物質比例為約20：1至50：1，除非另有述及。氫解作用係在所指示之壓力下或在環境壓力下進行。
NMR光譜係被記錄在Bruker AVANCE 400光譜儀上，對1 H NMR於400 MHz，而對1 3 C－NMR於100 MHz下操作。NMR光譜係以CDCl3 溶液獲得(以ppm報告)，使用氯仿作為參考標準(7.26 ppm與77.14 ppm)，或當適當時為CD3 OD(3.3與49.3 ppm)或DMSO－d6 (2.50與39.5 ppm)或四甲基矽烷內標準(0.00 ppm)。使用其他NMR溶劑，按需要而定。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝變寬，dd＝二重峰之二重峰，dt＝三重峰之二重峰。偶合常數，當給予時，係以赫茲作報告。
質譜係使用LC/MS獲得，無論是以ESI或APCI。所有熔點均未經校正。
所有最後產物均具有大於90%純度(藉HPLC，於254毫微米及/或220毫微米之波長下)。關於純度檢驗之分析HPLC條件：XterraRP18 3.5微米，4.6 x 20毫米IS管柱；2.0毫升/分鐘，梯度液5－65% B，歷經4分鐘，然後65－95% B，歷經1分鐘，及95% B，歷經另外0.1分鐘；溶劑A：H2 O，具有0.1%三氟醋酸(TFA)；溶劑B：乙腈，具有0.1% TFA。
下述實例係意欲說明所揭示之具體實施例，而非欲被解釋為對其之限制。下文所述者以外之其他化合物，可使用下文所述之反應圖式或其適當變型或修正製備。
合成
圖式I與II係說明用於製備式Ib化合物之程序，其中X與Y為氫，式Ia化合物(VII )可藉由類似程序製成，例如藉由適當起始物質之選擇。例如，在Z為－CH＝CH－且連接至式Ib中C5 －位置之情況中，此種化合物可藉由圖式I與II中所示之類似方法合成，以經取代之桂皮酸(例如反式－3－硝基－4－氯－桂皮酸)、適當胺成份(R1 NH2 )、羧酸成份(R2 CO2 H，圖式I)或醛(R2 CHO，圖式II)及適當羥胺或N－烷基羥胺(NHR3 OH，其中R3 係如上文在式Ia中之定義)開始。
明確言之，異羥肟酸酯化合物式Ib可藉由圖式I中所示之合成途徑合成。反式－4－氯基－3－硝基桂皮酸(I )與胺R1 NH2 之反應，於鹼(例如三乙胺)存在下，在適當溶劑(例如二氧陸圜)中，獲得(II )。(II )在甲醇中，於酸催化作用(例如硫酸)下處理，係造成酯化作用，提供(III )。或者，羧酸(I )可被酯化成甲酯(Ia )，然後此氯化物係被適當胺成份R1 NH2 置換，而得化合物(III )。可使(III )之硝基藉由適當還原劑(例如氯化錫(II ))還原，並使所形成之苯二胺(IV )與酸R2 CO2 H偶合，而得醯胺(V )，隨後使其在適當溶劑(例如醋酸)中環化，而得苯并咪唑(VI )(J.Med.Chem.2001,44 ,1516－1529)。異羥肟酸酯化合物(VI )係藉由已知合成之方法(J.Med.Chem.,2002,45,753－757)，得自甲酯(VI )。
或者，如圖式II 中所描繪，化合物(Ⅵ )係經由與適當醛成份R2 CHO，於硝基之還原劑存在下(例如氯化錫(II)或鋅粉)，在單鍋中反應而製成(Tetrahedron Letters,2000,41 ,9871－9874)。當R2 ＝H時，係使用甲酸，以製備化合物(VI )。
於圖式I & II兩者中，苯并咪唑環可藉由涉及無論是醛或羧酸之環化步驟而建構。下述反應步驟1－4係指利用羧酸供(IV )經由(V )之環化作用，以形成苯并咪唑衍生物(VI )，接著為酯(VI )之轉化成異羥肟酸酯(VII )。關於(III )之單鍋環化成(VI )，可參閱實例1中之程序。
步驟1：硝基之還原作用 於起始物質(III ，1.0毫莫耳)在50毫升共溶劑(冰醋酸：甲醇＝2：8)中之預先攪拌溶液內，添加氯化錫(5.0毫莫耳)。將所形成之溶液加熱至55℃過夜，然後冷卻至室溫。移除溶劑，並以碳酸氫鈉使混合物中和至pH 8。以二氯甲烷(20毫升)萃取粗產物三次。合併有機萃液，並以水(15毫升)洗滌兩次，及鹽水(15毫升)一次，且進一步以Na2 SO4 脫水乾燥1小時。將其過濾，及濃縮；使二胺基產物(IV )藉急驟式層析純化。
步驟2：醯胺形成 於羧酸(1.1毫莫耳)、二胺基產物(IV ，1.0毫莫耳)及PyBOP(1.1毫莫耳)在10毫升經脫水乾燥之二氯甲烷中之預先攪拌溶液內，經由注射器添加DIEA(3.0毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。使醯胺產物(V )藉矽膠管柱層析純化。
步驟3：環化作用 將步驟2中所獲得之醯胺產物(V )以5毫升冰醋酸處理，將所形成之溶液加熱至75℃，歷經24小時。於冷卻降至室溫後，在真空下移除溶劑，接近定量地獲得產物(VI )。
步驟4：異羥肟酸形成 於酯(VI )與NH2 OH．HCl(10當量)在MeOH(0.5M)中之經攪拌溶液內，在－78℃下添加NaOMe溶液(20當量)。然後，使反應混合物慢慢地溫熱至室溫。藉由LC/MS監測反應，且在約15~60分鐘內完成。接著在0℃下，慢慢添加1N HCl至反應混合物中。藉由逆相預備之HPLC分離所要之產物，並使含有所要產物之溶離份凍乾。獲得異羥肟酸酯產物(VI )，為TFA鹽(單離產率係在40－70%之間改變)。
圖式III係說明用於製備式Ib化合物之另一種替代程序，其中X與Y為氫，且R2 係選自R1 1 S(O)R1 3 －、R1 1 S(O)2 R1 3 －、R1 1 C(O)N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 SO2 N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )SO2 R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)N(R1 2 )R1 3 －及雜烷基。例如，在Z為－CH＝CH－且連接至式Ib中C5 －位置之情況中，此種化合物(XIII )可藉由圖式I中所示之類似方法合成，且以適當(III )、適當Fmoc保護之胺基酸類、適當酸氯化物或醛類及羥胺開始。
更明確言之，例如，異羥肟酸酯化合物式Ib，其中X與Y為氫，R2 係選自R1 1 S(O)R1 3 －、R1 1 S(O)2 R1 3 －、R1 1 C(O)N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 SO2 N(R1 2 )R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )SO2 R1 3 －、R1 1 N(R1 2 )C(O)N(R1 2 )R1 3 －及雜烷基；且Z係連接至C5 －位置，可藉由圖式III中所示之合成途徑合成。適當中間物(III )係以氯化錫還原成其相應之二胺(IV )。與適當Fmoc保護之胺基酸類，於PyBOP存在下之偶合反應，獲得偶合產物(VIII )及/或(IX )。無需進一步分離，使(VIII )及/或(IX )在酸條件下接受環化作用，而產生苯并咪唑(X )。關鍵中間物(XI )可經由將(X )以20%六氫吡啶處理而獲得。(XI )以適當氯化醯或適當氯化磺醯處理，獲得(XII )，且利用圖式I中所述之類似方法獲得標的化合物(XIII )。
當使(XI )與適當醛於還原條件(NaBH(OAc)3 /CH3 CO2 H)下反應時，係獲得(XIV )，且可藉由上述之相同方法，轉變成其相應之異羥肟酸酯衍生物(XV )。
圖式IV係說明一些反應以進一步修改R1 側鏈。若R1 側鏈含有保護基，譬如Boc在化合物(VIa1 )中，則其可被移除，然後轉化成最後異羥肟酸(VIIa )。中間物(VIa )可藉由醯化作用、還原性烷基化作用、烷基化作用或磺醯化作用進行修正，以經過新穎中間物(VIb,VIc,VId 及VIe )形成新穎類似物(VIIb,VIIc,VIId 及VIIe )。上述方法亦被應用於R1 ＝雜環，例如R1 ＝N－Boc－六氫吡啶－3－基、N－Boc－六氫吡啶－4－基及N－Boc－四氫吡咯－3－基。
圖式V係說明製備(VIa )與(VIc )之一些替代方法。一級胺(IIIa2 )係無論是從(Ia )或經由(IIIa1 )製成。胺基之衍化作用(例如還原胺化作用)可無論是自(IIIa2 )或(VIa2 )施行。產物，意即(IIIa2－1 )與(VIa2－1 )，可進一步被衍化(例如二級胺之還原胺化作用)。
圖式VI與VII係說明一些替代方法以製備(VI )，其方式是首先形成苯并咪唑環，而稍後引進雙鍵。
在圖式VI中，係使化合物(XYI )與胺R1 NH2 ，於鹼(例如三乙胺)存在下，在適當溶劑(例如二氧陸圜)中反應，而得(XVII )。苯并咪唑(XVIII )環係經由使化合物(XVII )與醛R2 CHO，於硝基之還原劑(例如氯化錫(II)、鋅粉或其他適當還原劑)存在下，於單鍋中反應而形成。酯(XVIII)係經由還原與氧化方法轉化成醛(XX )。最後，(VI )係經由使醛(XX )與Wittig或Wittig－Horner試劑反應而獲得。
在圖式VII中，係使化合物(XXI )與胺R1 NH2 ，於鹼(例如三乙胺)存在下，在適當溶劑(例如二氧陸圜)中反應，而得(XXII )。苯并咪唑(XXIII )環係經由使化合物(XXII )與醛R2 CHO，於硝基之還原劑(例如氯化錫(II)、鋅粉或其他適當還原劑)存在下，於單鍋中反應而形成。最後，使溴化物(XXIII )在Heck反應條件下轉化成(VI )。
給予下述製備與實例，以使得熟諳此藝者能夠更清楚地瞭解且實施此處之主題事項。其不應被認為是限制揭示內容之範圍，而僅只是作為其說明例與代表例而已。
 中間物III之製備
化合物(III )係無論是自(I )經由(II )或自(I )經由(Ia )(圖式I與V)製成。下述為(III )之實例。
中間物1 3－[4－(2－二甲胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 將3－(4－氯基－3－硝基－苯基)－丙烯酸甲酯(Ia，0.658克，2.72毫莫耳)、N,N－二甲基乙二胺(0.90毫升，8.20毫莫耳)及三乙胺(1.2毫升，8.6毫莫耳)在二氧陸圜(20毫升)中之混合物於80℃下加熱5小時。蒸發溶液，並將殘留物添加DCM與Na2 CO3 水溶液。使DCM(x3)萃液濃縮，並將殘留物添加EtOAc－己烷。過濾所形成之紅色固體，而得標題化合物(0.672克，84.2%)。在254毫微米下之HPLC純度：99.2%,tR ＝1.59分鐘。LCMS(ESI)m/z：294([M＋H]＋ ).1 H NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)δ 8.21(1H,d,J＝2.1 Hz),7.56(1H,dd,J＝9.0,2.1 Hz),7.48(1H,d,J＝16.0 Hz),6.81(1H,d,J＝9.0 Hz),6.20(1H,d,J＝15.9 Hz),3.70(3H,s),3.34(2H,t,J＝6.5 Hz),2.56(2H,t,J＝6.4 Hz),2.23(6H,s)；1 3 C NMR(CDCl3 ＋CD3 OD)δ 167.3,145.4,142.6,134.0,131.1,127.1,121.3,114.8,114.0,56.7,51.1,44.6,40.1.
中間物2 3－[4－(2－二乙胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 黃色固體。LCMS(ESI)m/z：322([M＋H]＋ ).1 H NMR(CDCl3 )δ 8.73(1H,似三重峰,J＝4.3 Hz),8.32(1H,d,J＝2.0 Hz),7.62(1H,dd,J＝9.2,2.0 Hz),7.58(1H,d,J＝15.9 Hz),6.85(1H,d,J＝9.0 Hz),6.29(1H,d,J＝15.9 Hz),3.80(3H,s),3.35(2H,td,J＝5.4,6.0 Hz),2.77(2H,t,J＝6.2 Hz),2.59(4H,q,J＝7.1 Hz),1.07(6H,t,J＝7.1 Hz).
中間物3 3－[4－(2－乙胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z：294([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 8.49(1H,t,J＝6.1 Hz),8.35(1H,d,J＝2.0 Hz),7.96(1H,dd,J＝9.1,1.9 Hz),7.62(1H,d,J＝16.0 Hz),7.20(1H,d,J＝9.1 Hz),6.52(1H,d,,J＝16.0 Hz),3.75(2H,td,J＝6.5,6.2 Hz),3.70(3H,s),3.08(2H,t,J＝6.5 Hz),2.93(4H,q,J＝7.2 Hz),1.17(6H,t,J＝7.2 Hz).
中間物4 3－[4－(2－異丙基胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z：308([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 8.58(1H,t,J＝5.6 Hz),8.33(1H,d,J＝2.0 Hz),7.94(1H,dd,J＝9.1,1.9 Hz),7.60(1H,d,J＝16.0 Hz),7.14(1H,d,J＝9.2 Hz),6.49(1H,d,,J＝16.0 Hz),3.70(3H,s),3.56(2H,被水吸收峰遮蔽,藉由COSY確認),3.10(1H,七重峰,J＝6.4 Hz),2.94(2H,t,J＝6.2 Hz),1.10(6H,d,J＝6.4 Hz).
中間物5 3－[4－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z：336([M＋H]＋ ).1 H NMR(CDCl3 )δ 9.73(1H,br s或t),8.33(1H,d,J＝2.0 Hz),7.60(1H,dd,J＝8.9,2.0 Hz),7.59(1H,d,J＝16.1 Hz),6.88(1H,d,J＝9.1 Hz),6.28(1H,d,J＝15.9 Hz),3.80(3H,s),3.21(2H,d,J＝4.6 Hz),2.36(2H,s),2.34(6H,s),1.04(6H,s).
中間物6 3－[4－(2－二異丙基胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 黃色固體。LCMS(ESI)m/z：350([M＋H]＋ ).1 H NMR(CDCl3 )δ 8.76(1H,似三重峰,J＝4.3 Hz),8.32(1H,d,J＝2.0 Hz),7.61(1H,dd,J＝8.3,2.7 Hz),7.58(1H,d,J＝15.8 Hz),6.85(1H,d,J＝9.0 Hz),6.29(1H,d,J＝15.9 Hz),3.79(3H,s),3.31(2H,td,J＝5.3,6.1 Hz),3.08(2H,七重峰,J＝6.6 Hz),2.84(2H,t,J＝6.2 Hz),1.07(12H,d,J＝6.6 Hz).
中間物7 3－[4－(2－甲胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z：280([M＋H]＋ ).1 H NMR(CDCl3 )δ 8.54(1H,似三重峰,J＝4.2 Hz),8.33(1H,d,J＝2.1 Hz),7.63(1H,dd,J＝9.0,2.2 Hz),7.59(1H,d,J＝16.0 Hz),6.90(1H,d,J＝9.0 Hz),6.31(1H,d,J＝15.9 Hz),3.80(3H,s),3.45(2H,td,J＝5.8,5.6 Hz),2.96(2H,t,J＝6.2 Hz),2.50(3H,s).
中間物8 3－[4－(2－第三－丁氧羰基胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(IIIa1) 步驟1：將反式－4－氯基－3－硝基桂皮酸(I ，5.057克，22.22毫莫耳)在MeOH(40毫升)與DCM(20毫升)中之懸浮液攪拌，並在乾冰/丙酮浴中冷卻。將SOCl2 (1.0毫升，13.8毫莫耳)添加至上述混合物中。移除乾冰浴，然後使混合物溫熱至室溫，並於40℃下攪拌，直到反應完成為止。使溶液蒸發至乾涸，成為淡黃色固體(5.364克，99.9%)。在254毫微米下之HPLC純度：99.5%；tR ＝2.96分鐘。LCMS(ESI)m/z：210與212(極弱信號,[M＋H－MeOH]＋ ).
步驟2：將3－(4－氯基－3－硝基－苯基)－丙烯酸甲酯(Ia ，0.243克，1.00毫莫耳)、N－Boc－乙二胺(0.316毫升，2.0毫莫耳)及三乙胺(0.50毫升，3.59毫莫耳)在二氧陸圜(7毫升)中之混合物於80℃下加熱約80小時。蒸發溶液，並將殘留物添加MeOH。過濾所形成之固體，並以MeOH洗滌。獲得3－[4－(2－第三－丁氧羰基胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(IIIa1 )，為鮮明黃色固體(0.193克，52.6%)。在254毫微米下之HPLC純度：96.0~98.1%；tR ＝3.27分鐘。LCMS(ESI)m/z：366([M＋H]＋ ),310(M＋H－56),266(M＋H－Boc).1 H NMR(CDCl3 )δ 8.41(1H,br似三重峰,NHAr),8.31(1H,d,J＝1.8 Hz),7.63(1H,dd,J＝9.0,1.7 Hz),7.57(1H,d,J＝16.0 Hz),6.98(1H,d,J＝8.9 Hz),6.30(1H,d,J＝15.9 Hz),3.80(3H,s),3.52(2H,m),3.45(2H,m),1.45(9H,s)；1 3 C NMR(CDCl3 )δ 166.9,155.7,145.8,142.3,134.1,131.5,127.1,121.8,115.4,113.9,79.5,51.2,42.7,39.1,27.9.
中間物9 3－[4－(2－胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(IIIa2) 方法1：於酸性條件下，自(IIIa1 )移除Boc保護基：1)HCl/MeOH；2)TFA/DCM。
方法2：於二氧陸圜(102毫升，0.1M)中之酯(Ia ，2.47克，10.2毫莫耳)內添加乙二胺(Merck.產物編號8.00947，2.04毫升，30.6毫莫耳)，接著為三乙胺(2.8毫升，20.47毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至90℃，並攪拌20小時。利用HPLC(其中產物IIIa2 tR ＝1.6分鐘，起始物質Ia tR ＝3.1分鐘)確認反應之完成。於完成時，移除溶劑，並使粗製物溶於DCM中。將溶液以水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及過濾。濾液在移除溶劑後，獲得標題化合物IIIa2 。產率＝98%,LCMS m/z：266([M＋H]＋ ).
實例1 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(1)之製備 標題化合物(1 )係根據圖式I與II，利用適當起始物質製成。
步驟1：於反式－4－氯基－3－硝基桂皮酸(I ，11克，48毫莫耳)在二氧陸圜(200毫升)中之預攪拌溶液內，添加三乙胺(20毫升，126毫莫耳)，接著為3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙胺(20毫升，143毫莫耳)。將反應混合物於100℃下攪拌1－2天，直到所有起始物質完全地轉化為止。然後，在真空下移除溶劑，接著添加H2 O(250毫升)以溶解殘留物。添加濃HCl，直到pH≒1為止，伴隨著橘色沉澱作用。過濾此懸浮液，並將殘留物以H2 O洗滌數次，獲得(II )，為橘色固體(13克，84%)。LCMS(ESI)m/z：322([M＋H]＋ ).
步驟2：使化合物(II ，13克，40.5毫莫耳)溶於MeOH(250毫升)中，接著添加濃H2 SO4 (5毫升)。將反應混合物於80℃下攪拌18小時。在真空下移除溶劑，並添加H2 O(250毫升)以溶解殘留物。添加Na2 CO3 ，直到pH≒8－9為止，隨後添加MeOH，並攪拌1小時。接著在真空下過濾此懸浮液，並將殘留物以H2 O洗滌數次，獲得酯(III )，為橘色固體(10克，74%)。LCMS(ESI)m/z：336([M＋H]＋ ).
步驟3：於酯(III ，1當量)與SnCl2 ．2H2 O(5當量)在AcOH與MeOH(0.2M，1：9混合物)中之經攪拌溶液內，添加3,3－二甲基丁醛(1.5當量)。將所形成之混合物加熱至45℃，並攪拌。藉由LC/MS監測反應之進展。當反應完成時，於減壓下，在30－35℃下移除溶劑。於所形成之殘留物中，在室溫下添加20毫升水與20毫升醋酸乙酯，藉由添加濃NH3 ．H2 O，將混合物之pH值小心地調整至9－10。將混合物攪拌半小時，接著若必要，則以離心機分離有機層。收集有機層。將水相與殘留物(油性固體沉澱物)以醋酸乙酯再萃取另外3次，如上述。使合併之有機內容物以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。將所形成之油狀殘留物藉急驟式管柱層析純化(經環化產物(VI )之經單離產率係在50－90%之間改變)。LCMS(ESI)m/z：386([M＋H]＋ ).
步驟4：於酯(VI )與NH2 OH.HCl(10當量)在MeOH(0.5M)中之經攪拌溶液內，在－78℃下添加NaOMe(20當量)。然後使反應混合物慢慢地溫熱至室溫。藉由LC/MS監測反應物，並於約15分鐘內完成。接著在0℃下，慢慢添加1N HCl至反應混合物中。藉預備之HPLC分離所要之產物，並使含有所要產物之溶離份凍乾。獲得產物(VII )，為TFA鹽(經單離產率係在40－70%之間改變)。在254毫微米下之HPLC純度：100%,tR ＝0.78分鐘。LCMS(ESI)m/z：387([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.05(15H,s),2.91(6H,s),2.92(2H,s),3.32(2H,bs),4.35(2H,s),6.49(1H,d,J＝15.8 Hz),7.56(1H,d,J＝9.0 Hz),7.61(1H,d,J＝15.76 Hz),7.83(1H,d,J＝9.0 Hz),7.85(1H,s),9.22(1H,bs),10.72(1H,bs)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ 162.6,154.2,138.0,135.3(br),134.7,131.5,122.8,119.2,115.2,114.0,66.5,51.1,46.7,38.4,38.3,33.6,29.1,22.8.
實例2 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－異丙基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(2)之製備 標題化合物(2)係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：100%,tR ＝0.54分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.05(6H,s),1.40(6H,d,J＝6.36 Hz),2.92(6H,s),3.36(2H,s),3.58(1H,m,J＝6.4 Hz),4.44(2H,s),6.55(1H,d,J＝15.8 Hz),7.63(1H,d,J＝15.8 Hz),7.66(1H,d,J＝8.7 Hz),7.95(1H,d,J＝8.7 Hz),7.90(1H,s),9.71(1H,bs),10.80(1H,bs).
實例3 3－[2－丁基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(3)之製備 標題化合物(3 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。產量：74毫克，為TFA鹽。在254毫微米下之HPLC純度：99.0%,tR ＝0.89分鐘。LCMS(ESI)m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.99(1H,d,J＝8.8 Hz),7.84(1H,s),7.72(1H,d,J＝8.7 Hz),7.55(1H,d,J＝15.8 Hz),6.53(1H,d,J＝15.7 Hz),4.55(2H,s),3.43(2H,s),3.24(2H,與CD2HOD重疊),3.00(6H,s),1.90(2H,五重峰,J＝7.2 Hz),1.49(2H,m),1.21(6H,s),0.98(3H,t,J＝7.3 Hz)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.5(br),158.2,139.8,135.3,135.1,132.4,126.4,120.6(br),115.6,114.3,68.7,53.5,47.8(Mex2),39.5,29.9,27.2,23.6(Mex2),23.3,13.9.
實例4 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(2－甲硫基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(4)之製備 標題化合物(4 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。產量：17毫克，為TFA鹽。在254毫微米下之HPLC純度：96.2%,tR ＝0.75分鐘。LCMS(ESI)m/z：391([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.02(1H,d,J＝8.3 Hz),7.92(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.7 Hz),7.69(1H,d,J＝15.8 Hz),6.60(1H,d,J＝15.8 Hz),4.49(2H,s),3.50(2H,t,J＝7.2 Hz),3.37(2H,s),3.03(2H,t,J＝7.2 Hz),2.95(6H,s),2.18(3H,s),1.25(6H,s)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 163.7,154.6,138.2,133.9,132.8,132.5,124.1,118.2,113.3,113.2,66.7,51.5,45.9(Mex2),37.6,29.9,26.2,21.7(Mex2),13.7.
實例5 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(6)之製備 標題化合物(6 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：96.2%,tR ＝0.82分鐘。LCMS(ESI)m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 10.80(1H,s),9.47(1H,s),7.93(1H,s),7.90(1H,d,J＝6.6 Hz),7.64(1H,d,J＝7.4 Hz),7.62(1H,d,J＝15.5 Hz),6.54(1H,d,J＝15.8 Hz),4.39(2H,s),3.33(2H,s),2.97(2H,d,J＝7.26 Hz),2.92(6H,s),2.35(1H,qn),1.09(6H,s),0.97(6H,d,J＝6.6 Hz).
實例6 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(7)之製備 標題化合物(7 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.0%,tR ＝0.56分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 10.81(1H,s),10.13(1H,s),7.90(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.5 Hz),7.66(1H,d,J＝8.6 Hz),7.61(1H,d,J＝15.8 Hz),6.53(1H,d,J＝15.8 Hz),4.72(2H,t,J＝7.8 Hz),3.30(2H,d),2.93(2H,d,J＝7.2 Hz),2.27(1H,m),1.24(6H,t,J＝7.2 Hz),0.97(6H,d,J＝6.6 Hz)1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ 162.7,158.5,158.2,155.2,138.4,133.9,131.0,123.0,118.6,116.0,111.6,48.8,46.8,34.1,27.1,22.2,8.5.
實例7 3－[2－丁基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(8)之製備 標題化合物(8 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。產量：61毫克(20%在兩步驟中)，為TFA鹽。在254毫微米下之HPLC純度：98.1%,tR ＝0.59分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.94(1H,d,J＝8.6 Hz),7.85(1H,s),7.76(1H,d,J＝8.5 Hz),7.50(1H,d,J＝15.7 Hz),6.49(1H,d,J＝15.7 Hz),4.96(2H,與DHO重疊,藉由COSY確認),3.69(2H,似三重峰,J＝7.6 Hz),3.44(4H,q,J＝7.6 Hz),3.26(2H,t,J＝7.9 Hz),1.94(2H,五重峰,J＝7.5 Hz),1.57(2H,m),1.40(6H,t,J＝7.2 Hz),1.05(3H,t,J＝7.3 Hz)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.5,157.7,140.0,134.8,134.0,133.8,126.5,119.9,115.1,113.6,50.2,48.7(2C),40.5,29.4,26.6,23.3,13.9,8.9(2C).(TFA吸收峰163.4,163.0,162.7,162.3；122.3,119.5,116.6).
8 之二鹽酸鹽係根據實例50步驟4與5中所述之程序，利用適當起始物質製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.79(brs,1H),10.92(極寬廣s,1H),8.18(1H,d,J＝8.6 Hz),7.97(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.6 Hz),7.64(1H,d,J＝15.8 Hz),6.65(1H,d,J＝15.8 Hz),5.01(2H,似三重峰,J＝7.7 Hz),3.48(2H,m),3.30－3.19(6H,m),1.87(2H,五重峰,J＝7.8 Hz),1.47(2H,六重峰,J＝7.5 Hz),1.29(6H,t,J＝7.2 Hz),0.97(3H,t,J＝7.3 Hz)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ 162.3,156.0,137.3(CH),132.8,132.3,132.0(br,藉由HMBC確認),124.7(CH),120.2(CH),113.1(2xCH),48.2,46.3,39.0,28.1,25.0,21.7,13.6,8.3.
實例8 3－[2－丁－3－炔基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(9)之製備 標題化合物(9 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.3%；tR ＝0.52分鐘；LCMS(ESI)m/z：369([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.49(brs,1H),7.88－7.85(m,2H),7.63－7.59(m,2H),6.52(d,J＝15.79 Hz,1H),4.37(s,1H),3.33(s,2H),3.26(t,J＝7.24 Hz,2H),2.92(s,6H),2.88(t,J＝2.54 Hz,1H),2.81(dt,J＝2.48,7.70 Hz,2H),1.09(s,6H)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ 162.8,155.3,138.4,138.0,135.9,130.5,122.3,118.4,117.8,116.4,114.9,112.9,111.9,82.8,72.3,66.9,50.9,46.7,25.8,22.8,16.2.
實例9 3－[2－丁－3－烯基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(10)之製備 標題化合物(10 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99%；tR ＝0.80分鐘；LCMS(ESI)m/z：371([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.95(d,J＝8.8 Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝8.8 Hz,1H),7.63(d,J＝15.8 Hz,1H),6.54(d,J＝15.8 Hz,1H),5.94－5.84(m,1H),5.10(dd,J＝1.4,17.1 Hz,1H),5.03(dd,J＝1.1,10.2 Hz,1H),4.51(s,2H),3.40(s,2H),3.32(t,J＝7.6 Hz,2H),2.99(s,6H),2.66(q,J＝7.5 Hz,2H),1.19(s,6H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.7,157.6,140.2,136.3,135.9,134.7,134.5,125.9,120.2,117.9,115.2,103.6,68.8,53.4,39.6,32.0,27.2,23.7.
實例10 3－[2－丁－3－烯基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(11)之製備 標題化合物(11 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.4%；tR ＝0.52分鐘；LCMS(ESI)m/z：357([M＋H]＋ 1).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.94(d,J＝8.7 Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝8.3 Hz,1H),7.50(d,J＝15.87 Hz,1H),6.46(d,J＝15.8 Hz,1H),5.96－5.86(m,1H),5.13(dd,J＝1.4,17.1 Hz,1H),5.05(dd,J＝1.1,10.2 Hz,1H),4.93(t,J＝7.9 Hz,2H),3.62－3.58(m,2H),3.38－3.31(m,6H),2.65(q,J＝7.6 Hz,2H),1.35－1.32(m,6H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.8,157.0,140.5,136.6,135.9,134.6,134.2,126.1,119.5,117.7,116.0,113.3,50.4,40.4,31.7,26.7,9.1.
實例11 3－[2－丁－3－炔基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(12)之製備 標題化合物(12 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.6%；tR ＝0.37分鐘；LCMS(ESI)m/z：355([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.82(d,J＝8.7 Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.5 Hz,1H),7.31(d,J＝15.8 Hz,1H),6.31(d,J＝15.8 Hz,1H),4.87－4.79(被遮蔽之吸收峰),3.54－3.50(m,2H),3.37(t,J＝7.1 Hz,2H),3.24(q,J＝7.2 Hz,4H),2.73(dt,J＝2.4,6.9 Hz,2H),2.30(t,J＝2.5 Hz,1H),1.21(t,J＝7.2 Hz,6H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.9,156.1,140.9,138.1,135.2,133.4,125.6,118.8,117.0,112.8,82.4,72.1,50.6,40.2,26.7,26.4,17.3,9.1.
實例12 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(13)之製備 標題化合物(13 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：96.5%；tR ＝0.80分鐘；LCMS(ESI)m/z：413([M＋H]＋ ).
實例13 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(14)之製備 標題化合物(14 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：96.4%；tR ＝1.37分鐘；LCMS(ESI)m/z：399([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.25(6H,t),2.96(2H,m),3.31(6H,m),3.44(2H,m),4.72(2H,m),6.51(1H,m),7.51(2H,m),7.65(1H,m),7.83(1H,m),10.45(1H,bs).
實例14 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－乙氧基甲基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(15)之製備 標題化合物(15 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98.1%；tR ＝0.48分鐘；LCMS(ESI)m/z：361([M＋H]＋ ).
實例15 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(16)之製備 標題化合物(16 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99.5%；tR ＝0.30分鐘；LCMS(ESI)m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.13(6H,s),2.78(2H,m),2.89(6H,s),3.33(2H,m),4.42(3H,s),6.57(1H,m),7.57－7.69(2H,m),7.95(2H,m),9.68(1H,bs),10.81(1H,bs).
實例16 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(17)之製備 標題化合物(17 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%,tR ＝0.95分鐘。LCMS(ESI)m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.85(2H,t,J＝8.3 Hz),7.75(1H,d,J＝8.8 Hz),7.61(1H,d,J＝15.8 Hz),6.51(1H,d,J＝15.8 Hz),4.93(2H,t,J＝6.1 Hz),3.54(2H,t,J＝8.1 Hz),3.31(4H,qt,J＝7.3 Hz),3.10(2H,s),1.27(6H,t,J＝7.3 Hz),1.06(9H,s)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 163.7,153.3,138.3,133.1,131.9,124.5,118.3,117.1,113.5,111.8,48.1,39.1,37.5,32.9,27.8,7.1.
實例17 N－羥基－3－[1－(3－異丙基胺基－丙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(18)之製備 標題化合物(18 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：96.8%；tR ＝0.72分鐘。LCMS(ESI)m/z：399([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.18(6H,d),2.07(2H,m),2.95(4H,m),3.27(3H,m),4.43(2H,m),6.52(1H,m),7.55(2H,m),7.61(1H,m),7.84(1H,m),8.65(2H,bs).
實例18 3－[2－(2,2－二甲基－丙基)－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(19)之製備 標題化合物(19 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.1%,tR ＝0.86分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.86(1H,d,J＝8.6 Hz),7.78(1H,s),7.73(1H,d,J＝8.5 Hz),7.44(1H,d,J＝15.8 Hz),6.45(1H,d,J＝15.4 Hz),4.83(2H,t,J＝6.42 Hz),3.52(2H,t,J＝6.6 Hz),3.36(1H,qt,J＝6.5 Hz),3.13(2H,s),1.26(6H,d,J＝6.2 Hz),1.04(9H,s)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 161.2,153.4,138.3,133.0,124.4,113.6,112.0,51.1,41.8,41.1,37.3,33.1,27.8,17.2.
實例19 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(20)之製備 標題化合物(20 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：96.8%,tR ＝0.94分鐘。LCMS(ESI)m/z：400([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.86(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.7 Hz),7.76(1H,d,J＝8.6 Hz),7.62(1H,d,J＝15.8 Hz),6.52(1H,d,J＝16.0 Hz),4.96(2H,t,J＝5.2 Hz),3.84(2H,m),3.53(2H,t,J＝8.3 Hz),3.06(2H,s),1.38(12H,d,J＝6.5 Hz),1.05(9H,s)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 160.2,153.1,138.2,133.2,131.9,124.6,113.5,111.8,54.9,423.0,40.5,37.7,33.0,27.8,16.3.
實例20 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(21)之製備 標題化合物(21 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：95.3%,tR ＝0.76分鐘。LCMS(ESI)m/z：387([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.85(1H,s),7.71(2H,s),7.66(1H,d,J＝15.8 Hz),6.51(1H,d,J＝15.8 Hz),4.75(2H,t,J＝7.2 Hz),3.86(2H,t,J＝6.5 Hz),3.50(2H,t,J＝8.6 Hz),2.98(2H,d,J＝7.4 Hz),2.26(1H,m)1.41(12H,d,J＝6.3 Hz),1.06(6H,d,J＝6.6 Hz).
實例21 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(22)之製備 標題化合物(22 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%；tR ＝1.24分鐘；LCMS(ESI)m/z：399([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.22(d,J＝8.7 Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J＝8.6 Hz,1H),7.81(d,J＝15.8 Hz,1H),6.68(d,J＝15.8 Hz,1H),5.69－5.59(m,2H),4.79(s,2H),3.66(s,2H),3.55(t,J＝7.3 Hz,2H),3.24(s,6H),2.91(q,J＝6.8 Hz,2H),2.21－2.11(m,2H),1.44(s,6H),1.02(t,J＝7.5 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.7,157.9,140.2,135.8,134.6,134.5,126.1,125.9,120.1,115.2,114.6,68.7,533,47.9,39.6,27.6,25.9,23.7,21.4,14.4.
實例22 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(23)之製備 標題化合物(23 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.6%；tR ＝1.61分鐘；LCMS(ESI)m/z：429([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.19(d,J＝8.8 Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝8.8 Hz,1H),7.76(d,J＝15.7 Hz,1H),6.75(d,J＝15.8 Hz,1H),4.79(s,2H),3.62(s,2H),3.35－3.29(m,1H),3.23(s,6H),2.52(brs,2H),1.50－1.45(m,2H),1.36(d,J＝3.8 Hz,6H),1.12(d,J＝5.5 Hz,3H),1.02(s,6H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,157.4,139.9,135.2,135.1,132.9,126.4,120.6,115.7,114.6,68.6,53.3,51.4,47.9,39.7,36.3,31.9,31.3,30.2,23.8,22.3.
實例23 3－[2－環己基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(24)之製備 標題化合物(24 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%；tR ＝0.96分鐘；LCMS(ESI)m/z：399([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)：δ 8.21(d,J＝8.8 Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝8.8 Hz,1H),7.83(d,J＝15.8 Hz,1H),6.76(d,J＝15.8 Hz,1H),4.79(s,2H),3.65(s,2H),3.60－3.51(m,1H),3.22(s,6H),3.29－3.26(m,2H),2.12－2.09(m,2H),2.03－1.92(m,3H),1.78－1.59(m,3H),1.41(s,6H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.7,161.3,140.1,135.4,134.8,134.0,126.1,120.3,119.6,116.7,115.5,114.9,68.7,53.1,47.9,39.2,37.0,32.4,26.5,26.3,23.6.
實例24 3－[2－雙環并[2.2.1]庚－5－烯－2－基－1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(25)之製備 標題化合物(25 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%；tR ＝0.91分鐘；LCMS(ESI)m/z：409([M＋H]＋ ).
實例25 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(26)之製備 標題化合物(26 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.9%；tR ＝1.14分鐘；LCMS(ESI)m/z：385([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.95(d,J＝8.6 Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝8.5 Hz,1H),7.52(d,J＝15.8 Hz,1H),6.50(d,J＝15.8 Hz,1H),5.57－5.44(m,2H),3.72－3.68(m,2H),3.44(q,J＝7.2 Hz,4H),3.35－3.30(被遮蔽之吸收峰),2.73(q,J＝7.1 Hz,2H),2.07－1.99(m,2H),1.41(t,J＝7.2 Hz,6H),0.88(t,J＝7.5 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,157.2,140.2,135.9,134.8,134.6,134.2,126.4,126.1,119.8,115.6,113.5,50.4,40.5,26.9,25.4,21.4,14.4,8.9.
實例26 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(27)之製備 標題化合物(27 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.9%；tR ＝1.22分鐘；LCMS(ESI)m/z：413([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.94－7.89(m,2H),7.78(d,J＝8.7 Hz,1H),7.53(d,J＝15.8 Hz,1H),6.50(d,J＝15.8 Hz,1H),5.63－5.44(m,2H),3.99－3.91(m,2H),3.69－3.64(m,2H),3.36－3.26(被遮蔽之吸收峰),2.72(q,J＝7.2 Hz,2H),2.08－2.01(m,2H),1.50(d,J＝6.5 Hz,12H),0.89(t,J＝7.5 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,157.0,140.2,135.9,135.4,134.5,134.3,126.6,126.3,126.2,119.8,115.8,113.3,56.9,45.3,41.9,27.2,25.5,21.4,18.2,14.4.
實例27 3－[2－己－3－烯基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(28)之製備 標題化合物(28 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%；tR ＝1.12分鐘；LCMS(ESI)m/z：371([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.00(d,J＝9.1 Hz,1H),7.77－7.75(m,2H),7.17(d,J＝15.7 Hz,1H),6.34(d,J＝15.7 Hz,1H),5.57－5.42(m,2H),4.92(t,J＝5.9 Hz,2H),3.72(t,J＝5.7 Hz,2H),3.54－3.48(m,1H),3.39(t,J＝7.5 Hz,2H),2.72(q,J＝7.3 Hz,2H),2.06－1.99(m,2H),1.39(d,J＝6.5 Hz,6H),0.87(t,J＝7.5 Hz,3H).
實例28 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(29)之製備 標題化合物(29 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%；tR ＝1.23分鐘；LCMS(ESI)m/z：385([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.94(d,J＝8.6 Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝8.4 Hz,1H),7.56(d,J＝15.8 Hz,1H),6.55(d,J＝15.7 Hz,1H),5.57－5.42(m,2H),4.62(t,J＝7.5 Hz,2H),3.42－3.33(m,1H),3.32－3.30(被遮蔽之吸收峰),3.28－3.24(m,2H),2.71(q,J＝7.2 Hz,2H),2.33(brs,2H),2.03－1.94(m,2H),1.36(d,J＝6.5 Hz,6H),0.84(t,J＝7.5 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,156.3,139.9,136.8,136.2,135.2,133.8,132.8,126.7,125.8,120.4,114.6,114.1,52.2,43.5,42.9,27.2,26.5,25.5,21.4,19.2,14.4.
實例29 3－[2－己－3－烯基－1－(3－異丙基胺基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(30)之製備 標題化合物(30 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%；tR ＝1.04分鐘；LCMS(ESI)m/z：357([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.93(d,J＝8.4 Hz,1H),7.77－7.73(m,2H),7.23(d,J＝15.7 Hz,1H),6.34(d,J＝15.7 Hz,1H),5.57－5.42(m,2H),4.87(被遮蔽之吸收峰),3.68(brs,2H),3.35－3.30(被遮蔽之吸收峰),3.22－3.17(m,2H),2.72(q,J＝7.1 Hz,2H),1.35(t,J＝7.2 Hz,3H),0.88(t,J＝7.6 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,157.3,140.5,135.8,134.9,134.6,134.2,126.2,126.1,118.7,115.9,113.7,113.6,46.5,45.0,42.7,26.4,25.4,21.4,14.4,11.4.
實例30 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(31)之製備 標題化合物(31 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：100%,tR ＝1.31分鐘。LC－MS m/z：387([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.88(3H,,,J＝7.0 Hz),1.26(6H,t,J＝7.2 Hz),1.34(4H,m),1.44(2H,m),1.85(2H,m),3.12(2H,t,J＝7.7 Hz),3.31(4H,m),3.52(2H,t,J＝7.7 Hz),4.81(2H,t,J＝7.7 Hz),6.59(1H,d,J＝15.8 Hz),7.63(1H,d,J＝15.8 Hz),7.73(1H,d,J＝8.8 Hz),7.93(1H,d,J＝8.8 Hz),7.94(1H,s).
實例31 3－[1－(3－異丙基胺基－丙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－2－基]－N－羥基－丙烯醯胺(32)之製備 標題化合物(32 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：HPLC：97.5%,tR ＝1.68分鐘。LC－MS m/z：415([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.89(9H,s),0.98(3H,d,J＝6.6 Hz),1.23(6H,d,J＝6.5 Hz),2.08－2.29(4H,m),2.27(1H,m),2.98－3.12(4H,m),3.29(1H,m),4.53(2H,t,J＝7.4 Hz),6.60(1H,d,J＝15.8 Hz),7.65(1H,d,J＝15.8 Hz),7.75(1H,d,J＝9.0 Hz),7.96(1H,d,J＝9.0 Hz),7.98(1H,s),8.75(2H,bs).
實例32 3－[2－(2,2－二甲基－丙基)－1－(3－異丙基胺基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(33)之製備 標題化合物(33 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99%,tR ＝1.01分鐘。LC－MS m/z：375([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.98(9H,s),1.24(6H,bs),2.17(2H,bs),3.14(4H,m),3.28(1H,bs),4.53(2H,bs),6.65(1H,d,J＝15.5 Hz),7.65(1H,d,J＝15.5 Hz),7.81(1H,d,J＝7.4 Hz),8.02(1H,s),8.03(1H,d,J＝7.4 Hz),8.85(2H,bs).
實例33 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(34)之製備 標題化合物(34 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：97.5%；tR ＝0.93分鐘。LCMS(ESI)m/z：427([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.35(12H,m),2.94(2H,m),3.24(2H,m),3.45(2H,t),3.80(2H,m),4.68(2H,t),6.48(1H,m),7.55(3H,m),7.85(1H,m),9.48(1H,bs).
實例34 N－羥基－3－[2－異丁基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(35)之製備 標題化合物(35 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.3%,tR ＝0.51分鐘。LCMS(ESI)m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.78(1H,d,J＝8.7 Hz),7.76(1H,s),7.68(1H,d,J＝8.6 Hz),7.46(1H,d,J＝15.8 Hz),6.42(1H,d,J＝15.9 Hz),4.70(2H,t,J＝7.4 Hz),3.48(2H,t,J＝6.9 Hz),3.37(1H,m),3.01(2H,d,J＝7.4 Hz),2.21(1H,m),1.27(6H,d,J＝6.5 Hz),1.00(6H,d,J＝6.6 Hz)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 160.3,155.3,138.5,134.1,131.5,124.2,113.9,111.4,51.1,42.0,40.3,33.4,27.3,20.6,17.2.
實例35 3－[2－(2,2－二甲基－丙基)－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(36)之製備 標題化合物(36 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。產率：74%.在254毫微米下之HPLC純度：99.9%,tR ＝0.71分鐘。LCMS(ESI)m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.81(1H,d,J＝8.6 Hz),7.75(1H,s),7.69(1H,d,J＝8.5 Hz),7.36(1H,d,J＝15.7 Hz),6.40(1H,d,J＝15.3 Hz),4.81(2H,t,J＝6.4 Hz),3.51(2H,t,J＝6.3 Hz),3.10(2H,s),3.06(2H,qt,J＝7.3 Hz),1.23(3H,t,J＝7.2 Hz),1.04(9H,s)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 161.0,153.3,138.5,132.7,132.2,124.2,117.5,113.9,111.9,44.2,43.0,41.0,37.4,33.0,27.9,9.5.
實例36 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－異丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(37)之製備 標題化合物(37 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%,tR ＝0.40分鐘。LCMS(ESI)m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.81(1H,d,J＝8.6 Hz),7.73(1H,s),7.67(1H,d,J＝8.2 Hz),7.34(1H,d,J＝15.7 Hz),6.36(1H,d,J＝15.7 Hz),4.74(2H,t,J＝6.7 Hz),3.54(2H,t,J＝6.5 Hz),3.10(2H,d,J＝7.4 Hz),3.06(2H,d,J＝9.5 Hz),2.21(1H,m),1.23(3H,t,J＝7.3 Hz),1.04(6H,d,J＝6.6 Hz)；1 3 CNMR(CD3 OD)δ 163.7,161.1,154.8,138.6,133.2,132.6,132.4,124.2,117.2,113.9,111.6,44.4,43.0,40.5,33.4,27.3,20.6,9.5.
實例37 3－[1－(2－二異丙基胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(38)之製備 標題化合物(38 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.0%；tR ＝1.62分鐘；LCMS(ESI)m/z：443([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.96－7.94(m,2H),7.82(d,J＝8.7 Hz,1H),7.55(d,J＝15.8 Hz,1H),6.54(d,J＝15.8 Hz,1H),5.13－5.06(被遮蔽之吸收峰),4.01－3.92(m,2H),3.71－3.67(m,2H),3.33－3.24(被遮蔽之吸收峰),3.18－3.12(m,1H),2.38－2.36(m,1H),1.52(s,6H),1.51(s,6H),1.41－1.40(m,2H),1.09(d,J＝6.6 Hz,3H),0.94(s,9H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.5,156.5,140.1,134.8,134.7,134.0,126.5,120.0,114.6,113.6,56.9,51.7,45.2,42.0,35.9,31.9,30.6,30.2,22.6,18.3.
實例38 N－羥基－3－[1－(2－異丙基胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(39)之製備 標題化合物(39 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：97.9%；tR ＝1.49分鐘；LCMS(ESI)m/z：401([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.98(d,J＝8.7 Hz,1H),7.79－7.76(m,2H),7.24(d,J＝15.7 Hz,1H),6.39(d,J＝15.7 Hz,1H),4.97－4.89(被遮蔽之吸收峰),3.70－3.66(m,2H),3.53－3.47(m,1H),3.34－3.28(被遮蔽之吸收峰),3.22－3.15(m,1H),2.31－2.29(m,1H),1.39－1.38(m,9H),1.07(d,J＝6.6 Hz,3H),0.9(s,9H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.5,156.9,140.5,134.7,134.4,126.3,118.9,115.9,113.8,53.2,51.5,44.2,42.8,35.7,31.9,30.9,30.2,29.6,19.1,18.8.
實例39 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(40)之製備 標題化合物(40 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：100.0%；tR ＝1.57分鐘；LCMS(ESI)m/z：387([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.96(d,J＝8.6 Hz,1H),7.79(s,1H),7.78－7.75(d,J＝8.7 Hz,1H),7.23(d,J＝15.7 Hz,1H),6.37(d,J＝15.7 Hz,1H),4.96－4.89(被遮蔽之吸收峰),3.70－3.68(m,2H),3.36－3.28(被遮蔽之吸收峰),3.26－3.14(m,3H),2.31－2.30(m,1H),1.40－1.32(m,5H),1.07(d,J＝6.6 Hz,3H),0.92(s,9H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,156.9,140.6,134.9,134.5,134.2,126.2,118.7,116.0,113.7,51.6,46.5,45.0,42.7,35.8,31.9,30.8,30.2,22.6,11.4.
實例40 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(41)之製備 標題化合物(41 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：85.6%,tR ＝1.55分鐘。LC－MS m/z：415([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.91(d,2H,J＝6.0 Hz),7.80(br,d,1H,J＝8.9 Hz),7.68(d,2H,J＝15.8 Hz),6.58(d,1H,J＝15.8 Hz),4.96(br,q,2H),3.64(br,q,2H),3.43(q,4H,J＝7.3 Hz),1.40(t,8H),1.09(br,d,4H,J＝6.6 Hz),0.94(br,s,10H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 156.8,140.4,135.8,134.4,134.3,126.1,115.8,113.2,119.7,119.2,51.6,50.3,40.3,35.8,31.9,22.6,9.0.
實例41 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(42)之製備 標題化合物(42 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.0%,tR ＝0.68分鐘。LC－MS(ESI)m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.15(d,2H,J＝8.7 Hz),7.68(d,1H,J＝15.8 Hz),6.63(d,1H,J＝15.8 Hz),5.08(br,t,2H),3.70(br,t,2H),3.44(br,m,4H),3.35(t,2H),2.03(br,m,2H),1.44(t,6H,J＝7.2 Hz),1.20(t,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.5,157.4,139.8,135.5,133.5,132.3,120.7,120.7,114.5,114.3,40.8,28.5,21.0,13.9,9.1.
實例42 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－(2－甲硫基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(45)之製備 標題化合物(45 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。產量：17毫克(在兩步驟中)，為TFA鹽。在254毫微米下之HPLC純度：80%,tR ＝0.50分鐘。LCMS(ESI)m/z：377([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.79(1H,s),7.77(1H,d),7.66(1H,d,J＝8.6 Hz),7.54(1H,d,J＝15.8 Hz),6.44(1H,d,J＝15.8 Hz),4.83(2H,被遮蔽DHO,藉由COSY確認),3.57(2H,m),3.41(2H,t,J＝7.1 Hz),3.32(4H),3.01(2H,t,J＝7.1 Hz),2.89(3H,s),1.30~1.25(9H,重疊t).
實例43 3－[2－丁基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(46)之製備 標題化合物(46 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.4%；tR ＝1.56分鐘。LCMS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.95(3H,t),1.22(6H,m),1.42(2H,m),1.80(2H,m),3.13(2H,m),3.41(3H,t),4.69(2H,t),6.58(1H,m),7.56(1H,m),7.73(1H,m),7.90(2H,m),9.14(2H,bs).
標題化合物之自由態鹼之製備： 於甲酯(1當量)在無水甲醇中之預攪拌溶液內，添加NH2 OH.HCl(12當量)。將混合物於冰水浴中攪拌約10分鐘，接著添加甲醇鈉溶液(20當量)。於20分鐘後，HPLC顯示反應完成，發現低於1%之酸。
將上述粗製物以1M HCl處理，直到所有沉澱物溶解為止(pH約1－2)。使用NaOH或NaHCO3 ，將pH值小心地調整至約7－8，藉過濾收集所形成之沉澱物。將固體以水洗滌一次。使上述固體再一次懸浮於甲醇與水中，並以6N HCl處理，直到全部溶解，使用NaOH與NaHCO3 ，將pH值小心地調整至約7－8，再一次藉過濾收集所形成之沉澱物；藉由在真空中乾燥，獲得自由態鹼化合物，產率為約80%－85%。
標題化合物之鹽酸鹽之製備： 使上述自由態鹼化合物懸浮於甲醇與水中，並以6N HCl(2.8當量)處理。溶液變成透明。於迴轉式蒸發器上移除甲醇後，藉由冷凍乾燥，獲得鹽酸鹽。使其進一步自甲醇再結晶(在254毫微米下之HPLC純度：>99%)。
實例44 3－[2－丁基－1－(3－異丙基胺基－丙基)－1H－苯并咪唑3－基]－N－羥基－丙烯醯胺(47)之製備 標題化合物(47 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.2%；tR ＝1.72分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([MH]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.95(3H,t),1.22(6H,m),1.45(2H,m),1.82(2H,m),2.14(2H,m),3.17(4H,m),3.28(1H,m),4.52(2H,t),6.62(1H,m),7.57(1H,m),7.72(1H,m),7.89(2H,m),8.80(2H,bs).
實例45 3－[1－(1－苄基－六氫吡啶－4－基)－2－丁基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(48)之製備 標題化合物(48 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：96.7%,tR ＝1.35分鐘。LC－MS m/z：433([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.94(3H,s),1.41(2H,m),1.77(2H,m),2.19(2H,m),2.99－3.10(2H,m),3.24(4H,m),3.68(2H,m),4.38(2H,s),5.01(1H,m),6.65(1H,d,J＝15.8 Hz),7.47－7.49(3H,m),7.61(1H,d,J＝15.8 Hz),7.69(3H,m),7.97(1H,s),8.60(1H,d,J＝8.8 Hz),10.35(2H,s),11.95(1H,s).
實例46 3－[2－丁基－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(44)之製備 標題化合物(44 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98%；LC－MS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.88(brs,1H),9.12(brs,2H),7.93(s,1H),7.87(d,1H,J＝8.4 Hz),7.71(d,1H,J＝8.3 Hz),7.62(d,1H,J＝15.7 Hz),6.59(d,1H,J＝15.6 Hz),4.67(似三重峰,2H),3.42(brs,2H),3.08(q,2H,J＝7.7 Hz,Pr－CH2 ),3.05(brs,2H),1.81(m,2H),1.45(m,2H),1.18(t,3H,J＝7.1 Hz),0.95(t,3H,J＝7.0 Hz)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ 162.6,156.2,138.0,135.0,133.5,131.6,123.5,119.2,114.8,112.1,44.5,42.4,40.6,28.2,25.2,21.7,13.5,10.8.
實例47 3－[2－丁－3－烯基－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(49)之製備 標題化合物(49 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.0%；tR ＝1.61分鐘；LCMS m/z：329([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.85(d,J＝8.5 Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.5 Hz,1H),7.38(d,J＝15.7 Hz,1H),6.40(d,J＝15.5 Hz,1H),6.02－5.92(m,1H),5.19(dd,J＝17.1,1.3 Hz,1H),5.12(dd,J＝10.2,0.9 Hz,1H),4.80(t,J＝6.4 Hz,2H),3.62(t,J＝6.2 Hz,2H),3.22－3.16(m,2H),2.71(q,J＝7.2 Hz,2H),1.35(t,J＝7.2 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 178.3,157.1,140.7,136.5,133.9,125.9,118.8,117.6,116.2,113.2,101.5,67.6,46.4,44.9,42.4,31.6,26.7,20.7,11.4.
實例48 3－[2－己基－1－(2－異丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(50)之製備 標題化合物(50 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：94.4%,tR ＝1.32分鐘。LCMS(ESI)m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.80(1H,d,J＝8.5 Hz),7.74(1H,s),7.64(1H,d,J＝9.0 Hz),7.50(1H,d,J＝13.6 Hz),6.42(1H,d,J＝15.8 Hz),4.65(2H,d,J＝6.6 Hz),3.48(2H,d,J＝6.6 Hz),3.38(1H,qt,J＝6.5 Hz),3.13(2H,t,J＝5.9 Hz)1.82(2H,t,J＝6.7 Hz),1.44(2H,t,J＝7.0 Hz)1.29(7H,m)0.84(6H,d,J＝7.0 Hz).
實例49 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(51)之製備 標題化合物(51 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：100%,tR ＝1.49分鐘。LC－MS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.85(9H,s),1.03(2H,d,J＝6.4 Hz),1.34(2H,m),2.27(1H,m),3.00(6H,s),3.24－3.27(4H,m),4.79(3H,m),6.53(1H,d,J＝15.72 Hz),7.62(1H,d,J＝15.7 Hz),7.75(1H,d,J＝8.4 Hz),7.86(1H,s),7.87(1H,d,J＝8.4 Hz).
實例50 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(52)之製備 標題化合物(52 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。經修正或詳細程序係如下文所述。
步驟3：於3－[4－(2－乙胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(8.174克，27.87毫莫耳)與庚醛(4.85克，42.47毫莫耳，1.52當量)在AcOH與MeOH(1：9 v/v，300毫升)中之經攪拌溶液內，分次添加SnCl2 .2H2 O(31.45克，139.4毫莫耳，5當量)。將所形成之混合物加熱至40℃，並攪拌。藉由LC/MS監測反應之進展。當反應完成時，於減壓及低於40℃下移除溶劑。以EtOAc(50毫升)稀釋所形成之殘留物，然後使用飽和Na2 CO3 水溶液鹼化(pH>10)，並以二氯甲烷萃取(x3)。可能需要過濾以移除白色沉澱物，或衍生自錫之懸浮液，以獲得明顯分離之液層。合併有機萃液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發至乾涸。使所形成之油狀殘留物藉急驟式管柱層析(矽膠，ψ 67 x 65毫米，溶劑MeOH/DCM梯度液，從0至10%)純化。獲得3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯，為黃色固體(4.445克，44.6%)。在254毫微米下之HPLC純度：98.8%,tR ＝1.71分鐘。LCMS(ESI)m/z：358([M＋H]＋ ).1 H NMR(CDCl3 )δ 7.88(1H,d,J＝1.2 Hz),7.83(1H,d,J＝16.0 Hz),7.43(1H,dd,J＝8.4,1.4 Hz),7.33(1H,d,J＝8.4 Hz),6.43(1H,d,J＝15.9 Hz),4.22(2H,t,J＝6.6 Hz),3.80(3H,s),3.01(2H,t,J＝6.6 Hz),2.89(2H,t,J＝7.9 Hz),2.65(2H,q,J＝7.1 Hz),1.91(2H,五重峰,J＝7.8 Hz),1.46(2H,m),1.35(4H,m),1.07(3H,t,J＝7.1 Hz),0.90(3H,t,J＝7.0 Hz).可使固體自己烷－醚再結晶，而得白色或淡黃色固體，具有在254毫微米下之HPLC純度：99.2%。
在另一個實驗中，以2.725克3－[4－(2－乙胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯開始，以52.8%產率獲得標題化合物(1.753克)。
步驟4：將3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－己基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯(4.428克，12.39毫莫耳)與NH2 OH．HCl(8.66克，124.7毫莫耳)在無水MeOH(50毫升)中之溶液攪拌，並於乾冰丙酮浴中冷卻，添加MeOH中之NaOMe溶液(25%，4.37M，55毫升，240毫莫耳)。然後，將反應混合物於室溫下攪拌。藉由LC/MS監測反應之進展(通常在30~90分鐘內完成反應)，並藉由添加6N HCl(40毫升)使反應淬滅。將混合物(在254毫微米下之HPLC純度＝94.6%)添加Milli－Q水，藉由1N NaOH調整pH~8，並蒸發以移除有機溶劑。將所形成之殘留物以Milli－Q水(x3)洗滌，並再溶於MeOH－DCM中，過濾溶液，並以Milli－Q水稀釋。使此懸浮液蒸發以移除有機溶劑，並將所形成之殘留物以Milli－Q水(x2)洗滌。獲得標題化合物之自由態鹼(在254毫微米下之HPLC純度＝98%)。可使自由態鹼自MeOH－醋酸乙酯再結晶，而得白色或淡黃色固體。
步驟5：鹽酸鹽形成使上述自由態鹼溶於MeOH與過量6N HCl中(最後pH<2)，並蒸發透明溶液至乾涸，然後以MeOH稀釋，與PhMe(x1)及EtOAc(x2)共蒸發。使固體自MeOH－EtOAc再結晶，而得白色或淡黃色固體(3.298克，61.7%)。在254毫微米下之HPLC純度：98.4~99.6%,tR ＝1.23分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 9.33(殘留NH),8.03(1H,d,J＝8.3 Hz),7.77(1H,s),7.73(1H,d,J＝8.2 Hz),7.16(1H,d,J＝15.7 Hz),6.34(1H,d,J＝15.7 Hz),4.88(2H,與DHO重疊,藉由COSY確認),3.63(2H,br,似三重峰),3.32(2H,d,J＝7.9 Hz),3.15(2H,q,J＝7.1),1.94(2H,五重峰,J＝7.1),1.53(2H,五重峰,J＝6.7 Hz),1.42－1.31(4H,m),1.33(3H,t,J＝7.1 Hz),0.88(3H,t,J＝7.0 Hz)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 163.4,155.8,138.1,133.0,132.0,130.3,125.1,117.4,112.8,112.5,44.5,43.2,41.1,30.5,28.0,25.3,25.2,21.6,12.4,9.6.
分析(C2 0 H3 0 N4 O2 ．2HCl)Cl：計算值,16.44；實測值,16.00.
實例51 N－羥基－3－[1－(2－異丙基胺基－乙基)－2－(3,3,3－三氟－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(53)之製備 標題化合物(53 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：98.1%；tR ＝0.63分鐘。LC－MS m/z：385([M＋H]＋ ).
實例52 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－己－3－烯基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(54)之製備 標題化合物(54 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%,tR ＝0.96分鐘。LCMS(ESI)m/z：357([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.87(1H,d,J＝8.6 Hz),7.80(1H,d,J＝8.8 Hz),7.72(1H,d,J＝8.3 Hz),7.49(1H,d,J＝15.8 Hz),6.44(1H,d,J＝15.8 Hz),5.44(1H,m),5.38(1H,m),4.84(2H,t,J＝6.1 Hz),3.6l(2H,t,J＝7.7 Hz),3.20(2H,t,J＝4.2 Hz)2.97(6H,s),2.61(4H,qt,J＝7.1 Hz),1.93(2H,qn,J＝7.7 Hz),0.78(3H,t,J＝7.5 Hz)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 163.6,160.0,155.1,138.1,134.1,133.1,131.9,131.6,124.7,123.9,118.2,117.2,114.3,113.1,111.8,53.2,42.1,38.8,24.8,23.3,19.4,12.4.
實例53 3－[1－(2－胺基－乙基)－2－(2,4,4－三甲基－戊基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(55)之製備
步驟1：於3－[4－(2－第三－丁氧羰基胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(IIIa1 ，65.2毫克，0.178毫莫耳)與3,5,5－三甲基己醛(45微升，0.26毫莫耳)在AcOH－MeOH(1：9 v/v，2毫升)與DCM(1毫升)之混合溶劑中之經攪拌溶液內，添加SnCl2 .2H2 O(184毫克，0.815毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至40℃，並攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並將所形成之殘留物添加飽和Na2 CO3 水溶液，及以EtOAc萃取(x3)。萃液獲得粗製物(VIa1 －1，91毫克)，具有在254毫微米下之HPLC純度：49.3%,tR ＝3.02分鐘與7.9%,tR ＝1.97分鐘(脫－Boc產物)。LCMS(ESI)m/z：458([M＋H]＋ )與358([M＋H]＋ ,脫－Boc產物)。
步驟2：使上述粗製物(VIa1－1 )溶於MeOH(4毫升)與6N HCl(1毫升)中，並於70℃下加熱30分鐘。蒸發溶液至乾涸，並與PhMe(x2)及MeOH(x1)共蒸發。將殘留物(粗製物VIa－1 ，81.9毫克)分成兩部份(43.4毫克，等於0.0945毫莫耳IIIa1 ，與38.5毫克，等於0.0839毫莫耳IIIa1 )。
步驟3：標題化合物(55 )係根據實例1中所述之步驟4，利用粗製物(VIa－1 ，38.5毫克)製成。獲得VIIa－1 ，為TFA鹽(2.3毫克，4.7%，自IIIa1 )。在254毫微米下之HPLC純度：92.7%,tR ＝1.46分鐘。LCMS(ESI)m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.81(1H,s),7.70(1H,d,J＝8.6 Hz),7.65(1H,d,J＝8.4 Hz),7.59(1H,d,J＝15.8 Hz),6.47(1H,br d,J＝14.6 Hz),4.63(2H,t,J＝5.4 Hz),3.38(2H,t,J＝6.5 Hz),3.02(1H,dd,J＝15.5,6.5 Hz),2.90(1H,dd,J＝15.3,8.6 Hz),2.20(1H,br s或m),1.33(1H,dd,J＝14.1,3.4 Hz),1.25(1H,dd,J＝14.0,6.6 Hz),0.98(3H,d,J＝6.2 Hz),0.83(9H,s).
實例54 3－[1－(2－胺基－乙基)－2－(2－甲氧基－壬基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(56)之製備 標題化合物(56 )係根據實例53中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：91.8%,tR ＝1.93分鐘。LCMS(ESI)m/z：403([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ一些經確認之吸收峰：7.81(1H,s),7.70~7.58(3H,m),6.46(1H,br d,J＝14.4 Hz),4.62(2H,m),3.69(1H,br s或m),3.38(2H,t,J＝7.3 Hz),1.67(1H,m),1.56(1H,m),1.50~1.20(10H,m),0.82(3H,t,J＝6.2 Hz).
實例55 3－[2－丁基－1－(2－二甲胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(57)之製備 標題化合物(57 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：100%,tR ＝0.42分鐘。LC－MS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.97(3H,t,J＝7.3 Hz),1.49(3H,m),1.83(2H,m),3.09(2H,t,J＝7.72 Hz),3.54(2H,t,J＝7.6 Hz),4.74(2H,t,J＝7.6 Hz),6.57(1H,d,J＝15.7 Hz),7.62(1H,d,J＝15.7 Hz),7.71(1H,d,J＝8.6 Hz),7.93(1H,d,J＝8.6 Hz),7.97(1H,s),10.68(2H,bs).
實例56 3－[2－己基－1－(2－二甲胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(58)之製備 標題化合物(58 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：100%,tR ＝0.42分鐘。LC－MS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.89(3H,t,J＝6.9 Hz),1.28－1.54(6H,m),1.85(2H,m),2.92(6H,s),3.09(2H,t,J＝7.6 Hz),3.51(2H,t,J＝7.8 Hz),4.76(2H,t,J＝7.8 Hz),6.57(1H,d,J＝15.8 Hz),7.63(1H,d,J＝15.8 Hz),7.70(1H,d,J＝8.6 Hz),7.90(1H,d,J＝8.6 Hz),7.91(1H,s),10.68(2H,bs).
實例57 3－{1－(2－二乙胺基－乙基)－2－[2－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(61)之製備 標題化合物(61 )係根據下文所述之程序製成，步驟1 & 2係按圖式I中進行：步驟3：
於3－[4－(2－二乙胺基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(61－1 ，280毫克，1.0毫莫耳)在冰醋酸(5毫升)中之預攪拌溶液內，添加氯化錫(1.18克，10.0毫莫耳)。將所形成之溶液加熱至45℃，歷經17小時，然後冷卻至室溫。在真空下移除溶劑。將水(20毫升)與二氯甲烷(20毫升)添加至殘留物中，並攪拌30分鐘。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮成油狀殘留物。添加100毫升乙醚，並攪拌4小時。以54.9%產率獲得產物3－[3－胺基－4－(2－二乙胺基－乙胺基)－苯基]－丙烯酸甲酯(207.6毫克)。LCMS m/z：292([M＋H]＋ ).
步驟4
於3－[3－胺基－4－(2－二乙胺基－乙胺基)－苯基]－丙烯酸甲酯(61－2 ，1.93克，6.65毫莫耳)與二氯甲烷(13.3毫升)之預攪拌溶液中，添加N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.55克，13.31毫莫耳)、1－羥基苯并三唑水合物(2.04克，13.31毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(2.20毫升，13.31毫莫耳)及二氯甲烷(26.6毫升)之混合試劑溶液。在攪拌0.5小時後，添加Fmoc－Gly－OH(61－3 ，2.97克，9.98毫莫耳)。當起始物質已完全反應時，添加醋酸乙酯(100毫升)以稀釋混合物。將有機內含物以飽和碳酸氫鈉(2 x 25毫升)與鹽水(2 x 25毫升)洗滌，然後在硫酸鈉中脫水乾燥。接著過濾混合物，及在真空中濃縮。以67.3%產率獲得產物3－[3－胺基－4－(2－二乙胺基－乙胺基)－苯基]－丙烯酸甲酯(2.54克)。LCMS m/z：571([M＋H]＋ ).
步驟5
將冰醋酸(8.9毫升)添加至3－[3－胺基－4－(2－二乙胺基－乙胺基)－苯基]－丙烯酸甲酯(61－4 ，2.54克，4.46毫莫耳)中，並將反應混合物在70℃下攪拌14小時。當反應已完成時，使混合物在真空中濃縮。添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)，並使用二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取水層。使合併之有機內含物以硫酸鈉脫水乾燥，然後過濾，及在真空中濃縮。以66.1%獲得產物3－{1－(2－Dd乙胺基－乙基)－2－[(9H－茀－9－基甲氧羰基胺基)－甲基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯酸甲酯(61－5 )(1.62克)。LCMS m/z：553([M＋H]＋ ).
步驟6
於3－{1－(2－Dd乙胺基－乙基)－2－[(9H－茀－9－基甲氧羰基胺基)－甲基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯酸甲酯(61－5 ，1.62克，2.94毫莫耳)與二氯甲烷(8.90毫升)之預攪拌溶液中，添加六氫吡啶(1.45毫升，14.69毫莫耳)。當反應已完成時，使混合物在真空中濃縮。藉由逆相預備之HPLC分離所要之產物。於凍乾後，獲得0.52克(53.6%)3－[2－胺基甲基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯，為粉末。LCMS m/z：331([M＋H]＋ ).
步驟7
於3－[2－胺基甲基－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯(61－6 ，0.10克，0.23毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(97微升，0.58毫莫耳)及二氯甲烷(1.17毫升)之預攪拌溶液中，添加2,2－二甲基－氯化丙醯(34.6微升，0.28毫莫耳)，並將所形成之反應混合物於室溫下攪拌1小時。當反應已完成時，添加醋酸乙酯(20毫升)以稀釋混合物。將有機內含物以飽和碳酸氫鈉(2 x 20毫升)與鹽水(2 x 20毫升)洗滌，然後在Na2 SO4 中脫水乾燥。過濾混合物及在真空中濃縮。以76.6%獲得產物3－{1－(2－二乙胺基－乙基)－2－[(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－甲基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯酸甲酯(61－7 )(74.1毫克)。LCMSm/z：415([M＋H]＋ ).
步驟8
於3－{1－(2－二乙胺基－乙基)－2－[(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－甲基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯酸甲酯(61－7 ，73.8毫克，0.18毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽(124毫克，1.78毫莫耳)在MeOH(0.3毫升)中之經攪拌溶液內，於－78℃下添加甲醇鈉(30%，在甲醇中)(0.8毫升，3.6毫莫耳)。然後使反應混合物慢慢地溫熱至室溫。藉由LC/MS監測反應，且於約15分鐘內完成。接著在0℃下，慢慢添加1N HCl至反應混合物中。藉由逆相預備之HPLC分離所要之產物。於凍乾後，獲得22.2毫克(24.3%)3－{1－(2－二乙胺基－乙基)－2－[(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－甲基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺，為粉末。HPLC純度：99.5%,tR ＝0.94分鐘。LCMS m/z：416([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.89(s,1H),7.84(d,J＝8.5 Hz,1H),7.73(d,J＝8.4 Hz,1H),7.55(d,J＝15.8 Hz,1H),6.53(d,J＝15.8 Hz,1H),4.98(t,J＝7.3 Hz,2H),4.73(s,2H),3.75(t,J＝7.5 Hz,2H),3.42(q,J＝7.2 Hz,4H),1.37(t,J＝7.3 Hz,6H),1.22(s,9H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 182.5,168.9,162.2,161.9,154.8,140.8,137.9,135.0,133.9,126.0,119.3,117.1,112.9,50.9,40.5,39.7,36.7,27.6,9.1.
實例58 N－{2－[1－(2－二乙胺基－乙基)－5－(2－羥基胺甲醯基－乙烯基)－1H－苯并咪唑－2－基]－乙基}－3,3－二甲基－丁醯胺(59)之製備 標題化合物(59 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：94.0%；tR ＝0.99分鐘。LC－MS m/z：444([M＋H]＋ ).
實例59 N－[1－(2－二乙胺基－乙基)－5－(2－羥基胺甲醯基－乙烯基)－1H－苯并咪唑－2－基甲基]－丁醯胺(62)之製備 標題化合物(62 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：85.1%；tR ＝0.58分鐘；LCMS m/z：402([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.88－7.56(m,2H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝15.8 Hz,1H),6.51(d,J＝15.8 Hz,1H),4.99－4.79(m,被遮蔽之吸收峰),4.81(s,2H),3.74(t,J＝7.8 Hz,2H),3.46－3.41(m,4H),2.31(t,J＝7.4 Hz,2H),1.39(t,J＝7.2 Hz,6H),0.95(t,J＝7.4 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 117.1,165.9,154.6,140.9,129.6,128.4,127.3,125.9,118.6,112.8,111.5,50.7,40.4,38.4,36.4,19.9,14.0,9.0.
實例60 3－[2－(3,3－二甲基－丁基)－1－(2－乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(63)之製備 標題化合物(63 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.0%；tR ＝0.93分鐘；LCMS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.5(d,J＝8.4 Hz,1H),7.75－7.74(m,2H),7.16(d,J＝15.7 Hz,1H),6.31(d,J＝15.7 Hz,1H),4.89(brs,2H),3.72(brs,2H),3.29－3.18(m,4H),1.90－1.86(m,2H),1.35(t,J＝7.1 Hz,3H),1.09(s,9H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.7,158.4,140.4,134.9,134.5,134.2,126.2,122.5,119.2,115.6,113.4,55.3,44.0,40.8,40.7,31.3,29.3,22.9.
實例61 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－(3,3－二甲基－丁基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(64)之製備 標題化合物(64 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC：99.0%；tR ＝0.83分鐘；LCMS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.94(d,J＝7.8 Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝7.9 Hz,1H),7.42(d,J＝15.7 Hz,1H),6.64(d,J＝15.7 Hz,1H),4.93(brs,2H),3.76(brs,2H),3.22(t,J＝7.7 Hz,2H),3.09(s,6H),1.91－1.87(m,2H),1.08(s,9H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.4,158.4,140.2,134.5,134.2,133.2,126.5,118.8,115.3,113.9,46.4,45.1,42.9,40.6,31.3,29.2,22.9,11.4.
實例62 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(65)之製備 標題化合物(65 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.5%；tR ＝0.78分鐘。LCMS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.89(3H,m),1.38(4H,m),1.83(2H,m),2.93(6H,s),3.04(2H,m),3.50(2H,t),4.70(2H,m),6.55(1H,d),7.57(1H,d),7.61(1H,m),7.81(2H,m),10.42(1H,bs).
實例63 3－[1－(2－二甲胺基－乙基)－2－(2,2,2－三氟－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(64)之製備 標題化合物(64 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：91.1%；tR ＝0.68分鐘。LCMS m/z：357([M＋H]＋ ).
實例64 3－[1－(2－乙胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(68)之製備 標題化合物(68 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.4%；tR ＝0.87分鐘。LCMS m/z：345([M＋H]＋ ).
實例65 N－羥基－3－[1－(2－異丙基胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(71)之製備 標題化合物(71 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：97.4%；tR ＝0.95分鐘。LCMS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.89(3H,m),1.22(6H,d),1.38(4H,m),1.82(2H,m),2.99(3H,m),4.56(2H,m),6.51(1H,d),7.59(2H,d),7.64(1H,m),7.88(1H,m),8.74(2H,bs).
實例66 3－[2－己基－1－(2－甲胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(74)之製備 標題化合物(74 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：96.0%,tR ＝1.12分鐘。LCMS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.76(2H,s),7.70(1H,d,J＝8.6 Hz).7.50(1H,d,J＝15.7 Hz),6.43(1H,d,J＝15.7 Hz),4.81(2H,d,J＝5.7 Hz),3.49(2H,bs),3.15(2H,dt,J＝4.8 Hz),2.71(3H,s),1.85(2H,qn,J＝5.1 Hz),1.46(2H,m),1.33(4H,m),0.85(3H,t,J＝7.1 Hz)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 163.7,157.8,138.5,132.7,124.2,117.6,113.7,111.2,40.2,32.2,30.5,28.0,25.6,25.1,21.6,12.3.
實例67 N－羥基－3－[1－(2－甲胺基－乙基)－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(75)之製備 標題化合物(75 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：97.8%；tR ＝0.80分鐘。LCMS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.89(3H,m),1.38(4H,m),1.84(2H,m),2.51(3H,s),3.14(2H,m),3.38(2H,t),4.70(2H,m),6.57(1H,d),7.62(1H,d),7.73(1H,m),7.96(2H,m),9.13(2H,s).
實例68 3－(2－丁基－1－四氫吡咯－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(69)之製備
步驟1於反式－4－氯基－3－硝基桂皮酸甲酯(Ia ，4.8克，20毫莫耳)在三乙胺(5.5毫升，40毫莫耳)中之溶液內，添加3－胺基－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(11.2克，60毫莫耳)，然後將所形成之混合物加熱至100℃，歷經8小時，接著添加另一部份之反式－4－氯基－3－硝基桂皮酸甲酯(4.8克，20毫莫耳)與三乙胺(5.5毫升，40毫莫耳)，將所形成之混合物於100℃下攪拌過夜，然後藉由添加200毫升DCM與80毫升1M HCl溶液，使反應淬滅。在分離DCM層後，以DCM再萃取水溶液一次，並與前述DCM溶液合併。接著將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後經過矽膠短管柱過濾，並以醋酸乙酯與己烷混合物(2：1)沖洗，直到橘色譜帶完全被沖下為止。在減壓下移除溶劑後，獲得殘留物69－2 (於大部份情況中，約80%產率)，為橘色固體，其係足夠純(95%純度，得自HPLC)，供下一步驟使用。LC－MS m/z：292([M－Boc＋H]＋ ).
步驟2於化合物69－2 (7.84克，20.0毫莫耳)在100毫升MeOH與AcOH混合物(1：9)中之溶液內，添加相應之醛(3.0毫升，30.0毫莫耳)與氯化錫(22.6克，100毫莫耳)，將所形成之混合物在42℃下攪拌24小時。然後在室溫下，使用醋酸乙酯(300毫升)稀釋混合物，接著以飽和碳酸鈉(30毫升)使反應淬滅。將所形成之混合物再攪拌1小時，然後將有機層傾析至另一個圓錐形燒瓶中。使留在反應燒瓶中之固體以另一部份醋酸乙酯(300毫升)懸浮，接著將其傾析，並與先前部份之醋酸乙酯合併，然後經過矽膠短管柱過濾，及以醋酸乙酯沖洗，在減壓下移除濾液後，殘留物係足夠純以供下一步驟使用，且亦可於管柱(己烷：EtOAc＝1：2)上純化，而得淡黃色固體69－3 (3.8克，44%)。LC－MS m/z：456([M＋H]＋ ).
步驟3於裝有化合物69－3 (456毫克，1毫莫耳)之燒瓶中，添加MeOH中之1.25M HCl(4毫升)，然後將所形成之混合物加熱至回流，歷經2小時，接著使其在減壓下蒸發至乾涸，而得化合物4，為HCl鹽，其係足夠純以供下一步驟使用，而無需任何純化。LC－MS m/z：356([M＋H]＋ ).
步驟4於上述粗製物69－4 (約0.16毫莫耳)產物在MeOH(0.5毫升)中之溶液內，添加預先製成之NH2 OH儲備溶液(2.0M，2毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。在以TFA(0.4毫升)使反應淬滅後，使所形成之混合物接受HPLC純化，而得25毫克3－(2－丁基－1－四氫吡咯－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺。HPLC純度：98%：LC－MS m/z：329([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.95(3H,t,J＝7.2 Hz),1.46(2H,m),1.77(2H,m),2.52－2.82(2H,m),3.10－3.17(2H,m),3.48(1H,m),3.80(2H,m),5.55(1H,m),6.48(1H,d,J＝16.0 Hz),7.58(1H,d,J＝16.0 Hz),7.67(1H,d,J＝8.0 Hz),7.78－7.92(2H,m).
實例69 3－(2－丁基－1－六氫吡啶－4－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(70)之製備 標題化合物(70 )係根據實例78中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98%；LCMS m/z：343([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.96(3H,t,J＝7.2 Hz),1.46(2H,m),1.79(2H,m),2.21(2H,m),2.82(2H,m),3.10－3.17(2H,m),3.26(1H,m),3.60(2H,m),4.96(1H,m),6.49(1H,d,J＝15.8 Hz),7.60(1H,d,J＝15.8 Hz),7.66(1H,d,J＝8.0 Hz),7.82(1H,s)(1H,d,J＝8.0 Hz).
實例70 3－(2－己基－1－四氫吡咯－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(80)之製備 標題化合物(80 )係根據實例68中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98%；LCMS m/z：357([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.84(3H,t,J＝7.2 Hz),1.22－1.38(4H,m),1.44(2H,m),1.81(2H,m),2.52－2.82(2H,m),3.10－3.17(2H,m),3.48(1H,m),3.80(2H,m),5.56(1H,m),6.48(1H,d,J＝15.8 Hz),7.56(1H,d,J＝15.8 Hz),7.65(1H,d,J＝9.2 Hz),7.84(1H,s),7.90(1H,d,J＝9.2 Hz).
實例71 3－[2－丁基－1－(1－甲基－四氫吡咯－3－基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(81)之製備 標題化合物(81 )係根據實例68中所述之程序，利用69－4 ，經由還原胺化作用以引進甲基而製成。HPLC純度：98%；LCMS m/z：343([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.99(3H,t,J＝7.2 Hz),1.52(2H,m),1.83(2H,m),2.65－2.92(2H,m),3.09(3H,s),3.15－3.25(2H,m),3.58(1H,寬廣),3.90(2H,m),5.73(1H,m),6.51(1H,d,J＝16.0 Hz),7.58(1H,d,J＝16.0 Hz),7.69(1H,d,J＝8.0 Hz),7.88(1H,s),8.00(1H,d,J＝9.2 Hz).
實例72 3－(2－己基－1－六氫吡啶－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(82)之製備 標題化合物(82 )係根據實例68中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：97%；LCMS m/z：343([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.99(3H,t,J＝7.2 Hz),1.52(2H,m),1.84(2H,m),2.04(1H,m),2.20(2H,m),2.61(1H,m),3.12－3.22(2H,m),3.49(1H,m),3.67(1H,m),3.78(1H,t,J＝12.0 Hz),4.98(1H,m),6.53(1H,d,J＝15.8 Hz),7.63(1H,d,J＝15.8 Hz),7.70(1H,d,J＝9.2 Hz),7.86(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.8 Hz).
實例73 3－(2－丁基－1－六氫吡啶－3－基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(83)之製備 標題化合物(83 )係根據實例68中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：97%；LCMS m/z：371([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.88(3H,t,J＝7.2 Hz),1.22－1.42(4H,m),1.47(2H,m),1.84(2H,m),2.04(1H,m),2.20(2H,m),2.62(1H,m),3.12－3.22(2H,m),3.48(1H,m),3.68(1H,m),3.78(1H,t,J＝12.0 Hz),5.01(1H,m),6.53(1H,d,J＝15.8 Hz),7.62(1H,d,J＝15.8 Hz),7.70(1H,d,J＝9.2 Hz),7.86(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.8 Hz).
實例74(E)－N－羥基－3－(1－(1－甲基六氫吡啶－3－基)－2－戊基－1H－苯并[d]咪唑－5－基)丙烯醯胺(86)之製備 標題化合物(86 )係根據實例71中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99.3%,tR ＝1.06分鐘；LCMs m/z：371([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.18(d,J＝7.9 Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝8.1 Hz,1H),7.61(d,J＝15.7 Hz,1H),6.58(d,J＝15.7 Hz,1H),5.21(brs,1H),3.69(brs,2H),3.69－3.66(m,1H),3.37－3.27(被遮蔽之吸收峰),3.03(s,3H),2.66(brs,1H),2.29－2.22(m,3H),1.94－1.90(m,2H),1.54－0.94(m,4H),0.96(t,J＝7.1 Hz,3H)；1 3 C NMR(CD3 OD)δ 165.6,157.6,139.9,134.6,134.1,132.5,126.3,120.4,115.5,115.2,54.9,54.4,53.3,44.1,32.4,27.5,27.3,26.8,23.2,23.1,14.2.
實例75(E)－3－(2－己基－1－(1－(2－羥乙基)六氫吡啶－3－基)－1H－苯并[d]咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(90)之製備 標題化合物(90 )係根據實例68中所述之程序，利用適當起始物質，及六氫吡啶以2－溴基乙醇之烷基化作用製成。LCMS m/z：415([M＋H]＋ ).
實例76 N－羥基－3－[1－(1－戊基－六氫吡啶－3－基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(94)之製備 標題化合物(94 )係根據實例68中所述之程序，利用適當起始物質(甲酸，供苯并咪唑環形成，及六氫吡啶以戊醛之還原胺化作用)製成。HPLC純度：95%；LC－MS m/z：357([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 9.04(s,1H),7.94(brs,2H),7.78(d,1H,J＝8.2 Hz),7.70(d,1H,J＝15.7 Hz),6.57(d,1H,J＝15.9 Hz),5.14－5.10(m,1H),3.85(dd,2H,J＝88.0,9.0 Hz),3.48－3.13(m,4H),2.43－2.12(m,4H),1.94－1.80(m,2H),1.39－1.29(m,4H),0.94(t,3H,J＝6.8 Hz).
實例77 N－羥基－3－[1－(1－苯乙基－六氫吡啶－3－基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯醯胺(96)之製備 標題化合物(96 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98.6%；LC－MS m/z：391([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.93(s,1H),7.95(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.5 Hz),7.76(d,1H,J＝8.5 Hz),7.70(d,1H,J＝15.8 Hz),7.35－7.24(m,6H),6.56(d,1H,J＝15.7 Hz),5.10(t,1H,J＝11.4 Hz),3.91(dd,2H),3.55－3.45(m,2H),3.15－3.11(m,2H),2.46－2.13(m,6H).
實例78 N－羥基－3－{1－[1－(3－苯基－丙基)－六氫吡啶－3－基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯醯胺(97)之製備 標題化合物(97 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：94.5%；LC－MS：405([M＋H]＋ )1 H NMR(CD3 OD)δ 8.68(s,1H),7.94(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.4 Hz),7.71(d,1H,J＝15.7 Hz),7.69(d,1H,J＝8.2 Hz),7.31－7.17(m,6H),6.54(d,1H,J＝15.6 Hz),3.71(dd,2H,J＝66 Hz10.9 Hz),3.48－3.40(m,1H),3.13－3.05(m,2H),2.73(t,2H,J＝7.4 Hz),2.38－2.04(m,8H).
實例79 3－{1－[1－(3,3－二甲基－丁基)－四氫吡咯－3－基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(99)之製備 標題化合物(99 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：91.9%；tR ＝1.10分鐘。LC－MS m/z：357([MH]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.91(9H,s),1.52(4H,m),3.09(1H,m),3.29(6H,m),6.52(1H,d),7.43(2H,m),7.62(1H,m),7.80(1H,m),8.82(1H,s),10.25(1H,bs).
實例80 3－{1－[2－(乙基－甲基－胺基)－乙基]－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(79)之製備 標題化合物(79 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99%；tR ＝0.68分鐘。LC－MS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.89(3H,m),1.23(3H,m),1.38(4H,m),1.84(2H,m),2.92(3H,s),3.10(2H,m),3.28(2H,m),3.52(2H,m),4.77(2H,m),6.58(1H,d),7.61(1H,d),7.71(1H,m),7.92(2H,m),10.48(1H,bs).
實例81 3－{2－丁基－1－[2－(乙基－甲基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(85)之製備 標題化合物(85 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：95.8%；tR ＝1.04分鐘。LC－MS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.95(3H,m),1.25(3H,m),1.46(2H,m),1.81(2H,m),2.92(3H,s),3.13(2H,m),3.27(2H,m),3.54(2H,m),4.80(2H,m),6.60(1H,d),7.62(1H,d),7.75(1H,m),7.92(2H,m),10.59(1H,bs).
實例82 3－(2－丁基－1－{2－[乙基－(3－羥基－丙基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(91)之製備 標題化合物(91 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：93.5%；tR ＝0.50分鐘。LC－MS(m/z)：389([MH]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.94(3H,m),1.25(3H,m),1.46(2H,m),1.83(4H,m),3.04(2H,m),3.31(4H,m),3.50(4H,m),4.72(2H,m),6.54(1H,d),7.61(1H,m),7.69(1H,m),7.80(1H,m),7.90(1H,m),10.20(1H,bs).
實例83 3－(1－{2－[乙基－(3－羥基－丙基)－胺基]－乙基}－2－戊基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(92)之製備 標題化合物(92 )係根據實例1中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：93.5%；tR ＝0.50分鐘。LC－MS(m/z)：389([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.94(3H,m),1.25(3H,m),1.46(2H,m),1.83(4H,m),3.04(2H,m),3.31(4H,m),3.50(4H,m),4.72(2H,m),6.54(1H,d),7.61(1H,m),7.69(1H,m),7.80(1H,m),7.90(1H,m),10.20(1H,bs).
實例84 3－{1－[2－(丁基－乙基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(95)之製備 標題化合物(95 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99.9%；LC－MS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 9.29(s,1H),7.99－7.95(m,2H),7.82(d,1H,J＝8.5 Hz),7.56(d,1H,J＝15.6 Hz),6.53(d,1H,J＝15.5 Hz),5.0－4.95(m,2H),3.86－3.78(m,2H),3.42(dd,2H,J＝13.3,7.1 Hz),3.28－3.26(m,2H),1.74－1.71(m,2H),1.43(qt,2H.J＝7.4,3.8 Hz),1.38(t,3H,J＝7.2 Hz),1.00(t,3H,J＝7.3 Hz).
實例85 3－[2－(4－氰基－丁基)－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(101)之製備 標題化合物(101 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%.LC－MS(ESI)m/z：384([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.78(1H,s)7.76(1H,d,J＝8.5 Hz),7.63(1H,d,J＝16.9 Hz),7.58(1H,d.J＝5.1 Hz),6.44(1H,d,J＝15.3 Hz),4.70(2H,在水吸收峰中),3.50(2H,t,J＝7.6 Hz),3.32(4H,qt,J＝7.3 Hz),3.07(2H,t,J＝8.0 Hz),2.50(2H,t,J＝7.0 Hz),1.99(2H,q,J＝7.5 Hz),1.78(2H,q,J＝7.3 Hz),1.29(6H,t,J＝7.3 Hz).
實例86 3－{1－[2－(丁基－異丙基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(108)之製備 標題化合物(108)係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98.8%；tR ＝1.33分鐘。LC－MS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.90(3H,m),1.25(6H,d),1.35(2H,m),1.64(2H,m),3.09(2H,m),3.51(1H,m),3.73(2H,m),4.74(2H,m),6.52(1H,d),7.53(2H,m),7.64(1H,m),7.80(1H,m),8.62(1H,m),9.40(1H,bs),10.72(1H,bs).
實例87 N－羥基－3－{1－[2－(異丙基－戊基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯醯胺(109)之製備 標題化合物(109 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。LC－MS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.88(3H,t),1.25(10H,m),1.64(2H,m),3.12(2H,m),3.51(1H,b),3.60(1H,b),3.73(1H,b),4.74(2H,t),6.51(1H,d),7.59(1H,s),7.63(1H,d),7.80(1H,d),7.93(1H,s),8.65(1H,s),9.46(1H,b).
實例88 3－[2－(5－氰基－戊基)－1－(2－二乙胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(110)之製備 標題化合物(110 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：95.4%.LC－MS(ESI)m/z：347([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.96(1H,d,J＝8.5 Hz),7.90(1H,s)7.81(1H,d,J＝8.5 Hz),7.59(1H,d.J＝15.6 Hz),6.55(1H,d,J＝15.5 Hz),4.96(2H,t,J＝7.3 Hz),3.69(2H,t,J＝7.1 Hz),3.44(4H,qt,J＝7.2 Hz),3.31(2H,被包埋在MeOD吸收峰中),2.51(2H,t,J＝6.9 Hz),2.05－1.98(2H,m),1.78(2H,m,J＝7.4 Hz),1.70(2H,m,J＝6.4 Hz),1.41(3H,t,J＝7.2 Hz).
實例89 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－乙基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(111)之製備 標題化合物(111 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。TFA鹽。 HPLC純度：97.7%；LC－MS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 9.10(s,1H),7.89(d,1H,J＝8.9 Hz),7.88(s,1H),7.74(d,1H,J＝8.6 Hz),7.51(d,1H,J＝15.7 Hz),6.46(d,1H,J＝15.7 Hz),4.98－4.93(m,2H),3.77－3.75(m,2H),3.38(dd,2H,J＝13.3,7.2 Hz),3.22－3.18(m,2H),1.60－1.59(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.1 Hz),0.91(s,9H).
HCl鹽。 1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.90(bs,1H),8.65(s,1H),7.93(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.5 Hz),7.64(d,1H,J＝8.1 Hz),7.61(d,1H,J＝15.6 Hz),7.52(d,1H,J＝15.8 Hz),4.76－4.72(t,2H,J＝7.0),3.65－3.60(m,2H),3.32－3.24(m,2H),3.17－3.08(m,2H),1.52－1.47(m,2H),1.22(t,3H,J＝7.2 Hz),0.87(s,9 Hz).
實例90 3－{1－[2－(乙基－丙基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(112)之製備 標題化合物(112 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98.1%；LC－MS m/z：315([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 9.43(s,1H),7.99(d,1H,J＝8.5 Hz),7.93(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.5 Hz),7.53(d,1H,J＝15.7 Hz),6.50(d,1H,J＝15.5 Hz),5.00－4.96(m,2H),3.78(t,2H,J＝6.1 Hz),3.37(dd,2H,J＝14.2,7.2 Hz),3.22－3.19(m,2H),1.75(qt,2H.J＝7.5 Hz),1.33(t,3H,J＝7.2 Hz),0.99(t,3H,J＝7.3 Hz).
實例91 N－羥基－3－(1－{2－[異丙基－(2－甲基－戊基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－丙烯醯胺(113)之製備 標題化合物(113 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。LC－MS m/z：373[(M＋H)＋ ]].1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.86－0.97(7H,m),1.14－1.28(12H,m),4.70(2H,b),6.49(1H,d),7.58－7.62(2H,m),7.73(1H,d),7.91(1H,s),8.48(1H,s).
實例92 3－{1－[2－(乙基－己基－胺基)－乙基]－2－甲基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(116)之製備 標題化合物(116 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：98.2%,tR ＝1.27分鐘。LC－MS(ESI)m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.85(1H,s),7.78(1H,d,J＝8.4 Hz),7.70(1H,d,J＝8.7 Hz),7.15(1H,d.J＝15.9 Hz),6.53(1H,d,J＝15.9 Hz),4.81(2H),3.63(2H,t,J＝7.7 Hz),3.41(2H,qt,J＝7.2 Hz),3.29(2H),2.82(3H,s),1.74(2H,m),1.37(11H,m),0.93(3H,t,J＝6.9 Hz).
實例93 3－{1－[2－(丁基－乙基－胺基)－乙基]－2－三氟甲基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(117)之製備 標題化合物(117 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：97.3%,tR ＝1.50分鐘。LC－MS(ESI)m/z：399([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.95(1H,s),7.70(2H,s),7.62(1H,d,J＝15.9 Hz),6.46(1H,d,J＝15.8 Hz),5.24(2H),3.50(2H,t,J＝8.8 Hz),3.31(2H,qt,J＝7.2 Hz),3.17(2H),1.63(2H,m),1.35(2H,qt,J＝7.5 Hz),1.29(3H,t,J＝7.2 Hz),0.92(3H,t,J＝7.4 Hz).
實例94 3－{1－[2－(乙基－己基－胺基)－乙基]－2－三氟甲基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(118)之製備 標題化合物(118 )係根據實例57中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：94.6%,tR ＝2.07分鐘。LC－MS(ESI)m/z：427([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.04(1H,s),7.80(2H,s),7.72(1H,d,J＝15.8 Hz),6.56(1H,d,J＝15.6 Hz),4.85(2H),3.61(2H,t,J＝8.5 Hz),3.42(2H,qt,J＝7.2 Hz),3.26(2H),1.75(2H,m),1.39(9H,m,J＝7.5 Hz),0.93(3H,t,J＝7.0 Hz).
實例95 3－[1－(2－二丙基胺基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(120)之製備 標題化合物(120 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：100%.LC－MS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.86(6H,d),1.64(4H,m),3.09(4H,m),3.60(2H,m),4.76(2H,m),6.53(1H,d),7.55(2H,m),7.65(1H,m),7.88(1H,m),8.75(1H,m),9.93(1H,bs).
實例96 N－羥基－3－(1－{2－[異丙基－(3－甲基－丁基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－丙烯醯胺(121)之製備 標題化合物(121 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98.7%；tR ＝1.02分鐘。LC－MS(m/z)：358([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.88(6H,d),1.28(6H,m),1.59(3H,m),3.10(3H,m),3.68(2H,m),4.71(2H,m),6.50(1H,d),7.50(2H,m),7.59(1H,m),7.63(1H,m),8.52(1H,m),9.50(1H,bs),10.70(1H,bs).
實例97 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－甲基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(122)之製備 標題化合物(122 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：97.8%；tR ＝0.93分鐘。LC－MS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.84(9H,s),1.52(2H,m),2.90(3H,s),3.17(2H,m),3.68(2H,m),4.80(2H,m),6.58(1H,d),7.59(2H,m),7.86(1H,m),7.90(1H,m),8.82(1H,m),10.10(1H,bs).
實例98 3－(1－{2－[(2－乙基－丁基)－甲基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(123)之製備 標題化合物(123 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。在254毫微米下之HPLC純度：97.7%；tR ＝0.87分鐘。LC－MS m/z：345([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.81(6H,m),1.29(4H,m),1.69(1H,m),2.89(3H,s),3.08(2H,m),3.59(2H,m),4.77(2H,m),6.53(1H,d),7.52(2H,m),7.86(1H,m),7.94(1H,m),8.80(1H,m),9.54(1H,bs).
實例99 3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(126)之製備 標題化合物(126 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：100%；tR ＝1.01分鐘。LC－MS m/z：331([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.88(9H,s),1.44(2H,m),2.92(2H,m),3.50(2H,m),4.66(2H,m),6.54(1H,d),7.58(2H,m),7.82(1H,m),7.90(1H,m),8.74(1H,m).
實例100 N－羥基－3－{1－[2－(甲基－戊－4－烯基－胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯醯胺(127)之製備 標題化合物(127 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：100%；tR ＝0.92分鐘。LC－MS m/z：329([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.17(2H,m),2.06(2H,m),2.90(3H,s),3.10(2H,m),3.65(2H,m),4.80(2H,m),5.03(2H,m),5.75(1H,m),6.57(1H,d),7.60(1H,d),7.69(1H,m),7.90(1H,m),7.97(1H,m),8.92(1H,m),10.29(1H,bs).
實例101 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－丙基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(128)之製備 標題化合物(128 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99.0%；tR ＝1.18分鐘。LC－MS m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.88(12H,m),1.51(2H,m),1.64(2H,m),3.10(4H,m),3.63(2H,m),4.76(2H,m),6.54(1H,d),7.65(2H,m),7.80(1H,m),7.94(1H,m),8.83(1H,m),9.93(1H,bs).
實例102 3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(130)之製備 步驟1：環化作用
於起始物質(IIIa2 ，3.34克，12.6毫莫耳)在MeOH(33毫升，0.2M)中之20% AcOH內，添加丁醛(1.7毫升，18.9毫莫耳)，接著為鋅粉(4.12克，63毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至50℃，並於此溫度下攪拌，歷經30分鐘。藉HPLC與LCMS監測反應之完成。然後蒸發溶劑至乾涸，並使粗製物以醋酸乙酯溶解，隨後添加飽和碳酸鈉水溶液，直到pH＝9為止，且使混合物於9000 rpm下離心旋轉10分鐘。將液體傾析，並以醋酸乙酯(經音振)沖洗固體。以醋酸乙酯萃取液體，接著藉急驟式層析(矽膠，在DCM中之3% MeOH)純化，而得3－[1－(2－胺基－乙基)－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯。產率＝25%,LC－MS m/z：288([M＋H]＋ ).
步驟2：還原胺化
於MeOH(40毫升)中之3－[1－(2－胺基－乙基)－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯(1.2克，4.2毫莫耳)內，添加3,3－二甲基－丁醛(0.524毫升，4.2毫莫耳)。在添加醋酸(2毫升)與氰基硼氫化鈉(0.395克，6.3毫莫耳)之前，將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時，並將反應物在室溫下攪拌另外30分鐘。移除溶劑，並使殘留物溶於DCM中，此時以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。於處理後，使合併之有機層藉急驟式層析(矽膠，在DCM中之4% MeOH)純化。LC－MS m/z：372([M＋H]＋ ).
步驟3：異羥肟酸形成標題化合物(130 )係根據實例1(步驟4)中所述之程序，利用適當起始物質製成。
130之TFA鹽 ：HPLC純度：99.9%；LC－MS m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.89(d,1H,J＝8.6 Hz),7.81(s,1H),7.76(d,1H,J＝8.6 Hz),7.44(d,1H,J＝15.7 Hz),6.44(d,1H,J＝15.7 Hz),4.81(t,2H,J＝7.0 Hz),3.65(t,2H,J＝6.4 Hz),3.23－3.19(m,2H),3.16－3.12(m,2H),2.01－1.94(m,2H),1.65－1.61(m,2H),1.16(t,3H,7.3 Hz),0.96(s,9H).130 之二鹽酸鹽係根據實例50步驟4與5中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：98.1%；LC－MS m/z：373([M＋H]＋ ).1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.89(1H,br s),9.77(2H,b－NH2 ＋ －),8.12(1H,d,J＝8.6 Hz),7.97(1H,s),7.78(1H,d,J＝8.5 Hz),7.64(1H,d,J＝15.8 Hz),6.64(1H,d,J＝15.8 Hz),4.88(2H,t,J＝5.8 Hz),3.41(2H,m),3.26(2H,t,J＝7.6 Hz),2.91(2H,m),1.90(2H,六重峰,J＝7.6 Hz),1.56(2H,m),1.05(3H,t,J＝7.3 Hz),0.88(9H,s)；1 3 C NMR(DMSO－d6 )δ 162.4,155.9,137.4(CH),132.8,132.4,131.8(br),124.6(CH),120.2(CH),113.2(CH),113.0(CH),44.9,44.0,41.1,38.6,29.4(Cq),28.9,27.1,19.9,13.5.
實例103 3－[1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(131)之製備 標題化合物(131 )係根據實例102中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：92%；LC－MS m/z：401([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.89(s,1H),7.85(d,1H,J＝8.5 Hz),7.77(d,1H,J＝8.7 Hz),7.63(d,1H,J＝15.8 Hz),6.55(d,1H,J＝15.7 Hz),4.91－4.81(m,2H),3.58(t,2H,J＝6.5 Hz),3.13－3.08(m,4H),1.63－1.58(m,2H),1.13(s,9H),0.96(s,9H).
實例104 3－[1－{2－[雙－(3,3－二甲基－丁基)－胺基]－乙基}－2－(2,2－二甲基－丙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(132)之製備 標題化合物(132 )係根據實例102中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：96%；LC－MS m/z：485([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.93(s,1H),7.88(d,1H,J＝8.5 Hz),7.80(d,1H,J＝8.7 Hz),7.72(d,1H,J＝15.8 Hz),6.59(d,1H,J＝15.8 Hz),5.00(t,2H,J＝6.5 Hz),3.67(t,2H,J＝7.5 Hz),3.13－3.08(m,2H),1.68－1.64(m,4H),1.14(s,9H),0.96(s,18H).
實例105 3－{1－[2－(2,2－二甲基－丙胺基)－乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(133)之製備 標題化合物(133 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99.9%；LC－MS m/z：317([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 8.82(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,1H,J＝8.5 Hz),7.75(d,1H,J＝8.7 Hz),7.66(d,1H,J＝15.8 Hz),6.53(d,1H,J＝15.8 Hz),4.92－4.78(m,2H),3.64(t,2H,J＝7.0 Hz),2.98(s,2H),1.09(s,9H).
實例106 3－(1－{2－[(2,2－二甲基－丙基)－丙基－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(134)之製備 標題化合物(134 )係根據實例76中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：99.9%；LCMS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 9.07(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,1H,J＝8.7 Hz),7.78(d,1H,J＝8.4 Hz),7.66(d,1H,J＝15.8 Hz),6.56(d,1H,J＝15.8 Hz),4.99－4.97(m,2H),3.74(t,2H＝7.0 Hz),3.32－3.20(m,4H),1.85－1.82(m,2H),1.03(s,9H),0.92(t,3H,J＝7.1 Hz).
實例107 3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－乙基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(135)之製備 標題化合物(135 )係根據實例102中所述之程序，利用適當起始物質製成。HPLC純度：94.3%；LCMS m/z：359([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.69(d,1H,J＝8.0 Hz),7.54(s,1H),7.53(d,1H,J＝9.8 Hz),6.89(d,1H,J＝16.1 Hz),6.08(d,1H,J＝15.7 Hz),4.80－4.70(m,2H),3.55－3.45(m,2H),3.20－3.19(m,2H),2.95－2.90(m,2H),1.56－1.52(m,2H),1.42(t,3H,7.4 Hz),0.81(s,9H).
實例108 3－[1－(2－二乙胺基－乙基)－2－丙胺基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(105)之製備 標題化合物(105 )係根據下列合成圖式製成。
HPLC純度：100%.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ 0.97(3H,t,J＝7.32 Hz),1.22(6H,m),1.68(2H,m),3.09－3.60(10H,m),6.47(1H,d,J＝15.80 Hz),7.52－7.64(4H,m),9.03(2H,bs),10.10(1H,s),10.81(1H,s).
實例109 3－[1－(3－二甲胺基－2,2－二甲基－丙基)－2－丙胺基－1H－苯并咪唑－5－基]－N－羥基－丙烯醯胺(115)之製備 標題化合物(115 )係利用類似化合物(105)之方法製成。HPLC純度：97%.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ 0.97(3H,t,J＝7.28),1.15(6H,s),1.69(2H,m,J＝7.28 Hz),2.89(6H,s),3.28(2H,s),3.42(2H,m),4.15(2H,s),6.47(2H,d,J＝15.80),7.49－7.75(4H,m),8.94(1H,bs),9.42(1H,bs),10.81(1H,bs),13.44(1H,bs).
實例110 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－甲基－胺基]－乙基}－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(136)之製備 標題化合物(136 )係經由使3－{1－[2－(3,3－二甲基－丁基胺基)－乙基]－2－丙基－1H－苯并咪唑－5－基}－N－羥基－丙烯醯胺(130)與MeOH中之甲醛(10當量)及NaBH3 CN(3當量)反應而製成。136之TFA鹽：在254毫微米下之HPLC純度，99.8%；LCMS(ESI)m/z：387([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 7.85(1H,d,J＝8.5 Hz),7.84(1H,s),7.74(1H,d,J＝8.3 Hz),7.63(1H,d,J＝15.8 Hz),6.52(1H,d,J＝15.5 Hz),4.81(2H,m),3.62(2H,br似三重峰),3.20(2H,m),3.13(2H,t,J＝7.3 Hz),3.01(3H,s),1.93(2H,m),1.63(2H,m),1.10(3H,t,J＝7.2 Hz),0.93(9H,s).
實例111 3－(1－{2－[(3,3－二甲基－丁基)－(2,2,2－三氟－乙基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(137)之製備 標題化合物(137 )係根據如下文所述之程序製成，為TFA鹽。
步驟1於3－(4－氯基－3－硝基－苯基)－丙烯酸甲酯(Ia ，3克，12毫莫耳)在二氧陸圜(100毫升)中之溶液內，添加2－胺基乙醇(2.2毫升，37毫莫耳)與三乙胺(3.4毫升，25毫莫耳)。將反應混合物在90℃下加熱48小時，其中所有起始物質已被轉化成產物。蒸發溶劑，而造成化合物137－1 。將固體以水(x3)洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。產率：88%.在254毫微米下之純度：98%,tR ＝2.4分鐘。LCMS m/z：267([M＋H]＋ ).
步驟2於3－[4－(2－羥基－乙胺基)－3－硝基－苯基]－丙烯酸甲酯(137－1 ，0.200克，0.75毫莫耳)在MeOH(3.7毫升)中之溶液內，添加HCO2 H(0.226毫升，6毫莫耳)與SnCl2 .2H2 O(0.982克，3.7毫莫耳)。將反應混合物於50℃下攪拌16小時。移除溶劑，並使殘留物鹼化，然後以醋酸乙酯萃取。將未純化之粗製物使用於下一步驟。LCMS m/z：247([M＋H]＋ ).
步驟3於粗製3－[1－(2－羥基－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯(137－2 ，0.120克，0.49毫莫耳)在CH2 Cl2 (3.5毫升)中之溶液內，添加PPh3 (0.383克，1.46毫莫耳)與CBr4 (0.485克，1.46毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後以水(x2)與鹽水(x1)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使化合物137－3 藉由逆相預備之HPLC純化。產率：80%.在254毫微米下之純度：99.9%,tR ＝1.2分鐘。LCMS m/z：309/311([M＋H]＋ ).
步驟4在4毫升小玻瓶中，於3－[1－(2－溴－乙基)－1H－苯并咪唑－5－基]－丙烯酸甲酯(137－3 ，72毫克，0.23毫莫耳)在無水N,N－二甲基甲醯胺(2.5毫升)中之溶液內，添加2,2,2－三氟乙胺(185微升，2.32毫莫耳)與三乙胺(321微升，2.32毫莫耳)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將醋酸乙酯與水添加至反應混合物中。以醋酸乙酯(x2)萃取水層。然後以水(x1)與鹽水(x1)洗滌合併之有機層。將未純化之粗製物使用於下一反應步驟。LCMS m/z：328([M＋H]＋ ).
步驟5使上述粗製3－{1－[2－(2,2,2－三氟乙胺基)乙基]－1H－苯并咪唑－5－基}－丙烯酸甲酯(137－4 )溶於MeOH(2毫升)與AcOH(0.5毫升)中。然後添加3,3－二甲基丁醛(42微升，0.336毫莫耳)，並在添加NaCNBH3 (21毫克，0.336毫莫耳)之前，將所形成之混合物攪拌2小時。將反應混合物攪拌30分鐘。移除溶劑，並使殘留物再溶於CH2 Cl2 中，且以飽和NaHCO3 (x2)、水(x2)及鹽水(x1)洗滌。粗製物137－5 ：LCMS m/z：412([M＋H]＋ ).
步驟6然後，使粗製物137－5 根據實例1中所述之程序，轉化成標題化合物(137 )，為TFA鹽。在254毫微米下之HPLC純度：99.9%,tR ＝2.4分鐘。LCMS m/z：413([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.79(9H,s),1.04－1.08(2H,m),2.60－2.64(2H,m),3.11(2H,t,J＝5.4 Hz),3.20(2H,q,J＝9.7 Hz),4.54(2H,t,J＝5.3 Hz),6.61(1H,d,J＝15.7 Hz),7.74(1H,d,J＝15.7 Hz),7.85－7.96(2H,m),7.99(1H,s),9.11(1H,s).
實例112 3－(1－{2－[丁基－(2,2,2－三氟－乙基)－胺基]－乙基}－1H－苯并咪唑－5－基)－N－羥基－丙烯醯胺(138)之製備 標題化合物(138 )係根據實例111中所述之程序，利用適當起始物質製成。
在254毫微米下之HPLC純度：99.9%,tR ＝2.8分鐘。LCMS m/z：385([M＋H]＋ ).1 H NMR(CD3 OD)δ 0.79(3H,t,J＝7.2 Hz),1.15－1.24(4H,m),2.64(2H,t,J＝6.9 Hz),3.12(2H,t,J＝5.5 Hz),3.20(2H,q,J＝9.7 Hz),4.55(2H,t,J＝5.4 Hz),6.60(1H,d,J＝15.7 Hz),7.74(1H,d,J＝15.8 Hz),7.83－7.92(2H,m),7.98(1H,s),9.07(1H,s).
下列化合物係為藉由所揭示之方法或類似上文實例1－112中所揭示者，所製成之代表性實例：
生物學測試與酵素檢測 重組GST－HDAC1蛋白質表現與純化
人類cDNA基因庫係使用經培養之SW620細胞製成。得自此cDNA基因庫之人類HDAC1密碼區域之放大，係個別地被無性繁殖至桿狀病毒表現pDEST20載體(GATEWAY無性繁殖技術,Invitrogen Pte公司)中。pDEST20－HDAC1構造物係藉DNA定序確認。重組桿狀病毒係使用Bac－對－Bac方法，按照製造者說明書(Invitrogen Pte公司)製備。桿狀病毒滴定度係藉由空斑檢測法測定為約108 PFU/毫升。
GST－HDAC1之表現係經由以pDEST20－HDAC1桿狀病毒感染SF9細胞(Invitrogen Pte公司)，在MOI＝1下，歷經48小時而完成。可溶性細胞溶胞產物係以預先達成平衡之谷胱甘肽瓊脂糖4B珠粒(Amersham)於4℃下培養2小時。將珠粒以PBS緩衝劑洗滌3次。將GST－HDAC1蛋白質藉由含有50mM Tris,pH8.0,150mM NaCl,1% Triton X－100及10mM或20mM經還原谷胱甘肽之溶離緩衝劑進行溶離。經純化之GST－HDAC1蛋白質係以含有10mM Tris,pH7.5,100mM NaCl及3mM MgCl2 之HDAC儲存緩衝劑滲析。在－80℃下儲存之前，將20%甘油添加至經純化之GST－HDAC1蛋白質中。
測定IC 50 值之活體外HDAC檢測
檢測已在96井格式中進行，且已施用BIOMOL螢光為基礎之HDAC活性檢測。反應係由檢測緩衝液所組成，其含有25 mM Tris,pH7.5,137 mM NaCl,2.7 mM KCl,1 mM MgCl2 ,1毫克/毫升BSA,被測試之化合物,適當濃度之HDAC1酵素,500 uM供HDAC1酵素用之Flur de lys 一般性受質，且接著在室溫下培養2小時。添加Flur de lys顯色劑，並將反應培養10分鐘。簡言之，受質之脫乙醯基作用會使其對顯色劑敏化，於是其會產生螢光團。螢光團係以360毫微米光線激發，而所發射之光線(460毫微米)係在螢光計板讀取器(Tecan超微板偵測系統,Tecan集團公司)上偵測。
已使用分析軟體，Prism 4.0(GraphPad軟體公司)，以自一系列數據產生IC5 0 。IC5 0 係被定義為HDAC酵素活性之50%抑制所需要之化合物濃度。
代表性化合物之HDAC酵素抑制結果係示於表1中(單位為微莫耳濃度)。
測定GI 50 值之細胞為基礎之增生檢測
人類結腸癌細胞系(Colo205,HCT116)、卵巢癌細胞系(A2780)、肝細胞瘤細胞系(HEP3B)、前列腺細胞系(PC3)係得自ATCC或ECACC。將Colo205細胞在含有2 mM L－麩醯胺,5% FBS,1.0 mM丙酮酸Na,1 U/毫升青黴素及1微克鏈黴素之RPMI 1640中培養。HCT116細胞係在含有RPMI 1640之McCoy中培養，其含有2 mM L－麩醯胺,5% FBS,1 U/毫升青黴素及1微克鏈黴素。A2780細胞係在含有2 mM L－麩醯胺,5% FBS,1 U/毫升青黴素及1微克鏈黴素之RPMI 1640中培養。HEP3B細胞係在含有2 mM L－麩醯胺,5% FBS,1%非必須胺基酸,1 mM丙酮酸Na,1 U/毫升青黴素及1微克鏈黴素之EMEM中培養。PC3細胞係在F12K,2 mM L－麩醯胺,5% FBS,1 U/毫升青黴素及1微克鏈黴素中培養。將PC3、Colo205及HCT116細胞個別於每井1000,5000及6000個細胞下接種於96－井板中。A2780與HEP3B細胞係個別於每井4000個細胞下接種在96－井板中。將板在37℃，5% CO2 下培養24小時。將細胞以化合物在不同濃度下處理96小時。然後，使用CyQUANT細胞增生檢測(Invitrogen Pte公司)監測細胞生長。將劑量回應曲線作圖，使用XL－吻合(ID Business Solution,Emeryville,CA)，以測定化合物之GI5 0 值。GI5 0 係被定義為細胞生長之50%抑制所需要之化合物濃度。
代表性化合物之細胞或生長抑制活性結果係示於表2與3中。數據顯示本發明化合物在腫瘤細胞生長之抑制上係為活性。
表2.在Colo205細胞中之細胞或生長抑制活性(單位為微莫耳濃度)
組織蛋白H3乙醯化作用檢測
組織蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制之正字標記係為增加組織蛋白之乙醯化作用程度。組織蛋白乙醯化作用，包括H3、H4及H2A，可藉由免疫沾吸(westem－沾吸)偵測。將Colo205細胞，大約5 x 105 個細胞，接種於前文所述培養基中，培養24小時，且接著以HDAC抑制劑及正對照物處理，於最後濃度為10 μM下。於24小時後，根據得自Sigma哺乳動物細胞溶胞套件之說明書，將細胞採集並溶解。蛋白質濃度係使用BCA方法(Sigma Pte公司)定量。蛋白質溶胞產物係使用4－12% bis－tris SDS－PAGE凝膠(Invitrogen Pte公司)分離，並轉移至PVDF薄膜(BioRad Pte公司)。薄膜係使用對已經乙醯化之組織蛋白H3專一之原始抗體(Upstate Ptea公司)探測。偵測抗體，與HRP共軛之山羊抗兔子抗體，係根據製造說明書(Pierce Pte公司)使用。自薄膜移除偵測抗體後，將用於偵測HRP之經增強化學發光受質(Pierce Pte公司)添加至薄膜上。在移除受質後，使薄膜曝露至X－射線底片(Kodak)，歷經1秒－20分鐘。X－射線底片係使用X－射線底片處理器顯像。在已顯像薄膜上所發現各譜帶之密度，可以定性方式使用UVP Bioimaging軟體(UVP公司,Upland,CA)分析。然後，使數值對著相應試樣中之肌動蛋白之密度正規化，以獲得蛋白質之表現。
使用乙醯化組織蛋白H3抗體免疫沾吸檢測之結果，對本發明之代表性化合物，係示於表4中。
此等數據証實本發明化合物會抑制組織蛋白脫乙醯酶，於是造成經乙醯化組織蛋白譬如H3之蓄積。
微粒體安定性之度量
於活體外使用肝臟微粒體之代謝安定性度量，有助於預測活體內肝清除率，及針對藉由P450同功酶所媒介之階段I生物轉變反應之化合物安定性。
匯集人類肝臟微粒體(HLM係購自BD Gentest(BD BioScience)。培養物包含個別為待測化合物(5 μM)或對照化合物(Verapamil),NADPH－產生系統溶液A(25 mM NADP＋ ,66 mM葡萄糖－6－磷酸,66 mM MgCl2 ，在H2 O中),NADPH－產生系統溶液B(40 U/毫升葡萄糖－6－磷酸脫氫酶，在5 μM檸檬酸鈉中)及1.0毫克/毫升微粒體蛋白質，在100 mM磷酸鉀緩衝劑(pH 7.4)中。將試樣培養0,5,15,30,45,60分鐘。以冰冷80%乙腈與20% DMSO，使反應終止。接著，使試樣於2,000 rpm下，在4℃下離心15分鐘。將100微升上層清液轉移至LC－MS板，以供分析。於定量分析之前，將化合物在LC/MS機器中調整，以獲得最佳化MS條件。液相層析法係在Luna C18管柱(Phenomenex U.S.A,Torrance,CA)(2x50毫米，5 μM)上施行。於各時點下，殘留化合物之%(面積比)係相對於時間0分鐘計算。將%殘留對著時間(分鐘)繪圖，以獲得曲線，並利用Prism軟體，以獲得t1 / 2 。此等係展現於表5中。
對上述化合物之經度量活體外t1 / 2 >30分鐘，表示針對化合物由於新陳代謝作用之清除率之貢獻，在活體內狀況中預期很低，因此有助於產生較長半生期，及增加之化合物曝露。
上述結果証實式(I)化合物在人類肝臟微粒體檢測中為代謝上安定。伴隨著適當物理化學性質，例如分子量、logP及高溶解度，上述化合物當以靜脈內方式或尤其是經口方式投予時，可顯示對身體之足夠藥理學曝露與作用。
活體內藥物動力學(PK)研究
使化合物溶於適當溶液(鹽水或DMA及在鹽水中之Cremaphor)中，於1毫克/毫升下，供靜脈內(IV)投藥，或溶於0.5%甲基纖維素，0.1% Tween 80在水中，於5毫克/毫升下，供口服投藥。每一時間點，將老鼠根據體重隨機分成三隻一組。對老鼠投予單一IV劑量(10毫克/公斤)經由尾靜脈，或單一口服劑量(50毫克/公斤)經由灌食法。在預先界定之時間點(服藥前，5或10,30分鐘，1,2,4,8及24小時)下，藉由劑量過度CO2 使一組老鼠犧牲，並藉由心臟穿刺收集血液試樣。立即將血液試樣在3000 rpm下離心10分鐘，以分離血漿，並將血漿在－80℃下保持冷凍，直到藉由LC/MS/MS分析為止。在試樣分析之前，發展此方法，以供LC/MS/MS檢測。此方法經確認有效用於校準標準物之信號回應，自動取樣器安定性歷經~15小時，一天內與兩天之間校準曲線，使用八個校準標準物，排除空白試驗血漿。以一式三份製備於三種不同濃度下之QC試樣，以測定準確度與精密度。經萃取之QC試樣係與未經萃取之試樣比較，以測定被分析物之萃取效率。LLOQ係利用1毫微克/毫升與2毫微克/毫升之一式三份試樣測定，以獲得在末端之準確度與精密度。試樣係使用經確認有效之方法分析。數據係藉由非區域模式，使用WinNolin 4.0軟體(Pharsight,Mountain View,CA,USA)分析。血漿化合物濃度－時間分佈形態之平均值，係被使用於老鼠PK研究中。
提供關於藥物在活體內之整體曝露資訊之PK參數AUC0 －最後，係為主要PK/PD參數之一，其有助於預測抗癌化合物之功效。AUC值愈高，在類似活體外藥效下之化合物之活體內功效愈良好。在表5中經選擇化合物之藥物動力學數據，係示於下表6中。
於表6中之數據進一步証實，具有高代謝安定性，如由表5中之代表性化合物所顯示者，伴隨著適當物理化學性質，例如分子量、logP及高溶解度之化合物，當以經口方式投予時，係能夠在動物中產生足夠藥理學曝露與作用。HDAC抑制劑之活體內抗贅瘤(或抗腫瘤)作用：本發明化合物之功效可接著使用活體內動物異種移植研究測定。動物異種移植模式為最常用活體內癌症模式之一。
在此等研究中，係將12－14週大之雌性無胸腺無毛老鼠(Harlan)以皮下方式在腰窩中植入5 x 106 個細胞之HCT116人類結腸腫瘤細胞，或5 x 106 個細胞之A2780人類卵巢腫瘤細胞，或5 x 106 個細胞之PC3前列腺癌細胞。當腫瘤達到大小100立方毫米時，將異種移植無毛老鼠配對成各種治療組。經選擇之HDAC抑制劑係被溶於適當媒劑中，並以腹膜腔內方式、靜脈內方式或經口方式，每日投予異種移植無毛老鼠，歷經14－21天。服藥體積為0.01毫升/克體重。作為正對照組使用之巴利紫杉醇(Paclitaxol)係在適當媒劑中製備，供靜脈內投藥。巴利紫杉醇(Paclitaxol)之服藥體積為0.01毫升/克體重。腫瘤體積係在注射後之每第二天或兩次一週，使用公式計算：體積(立方毫米)＝(w2 x l)/2，其中w＝寬度，而l＝長度，以HCT116或A2780或PC3腫瘤之毫米表示。相對於僅以媒劑處理之對照組，經測試之本發明化合物証實顯著降低腫瘤體積。相對於媒劑處理對照組，經乙醯化之組織蛋白，當度量時，將被蓄積。因此，此結果係表示本發明化合物係有效治療增生病症/疾病，譬如癌症。
於本發明中所描述特殊具體實施例之細節，並不欲被解釋為限制。各種等效事物與修正可在未偏離本發明之本質與範圍下施行，且應明瞭的是，此種等效具體實施例係為本發明之一部份。

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物： 其中R1 為下式基團：-(CR20 R21 )m -(CR22 R23 )n -(CR24 R25 )o -NR26 R27 ；R2 係選自由下列所組成之群：烷基及雜烷基，其每一個可視情況經一或多個選用取代基取代，其中各選用取代基係選自由下列所組成之群：鹵素、=O、-CN、烯基、炔基及烷氧基；各R20 ,R21 ,R22 ,R23 ,R24 及R25 係獨立選自由下列所組成之群：H、鹵素、-CN、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、苯氧基、苄氧基雜芳基氧基、胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、烷氧羰基、烷胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞 磺醯基、-COOH、-C(O)OR5 、-COR5 、-SH、-SR6 、-OR6 及醯基，其每一個可未經取代或經選自由鹵素、=O、=S、-CN、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷基氧基、-胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、胺基烷基、烷氧烷基、-COOH、-SH及醯基所組成之群之取代基取代；或R20 與R21 當一起採用時，可形成式=O或=S基團，及/或R22 與R23 當一起採用時，可形成式=O或=S基團，及/或R24 與R25 當一起採用時，可形成式=O或=S基團；各R5 係獨立選自由下列所組成之群：H及烷基；各R6 係獨立選自由下列所組成之群：H及烷基；各R26 與R27 係獨立選自由下列所組成之群：H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基氧基、胺基、烷胺基、胺基烷基、醯基胺基、 芳胺基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、SR5 及醯基，其每一個可未經取代或經選自由鹵素、=O、=S、-CN、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷基氧基、-胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、胺基烷基、烷氧烷基、-COOH、-SH及醯基所組成之群之取代基取代，或R26 與R27 當和彼等所連接之氮原子一起採用時，係形成未經取代或經選自由鹵素、=O、=S、-CN、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、雜環烷基氧基、雜環烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷基氧基、-胺基、烷胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、胺基烷基、烷氧烷基、-COOH、-SH及醯基所組成之群之取代基取代之雜環烷基； m、n及o為獨立選自由0,1,2,3及4之整數所組成之群；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中m+n+o之總和為2或3。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自由下列所組成之群：-(CR20 R21 )2 -NR26 R27 ；-(CR22 R23 )2 -NR26 R27 ；-(CR24 R25 )2 -NR26 R27 ；-(CR20 R21 )-(CR22 R23 )-NR26 R27 ；-(CR20 R21 )(CR24 R25 )-NR26 R27 ；-(CR22 R23 )-(CR24 R25 )-NR26 R27 ；-(CR20 R21 )3 -NR26 R27 ；-(CR22 R23 )3 -NR26 R27 ；-(CR24 R25 )3 -NR26 R27 ；-(CR20 R21 )2 -(CR22 R23 )-NR26 R27 ；-(CR20 R21 )2 -(CR24 R25 )-NR26 R27 ；-(CR20 R21 )-(CR22 R23 )2 -NR26 R27 ；-(CR22 R23 )2 -(CR24 R25 )-NR26 R27 ；-(CR20 R21 )-(CR24 R25 )2 -NR26 R27 ；-(CR22 R23 )-(CR24 R25 )2 -NR26 R27 ；及-(CR20 R21 )-(CR22 R23 )-(CR24 R25 )-NR26 R27 。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群： 及
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R20 ,R21 ,R22 ,R23 ,R24 及R25 係獨立選自由下列所組成之群：H、烷基、烯基及炔基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R20 ,R21 ,R22 ,R23 ,R24 及R25 係獨立選自由下列所組成之群：H與烷基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R20 與R21 為H。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R22 與R23 為甲基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R24 與R25 為H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R26 與R27 係獨立選自由下列所組成之群：H、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基及醯基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R26 與R27 係獨立選自由下列所組成之群：H、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、乙醯基及2-甲氧基-乙基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為下式基團：
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係烷基。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係選自由下列所組成之群：甲基；乙氧基甲基；2-甲硫基-乙基；2,2,2-三氟-乙基；丙基；2-2-二甲基-丙基；異丙基；3,3,3-三氟-丙基；丁基；異丁基；3,3-二甲基-丁基；丁-3-烯基；丁-3-炔基；戊基；2,4,4-三甲基-戊基；己基；己-3-烯基；辛基；壬-3-烯基；壬-6-烯基；2-甲氧基-壬基；(CH3 )3 CCH2 CONH(CH2 )2 -；(CH3 )3 CCONH(CH2 )2 -；(CH3 )3 CCONH-(CH2 )-及CH3 (CH2 )2 CONH(CH2 )-。
  15. 如請求項1之化合物，其中化合物係選自化合物及其藥學上可接受之鹽，選自由下列所組成之群：
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療因細胞增生及/或血管生成之瓦解所造成、與其有關聯或相伴隨之病症之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中病症為增生病症。
  19. 如請求項18之用途，其中增生病症為癌症。
  20. 如請求項19之用途，其中癌症為結腸癌、前列腺癌、肝細胞瘤或卵巢癌。
  21. 一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療可藉由抑制組織蛋白脫乙醯酶而被治療之病症之藥劑。
  22. 如請求項21之用途，其中病症係選自由下列所組成之群：增生病症；神經變性疾病；代謝疾病；眼睛之變性疾病；炎性疾病及/或免疫系統病症；涉及血管生成之疾病；心理學病症；心血管疾病；纖維變性疾病；傳染性疾病及造血病症。
  23. 如請求項22之用途，其中增生病症為癌症。
  24. 如請求項22之用途，其中神經變性疾病為選自由下列所組成之群：亨丁頓氏病、聚麩醯胺疾病、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、發作、紋狀體變性、進行性核上麻痺、扭轉肌緊張不足、痙攣性斜頸與運動困難、家族性震顫、Gilles de la Tourette徵候簇、滲出Lewy氏體疾病、Pick氏病、大腦內出血原發性側索硬化、脊柱肌肉萎縮、肌萎縮性側索硬化、肥大組織間隙多神經病、色素性視網膜炎、遺傳性視覺萎縮、遺傳痙攣性截癱、進行性失調症及Shy-Drager徵候 簇。
  25. 如請求項22之用途，其中代謝疾病為第2型糖尿病。
  26. 如請求項22之用途，其中眼睛之變性疾病為選自由下列所組成之群：青光眼、與老化有關聯之斑點變性、斑近視變性、發紅青光眼、組織間隙角膜炎、糖尿病患者之視網膜病、Peter氏異常、視網膜變性、賽璐吩視網膜病、Cogan氏營養障礙、角膜營養障礙、虹膜新血管生成作用(發紅)、角膜之新血管生成作用、早產之視網膜病、斑點水腫、斑孔、斑紋、瞼緣炎、近視、結膜之非惡性生長。
  27. 如請求項22之用途，其中炎性疾病及/或免疫系統病症為選自由下列所組成之群：風濕性關節炎(RA)、骨關節炎、幼年慢性關節炎、移植物對宿主疾病、牛皮癬、氣喘、脊椎關節病、克隆氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens氏徵候簇、多發性硬化、關節黏連脊椎炎、膜狀非炎性腎血管球病變、椎間盤障礙所致之疼痛、系統性紅斑狼瘡、過敏性接觸性皮膚炎。
  28. 如請求項22之用途，其中涉及血管生成之疾病為選自由下列所組成之群：癌症、牛皮癬、風濕性關節炎。
  29. 如請求項22之用途，其中心理學病症為選自由下列所組成之群：兩極疾病、精神分裂症、抑鬱及癡呆症。
  30. 如請求項22之用途，其中心血管疾病為選自由下列所組成之群：心臟衰竭、再狹窄、心臟肥大及動脈硬化。
  31. 如請求項22之用途，其中纖維變性疾病為選自由下列所組成之群：肝纖維變性、肺纖維變性、膽囊纖維變性及血管 纖維瘤。
  32. 如請求項22之用途，其中傳染性疾病為選自由下列所組成之群：真菌感染、細菌感染，病毒感染及原生動物感染。
  33. 如請求項22之用途，其中造血病症為選自由下列所組成之群：地中海貧血症、貧血及鐮狀細胞貧血病。
  34. 一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其係用以製造用於治療癌症之藥劑。
  35. 如請求項34之用途，其中癌症為血液學惡性病症或固態腫瘤。
  36. 如請求項35之用途，其中血液學惡性病症係選自由下列所組成之群：B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤及白血病。
  37. 如請求項35之用途，其中固態腫瘤係選自由下列所組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部與頸部癌、腎癌、胃癌、結腸癌、胰癌及腦癌。
  38. 如請求項34之用途，其中癌症係選自由下列所組成之群：結腸癌、前列腺癌、肝細胞瘤及卵巢癌。
  39. 一種合成如請求項1之式I化合物之方法， 其中R1 及R2 如請求項1中之定義，此方法包括(a)提供式(A1)化合物： 其中L為脫離基，(b)保護羧基，以產生式(A2)化合物： 其中L為脫離基，且Pc 為羧基保護基，(c)將脫離基以式R1 NH2 胺置換，以產生下式化合物： 其中R1 係如請求項1中之定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基，(d)視情況使化合物反應，以進一步使R1 官能基化，(e)使硝基還原；(f)使該經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，且使如此製成之產物環化，以產生式(A4)化合物： 其中R1 與R2 均如請求項1中之定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基，(g)使該化合物轉化成式I化合物；其中(d)可於(c)、(e)或(f)之任一項後進行，而再者其中(e)與(f)可相繼或同時地進行。
  40. 一種合成如請求項1之式I化合物之方法， 其中R1 及R2 均如請求項1中之定義，此方法包括：(a)提供式(B1)醛 其中R1 及R2 均如請求項1中之定義，(b)使該醛接受與經適當取代之烯化劑之反應，以產生式(B2)化合物 其中R1 及R2 均如請求項1中之定義，且Pc 為H或羧基保護 基，(c)使該化合物轉化成式I化合物。
  41. 如請求項40之方法，其中(a)包括：(a1)提供式(B3)化合物： 其中L為脫離基，且Pc 為羧基保護基，(a2)將脫離基以式R1 NH2 胺置換，以產生式(B4)化合物： 其中R1 係如請求項1中之定義，或其經保護形式，且Pc 為羧基保護基，(a3)視情況使化合物反應，以進一步使R1 官能基化，(a4)使硝基還原；(a5)使該經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，並使如此製成之產物環化，以產生式(B5)化合物： 其中R1 與R2 均如請求項1中之定義，或其經保護形式，且 Pc 為羧基保護基，(a6)使該經保護之羧基轉化成其相應之醛；其中(a3)可於(a2)、(a4)、(a5)或(a6)任一項之後進行，而再者其中(a4)與(a5)可相繼或同時地進行。
  42. 一種合成如請求項1之式I化合物之方法 其中R1 及R2 均如請求項1中之定義，此方法包括：(a)提供式(C1)化合物 其中R1 與R2 均如請求項1中之定義，或其經保護形式，且L1 為脫離基，(b)使(a)中之化合物轉化成式(C2)化合物； 其中R1 與R2 均如請求項1中之定義，或其經保護形式，且Pc 為H或羧基保護基，(c)使該化合物轉化成式I化合物。
  43. 如請求項42之方法，其中(a)包括：(a1)提供式(C3)化合物： 其中L與L1 為脫離基，(a2)將脫離基(L)以式R1 NH2 胺置換，以產生式(C4)化合物： 其中R1 係如請求項1中之定義，或其經保護形式，且L1 為脫離基；(a3)視情況使化合物反應，以進一步使R1 官能基化，(a4)使硝基還原；(a5)使該經還原之產物與式R2 CO2 H化合物或式R2 CHO化合物反應，並使如此製成之產物環化，以產生式(C1)化合物： 其中(a3)可於(a2)、(a4)或(a5)之任一項後進行，而再者其中(a4)與(a5)可相繼或同時地進行。
  44. 如請求項39至43中任一項之方法，其中所製成之化合物具有下式：
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