TW534906B - Novel morpholine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

534906 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明有關新穎之嗎啉衍生物、製備彼等之方法及含彼 等作爲活性成分之醫藥組合物。 更尤其，本發明有關一種以非限制性方式治療涉及速激 肽系統之病理現象之新穎嗎琳衍生物：疼痛（L · U r b a η 等人，TINS，1994, 12, 432-438 ; L· Seguin 等人，Pain, 1995, 紅，325-343 ; S.H. Buck，1994，速激肽受體，Humana 出版 社，Totowa，紐澤西州）、過敏及發炎（S.H. Buck, 1994 ，速 激肽受體，Humana出版社，Totowa，紐澤西州）、胃腸障礙 (P. Holzer 及 U· Holzer-Petsche，Pharmacol，Ther·，1997, Z1，173· 217及219-263 )、呼吸障礙（J· Mizrahi等人，藥理學，1982, 21，39-50 ; C· Advenier 等人，£似.15^卩&.1，1997，1^，1892-1906 ; C. Advenier 及 X. Emonds-Alt，肺部藥理學，1996, % 329_333 )、泌尿障礙（S.H. Buck，1994 ，速激肽受體，

Humana出版社，Totowa，紐澤西州；C· A· Maggi，神經生物 學過程，I"5，li，1_98 )、神經障礙及神經精神障礙（C.A. Maggi，自主性藥理學期刊，1993, 11，23-93 ; M. Otsuka 及 Κ· Yoshioka，生理學回顧，1993, 21，229-308 )。 近幾年已對速激肽及其受體進行許多研究。速激肽分布 於中樞神經系統及末梢神經系統兩者。已認知速激肤受體 且分爲三類：ΝΚ〗、NK2及NK3。物質P(SP)爲NKi受體之 内源性配位體，速激肽A(NKa)爲NK2受體之内源性配位體 及神經激肤B(NKb)爲]SiK3受體之内源性配位體。 NKi、NK2及NK3受體已於多種物種中證明。 由C.A. Maggi等人之回顧（自主性藥理學期刊，1993, ^ -4- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - n ϋ ϋ ammmam ^δ,ν .^1 ϋ I i mmmaw n ϋ ·ϋ n ϋ I -^1 ϋ _^i _1 ·ϋ ϋ· ϋ 534906 A7 ____B7___五、發明說明（2 ) 23-93 )及D. Regoli等人之回顧（藥理學回顧，1994, M，551- 599 )討論速激肽受體及其拮抗劑並提出藥理研究及於治療 人類之應用。 許多專利及專利申請案描述對速激肽受體具活性之化合 物。因此，國際專利申請案WO 96/23787有關下式化合 物： Αχ, 其中尤其： -Α可代表雙價基-〇-CH2-CH2_; -Am、m、Ar!及T具不同定義。 專利申請案ΕΡ-Α-0 776 893有關下式化合物 /\ ^ L N-G - (B)

D — E 經 濟 部 智 慧 財 產 局 诮 費 合 作 社 印 製 其中尤其： -D-E可代表雙價基· 〇-CH2_CH2-; -L、G、E、A、B、Ra及Rb具不同定義。 現已發現一種新穎化合物’其對物質p之人類ΝΚι受體 具有強烈親合性及高度選擇性及爲該受體之拮抗劑。 再者’本發明化合物以口服投藥時具良好生理利用性。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（3 ) 孩等化合物可用以製備用以治療其中涉及物質p及NK1 受體之任何病理之醫藥產品，尤其是用以治療呼吸、胃腸 道 '泌尿、免疫、心臟血管及中樞神經系統之病理以及治 療疼痛、偏頭痛、發炎、噁心及嘔吐及皮膚疾病。 因此，依據一目的，本發明有關—種下式化合物：

X 〇-CH2-CH2

(1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中： -Ar代表經_原子單取代或二 基； -X代表之基；^基； -Ri代表氯原子、溴原子、（CVC3)烷基或三 -R2代表（CVQ)燒基；（C3-C6)環垸基、_CR4R5c〇nr山之 基； -R3 代表-cr4r5conr6r7 之基； -R4及R5代表選自甲基、乙基、正 基； 取代之苯基；（Q-C3)烷 丙基或正丁基之相同 ---------.—--------訂---------線—^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基；

或者R4及R5與其所附接之碳原子—起形成（C

Re及R?各獨立代表氳；（CVC3)烷基； 或者R6及R?與其所附接之碳原子—起形成選

Ce)環坑 1-吖丁 -6 - 5349〇6 A7 B7 五、發明說明（4 淀基、卜峨洛淀基、1 -喊淀基、4·嗎琳基、4-硫嗎琳基 或全氫-1-吖庚因基之雜環基； 以及其與無機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或 其水合物。 本發明式⑴化合物同時包括光學純度異構物及其任何比 例之混合物。 可形成式（I)化合物之鹽類。該等鹽包括可適宜分離或結 晶式（I)化合物之無機或有機酸之鹽，如苦味酸或草酸或光 學活性酸，例如扁桃酸或樟腦磺酸，及形成醫藥可接受性 鹽者，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二 氫鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富 馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-签磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、 遂乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 卣原子思指鼠、溴、氟或破原子。 本説明書中，烷基爲直鏈或分支。 依據本發明，以其中Ar代表3,4_二氯苯基之式⑴化合 物較佳。 依據本發明，較佳式⑴化合物爲其中取代基R 1代表氯 原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基之化合物。 依據本發明，較佳式（I)化合物爲其中X代表r2-n<基， 其中尺2代表（q-C6)烷基或（C3-C6)環烷基之化合物。特佳化 合物爲其中I代表環戊基或環己基之化合物。 依據本發明，較佳式（ί)化合物爲其中X代表基， 其中汉2代表-CR4R5CONR6R7。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 I --------訂------- ——線-------1---------------

X 297公釐） 534906

N發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4例中，車父佳化合物爲其中R4及Rs各代表甲基或者與 其所附接之碳原子一起形成環己基之化合物。特別是，亦 較佳之化合物爲其中仏及爲相同且代表氫或甲基之化 合物。 ，依據本發明，較佳式（I)化合物爲其中X代表IVN〆基， 其中 R3 代表 _CR4R5CONR6R7。 \ 匕例中，較佳化合物爲其中R4及R5各代表甲基或者與 其所附接之碳原子一起形成環己基之化合物。特別是，亦 較佳之化6物爲其中R6及R7爲相同且代表氫或甲基之化 合物。 依據本發明，較佳化合物爲下式化合物：

其中： -R、代表氣原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -化2代表環戊基或環己基； 以及其與無機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其 水合物。 依據本發明，較佳化合物爲下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4格（210 x 297公釐 I-------------------訂---------線 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25349〇6 A7 五、發明說明（6 R，7/

NCO-C-N NOCH‘

II 〇 '<X R\ (ι") 其中： -%代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -R’4或R、各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形成環 己基，· _ R’6及R’7爲相同且代表氫或甲基； 以及其與典機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其 水合物。 依據本發明，較佳化合物爲下式化合物： 、R\^ ,,. ,NCO-〇/ N.CH2.CH2.d.cH^N-C.CH; 7〇 ·· R·〆 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 CTCH2、CH2

A (n 其中： _ R’i代表氣原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -RU或各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形成環 丙基或環己基； ， -R 6及R’7爲相同且代表氫或甲基； -線·! -9- 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 以及其與無機或有機酸之可接受鹽、其溶劑化物及/或其 水合物。 依據本發明，較佳化合物爲光學純態之式⑴、（I，）、（Γ’） 或（I"’）化合物。 特佳爲下列化合物： -2_ [2-(4·環己基哌畊-卜基）乙基]-2-( 3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5_二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； -2- [ 2_ ( 4_環己基哌畊-1-基）乙基]_2_ ( 3,4_二氯苯基）_4_ [2_(3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉，（+)異構物； _2_ [ 2- ( 4-環己基哌畊-1·基）乙基]-2· ( 3,4-二氯苯基）_4_ [2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構物； -2-[2-[4_(1-胺甲醯基-1-甲基乙基）哌啶-1-基]乙基]_2_ (3,4-二氯苯基）_4_[2·(3,5_二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠ 異構物； •2_ [ 2_ [ 4_ ( 1_胺甲醯基-1-甲基乙基）哌啶-1-基]乙基]_2_ (3,4-二氯苯基）_4_ [2_ ( 3,5_二乙基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異 構物； -2-[2·[4-(ι·胺甲醯基環己基）哌啶-i-基]乙基]_2_(3,4_ 二氯苯基）-4-[ 2_ [ 3,5·雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎琳，（+) 異構物； -2-[2_[4-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基）哌畊-1-基]乙基]_2_ (3,4- 一氣苯基）_4_ [2_(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎，林，（） 異構物； -2_ [ 2- [ 4- ( 1-胺甲醯基環己基）喊畊_1_基]乙基]( 3 ‘ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線--AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 B7 五、發明說明（8 ) 二氯苯基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，（-)異構 物； -2- [2_ [4- ( 1-胺甲酿基-1 -甲基乙基）^瓜呼-1 _基]乙基]-2 (3,4-二氯苯基）-4_ [2_(3,5_二乙基苯基）乙酿基]嗎琳’（·） 異構物； _2_[2_[4-(1_Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-1-甲基乙基）哌畊-1-基]乙基]-2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5_二乙基苯基）乙SS基] 嗎啉，㈠異構物； -2- [ 2- ( 4-環己基哌畊-1·基）乙基]-2- ( 3,4-二氯苯基）_4_ [2-(3,5-二乙基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構物； -2_ [ 2_ [ 4- ( 1-胺甲酿基猿丙基）ρ瓜淀-1-基]乙基]-2- ( 3,4_ 二氯苯基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉，㈠異構 物； -2- [ 2- [ 4- ( 1 -胺甲酿基-1 -甲基乙基）喊呼-1 -基]乙基]-2-(3,4-二氯苯基）_4-[2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎 啉，（+)異構物； -2- [ 2- [ 4- ( 1-胺甲驢基-1-甲基乙基）p瓜淀-1-基]乙基]-2_ (3,4-二氯苯基）-4-[2· (3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉，（+)異 構物； -2- [ 2- [ 4- ( 1 -胺甲酿基-1 -甲基乙基）味淀-1 -基]乙基]-2_ (3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎 I，（+)異構物； -2- [2- [4- ( 1-胺甲酿基-1 -甲基乙基）口瓜p井-1 -基]乙基]-2_ (3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5_二異丙基苯基）乙醯基]嗎啉， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·--------I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 B7 五、發明說明（9 ) ㈠異構物； 以及其鹽、其溶劑化物及/或其水合物。 依據本發明另一目的，本發明有關製備式⑴化合物 鹽類、其溶劑化物及/或其水合物之方法，其特徵爲： la)下式化合物： 其 e_o_ch2ch2- \^nh (II) Ar ; 其中Ar如式（I)化合物之定義及E代表氫或〇_保護基； 下式之酸官能基衍生物處理： 以 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .· R, HO-CO-CH, (III) 其中I如式（I)化合物之定義；獲得下式化合物： CT、

Ar E-O-CH^C% —N-CO-CH2

(IV) R, 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2a)視需要，當E代表保護基時，藉酸或鹼之作 除，獲得下式之醇： 用移 Ο

Ar .n-co-ch2

R, (IV5E-H) 3a)步驟la)或步驟2a)所得之式(IV，E=H)之醇 物處理： 以下式化合 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 -------Β7____ 五、發明說明（1〇 )Y-S02-C1 (V) 其中Y代表甲基、苯基、曱苯基或三氟甲基； 合物： ;獲得下式化 y-s(v〇-ch2〇v (VI) At Rt 4a)式（VI)化合物以下式化合物處理： X NH (VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X如式（I)化合物.之定義； 5a)及視需要’所得化合物以無機酸或有機酸轉化成其 鹽類之一。 备E代表〇-保護基時，此基係選自本技藝悉知之習知 〇-保護基，如2-四氳吡喃基、苯甲醯基或（Ci-c4)烷基羰 基。 步驟la)中，使用之酸（η〗）之官能基衍生物本身爲酸或 可與胺反應之官能基衍生物之一，例如酸肝、混合酸肝、 醯氯或活化酯，如對-硝基苯酯。 當使用式（III) 本身時，在肤化學領域使用之偶合劑存 在下進行反應，如1，3-二環己基碳二醯亞胺或苯并三唑-1-基氧基參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽，在鹼如三乙胺或N，N-一異丙基乙胺存在下，於惰性溶劑如二氯甲嫁或N，N- — 甲基甲醯胺中，於0 °C至室溫間之溫度進行。 -13 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— II - I I --II - II - — II--I--I - I---- 534906 A7 B7 五、發明說明（11 當使用醯氯時，再惰性落劑如二氯甲燒或苯中，於驗如 乙胺或N-甲基嗎p林存在下， 行 於-60 °C至室溫間之溫度進 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此所得之式（IV)化合物於步 户、 、/聲2a)中視情況以本技藝 悉知之方法脱保護。例如，杏P 卜 田t代表2_四氫吡喃基時，脱 保護係使用鹽酸於溶劑如乙醚、 吸 T醇或孩寺落劑之混合 物’或使用㈣對-甲苯續酸鹽於溶劑如甲醇中，或者使 用Amberlyst®樹脂於溶劑如甲醇中，藉酸性水解而進行。 此反應在室溫至溶劑喊溫度下進行。#E代表苯甲酿基 或（CVC4) #基羰基時，脱保護係使用如驗金屬氫氧化物如 氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，於惰性溶劑如水、甲 醇、乙醇、二噚烷或該等溶劑之混合物中，在〇 τ至溶劑 回流溫度間之溫度藉水解而進行。 步驟3a)中，式（IV，E=H)之醇與式（ν)之磺醯氯間之反應 係在鹼如三乙胺、吡啶、N，N_二異丙基乙胺或沁甲基嗎 啉存在下，於惰性溶劑如二氯甲烷、苯或甲苯中，在_2〇 Ό至溶劑回流溫度間之溫度進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此所侍之式（VI)化合物在步驟4a)中與式（VII)化合物 反應。此反應係在惰性溶劑如N，N_二甲基甲酸胺、乙 腈、二氯甲烷、甲苯或異丙醇中，及在鹼存在下進行。當 使用鹼時，係選自有機鹼如三乙胺、N，N_二異丙基乙胺 或N-甲基嗎琳獲選自鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸 4甲、碳酸鋼、或破酸氫鋼。無驗存在時，使用過量式（νπ) 化合物及在驗金屬破化物如蛾化卸或硤化納存在下進行反 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（12 ) 應。反應係在室溫至100。(：間之溫度進行。 依據本方法之一變化方法： lb)如步驟la)般進行及視情況如步驟2a)般進行· 2b)因此所得之式（IV, E=H)化合物經氧化以製^下式化 合物：

(ΥΙΙΪ) ；3b)式（VIII)化合物與前述定義之式（νπ)化合物在酸存在 下反應，接著以還原劑使所得中間物亞銨鹽還原； 4b)及視情況，所得之化合物以無機或有機酸轉化成其 鹽之一。 依據本方法之一變化方法，步驟2b)中，式（IV，E=H)之 醇經氧化獲得式（VIII)之醛。氧化反應係使用例如草醯 氯、二甲基亞颯及三乙胺，於溶劑如二氯甲烷中及在-78 °c至室溫間之溫度進行。 接著’步驟3b)，式（VII)化合物與式（vm)之醛在酸如乙 酸存在下，於惰性溶劑如甲醇或二氯甲烷中反應，就地形 成中間物亞胺，其使用例如氰基硼氫化鈉或三乙醯基硼氫 化納進行化學性還原，或使用氫及觸媒如鈀/碳或阮尼鎳 進行催化性還原。 依據本方法之一變化方法： lc)式（II)化合物之氮以N-保護基保護以獲得下式化合 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

534906 A7 B7 五、發明說明（13 物： e^o-ch2ch2

At ,N-Pr (XXXV) 其中Ar如前述式⑴之定義，E代表氫或〇-保護基，及Pr 代表N-保護基； 2c)視情況，當E代表保護基時，其藉酸或驗之作用移 除，以獲得下式之醇： H〇”CH2CH2

Ar (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) KN，Pr (XXXV, Ε-Η) 3c)步驟lc)或步驟2c)所得之式（XXXV，Ε=Η)之醇以下式 化合物處理： Y-S02-C1 (V) 其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；以獲得下式 之化合物： 0 y-so2-o-ch2ch2 ,Ν-Pr (XXXVI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VII) Αι 4c)式（XXXVI)化合物與下式化合物反應 /~Λ Χν_/Ή 其中X如式（I)化合物之定義，以獲得下列化合物 -16- 534906 A7 B7 五、 發明說明（Η ) or ,ch2ch2.

At ,N-Pr (XXXVII) 5c)移除式（XXXVII)化合物之N-保護基，獲得下式化合 物：

n-ch2ch2« 0 ,ΝΗ (XXXVIII)

Ar 6c)以下式冬酸官能基衍生物處理式（χχχνΐΠ)化合物： ho^co-ch2-

(III) 其中Ri如式（I)化合物之定義； 7c)及視情況，所得化合物以無機或有機酸轉化成其鹽 足一 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) t 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ^ Pr代表N-保護基時，此基係選自本領域悉知之習知 N-保護基，如第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基、三苯甲基或 苯曱基。 最後，得到本發明之式⑴化合物。 所得式（I)化合物依據習知技術單離成游離鹼或鹽態。 當獲得游離鹼態之式⑴化合物時，於有機溶劑中以選擇 之酸處理而進行鹽化。將游離鹼溶於例如醚如乙醚中，或 溶於醇如2_丙醇或丙酹或於二氯甲烷中，或於乙酸乙酯 中，以含所選擇酸之上述之一溶劑之溶液處理，獲得對應

訂---------，·!!----------- 534906 A7

鹽’其依據習知技術單離。 因此例如’製備鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、鱗酸二氫鹽、甲燒續酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬 來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、孓萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、 對·甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽或羥乙基磺酸鹽。 反應結束時，可單離其鹽態之一之式（I)化合物，例如鹽 酸鹽或草酸鹽；此例中，若需要，可藉無機或有機鹼如氫 氧化納或二乙胺或以鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉或 神或碳酸氫鈉或鉀中和該鹽而製備游離鹼。 其中E代表氫或〇_保護基之式（H)化合物可依據下列反 應圖1及2製備，其中Pri及Pr2代表前述e定義之〇-保護 基，更好，Pri代表可魚酸性介質中水解之〇_保護基，pr2 代表可於鹼性介質中水解之〇_保護基。 ----------f--------ίτ---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 B7 五、發明說明（16 反應圖 Η 0I Αχ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #--------訂---------f ·------------------- al (XXXIX) τ HO-CH-CN (XXXX) Arbl ir

Prr〇-CH-CN

Ar cl ir (IX) O-Pr 丨I PiyCKCH^ 彳-CN (X) Ar ▼ O-Pr,I 1 Pr2-0-(CH2)rC-CH2-NH2 (XI) Ar ▼

OHI Prr〇-(CH2)rC-CHrNH2 Ar (ΧΙΠ)hi I O-Pr, O.1 li Pr^O-CCH^-C-Ct^-NH-C-CH^Hal

Ar (ΧΠ) ▼ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 534906 A7 B7 五、發明說明（17)

0H

〇 II

Pr2-〇.(CH2)2-C-CHrNH-C-CHrHal (XIV)

Ar il v

IL ir Ο〆％、〆。

Pr2-〇(CH2)2

.NH ，CH,

Ar 〇為〆I I ho(ch2)2-9、 nh I CH/ Ar j XV : E = Pr,

Pr.-O- kl

JF

XV: E :H〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇，CH2Y〇 ! I (CH2)个 < .NH .CH，

Ar Χν：Ε-ΡΓ, 反應圖2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i I E-0-(CH2)2-C. ^nh 丨CH，〆 Ar 2 a2 ▼ • CH2、

〇 2 Ch2I i e-o-(ch2)2“9、 /NH *CH, XV:E = H，Pr〆 Pr〕 〔(ΙΙ):Ε = Η，Ρη *Pr2

Ar 20· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 五、發明說明（l8 ) 反應圖1步驟^中，由醛（XXXIX)合成表氰醇（XXXX)係 依據本技藝悉知之方法進行，如述於有機合成；wiley，紐 1932 ’ C〇llect，第1卷第336頁，或採用此方法使用偏 亞硫酸氫鈉及氰化鉀於水溶液中進行。 步驟I中’化合物（χχχχ)之羥基依據本技藝悉知之方 法保護。 所得之式（IX)化合物於步驟I中以強鹼如二異丙醯胺 4里第一丁醇_或氰化鋼處理，獲得碳離子，其以式 叫卿2-〇办處理（其巾Hal代表㈣，較好爲氯），獲 得式（X)之化合物。此反應在惰性溶劑如醚（例如四氫呋 南乙醚或一甲氧基乙烷）或醯胺（例如N，N-二甲基甲 醯胺）或芳族烴（例如甲苯或二甲苯）中，於_70 t至_⑼。c 之溫度中進行。 式（X)之腈衍生物於步驟I中還原，獲得式（χι)之—級 胺。此還原反應藉氫於觸媒如阮尼鎳存在下，於乙醇與氨 水混合物中進行，或藉還原劑如氯化趣銘、氯化二異丁基 鋁、棚垸之THF溶液，於溶劑如甲苯、己n 甲苯或四氫吱喃中進行。此反應在至7GX:之 步驟^中，4(ΧΙ)化合物與< Hal_c〇_cH2_Hai化合物 (其中Hal代表鹵素，較好爲氯或溴-一 天）再鹼如二級胺（例如 三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶）存在 社卜反應，獲得式（XII)化 ，物。此反應纟惰性溶劑如氯化溶劑（例如二氯甲燒、二 氯乙燒或氣仿）、醚（例如四氫呋喃或 ^ — 两、一，烷）或醯胺（例如 I_____:21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---_----------0.--------t---------^ — φ--------^___II — — — — —---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906

五、發明說明（19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N，N-二甲基甲醯胺)中，在_7〇r至室溫之溫度進行。 万；步’聲I中’依據前述方法藉酸水解自式卿化合物 移除0-保護基P r i。 一或者，於步·驟I中，藉酸水解自S(xi)化合物移除〇_ 濩基Pn及接著所待化合物（xm)於步驟hl ^依據步驟 所述之方法與式Hal_C0_CH2_Hal反應。 所件式（XIV)化合物於驗存在下環化，冑得式（χν)化合 物。當需要獲得其中Ε代表保護基Pr2之式（χν)化合物 時，使用驗如驗金屬碳酸鹽（例如破酸却）或驗金屬氯化物 (例如虱化鈉）或第三丁醇鉀，於惰性溶劑如芳族烴（例如 一甲苯或甲苯）或酿胺（例如Ν具二甲基甲醯胺）或酸（例 如四氫呋喃），在_3〇1至溶劑回流溫度之溫度（步驟進 行。當需要獲得其中Ε代表氫之式（χν)化合物時，使用驗 金屬氫氧化物（例如氫氧化納或氫氧化鉀）於濃水溶液中， 於溶劑如烷醇（例如2_丙醇）或醯胺（例如Ν，Ν_二甲基甲醯 胺）或該等溶劑之混合物中，在室溫至溶劑回流溫度（步驟 ϋ·)間之溫度進行。 視情況，其中E代表0-保護基Pri之式（χν)化合物依據 本技藝悉知之方法於步驟1中製備。 反應圖2之步驟^2__中，使反應圖1中所得之其中Ε代 表氫或0-保護基之式（XV)化合物還原。此還原反應藉還 原劑如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼烷之THF溶液，於 惰性落劑如四氫吱喃、乙醚、2,2-二甲基乙燒或甲苯中， 在室溫及溶劑回流溫度間之溫度進行。因此得到預期之式 ____ -22_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公釐）------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- I ϋ I ϋ ϋ 1 I 一：0, ϋ ϋ .1 ϋ 1 ^1 I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 II ϋ ^1 H ^1 — ^1 ϋ ^1 n I I

534906 五、發明說明（20) (II)化口物尤其，簧式（XV)化合物中E代表苯甲醯基 時，此還原反應中獲得其中E=H之式（xv)化合物及其中 E=苯甲醞基之式（XV)化合物之混合物。該等化合物依據 習知技術如層析法分離。 式（III)化合物可商業購得或可依據已知方法製備。 因此，例如，依據下列反應圖3製備式（ΙΠ)化合物。 反應圖3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(XX) co2h (XVIII)

Br (XVI)

CN (XVII) (XIX):R = CH3，-CH2CH3 飞

(xxi):z«ci，ch3so2-o”

(III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖3之步驟及垃_係依據美國化學協會期刊1941， 41，3280-3282所述之方法·進行。 步驟£^_中，由式（XVIII)之酸製備式（XIX)之酯係依據本 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 534906 A7 B7 五、發明說明（21) 技藝悉知之方法進行。 所得之酯（XIX)於步驟迫一中依據本技藝悉知之方法還原 成式（XX)之醇。 步驟e3及i係依據醫藥化學期刊1973, 14 684-687所述 方法進行。 因此所得之式（XXII)苯基乙腈衍生物依據有機化學期刊 1968,拉，4288或ΕΡ-Α-0 714 891所述方法水解成式（hi)之化 合物。 式（XVI)之溴衍生物爲已知或依據例如有機化學期刊 1971，丛(1)，193-196或美國化學協會期刊1941，位，3280-3282 所述之已知方法製備。 其中X代表—基，其中R2代表（Cl-C6)烷基或（Cl-C6) 環坑基之式（VII)化合物可商業購得或依據有機化學期刊 I957, 22, 7Π或醫藥化學期刊1992, U，2688-2696所述之已 知方法製備。 其中X代表基，其中r2代表_CR4R5C〇NR6R7之式 (VII)化合物可依據下列反應圖4製備·· C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) # 11111 線丨- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ - -24- ¾ 公 / y X U 1 Z ί c / \ f ) - / 7 \ 534906 A7 B7 五、發明說明（22 ) 反應圖4

g4 (VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖4之步骤a4中，化合物1與式（XXIII)酮化合物 於2-羥基異丁腈存在下，依據Eur· J. Med· Chem.，1"0, 21， 609-615所述方法反應。 所得之式（XXIV)腈衍生物於步驟中依據本技藝悉知 之方法水解，獲得式（XXV)之酸衍生物。 酸（XXV)於步驟£1_中猿據肽偶合反應之習知方法與式 (XXVI)之胺反應，獲得衍生物（XXVIII)。 -25- 訂---------f #-------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906

或者，步驟I中，式（XXIV)腈衍生物依據本技藝悉知 <方法水解，獲得式（XXVII)之甲醯胺衍生物，其視情況 於步| I中依據習知方法脱保護，獲得其中R6=R7=H之 式（VII)化合物。 步驟I中，在強鹼存在下，式（XXVII)化合物分別與 (C1-C3)燒基鹵或依序與兩個（Ci_C3)烷基鹵或與式 Hal-R6_RT_Hal之二鹵化物依據習知烷化方法反應，分別製 備其中I代表（C^C3)烷基及RfH或心及R7各獨立代表 (CkC3)烷基或心及&與其所附接之碳原子一起形成雜環 之式（XXVIII)化合物。 依此所得之化合物（xxvm)於步驟I中依據已知方法脱 保護，獲得預期之化合物（VII)。 其中X代表-yH-CHCONR^R7之式（νπ)化合物係依據 下列反應圖5製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用〒國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1$1#______________________ A7

534906 五、發明說明（24 ) 反應圖5

反應圖5步驟I中，依據習知烷化反應，在強鹼如氫 化鈉或醯胺鈉存在下，化合物[分別與直鏈（Ci-C4)烷基鹵 或與式Hal(CH2)m-Hal (其中m=2至5 ，及Hal代表齒原 子），在惰性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，及 在〇 °C至室溫間之溫度反應，分別獲得其中I及r5各代 表直鏈（CrC4)烷基或與其所附接之碳原子一起形成（c3-C6) 環烷基之式（XXIX)化合物。 因此所得之腈衍生物（XXIX)於步驟匕_中依據本技藝悉 知之方法水解，獲得甲醯胺衍生物（XXX)。視情況，步驟 一中，在觸媒如氧化鉑存在下，吡啶環依據習知方法氫 化，獲得其中R6及R7=H之式（VII)化合物。 步驟这1_中，式（XXX)化合物依據前述習知方法燒化，接 -27- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ ϋ I n ϋ ϋ ι .ί l·— ϋ ϋ ϋ I I I ^1 ϋ H ϋ I I I . 534906 A7 B7 五、發明說明（25 著藉習知催化性氫化使所得式（χχχη化合物還原，獲得其 中R6及/或Re η之式（VII)化合物。 其中X代表^H-CHCONIUR7之式（VII)化合物係依據 下列反應圖6製備。 反應圖6 (XXXII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 — _

a6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VII) d6 *<- Μ

R^'^^*NR6R7 r5〇 (xxxiv) c6

hnr6r7 (XXVI)

N

ti

OH (XXXIII) 反應圖6步驟I中，化合物2_與適宜有機鋰或有機鎂 衍生物如甲基鋰、氯化乙基鎂、氯化丙基鎂或戊烷二 -28- ^ .1 ^1 ϋ I n H ϋ I ^ ϋ .1 ϋ n ϋ ϋ I I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 534906 A7 B7 五、發明說明（26 ) (氯化鎂）依據ΕΡ-Α-0 625 509所述方法反應，獲得式 (XXXII)之醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此所得之醇（XXXII)於步驟I中，依據Helvetica Chimica Acta, 1972, 11(7)，2439 所述方法氧化成式（XXXIII) 酸。 酸(XXXIII)於步驟i中依據肽偶合之習知方法與式（XXVI) 之胺反應，獲得化合物（XXXIV)。 化合物（XXXIV)於步驟必_中依據已知方法脱保護獲得預 期化合物（VII)。 藉使六氫異菸酸與苯甲基溴於鹼存在下依據習知烷化方 法反應，製備化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 製備式（I)化合物或式（II)、（III)或（VII)中間物之任一步 驟中，可能需要及/或期望保護所涉及之分子上任何存在 之反應性或敏感性官能基如胺基、羥基或羧基。此保護反 應可使用習知保護基而進行，如述於J.F.W. McOmie編輯 之有機化學保護基，Plenum出版社，1973 ; T.W. Greene et P.G.M· Wutts 編輯之有機合成保護基，John Wiley and sons， 1991 或 Kocienski Ρ· J.之保護基，1994，Georg Thieme Verlag 所述者。保護基移除可在隨後之適宜階段使用本技藝悉知 且不影響其他相關分子之方法進行。 呈對映化學純態或呈消旋態之式（IV)化合物爲新穎且爲 本發明之一邵分。 以其中E代表氫之式（IV)化合物較佳。 依據本發明方法步驟la)製備式（IV)化合物。 -29- ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 534906 A7 B7 五、發明說明（27 ) 呈對映化學純態或呈消旋態之式（VI)化合物爲新穎且爲 本發明之一部分。 依據本發明方法步驟3a)製備式（VI)化合物。 呈對映化學純態或呈消旋態之式（VIII)化合物爲新穎且 爲本發明之一部分。 依據本發明變化方法步驟2b)製備式（VIII)化合物。 使式⑴化合物之消旋混合物解析可單離對映異構物。 然而較好自用以製備本發明式⑴化合物之式（π; E=H)化 合物之消旋混合物或自用以製備式（Π)化合物之中間化合 物進行解析。尤其，使下式化合物之消旋混合物進行解 析： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 詹

OH

Pr2-0-(CH2)2_C-CH2-NH2 I Ar (XIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當對式（XIII)或（II)(E=H)之中間化合物進行消旋物之解析 時，可依據與光學活性酸例如與（+)_或（_)_酒石酸或（+)_或 (-)-10-樟腦績酸形成S之已知方法進行。接著非對陕異構 物藉習知方法如結晶或層析法分離，及接著在釋出鹼後， 獲得光學純度之對映異構物。 上述式⑴化合物亦包括其中一或多個氫或碳原子以其放 射性同位素例如氚或碳-14置換之化合物。此標記之化合 物可於生物化學測試中作爲受體配位體用以研究藥物動力 -30- M氏張尺度適用中國國家標準（Cns)A4規格⑵〇 X 297公爱f 訂---------線—籌--------------------- 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 學之代謝作用。 本發明化合物經歷生物化學測試。 此化合物對速激肽受體之親和性使用放射性配位體藉數 種生物化學測試於體外評估： 1) [125I]BH_SP(以碘-125 使用 Bolton-Hunter 試劑標記之物 質P )結合至人類淋巴母細胞之NKi受體（D.G. Payan等人 之免疫學期刊1984, m，3260-3265 )。 2) [125I]His-NKA結合至藉CHO細胞選殖之人類NK2選殖 受體（Y.Takeda等人之神經化學期刊，1992,丛，740-745)。 3) [125I]His[MePhe7]NKB結合至老鼠小腦皮質、天竺鼠小 腦皮質及沙鼠小腦皮質之NK3受體以及藉CHO細胞選殖之 人類NK3選殖受體（Buell等人FEBS通訊，1992, 90- 95)。 該等測試依據X. Emonds-Alt等人所述般進行（Eur. J. Pharmacol, 1993, 250? 403-413 ; Life Sci·，1995，M，PL 27- 32)。 本發明化合物可強烈抑制物質P結合至人類IM9淋巴母 細胞之NKi受體。對人類淋巴母細胞受體之抑制常數Ki爲 10_11M 〇 對人類NK2選殖之受體抑制常數Ki爲1(Τ8 Μ及對人類 ΝΚ3選殖之受體抑制常數Ki大於10_7 Μ。 式（I)化合物爲物質Ρ對人類ΝΙ受體之有效且具選擇性 之拮抗劑。 因此，式（I)化合物亦可於動物模型中以體内評估。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------丨▲ 534906

五、發明說明（29 ) 於天竺鼠紋狀體中，局邵塗佈對NK1受體具特異性之拮 抗劑，例如[Sax^MeKO2)11]物質P ，可增加乙醯基膽鹼之 釋出。此釋出因口服投與或腹膜内投與本發明化合物而抑 制。此測试採用R. Steinberg等人之神經化學期刊，1995, 拉，2543-2548之方法。 夺亥等結果顯示式（I)化合物具口服活性，其可通過血液_ 腦障壁及可阻斷對中樞神經系統中ΝΚι受體之特異活性。 依據X· Emonds-Alt等人之歐洲藥理期刊，1993, m 4〇3_ 413所述方法於天竺鼠中評估式⑴化合物之支氣管縮小測 試。靜脈内投與式⑴化合物強烈拮抗因該等實驗條件下對 天竺鼠靜脈内投與沙普肽（septide)而謗發之支氣管收縮。 亦依據X. Emonds-Alt等人之歐洲藥理期刊，1993， 403-413所述方法於低血壓狗模型中評估式⑴化合物之體 内藥理活性。靜脈内投與式⑴化合物強烈抑制因該等實驗 條件下對麻醉之狗靜脈内投與[Sar9，Met(02)u]物質p所謗 發之低血壓。 該等結果顯示式（I)化合物可阻斷對末梢神經系統中ΝΚι 受體之特異活性。 尤其本發明化合物爲具活性之醫藥組合物，其毒性可與 其作爲醫藥品之用途不相矛盾。 上述式⑴化合物使用之日劑量爲每公斤欲治療哺乳類體 重自0.01至100毫克，較好日劑量自〇J至5〇毫克/公斤。 對人類而言，劑量較好每日自約0· 1至4000毫克，更好自 0.5至1〇〇〇毫克’視欲治療個體年齡或治療狀態（預防或治 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

— ϋ n -ϋ Bi-i 一·口、 I ϋ ϋ I I I I I ϋ I n ί I I i -^1 ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 ·ϋ ^1 ϋ ϋ —Μι ϋ I 534906

發明說明（3〇 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣 癒' )而定。 使用作爲醫藥品時，式⑴化合物一般以劑量單位投藥。 及釗里單位較好調配成其中活性物質與一或多種醫藥賦型 劑混合之醫藥組合物。 因此，依據另一目的，本發明有關含有式⑴化合物或其 醫椠可接受性鹽、溶劑化物及/或水合物作爲活性物質之 醫藥組合物。 本發明供口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、靜脈内、 、-二皮局4或直投藥之醫藥組合物中，活性物質可與習 知醫藥載體混合而對動物及人類以單位劑型投藥。適宜投 藥 < 單位劑型包括口服劑型，例如錠劑、膠囊、粉劑、顆 粒劑及口服溶液或懸浮劑；舌下及頰内投藥劑型·植入、 皮下、肌肉内、靜脈内、鼻内或眼内投藥劑型及直腸投藥 劑型。 當製成錠劑或膠囊劑型之固體組合物時，可由稀釋劑如 乳糖、微晶纖維素、澱粉、磷酸二鈣，黏結劑如聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙基甲基纖維素，粉碎劑如交聯聚乙烯吡咯烷 酮、交聯羧甲基纖維素，流動劑如氧化矽或滑石，及潤滑 劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、三山榆酸甘油酯或硬脂基富馬酸 鈉所構成之醫藥賦型劑之混合物添加至微米化或未微米化 之活性物質中。 調配物中可添加濕潤劑或界面活性劑如月桂基硫酸鈉、 聚山梨糖醇酯80或p〇l〇xamer 188。 可藉各種技術製備錠劑：直接打錠、乾燥造粒、濕潤造 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 祕 -1 ·ϋ 1_| ϋ 一I ϋ __ϋ mmmt I ϋ I ϋ ϋ n n ϋ I— i^i It I I ϋ ϋ -^1 I m 534906

五、發明說明（3! 粒、熱熔融。 錠劑可爲裸錠或包糖衣（例如包蔗糖）或以各種聚合物或 其他適宜物質包覆。 叙劑可藉製備聚合物基質或使用特定成膜聚合物而製成 快速、延緩或持釋性。 膠囊可爲軟或硬膠囊，且可以膜或其他包覆，以製成快 速、持續或延遲活性（例如經由腸内釋出）。 其不僅可含有上述調配之固體調配物，亦可爲液體或半 -固體調配物。 糖漿或甘糖劑型之製劑可含有活性物質及甜味劑，較好 爲不含卡路里之甜味劑、對輕基苯甲酸甲酯及對經基苯甲 酸丙酯作爲防腐劑，以及矯味劑及適宜著色劑。 水分散性粉末及顆粒可含有活性物質與分散劑、濕潤劑 或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及與甜味劑或矯味促進劑之 混合物。 對直腸投藥而言，使用由在直腸可熔融之黏結劑如可可 脂或聚乙二醇所製備之栓劑。 腹膜内、鼻内或眼内投藥，可使用含有藥理可相容分散 劑及/或溶解劑例如聚乙二醇之水性懸浮液、等張食鹽水 或無菌可注射溶液。 因此，爲了製備可靜脈内注射之水溶液，可使用輔溶 劑，例如醇如乙醇或二醇如聚乙二醇或丙二醇，及親水性 界面活性劑如聚山梨糖醇酯80或poloxamer 188 。爲了製 備肌肉内投藥之可注射油性溶液，可使活性物質溶於三酸 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線·1-------- - ----------- 534906 A7 五、發明說明（32 ) 甘油酯或甘油酯中。 乳霜、軟膏、凝膠、眼、為 ^ ^ 艮，罔劑及噴霧劑可供局部投藥。 其中活性物質可爲醇溶 ^ <夕層或儲存型貼敷劑及噴霧 劑可供經皮投藥。 含有例如三油酸山梨糖酶 木糖％肝g曰或油酸以及三氯氟甲烷、 二氣氟甲燒、二氯四氟乙燒、氟利昴替代物或任何其他生 理可相容推進劑氣體之氣溶膠可用於吸人投藥；亦可僅含 有活性物質或與粉狀賦型劑混合之系統。 」舌性物質亦可呈與環糊精例如…或卜環糊精或2_ 輕基丙基環糊精之複合物。 活性物★亦可視情況與一或多種載體或添加劑調配成微 膠囊或微球體。 可用於k性治療之持釋性劑型，較好使用植入物。該等 可製備成油性懸浮液或於等張介質中之微球體懸浮液態。 各㈣量單位中’式⑴活性物質之存在量爲適於所欲日劑 量者。通常’各劑量單位宜依據所欲之劑量及投藥類型而 調整，例如錠劑、膠囊等、糖錠、糖漿等、或滴劑，使得 劑量單位含0.1至1000毫克活性物質，較好自〇 5至250 毫克，每曰需投與1至4次。 雖然該等劑量爲平均狀況之舉例，但在特殊情況亦適用 較高或較低劑量，且此劑量亦爲本發明之一部分。依據一 般實務，適於各病患之劑量係由醫師依據投藥模式、及該 病患年齡、體重及反應而決定。 依據另一目的，本發明有關該式⑴化合物或其醫藥可接 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------tr---------^丨#-—----1---------------- 534906 A7 五、發明說明（33 ) 文性鹽/合片丨化物及/或水合物用以製備用以治療其中涉 及物質p及/或人類NKl受體之任何病理之醫藥品之用 途0 依據另目的，本發明有關該式（I)化合物或其醫藥可接 受性：：溶劑化物及，或水合物用以製備用以治療呼吸 道、胃腸逍、泌尿、免疫或心臟血管系統及中框神經系統 以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、嚼心及喉吐及皮膚疾病之 醫藥品之用途。 例如及以非限制性方式，式（I)化合物可用於： 作爲止痛齊J t其疋用以治療外傷性疼痛如手術後疼 痛，，神，··工叢之神經痛；慢性疼痛如因骨關節炎、風濕性 關節炎或牛皮癖關節炎所引起之關節疼痛；神經病理疼痛 如广包瘆後神經痛 '三叉神經痛、節或肋神經痛、纖維肌瘤 神經痛、灼狀神經痛、末梢神經痛、糖尿病神經痛、因化 子療法引起之神經痛、AIDS_相關性神經痛、枕骨神經 痛：膝狀神經痛或舌咽神經痛；截肢之錯覺痛；各種頭痛 如慢性或急性偏頭痛、顆骨與上領疼痛、上㈣管疼痛、 面神經痛或齒痛；癌症患者經歷之疼痛；内臟來源之疼 痛；胃腸疼4;神經壓迫引起之疼痛、激烈運動引起之疼 痛；月經疼痛；行經疼痛；腦膜炎或蜘蛛膜炎引起之疼 痛；肌肉骨骼疼痛，·椎骨狹有引起之下背疼痛、骨盤或坐 消 線 骨盤脱垂；絞痛病患者經歷之疼痛；黏連脊椎炎所引起之 疼痛；關節疼痛；燒灼、結瘢或癢疹皮膚炎引起 . 腦丘疼痛； ’ -36- 本紙張尺度適用中國國(CNS)A4規格⑽χ视公爱） 534906 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34 ) -作爲消炎劑，尤其用以治療氣喘、流行性感冒、慢性 支氣f炎（尤其是阻塞性慢性支氣管炎及C〇pd (慢性阻塞 性肺疾病））、咳嗷、過敏、支氣管痙攣及風濕性關節炎之 發灵’ a %系統之發炎疾病例如科隆氏疾病、潰瘍性結腸 炎、冒炎、内臟發炎、因非類固醇消炎劑引起之障礙、因 、、田菌例如艱難梭菌（Clostridium difficile)感染引起之發炎及 刀泌影響；發炎皮膚疾病，例如疱疹及溼疹；發炎性膀胱 疾病如膀胱炎及尿失禁；眼部發炎如結膜炎及玻璃視網膜 病；牙齒發炎如齒齦炎及齒週膜炎； -用以治療過敏疾病，尤其是皮膚疾病如蓴痳疹、接觸 性皮膚炎、特應性皮膚炎及呼吸疾病如鼻炎； _用以治療中樞神經系統疾病，尤其是精神病如精神分 裂症、躁狂及痴呆；辨識障礙如阿茲海莫氏疾病、焦慮、 Aros-相關痴呆、糖尿病神經病；抑鬱；帕金森氏疾病； 藥物依賴性；物質濫用；神智障礙、睡眠障礙、晝夜性節 律障礙、心境障礙及癲癇；當氏徵候群；亨丁頓氏舞蹈 症；壓力相關性身體障礙；神經退化疾病如皮克氏疾病或 Creutzfeldt-Jacob疾病；因疼痛、恐怖或壓力引起之障礙； -用以治療中樞神經系統發炎及自動免疫過程如Ams_ 相關感染之血液-腦障壁滲透性之修正； -作爲肌肉鬆弛劑及鎮痙劑； -用以治療急性及早發性嗔心及唱吐，例如因藥物如癌 症之化學療法所用之藥劑、治療癌症或輕癌時胸腹照射期 間之放射治療所引起之嚼心及,區吐；吸毒；由代㈣或感 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線·-------- ------------- 534906 A7 五、發明說明（35 ) 木I·生p早礙如司人或由細菌或病毒胃腸道感染所產生之毒 素；任嫌期間；前庭障礙期間如暈車、暈眩或梅尼艾氏疾 病；手術後疾病；因滲拚式帝^ △士 啊；則列腺素引起之噁心及嘔吐； 同肪道阻塞；胃腸道螺勤 、、 效、降低；心肌梗塞或腹膜炎引起之 内臟疼痛；偏頭痛；高空症·姐 ^ 门工媽，攝取鸦片類鎮痛劑如嗎啡； 胃-食道回流；食物或你+祕以 、， ， 人艮阪性不消化或過度消化，於胃 酸性或胃灼熱、反胃及言、為 .t ΘΘ灼為，例如夜間胃灼熱或用餐及 消化不良引起之胃灼熱； 用以/口療Θ腸道系統疾病如刺激性腸徵候群、胃及十 二指腸潰瘍、食道溃瘍、腹填、過度分泌、淋巴瘤、胃 炎、胃-食道回流、排泄失禁及巨結腸病； -用以治療皮膚疾病如牛皮癖、搔癢症及灼傷，尤其是 曬傷； -用以治療心血管系統之疾病如高血壓、偏頭痛之血管 疾病、水腫、栓塞、心绞痛、血管痙攣、因血管擴張引起 t循裱疾病、雷諾氏疾病、纖維變性、膠原疾病及動脈硬 化； -用以治療小細胞肺癌；乳癌、腦瘤；泌尿生殖器球體 之腺癌；輔助治療以預防遷移； -脱髓鞘疾病如多發性硬化或肌萎縮性側索硬化； -治療因抑鬱或免疫細胞功能刺激引起之免疫系統疾 病，例如風濕性關節炎、牛皮癖、克隆氏疾病、糖尿病、 肺及移植後之排斥反應； 治療排尿障礙，尤其是頻尿； -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂---------線 ------------------------ 534906 A7 B7 、發明說明（36 -治療組織胞增多，例如淋巴組織增多； -作爲食慾控制劑； -治療氣腫；雷特氏疾病；出血； -治療眼部障礙如青光眼、眼高血壓、瞳孔縮小及淚液 過度分泌； _治療或預防癲癇抽搐、顱外傷、脊髓外傷、因血管受 傷或閉合引起之腦絕寫損傷，· -治療心律及心節律障礙，尤其是疼痛或壓力所引起 者； -治療敏感性皮膚及預防或抵抗皮膚或黏膜刺激、頭皮 屑、紅斑或搔癢症； _治療神經皮膚障礙如苔癖、癢疹、癢疹性中毒性皮炎 及神經性源之嚴重癢疹； -治療潰瘍及由幽門螺旋菌（Helic〇bacter pyl〇ri)引起之所 有疾病或尿酶·革蘭氏陽性-陰性菌病； -治療由血管生成所引起之疾病或其中血管生成爲病徵 之疾病； •治療眼部及/或palbebral疼痛及/或眼部或palbebral感覺 遲魏； -作爲防汗劑。 本發明亦包含以所示劑量治療該併發症之方法。 本發明之醫藥組合物亦可含有可用以治療上述疾病或障 礙之其他活性產物，例如支氣管擴張劑、鎮咳劑、抗組織 胺、消炎劑、止吐劑及化學治療劑。 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) --------訂---------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 5349〇6 A7 B7 五、 發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列製備例及實例説明本發明，但不限制本發明。 製備例及實例中使用下列縮寫： DMF :二甲基甲醯胺 DMSO :二甲基亞颯 DCM :二氯甲烷 THF :四氫吱喃 鹽酸醚：鹽酸於乙醚中之飽和溶液 BOP :苯幷三唑-1-基氧基參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽 m.p·:溶點 RT :室溫 b.p.:沸點 矽膠Η :由Merck (Darmstad)銷售之6〇h矽膠。 質子核磁共振NMR)光譜係於DMSO-d6中在200 MHz 記錄，使用DMSO-d6峰作爲參考。化學位移以每百萬份 (ppm)表示。所觀察之訊號表示如下： s:單峰；se:寬峰；t:三峰·，qd:四峰；m:未解析之複合 峰；mt:多峰。 製備例1.1及1.2 2-[ 2-(苯甲醯基氧基）乙基]-2-( 3,4-二氣苯基）嗎啉，㈠ 異構物（製備例1.1 )及2_ ( 3,4-二氯苯基）-2- ( 2-幾基乙基） 嗎琳，㈠異構物（製備例1.2 ) 製備例1.1 :⑼：E: 〇-c〇-

Ar!

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

ϋ n ϋ -1 一•口V Βϋ n ϋ n ·ϋ I ϋ ϋ ΙΒ1 n n I* I ϋ I I ϋ n n ϋ ϋ ϋ n I I 534906 A7

五、發明說明（38 ) 製備例 1.2 : (II): E = H ; Ar A) 2- ( 3,4-二氯苯基）_2•羥基乙腈 70 克 3,4_ 一 鼠苯甲酸、90 克]Sfa：2S：>〇、λ 2 2U5於300毫升水之混 合物在R T攪掉隔夜。反應混合物冷卻 1芝〇 C，滴加含52 克KCN之⑽毫升水溶液及_混合物同時使溫度上升至 RT。反應混合物以乙醚萃耳又，有機相以水洗滌，以 ⑽眞空蒸除溶劑’獲得76克預期產物，該產物 就此使用。 B) 2- (3,4_二氯苯基）_2_ (四氫吡喃_2_基氧基）乙赌 含76克前述步驟所得化合物及〇·25克對-甲苯磺酸單水 合物之300毫升DCM之溶液冷卻至〇，滴加含39克3,4_ 一氳-2H-吡喃之50耄升DCM溶液及攬拌混合物同時使溫 度上升至RT。反應混合物以飽和NaHC〇3溶液及水洗滌， 有機相以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑，在〇 τ戊烷結晶後 獲得33克預期產物，m.p.=61 °C。 C) 4-(禾曱酿基氧基）-2- ( 3，4-二氯苯基）-2-(四氫p比喃-2-基 氧基）丁腈 56毫升之2M二異丙基醯胺鋰之THF溶液冷卻至-60 °C，滴加含32克前述步驟所得化合物之50毫升THF溶 液’及混合物在-60 C揽摔1小時。接著在-60 滴加含 25.4克苯甲酸溴乙酯之50毫升THF溶液及攪拌混合物 同時使溫度上升至R T 。反應混合物於眞空濃縮，殘留物 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

— · I n I n 1 一一口、I ϋ mmmmm n I ϋ ϋ I I l I I I it ϋ I I I n I I n I ϋ ϋ .1 n ϋ ϋ ϋ I 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化 回

A7 五、發明說明（39 ) 以乙醚萃取，有機相以水及緩衝溶液（pH=4)洗滌，以

NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在矽膠上層析，以甲 苯/Ac〇Et(1〇〇/5;v/v)混合物溶離。獲得％克預;產物，該 產物就此使用。 〇)4-(苯甲《氧基）_2_(3,4_二氯苯基）_2_(四氯p比喃小基 氧基）丁胺 34克前述步驟所得化合物、1〇克阮尼鎳之4〇〇毫升 EtOH及40¾升濃氨水溶液之混合物纟rt及大氣壓下氫 化。氯除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物置於水中，以乙醚 萃取，有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以他2犯4脱水及眞 空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上層析，以DCM/Me〇H混 合物自（ιοο/ι;ν/ν)至（100/3;v/v)梯度溶離，獲得16克預期 產物，該產物就此使用。 E) 4-(苯甲醯基氧基）_2_ ( 3,4_二氯苯基卜2•羥基丁胺鹽酸鹽 含HC1氣體之乙醚飽和溶液在RT下添加至含12克前述 步驟所得化合物之50毫升Me〇H溶液至pH=1 ，混合物在 RT攪拌1小時。反應混合物經眞空濃縮，殘留物置於 DCM中’排乾所形成之沉澱及以乙醚洗滌。自2_丙醇再 結晶後獲得3.4克預期產物，m.p.=200-204 °C。 F) 4 (笨甲驗基氧基）-2_(3,4-二氯苯基）-2•幾基丁胺， 構物 ^ 克（lS)-(+)-i〇•樟腦確酸之66〇毫升丙醇溶液回流 加熱及接著以宜次添加含78克游離鹼之前述步驟所得 合物之660亳升2-丙醇溶液，混合物攪拌隔夜及使溫度 -42-

本紙張尺度適用中國mWmTEmAi (210 χ 297~iT 534906 A7 、發明說明（ B7 冬 匕卜乾所形成I結晶，以2_丙醇洗滌，接著以乙醚 其及興二乾燥。獲得115克樟腦磺酸鹽。所得鹽自3000 :?丙醇再結晶，㈣攪拌隔夜，排乾，洗滌及乾， 耳:後d于100克樟腦績酸鹽。所得鹽自3000毫升 :’排乾’洗滌及乾燥結晶後獲得32克樟腦浐 鹽。 巧敗 α〇 = -17.3° (c=l;MeOH). 克所得鹽置於10% NaWO3溶液中，以AcOEt萃取，有 機相以水洗條至中性pH，以喊〇4脱水及眞空蒸除落 劑。在6(TC眞空乾燥後獲得17·72克預期產物，=

20 XD 49.1° (c = 1 ; MeOH). (铁T先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 G)N_ ( 2-氯乙醯基）_4-(苯甲醯基氧基）_2_ ( 3,4-二氯苯基 經基丁胺，（-)異構物 11.76克前述步驟所得化合物及3.33克三乙胺之I%古 升DCM溶液冷卻至〇 °C，滴加3.75克氯乙醯氯之ι5〇毫升 DCM溶液及混合物擾拌5分鐘。眞空濃縮反應混合物， 留物以AcOEt萃取及有機相以水、緩衝溶液（pH=2)、飽和 NaCl溶液洗滌，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。自乙 u嘴/ 異戊烷混合物結晶後獲得14克預期產物，m.p.=72-74 X：。

20 XD --28°(c=l ;MeOH). -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） • ϋ I I ϋ I I I Jf°JI .^1 I 1 ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ l· n I I I I n ' 534906

20 XD A7 B7 五、發明說明（41 ) ^^[、（苯甲醯基氧基丨乙基卜心^‘二氯苯基丨嗎啉冬 _，㈠異構物 13.5克前述步，驟所得化合物之4〇〇毫升THF溶液冷卻至 一3〇 °C，以一次添加7.02克第三丁醇鉀及混合物在·3〇 撹拌20分鐘。反應混合物於冷卻狀態眞空濃縮，殘留物 以AcOEt萃取’有機相以緩衝液（ρΗ=2)、水及飽和NaC][溶 液洗;條’以NaAO4脱水及眞空蒸除溶劑。自乙醚/異戊貌 作匕合物結晶後獲得11.87克預期產物，^4. = 134-137 °C 〇 -4.9° (c ==1 ； MeOH). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)2-[2-(苯甲醯基氧基）乙基]_2-(3,4_二氯苯基）嗎啉，（_) 異構物（製備例1.1)及2-(3,4-二氯苯基）-2- (2-羥基乙基） 嗎啉，（-)異構物（製備例1.2 ) 19.5克前述步驟所得化合物之ι〇〇毫升thf溶液在RTT 滴加至250毫升1M硼烷之THF溶液接著混合物回流加熱3 小時。接著滴加120毫升沸騰MeOH及繼續回流30分鐘。 反應混合物在冰浴上冷卻，添加50毫升鹽酸乙_溶液及 混合物在RT攪;拌隔夜。眞空濃縮反應混合物，殘留物置 於10% NsWO3溶液中，以AcOEt萃取，有機相以水洗條， 以NaJO4脱水及眞更蒸除溶劑。殘留物在η秒膠上厚 析’以 DCM/MeOH 混合物自（100/3; ν/ν)至（100/5; ν/ν)梯产 〉谷離’分離兩種化合物： -最低極性：製備例1.1化合物，m=10.4克，油狀。 -44. 訂--- I λ -線 I#------------------------ 0 Ν V -Τ- I 一 - IV ί < υ 1 乙 534906 A7 B7 五、發明說明（42) 20 α〇 - -17°(c-0J ；MeOH). -最大極性··製備例1·2化合物，m=5.3克，油狀。 20 a〇 = -20° (c = 0.5 ; MeOH). 製備例2.1 3,5-二氯苯基乙酸 (III) : Ri=Cl A) 3>二氯苯甲基氯 12.5克亞硫醯氯之20毫升氯仿溶液在RT滴加至14.5克 3,5-二氯苯甲基氯之150毫升氯仿中，接著混合物在4〇-5〇 C加熱8小時及在RT擾拌隔夜。混合物在眞空濃縮及獲 得16克預期產物，該產物就此使用。 B) 3,5-二氣苯基乙腈 6·5克氰化钾之50毫升水溶液添加至含16克前述步驟所 得化合物之50毫升EtOH溶液中，及混合物回流加熱4小 時。混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，以乙醚萃取，有 機相以水洗條’以NaJO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於 Η矽膠上層析，以庚烷/甲苯（50/50; v/v)混合物溶離及接著 以甲苯溶離。獲得7克預期產物，該產物就此使用。 C) 3,5-二氯苯基乙酸 8.4克KOH之10耄升水溶液添加至含7克前述步獻所得 化合物之50當升EtOH溶液’及接著'/昆合物回流加熱5小 時。混合物眞空濃縮，殘留物置於水中，水層以乙醚洗 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線---------1--------- 534906

五、發明說明（43 滌，水相藉添加濃HC1酸化至pH=l及混合物在RT攪拌隔 也。排乾結晶產物，以水洗條及在60 °C眞空乾燥，獲得7 克預期產物，m.p. = 112-114.5 X：。 製備例2.2 —乙基苯基乙酸 (III) ： Ri=CH2CH3 A) 3,5_二乙基溴苯 20克4-溪_2,6- 一^乙基私胺、160毫升乙酸、1 〇〇毫升濃 HC1溶液、30亳升水及1〇〇毫升m0Ii之混合物冷卻至_5 C ’滴加含6.6克亞硝酸鈉之25毫升水溶液及混合物在 RT攪拌30分鐘，反應混合物倒至17〇毫升冷卻至〇之 50% HsP〇2上，混合物在〇攪拌2小時及在RT攪拌48小 時。反應混合物以乙醚萃取，有機相以水、IN NaOH溶液 及水洗滌’以NajO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於矽膠 上層析，以環己烷溶離，獲得18克預期產物。 B) 3,5- ^乙基苯甲腊 24.7克前述步驟所得化合物及12克氰化銅⑴之7〇毫升 D M F混合物回流加熱15小時。冷卻至R T後，反應混合 物倒入50毫升水中，及在RT攪拌直至形成膠體。混合物 於冰浴上冷卻，添加15〇毫升乙二胺及混合物在RT攪拌2 小時。混合物以Ac0Et萃取，有機相以水洗滌，以Na2S〇4 脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於矽膠上層析，以環己烷 /AcOEt(95/5; v/v)混合物溶離。獲得12克預期產物。 C) 3,5-二乙基苯甲酸 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} --------訂---------線—▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 五、發明說明（44 ) 22克KOHt 15毫升水之溶液添加至含12克前述步驟所 得化合物之60亳升Et0H溶液及混合物回流加熱24小時。 反應混合物眞空濃縮，殘留物以水萃取，水相以乙酸洗 滌，水相藉添加濃HC1酸化至pH=2 ，排乾所形成之沉 澱，以水洗滌及眞空中乾燥。獲得13克預期產物。 D) 3,5-二乙基苯甲酸甲酯 13克前述步驟所得化合物之90毫升Me0H及10滴H2Sc^ 之混合物回流加熱48小時。反應混合物眞空濃縮，殘留 物置於水中，藉添加10〇/。NaHC〇3溶液中和，以水萃取， 有機相以10¼ NaHC〇3溶液及水洗滌，以NaJCU脱水及眞 空蒸除溶劑，獲得12克預期產物。 E) 3,5_二乙基苯甲醇 2.5克氫化鋰鋁之50毫升THF懸浮液冷卻至〇。〇，滴加 含12克前述步驟所得化合物之50毫升THF溶液及混合物 攪摔30分鐘。添加2.5毫升水、2.5毫升4N NaOH及7 5 毫升水而水解。過濾無機鹽及眞空濃縮濾液。獲得1〇·9克 預期產物，其就此使用。 F) 甲烷磺酸3,5-二乙基苯甲酯 8.4克甲垸磺醯氯之50毫升DCM溶液在rt滴加至含 10.9克前述步驟所得化合物及7.4克三乙胺之100毫升 DCM ί谷液及混合物擾掉30分鐘。反應混合物眞空濃縮， 殘留物置於水中，以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以 NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。獲得16克預期產物，其就此 使用。 -47- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 ϋ n. Hi aaae I i_Bi n ϋ ϋ I in ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 *^1 ^1 ^1 5349〇6 ;3.4 A7 B7 五、發明說明（45 ) G)3,5_:乙基苯基乙腈 5.15克氰化鉀之2()毫升水溶液添加至含16克前述步驟 所得化合物之100毫升DMF溶液，及混合物在8〇 t加唪^ 小時。眞空濃縮反應混合物，殘留物置於水中，以乙酸萃 取，有機相以水洗滌’以Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘 留物在Η矽膠上層析，以DCM溶離獲得3克預期產物。 Η)3,5-二乙基苯基乙酸 7.8克ΚΟΗ之1〇毫升水溶液添加至含3克前述步驟所得 化合物之50毫升EtOH溶液接著混合物回流加熱5小時。 眞空濃縮混合物，殘留物置於水中，水相以乙酸萃取，水 相藉添加濃HC1酸化至pH=l及混合物在rt攪拌隔夜。排 乾所形成之結晶沉殿，以水洗滌及眞空乾燥。獲得2 5克 預期產物。

4 NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 6H ; 2.4 : qd : 4H s : 2H ; 6.8 : m : 3H ; 12.2 : se : 1H。 製備例2.3

3,5- 一異丙基苯基乙酸 (III) : Rj- -CH \ch3 A) 4-溴-2,6-二異丙胺 17.7克2,6_二異丙胺之50毫升Me〇H& 1〇毫升乙酸之溶 液在冰浴上冷卻，滴加16克溴之5〇毫升乙酸溶液同時溫 度維持低於15 °C，且混合物在RT攬拌2小時。反應混合 物眞空濃縮，殘留物以乙醚萃取，有機相以水洗滌數 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48 - 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（46 _ 以NajCU脱水及眞空蒸除溶劑，獲得25克預期產物。 B) 3,5_二異丙基溴苯 25克前述步驟所得化合物之18〇毫升乙酸、12〇亳升水 及35毫升濃HC1溶液之混合物冷卻至〇，滴加含76克 亞硝酸鋼之30毫升水溶液同時溫度維持低於5 Ό及混合 物在-5 C攪拌30分鐘。反應混合物倒入冷卻至〇乇之75 毛升50 /〇 HJO2中及混合物攪掉隔夜，使溫度溫至。反 應混合物以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以Nadh脱水及 眞空蒸除溶劑。殘留物以矽膠層析，以環己烷溶離獲得 16.2克預期產物。 C) 3,5-二異丙基苯甲腈 16.2克前述步驟所得化合物及6 95克氰化銅⑴之5〇毫 升DMF混合物回流加熱18小時。冷卻至rt，反應混合物 倒入150毫升水中及在RT攪拌3〇分鐘。混合物在冰浴上 冷卻，添加150毫升乙二胺及混合物在RT攪拌2小時。混 合物以AcOEt萃取，有機相以水洗滌，以Na2S〇4脱水及眞 空蒸除溶劑。殘留物以矽膠層析，以環己烷/AcOEt(100/5; v/v)混合物溶離獲得55克預期產物。 D) 3,5-二異丙基苯甲酸 6.7克KOH之10亳升水溶液添加至5 5克前述步驟所得 化合物之50毫升EtOH溶液中，及混合物回流加熱18小 時眞立;辰縮反應混合物’殘留物置於水中，水相以乙酸 萃取’水相藉添加濃HC1酸化至pH=l ，排乾所形成之結 晶沉澱，以水洗滌及乾燥。獲得54克預期產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-49- 534906

E) 3,5-二異丙基苯甲酸乙酯 、發明說明（47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.4克前述步驟所得化合物之1〇〇亳升m〇H溶液及扨滴 Hjcu之混合物回流加熱18小時。反應混合物眞空濃縮， 殘留物置於水中，藉添加10%NaHc〇yi液中和，以乙醚 萃取，水相以水洗滌，以NajO4脱水及眞空蒸除溶劑。獲 得6克預期產物。 F) 3,5-二異丙基苯甲醇 6克前述步驟所得化合物之5〇毫升THF溶液在RT滴加 至含1克氫化鋰鋁之25毫升THF懸浮液及混合物攪拌3〇 分鐘。反應混合物藉添加1毫升水、1毫升4n NaOH及3 亳升水而水解。過濾無機鹽及眞空濃縮濾液。殘留物以 DCM萃取，有機相以水洗滌，以抓2§〇4脱水及眞空蒸除 溶劑’殘留物於石夕膠上層析，以環己燒/ Ac〇Et (100/5; v/v) 混合物溶離，獲得4.4克預期產物。 G) 甲烷磺酸3,5-二異丙基苯甲酯 2.88克曱烷磺醯氯之1〇毫升DCM溶液在RT滴加至含 4.4克前述步驟所得化合物及2.5克三乙胺之50毫升DCM 溶液及混合物攪捽30分鐘。反應混合物以水洗滌，有機 相以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。獲得6.2克預期產物。 H) 3,5-二異丙基苯基乙腈 1.8克氰化鉀之10毫升水溶液添加至含6.2克前述步驟 所得化合物之40毫升EtOH溶液，及混合物回流加熱3小 時。眞空濃縮反應混合物，殘留物置於水中，以乙醚萃 取，有機相以水洗滌，以Na2S04脱水及眞空蒸除溶劑。殘 -50- 本紙張尺屋適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)" _~ --------僉·-------IJ---------$ 裇 {請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 ----- B7 五、發明說明（48 ) 留物在矽膠上層析，以環己烷/AC0Et(100/5; v/v)混合物溶 離獲得2.2克預期產物。 I) 3,5_二異丙基苯基乙酸 3.8克KOH之10毫升水溶液添加至含2 2克前述步驟所 得化合物之40毫升EtOH溶液接著混合物回流加熱5小 時。眞空濃縮混合物，殘留物置於水中，水相以乙醚萃 取’水相藉添加濃HC1酸化至pH=l，以DCM萃取及有機 相以水洗滌’以NajO4脱水及眞空蒸除溶劑，獲得2克預 期產物。 製備例3.1 2_ (哌啶_4·基）異丁醯胺鹽酸鹽 (VII)，HC1 ·· X=-CH-C(CH3)2-CONH2

I A) 甲基·2·(吡啶基）丙腈 3克批啶_4_基乙腈鹽酸鹽之50毫升DMF混合物冷卻至 〇 C ’小量添加2.6克60%氫化鈉油狀物及混合物在RT攪 拌2小時。反應混合物於冰浴上冷卻，滴加6克甲基破及 混泛物在RT揽摔隔夜。反應混合物倒入水/冰混合物上， 以乙醚萃取，有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以MgS04脱水 及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上層析，以DCM接著 以DCM/MeOH (98/2; ν/ν)混合物溶離，獲得2.39克油狀預 期產物，其經結晶。 Β) 2- 〇比淀-4-基）異丁醯胺鹽酸鹽 2.39克前述步驟所得化合物及10毫升濃h2S04溶液之混 合物在100 °C加熱15分鐘。反應混合物冷卻至RT，添加 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906

五、發明說明（49 ) 0克冰’混合物藉添加濃NaOH溶液驗化至pjj=i4，滤除 無機鹽，濾液以Ac0Et萃取接著以DCM萃取，合併之有機 相以MgS〇4脱水、過濾及眞空蒸除溶劑（m p =134 ι， 鹼）。產物溶於丙酮，混合物藉添加鹽酸乙醚溶液酸化至 PH=1 ’排乾所形成之沉澱，獲得2 9克預期產物。 c) 2_ (旅啶_4·基）異丁醯胺鹽酸鹽 2.9克前述步骤所得化合物、1克pt〇2及5〇毫升Me〇H 之混合物在60 °C及60巴壓力下氫化3天。在矽藻土上濾 除觸媒及濾液以MeOH洗滌及眞空濃縮。殘留物置於乙腈 中’排乾所得沉殿’以乙腈洗務接著以乙酸洗務，獲得 2.5克預期產物。m.p.>260 °C。 製備例3.2 2-(哌畊-1-基）異丁醯胺二鹽酸鹽 (VII), 2HC1 ： X=-N-C(CH3)2-CONH2

I A) 2-(4-苯甲基哌畊-1-基）-2-甲基丙腈 4.5毫升丙酮、20克無水MgSCU、10克N，N-二甲基乙縫 胺、10克1-苯甲基喊畊及9.5毫升2-經基異丁腈經混合及 混合物激烈攪拌下在45 °C加熱48小時。反應藏合物倒入 冰上級攪拌30分鐘。混合物以乙醚萃取，有機相以水洗 滌數次，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑，獲得1 3克預期 產物。 B) 2-(4-苯甲基哌畊-1-基）異丁醯胺二鹽酸鹽 13克前述步驟所得化合物及130毫升90% H2S〇4溶液之 混合物在110 °C快速加熱30分鐘。冷卻至RT後，反應混 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r · ϋ ϋ ϋ 1 1 ϋ 一^I I ϋ ϋ I ϋ I -ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ml· I ϋ ϋ ϋ ^1 1 ϋ ^1 ϋ ^1 ^1 - 534906 A7 ---*-----B7____五、發明說明（50 ) 合物倒入冰上，藉添加濃NH4OH溶液鹼化至pH=10，及排 乾所形成 < 結晶產物。產物溶於DCM及有機相以MgS04 脱水及興空移除溶劑。產物置於鹽酸乙醚中及排乾所形成 炙沉澱，獲得9.5克預期產物。 C) 2-(喊啡-1-基）異丁醯胺二鹽酸鹽 1.3克前述步驟所得化合物及〇18克1〇%鈀/碳之毫 升95% EtOH混合物在rt及一大氣壓下氫化隔夜。經矽藻 土滤除觸媒及眞空濃縮濾液，獲得0.6克預期產物。 製備例3.3， 1-(喊呼-1-基）環己烷甲醯胺二鹽酸鹽

(VII),2HC1;X :Ν·

CONH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) l-(4-苯甲基哌畊—^基）環己腈 5.7克環己酮、20克無水MgSCU、10克N，N-二甲基乙醯 胺、10克1-苯甲基哌畊及9.5毫升2-羥基異丁腈經混合及 混合物激烈攪拌下在45 °C加熱48小時。混合物以乙醚萃 取’有機相以水洗滌數次，以NaJO4脱水及眞空中蒸除溶 劑，獲得15克預期產物。 B) 1(4-苯曱基哌畊-1-基）環己烷甲醯胺二鹽酸鹽 依據製備例3.2步驟B之程序，自15克前述步驟所得化 合物及50毫升90% H2S〇4溶液製備此化合物，獲得5.5克 預期化合物。 ’ C) (哌畊-1-基）環己烷甲醯胺二鹽酸鹽 -53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨'-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 _______B7 五、發明說明（51 ) 依據製備例3.2步驟C之程序，自2.3克前述步锻所得 化合物、0.3克10%鈀/碳於30毫升95% EtOH溶液製備此 化合物，獲得1.6克預期化合物。 製備例3.4 N，N-二甲基-2·(哝畊·1-基）異丁醯胺二甲酸鹽 VIII，2HC02H ·· x=-n-c(ch3)2-con(ch3)2

I A) N，N-二甲基_2-(4-苯甲基哌畊-1_基）異丁醯胺 1 ·44克6〇%氫化納油狀物逐次添加至含2.6克製備例3.2 步驟B之化合物（游離鹼）之50毫升無水THF混合物中。 接著滴加1 . 3毫升甲基碘及混合物在RT攪摔4小時。反 應混合物倒入水中，以乙醚萃取，有機相以MgS04脱水及 眞空蒸除溶劑，獲得1.8克預期產物。 B) N，N- 一甲基(喊__1-基）異丁酸胺二甲酸鹽 2克甲酸銨及0.5克5%鈀/碳添加至含1.8克前述步驟所 得化合物之30毫升MeOH溶液中，及混合物在rt揽摔4 小時。在矽藻土上濾除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物置於 AcOEt中及排乾所形成之沉澱，以AcOEt洗滌及乾燥，獲 得1.2克預期產物。 製備例3.5 1-(哌啶-4-基）環己烷甲醯胺鹽酸鹽 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------線—赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 B7 五、發明說明（52 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 1-(吡啶-4-基）環己烷甲腈 3克峨淀-4-基乙腈之50毫升DMF之混合物冷卻至〇 °C，小部份添加2.6克60%氫化鈉油狀物及混合物在RT ^ 摔1小時30分鐘：反應混合物在冰浴上冷卻，滴加2.7毫 升1，5-二溴戊烷及混合物在RT攪拌48小時。反應混合物 倒入飽和NHfl溶液中，以乙醚萃取，有機相以水洗滌三 次，以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於η矽膠上層 析，以DCM接著以DCM/MeOH (98/2; ν/ν)混合物溶離，獲 得2.5克預期產物，m.p.=79 °C。 B) 1 -(吡啶-4-基）環己燒曱醯胺鹽酸鹽 2.5克前述步驟所得化合物及15毫升濃h2S〇4溶液之混 合物在100 °C加熱15分鐘。反應混合物冷卻至RT，倒入 冰上’藉添加濃NaOH溶液驗化至pH=14，排乾所形成之 沉殿，以水洗滌及乾燥。所得產物溶於丙酮中，藉添加鹽 酸乙醚酸化至pH=l ，在RT攪拌30分鐘，及排乾所得沉 澱，獲得3克預期產物，ηι ρ =224。(：（分解）。

C) 1 - ( 0辰啶-4-基）環己燒甲醯胺鹽酸鹽 2·9克前述步驟所得化合物、〇.5克pt〇2及50毫升Me〇H 之混合物在60 °C及80巴壓力下氫化3天。在矽藻土上滤 除觸媒及眞空濃縮濾液s殘留物置於乙腈中，在rt攪掉 1小時及排乾所形成之沉澱，獲得2.7克預期產物， ______-55- 本紙張尺k適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " '~ --------^---------^i^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（53) m.P =235 〇C。 製備例3.6 1-（哌哫_4_基）環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 (VII), HC1 : X = ^CH^CONt^ A) l-(吡啶-4-基）環丙烷甲腈 3·5克吡啶冬基乙腈及2.6毫升1，2-二溴乙烷依序添加 至含2.5克酸胺鈉之8〇毫升DCM混合物中，及混合物在 RT攪拌隔夜。反應混合物倒入水中，以Ac〇Et萃取，有機 相以水洗滌，以NaJCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於矽 膠上層析，以DCM接著以DCM/Me〇H混合物自（99/1; v/v) 至（95/5; v/v)溶離，獲得2 5克預期產物。 B) 1· 〇比啶-4-基）環丙燒甲醯胺鹽酸鹽 2·5克前述步驟所得化合物及2〇毫升％% h2S〇4溶液之 混合物快速加熱至100Ό及混合物在1〇〇r攪拌〗小時。 冷部至RT後，混合物倒入冰上，藉添加2〇% NH4〇H溶液 鹼化至pH=7 ，排乾所形成之沉澱，以水洗滌及乾燥。所 4于產物么於DCM中，藉添加鹽酸乙醚酸化至pHy ，及排 乾所仔"b炎’獲得1 · 8克預期產物〇 C) 1-(味淀-4 -基）環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 1.8克前述步驟所得化合物及0·6克pt〇^ 5〇亳升驗如 之混合物在80 °C及100.巴壓力下氫化15小時。在碎藻土 上濾、除觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物中添加乙腈直至脾得 ____ - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公i --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 534906 酯及25克 κι Β7 五、發明說明（54 ) 結晶作用，排乾及乾燥後，獲得1.7克預期產物 製備例3.7 N，N-二甲基-2-(喊淀_4_基）異丁 g盛胺鹽酸鹽 (VII)，HC1 : X=_CH-C(CH3)2-C〇N(CH3)2 A) 1-苯甲基哌啶-4-甲酸乙酯 3〇克苯甲基溴滴加至含25克六氫異菸酸乙_〜兄 ΚΑ〇3之125毫升DMF混合物中，同時反應混合物溫度維 持在25至3〇°C間及接著混合物在RT攪拌i小時。反應混 合物倒入1升冰冷卻之水中，以乙醚萃取2次，有機相以 水洗滌，以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。所得油在減壓下 蒸餘’獲侍 29.2 克預期產物，b.p. = 120_122 (2.7 Pa)。 B) 2- ( 1_苯甲基旅淀·‘基）丙-2-醇 24.73克前述步驟所得化合物之1〇〇毫升苯之溶液滴加至 含200毫升1.5Μ甲基鋰溶液（與溴化鋰於乙醚中之複合物） 同時介質溫度維持在25至30 t間，接著混合物回流加熱 48小時。反應混合物冷卻至RT及接著倒入權亳升飽和 ni^ci水溶液（預先以冰浴冷卻）。混合物以乙醚萃取3 /人，口併之有機相以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物 溶於10G毫升丙_中，混合物冷卻至ΐ()χ：，藉添加鹽酸乙 酸酸化S pH-l及排乾所形成之沉殿及以丙嗣/乙酸（5〇/5〇; v/ν)混合物洗滌，獲得24 5克鹽酸鹽態之預期產物， m.P’一204 C。爲了得到游離鹼，鹽酸鹽置於濃Na0H溶液 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -- ml —--訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，以乙醚萃取，以Mgs04脱水及眞空蒸除溶劑，獲得 克預期產物，m.p.=66 °C。 C) 2-(l-苯甲基哌啶_4_基）·孓甲基丙酸 5.98克％%硫酸及4.42克30%發煙硫酸之S〇3混合物冷 卻至3 °C及滴加含2克前述步驟所得化合物之155克 100%甲酸之溶液，同時溫度維持低於1〇。混合物在 °C攪拌2小時及使溫度回至RT且混合物在RT攪拌隔夜。 反應混合物倒於冰上，藉添加濃Na〇H溶液及藉添加濃 NHWH溶液調整至pH=6 5，以DCm萃取3次，合併之有 機層以MgSCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物置於丙酮中， 排乾所得沉澱及乾燥。獲得丨22克預期產物，历p =195 °c。 D) N，N-二甲基_2_(1_苯甲基哌啶_4基）異丁醯胺鹽酸鹽 1·2克前述步驟所得化合物、〇·8毫升三乙胺、28毫升 2Μ二甲胺之THF溶液及2 5克bop之20毫升DCM混合物 在RT禮拌1小時。反應混合物眞空濃縮，殘留物置於乙 醇中’有機相以水、1N NaOH溶液及飽和NaCl溶液洗 鲦’以MgSCU脱水及眞空濃縮溶劑。殘留物於η矽膠上層 析’以DCM及接著以DCM/Me〇H混合物自（99/1; ν/ν)至 (95/5; ν/ν)梯度溶離，所得產物溶於丙酮及混合物藉添加鹽 酸乙醚酸化至ΡΗ=1 ，排乾形成之沉澱及乾燥，獲得0.8 克預期產物，ηι.ρ.=229。(：。 Ε) Ν，Ν· _甲基-2-(旅淀-4-基）異丁醯胺鹽酸鹽 〇·8克前述步驟所得化合物及〇 2克10%鈀/碳之20毫升 -58 - 本紙張尺庋週用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 X 297公釐） --------tr---------^WW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 CH, A7 五、發明說明（56

MeOH混合物在大氣壓下及RT中氫化隔夜。經珍藻土濟、除 觸媒及眞空濃縮濾液。殘留物溶於乙腈，添加乙醚，排乾 形成之沉澱及乾燥，獲得0.51克預期產物，m p ==258 ^。 製備例3·8 2-甲基-1-(嗎啉-4-基）-2_(哌啶-4-基）丙_ι_酮鹽酸鹽 XH, / \ (VII), HC1:X= )CHAc〇-K’ '0 / \ / A) 2-(l-苯甲基.哌啶-4-基）-2-甲基-i-(嗎啉_4_基）丙酮鹽 酸鹽 1克製備例3.7步驟C所得化合物及L2毫升亞硫醯氯 之2〇當升1，2_二氯乙抗之混合物在。〇加熱3小時。眞 空濃縮反應混合物，所得醯氯溶於20毫升DCM，此冷、、广 添加至含0.7克嗎琳、ΐ·6氅升三乙胺之2〇亳升dcm之混 合物（預先冷卻至0 °C )及混合物在rt攪拌24小時。此反 應混合物眞空濃縮，殘留物以乙醚萃取，有機相以 NaOH溶液、水洗滌，以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑。所 得產物溶於丙酮中，混合物藉添加鹽酸乙·酸化至 pH=l，排乾所得沉澱及乾燥，獲得〇.7克預期產物。 B) 2-甲基-1-(嗎琳w基）(味啶-4·基）丙_1-酮鹽酸鹽 〇·7克如述步薇所得化合物、〇 7克甲酸錢及〇 2克 鈀/碳之10毫升Me〇H混合物在RT攪拌4小時。以矽藻 土濾除觸媒及濾液經眞空濃縮。殘留物溶於乙腈，添加乙 醚，排乾形成之沉澱及乾燥，獲得〇·46克預期產物， _________>59- 私紙張尺度適用中_冢標準（⑽―規格ϋ χ挪公 ------------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7

五、發明說明（57 ) m.p.=225 〇C 〇 實例1 2- [ 2- ( 4-環己基哌畊小基）乙基]( 3屮二氯苯基）冰 [2-(3,5- —甲基苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽單水合物㈠異 構物 '

A)2-[2-(苯甲醯基氧基）乙基]_2-(3,4_二氯苯基）_4·[2_ (3，5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉單一異構物 2.2克製備例1.1所得化合物、I"克三乙胺及ο%克 3,5-二甲基苯基乙酸之40亳升DCM之混合物在冰浴上冷 部，添加2.85克ΒΟΡ及混合物攪拌3小時同時使溫度回至 R Τ 。反應混合物眞空濃縮，殘留物以Ac〇Et萃取，有機 相以水、10%Na2C〇3溶液、水及飽和NaC1溶液洗滌，以 NaACU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於η矽膠上層析，以 DCM/MeOH (100/0.5, ν/ν)混合物溶離，獲得2·4克油狀預期 產物。 3)2-(3,4-二氣苯基）_2-(2-羥基乙基）-4-[2-(3,5-二甲基苯 基）乙醯基]嗎琳單一異構物 2.4克前述步驟所得化合物及17毫升30% NaOH水溶液 之30毫升MeOH混合物在RT攪摔30分鐘。反應混合物眞 空濃縮，殘留物置於水中，以AcOEt萃取，有機相以水、 飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑，獲 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

奏 , ·1111111 » — — — — — — — — I — — — — — — — — — — — — — — — — —— — _ II 534906 A7

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20 XD 得1·92克油狀預期產物。 C) 2-(3,4-二氣苯基）_2_[2_(曱燒績酿基氧基）乙基]冰π (3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉單一異構物 ㈣克前述步戰所得化合物及請毫升三乙胺之％毫 升觀溶液在冰浴上冷卻及滴加含〇57克甲燒料氣之 1〇毫升卿溶液及混合物攪拌5分鐘。反應混合物眞空 Μ ’殘留物置於水中’以AeQEt萃取，有機相以水、和

NaCl溶液洗務，e Na2S〇4脱水及眞空蒸除溶劑，獲得以 克油狀預期產物。 D) 2- [ 2- ( 4-環己基喊喷1 _基）乙基]_2_ ( 3 +二氯苯基卜4· [2- ( 3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽單水合物， ㈠異構物 1.1克前述步驟所得化合物、0·56克環己基哌畊及 0.61克ICO3之2毫升DMF混合物在80 X：加熱3小時。冷 至R T後’於反應混合物中添加冰水，混合物以八〇〇设 萃取，有機相以水、和NaC1溶液洗滌，以Na2S〇4脱水及 眞2瘵除溶劑，。殘留物在H矽膠上層析，以DCM/Me〇H (100/3; v/v)混合物溶離。所得產物溶於DCM，添加鹽酸乙 醚至pH=l及混合物眞空濃縮。於DCM/戊烷混合物中濃縮 後獲得0.51克預期產物。 -28.7° (c = I ； MeOH). ^NMR : 〇 (ppm): qj t0 2.45 ; m : 18H ; Z5 to 4.65 : m : 19H ; 6.4 to 7.8 : m : 6H ; ll,8:s:2H. 61- 本紙張尺度週用宁國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ---------------------訂---------線 1#-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59 ) 實例2 [ 2- (4-環己基哌畊-1-基）乙基]-2- ( 3,4-二氯苯基）冬 3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽半水合物，（+)異 構物 (I),2HC1:X=、广（；Κι=α ; Ar Α)2·[2-(苯曱醯基氧基）乙基；μ2_(3,4_二氯苯基 (3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物 依據實例1步驟Α之程序，自1.92克製備例1.1所得化 合物、1.27克三乙胺、1.04克3>二氯苯基乙酸、35毫 斤DCJVI及2.46克BOP製備此化合物，獲得2.2克油狀預期 產物。 別2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5-二氯苯基）乙醯基]-2-(2-羥 基乙基）嗎琳，單一異構物 依據實例1步驟B之程序，自2.2克前述步驟所得化合 物、1.5毫升30% NaOH水溶液及30毫升MeOH製備此化 合物，獲得1.8克油狀預期產物。 C) 2- ( 3,4_二氯苯基）冬[2- ( 3,5-二氯苯基）乙醯基]-2- 〇 (甲烷磺醯基氧基）乙基]嗎啉，單一異構物 依據實例1步驟C之程序，自I.8克前述步驟所得化合 物、0.59克三乙胺、3 0毫升DCM及0.49克甲烷磺醯氯之 10亳升DCM製備此化合物，獲得2克油狀預期產物。 D) 2-〇(‘環己基哌畊-i-基）乙基]-2-(3,4-二氯苯基 ___ -62- 本、、氏又週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1------------------訂---------線—0--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5349〇6 A7 B7 五、 發明說明（60 ) U-(3,5-二氣苯基）乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽半水合物，㈩ 異構物 依據實例1步驟D之程床，6 4 ， 心狂序，自1克前述步驟所得化合 物、0.45克1-環己基哌啩、〇 1 u ：)i 无 K2C03 及 2 耄升 DMF 製備此化合物，獲得0.54克預期產物。 20 α

D +i.2° (c=l ;MeOH). H NMR : δ (ppm) ·· 0·8 to 2.5 ·· m : 12H ; 2.55 to 4·4 : m : 19H ; 7,0 to 8.0，m，6H， U.6:s:2H. ' ’ ’ 實例3 2· [ 2- ( 4-環己基哌畊小基）乙基]( 3 +二氯苯基）冬 [2- [ 3,5-雙（二氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉二鹽酸鹽半水合 物，（+)異構物 (I), 2HC1: X' ο~·ν： ；R, = CF. ; Ar:

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 2- [ 2-(苯甲醯基氧基）乙基]_2_ ( 3,4-二氯苯基）_4_ [ 2_ [3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，單一異構物 依據實例1步驟A之程序，自2.23克製備例1.1所得化 合物、1.48克三乙胺、1.59克3,5-雙（三氟曱基）苯基乙 酸、40毫升DCM及2.85克B0P製備此化合物，獲得2 4 克油狀預期產物。 B) 2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯 基]-2-(2-羥基乙基）嗎啉，單一異構物 依據實例1步驟B之程序，自2.4克前述步驟所得化合 -63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - n ϋ H ϋ I ϋ 一5’ I n n ϋ ϋ ϋ I I ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ .1 l·- n n I n ϋ n i n n . 534906 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（61 ) 物、1.4毫升30% NaOH水溶液及30毫升MeOH製備此化 合物，獲得2克油狀預期產物。 C) 2- ( 3,4-二氯苯基）-4- [2- [ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯 基]-2- [ 2-(甲燒績醯基氧基）乙基]嗎”林，單一異構物 依據實例1步驟C之程序，自2克前述步驟所得化合 物、0.57克三乙胺、30毫升DCM及0.47克甲烷磺醯氯之 10毫升DCM製備此化合物，獲得2.29克油狀預期產物。 D) 2- [2-(4-;衣己基口瓜呼-1-基）乙基]-2-(3,4-二氯苯基）-4_ [2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]乙酿基]嗎琳二鹽酸鹽半水 合物，（+)異構物 含1克前述步驟所得化合物、0.29克1-環己基井及 0.71克K2C03之3毫升DMF之混合物在80-100。(：加熱2小 時，冷卻至RT後，反應混合物倒入水中，以Ac〇Et萃 取’有機相以水洗滌，以NaAO4脱水及眞空蒸除溶劑。殘 留物於Η矽膠上層析，以DCM/MeOH混合物自（100/2; v/v) 至（100/5; v/v)梯度溶離。所得產物溶於DCM，添加鹽酸乙 醚至pH=l及混合物眞空濃縮，自DCM/戊烷濃縮後獲得 〇·6克預期產物。 20 cx〇 = ^23.4° (c = 0.5 ；MeOH). !HNMR : δ (ppm) : 0.8 to 2.6 ; m ; 12H ; 2,6 to 4.3 ; m : 19H ; 7.1 to S.O ： m ： 6H 11.8 : m : 2H. · 實例4 2-[2-[4-(l-胺基甲酿基-i-甲基乙基）喊淀基]乙基] -2- ( 3,4- 一氯苯基）-4- [ 2- ( 3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎巧木鹽 ______ _ 64 _ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線—表 534906

五、發明說明（62 ) 鹽倍半水合物，㈠異構物 (I), HCI: X « H2NCO-C(CH3)rCH- ； Rt = -CH3 ; Ar -Ci

Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八)2-(3,4-二氯苯基）-2-(甲醯基甲基）-4-[2-(3,5-二甲基苯 基）乙醯基]嗎啉單一異構物 含〇.63毫升草醯氯之20毫升DCM溶液在氮氣中冷卻至 -60 °C，滴加1.3毫升DMSO之20毫升DCM溶液接著滴加 含2.55克實例1步驟B所得化合物及1.84亳升DMs〇之 20毫升DCM溶液。混合物在-60 X：攪拌3 〇分鐘，使溫度 升至-50 C，添加5.2耄升三乙胺及混合物攪;拌同時溫度 升至RT。反應混合物以2N HC1、水、飽和NaHC03溶液 及水洗條，有機相以MgS〇4脱水及眞空蒸除溶劑，獲得 2·38克預期產物。 B) 2- [2· [4-( 1-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶小基]乙基] -2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5-二甲基苯基）乙醯基]嗎，林 鹽酸鹽倍半水合物，㈠異構物 在RT及氮氣中，於含0.64克前述步驟所得化合物之30 毫升DCM溶液中添加0.26克製備例3.1所得化合物（游離 鹼）接著添加0.74克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸，及 混合物在RT攪拌隔夜。反應混合物藉添加NaHC03溶液鹼 化至pH=8 ，以DCM萃取，有機相以水洗滌3次，以 MgS04脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在Η矽膠上層析，以 DCM/MeOH 混合物自（100/1; ν/ν)至（100/5; ν/ν)梯度溶離。所 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------爷邊 534906 A7 B7 五、發明說明（《 ) 得產物溶於DCM，添加鹽酸, 、 敲乙醚至ΡΗ=1 ，排乾所册 I沉澱及乾燥，獲得0.631克預期產物。 4

20 lD aV = -23.S° (c - 0.5 ; MeOH). lHNMR;5(ppm):0<8t〇l,2:se：6H；l,2t〇2.0：m:6H;2.0to4,8：m〇lH ^ t〇8.8:m:8H;10.2:se: 1H. ’ n J 0,b實例52-[2-[4-(1-胺基甲醯基甲其 甲基乙基）哌哫基]乙基 一 2- ( 3,4-二氯苯基）-4_ [ 2- ( 3,5-二 f 其贫並、, —乙基冬基）乙驗基]嗎琳蹢 酸鹽半水合物，㈠異構物 1 (I), HC1; X = H2NC〇.C(CH3)2-CH- ； Rj = .CH2CH3 ; Ar:

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A)2-[2-(苯甲醯基氧基）乙基卜2_(3,4_二氯苯基）冰 (3,5-二乙基苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物 含2·27克製備例1，1所得化合物之25毫升dcm溶液冷 卻至0 Ό，添加1.15克製備例2.2所得化合物、〇72克三 乙胺及3.17克ΒΟΡ及混合物攪拌丨小時。反應混合物以 DCM萃取，有機相以水、緩衝液（ρΗ=2)、水、1〇%Na2C〇3 溶液及水洗滌’以NaACU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物在 Η矽膠上層析，使用DCM及接著以DCM/MeOH (100/1; Wv) 混合物溶離，獲得3· 1克預期產物。6)2-(3,4-二氯苯基）-2-(2-羥基乙基）-4-[2-(3,5_二乙基苯基）乙酿基]嗎ρ林單一異構物3.1克前述步驟所得化合物及1.5毫升30% NaOH水溶液 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I**-· --------t--------------------------------- 534906 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64 ) 於130毫升之MeOH混合物在RT攪拌1小時。眞空濃增 反應混合物’殘留物以AcOEt/乙酸（50/50; v/v)混合物萃 取，有機相以水洗滌3次，以NaJO4脱水及眞空蒸除溶 劑。殘留物於Η矽膠上層析，使用DCM及接著 DCM/MeOH (100/2; ν/ν)混合物溶離，獲得2克預期產物。 〇2-(3,4-二氯苯基）-2-(甲醯基甲基>4-[2-(3,5-二乙基苯 基）乙醯基]嗎啉單一異構物 依據實例4步驟Α之程序，自〇.67克草醯氯之2〇亳升 DCM、1.0克DMSO之10毫升DCM、2.0克前述步驟所得 化合物及1.44克DMSO之20毫升DCM及2.9克三乙胺製備 此化合物，獲得1.95克預期化合物。 D)2-[2-[4-(l-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶基]乙基] -2- ( 3,4- 一氣本基）-4- [ 2- ( 3，5-二乙基苯基）乙醯基]嗎琳 鹽酸鹽半水合物，㈠異構物 依據實例4步驟B之程序，自0.58克前述步驟所得化 合物之50毫升DCM、0.23克製備例3.1所得化合物（游離 鹼）、0·58克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸製備此化合 物，獲得0.4克預期化合物。 2〇 = -23.4° (〇 = 0.5 ;MeOH), 】HNMR : δ (ppm) : 0,6 to 1.8 ·· m : 18H ; 1.8 to 4·8 : m : 19H ; 6·4 to S.0 : m : 8H ； 9.8 to 10.2 : se : 1H. 實例6 2- [2- [4-( 1-胺基甲醯基環己基）哌啶_1-基]乙基]_2一 (3,4- 一鼠冬基）-4- [ 2- [ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -—A_w^--------訂---------線—赢

-^1 ϋ n ϋ ϋ ϋ I I

-ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ n I I ϋ ·.1 I 534906 A7 五、發明說明（65 ) 淋鹽酸鹽，（+)異構物 (I), HC1: X - = CF3 ； Ar ：

A) 2- ( 3,4- 一鼠苯基）·2-(甲酿基甲基）[2_[3,5_雙（二氣甲 基）苯基]乙醯基]嗎4，單一異構物 依據實例4步驟A之程序，自0·62毫升草醯氣之^毫 升DCM、1.26毫升DMSO之15毫升DCM、3·15克實例^ 步驟Β所传化合物及ι·8ΐ毫升DMSO之15毫升dcm及 5.12毫升三乙胺製備此化合物，獲得3.13克預期化合物。 B) 2-[2-[4-(1-胺基甲醯基環己基）哌啶小基]乙基卜2 (3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基] 嗎啉鹽酸鹽，（+)異構物 依據實例4步驟B之程序，自〇·5克前述步驟所得化合 物t 20耄升DCM、0.198克製備例3·5所得化合物（游離 鹼）、0.46克三乙醯氧基硼氫化鈉及7滴乙酸製備此化合 物，獲得0.467克預期化合物。 -I ^-------------------訂---------線 1^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α2^ =十 28,83(C = 0.5;Me〇H). ^NIvlR : δ (ppm) : 0.6 to 1.9 : m : 12H ; 1.9 to 4,5 : m : 18H ; 6.8 to 8.2 ； m : 8H ; 9,8 to l〇*4 ： 2$ : 2H. 進行前述實例所述程序，製備表丨所列之本發明化合 物 68- 表紙張尺㈣财目贿鮮(CNS)A4規格（210 X 297公釐_ 534906 A7 B7 五、發明說明（66 )

表I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例 X Ri 鹽，水合物 NMR a^°(〇 = 〇.5;MeOH) 7 (a) * /CH3 h2ncoc-n( ch3 2HC1? 1.5 H2〇 NMR -270 8 (b) -ch3 2HCI，1 H2〇 NMR -24,6° 9 (c) C' ,ch3 h2nco-c-n^ -ch2ch3 2HC1, 0.75 H2〇 NMR ^24,2° 10 (Φ CH3 ^NCO-C-Νζ ch3 -CH2CH3 2HC1, 0.5 H2〇 NMR ^23.6° 11 (e) 〇< -CH2CH3 2HC1, 0·5 H20 NMR -25·20〇 = 0.25) 12 (f) 又/ h2nc:o -ch3 HC1. 2 H2〇 NMR •24.4。 13 (g) ch3 h2nco/n( ¥ cf3 2HC1, 2 H2〇 NMR +27.6C -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 534906 B7 五、發明說明（67 ) (a) 依據實例4步驟B所述程序，自實例4步驟a所得化 合物及製備例3.2所得游離驗之化合物，製備此化合物。 (b) 依據實例4步驟B所述程序，自實例4步驟A所得化 合物及製備例3.3所得游離驗之化合物，製備此化合物。 (c) 依據實例5步驟D所述程序，自實例5步驟c所得化 合物及製備例3.2所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 (d) 依據實例5步驟D所述程序，自實例5步驟C所得化 合物及製備例3.4所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 (e) 依據實例5步驟D所述程序，自實例5步驟C所得化 合物及1_環己基哌畊，製備此化合物。 (f) 依據實例4步驟B所述程序，自實例4步驟A所得化 合物及製備例3.6所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 (g) 依據實例4步驟B所述程序，自實例6步驟A所得化 合物及製備例3.2所得游離鹼之化合物，製備此化合物。 實例 7 : lH NMR ： δ (ppm): 1.6:se:6H; 2.0 to 2.4:m:8H; 2.5 to 5.0:m:18H; 6.6 to 8.0:m:10H. 實例 8 ： lR NMR ： δ (ppm):0.8 to 2.4:m:18H; 2.6 to 4.8:m:18H; 6.4 to 8.2:m:8H. 實例 9 ： lU NMR ： δ (ppm):0.8 to 1.2:2t:6H; 1.4:se:6H; 2.0 to 5.0:m:24H; 6.4 to 8.0:m:6H. 實例 10 : 1HNMR:5(ppm):0.6tol.8:m:12H;2.0to4.8:m:32H; 6.4 to 8.0:m:6H; 10.6 to ll:se:2H. 實例 11 ·· iHNMRICppmyOJtc^lmjaHJJtc^tnLDH; 6.4 to 7.8:m:6H; 11.75:s:lH. -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱^ " (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -— 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534906 A7 B7 五、發明說明（68 ) 實例12

lH NMR δ (ppm):0.4 to 1.0:2mt:4H; 1 3 t〇 2.5:m:13H; 2.55 to 4.5:m:14H; 6.4 to 7.8:m:8H; 10.1:s:lH. 實例 13 : lH NMR ： δ (ppm):1.4:se:6H; 2.15 to 4.4:m:2〇H； η 2 to 8.2:m:8H. 實例14 2-[2-[ 4-(1-胺基甲醯基_1-甲基乙基）哌啶u-基]乙基] -2- ( 3,4-二氯苯基）-4- [ 2- ( 3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎咻鹽酸 鹽半水合物，（+)異構物 (I), HC1; X 二 H2NCO-C(CH3)rCH-; \ = Cl ; Ar: -Cl

Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 2- (3,4-二氯苯基）-2-(甲醯基甲基）_4_ [2- ( 3,5_二氯笨基） 乙醯基]嗎啉，單一異構物 依據實例4步驟A之程序，自0 715克草醯氯之15亳升 DCM、1.08克DMS0之15亳升DCM、2.14克實例2步把 B所付化合物及1.55克DMS0之15毫升DCM及2.89克 乙胺製備此化合物，獲得2· 13克預期化合物。 B) 2-[ 2-[4-(1-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶·j-基]乙美] -2-(3,4·二氯苯基）斗[2-(3,5-二氯苯基）乙醯基]嗎啉鹽] 酸鹽半水合物，（+)異構物 | 依據實例4步驟Β之程序，自〇·47克前述步驟所得化 合物之20毫升DCM、〇·21克製備例3」所得化合物（游離 驗）、0.5克二乙酿氧基硼氫化納及8滴乙酸製備此化合 物，獲得0.428克預期化合物。 -71- 本紙張尺度適用干國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------訂---------線I秦 534906 A7 B7 五、發明說明（69 ) =十 4,8o(c=0,5;Me〇H) !HNMR : δ (ppm) ·· 0·9 : s : 6H ; U to 2,5 : m : 7H ; 2.5 to 4.2 ·· m : UH ; 6.6 to 7‘8 m: 8H; 10.1 ：2s : 1H. 實例15 2_ [ 2- [ 4- ( 1-胺基甲醯基小甲基乙基）哌啶小基]乙基] -2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基] 嗎啉鹽酸鹽單水合物（+)異構物 (I), HC1: X = H2NCO-C(CH3)2-CH- ; Ri CF3 ； Ar

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.3克製備例3·1所得化合物及〇·6克KWO3之l〇毫升乙 腈之混合物回流加熱3小時。濾除不溶物及濾液眞空濃 縮。製備例3·1之產物以所得游離驗態溶於2〇亳升 DCM，添加〇·77克實例6步驟Α所得化合物，接著添加 0.62克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸及混合物在RT及 氮氣中授摔隔夜。反應混合物藉添加1 〇% Na；2C03溶液驗化 至pH=8 ，以DCM萃取，有機相以水洗滌3次，以飽和 NaCl溶液洗滌，以MgSCU脱水及眞空蒸除溶劑。殘留物於 Η石夕膠上層析，使用DCM及接著DCM/MeOH (95/5; v/v)混 合物溶離。所得產物溶於AcOEt，添加鹽酸乙醚至 pH=l，排乾所形成之沉澱及乾燥，獲得〇·5克預期產物。 20 ld α_ « +29° (c = 0.5 ;MeOH) !H NMR: δ (ppm): 1.0 ： s : 6H ; 1.4 to 2.5 : m : 6H ; 2.5 to 4.4 : m : 15H ; 2s: 2H ; 7,3 to 8,1 : m : 6H ; 9.7 to 10；15 : 2s : 1H. 6.8 to 7. 丨一------------------訂 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -72-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 534906 A7 五、發明說明（7〇 ) 實例16 2-[2-[4-(1-胺基甲醯基小曱基乙基）哌啶-丨·基]乙基] -2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(3,5-二異丙基苯基）乙酿基]嗎琳二鹽酸鹽單水合物，㈠異構物 (I)，2HC1:X= H2NCO-C(CH3)2-I< ;R，c^CH、Ar==

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ch3 A)2- ( 3,4-二氯苯基）I ( 2_羥基乙基）[ 2_ ( 3,5_二異丙基 苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物1.78克製備例丨.2所得化合物、〇8克三乙胺及14克二異丙基苯基乙酸之40亳升DCM混合物冷卻至〇，添加2.85克ΒΟΡ及混合物在RT攪拌3〇分鐘。眞空濃縮 反應混合物，殘留物以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以緩 衝液（pH=2)、水、INNaOH溶液及水洗滌，以脱水 及眞空蒸除溶劑。殘留物於Η矽膠上屉φ 臂斫，使用 DCM/MeOH混合物自（100/1; ν/ν)至（100/3; ν/ν)梯度溶離鼓得1.2克預期產物。 丨 獲Β) 2- ( 3,4-二氯苯基）_2_ (甲醯基甲基）-4- [ 2- ( 3 5 -田 5 _ —異丙基 苯基）乙醯基]嗎啉，單一異構物 依據實例4步驟Α之程序，自〇·4克草醯氯之2〇古 DCM、0.6克DMSO之10毫升DCM、1.2克前逑步驟二$化合物及〇 . 8克DMSO之20毫升DCM及1.64古- ^ 兄二乙胺製備此化合物，獲得1.1克預期化合物。 C)2-[2-[4-(l-胺基甲醯基-1-甲基乙基）哌啶、1 I J乙基] -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨一----------9^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534906 A7 B7 五、發明說明（71 ) _2-(3,4-二氣苯基）-4-[2_(3,5_二異丙基苯基）乙醯基]嗎 啉二鹽酸鹽單水合物，㈠異構物 依據貴例4步驟B之程序，自〇.45克前述步驟所得化 合物之50毫升DCM、0.2克製備例3·2所得化合物（游離 鹼）、〇·4克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸製備此化合 物，獲得0.3克預期化合物。 a

D -18.4° (c = 0.25 ;MeOH) 】H NMR : δ (ppm): 0.8 to 1·7 : m : 18H ; 2.2 : : 2H ; 2·5 to 4.7 : m : 18H ; 6.4 to S.O : m : 8H. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) • --------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A B c D 534906 〜 罘〇891〇5498號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年12月） 六、申請專利範圍 uamrtnur--»·» ·*-*·^**^^ 分*^ΆΤ#·β»»βι«Λΐ^_ 丨丨_mj \ ι·種下式化合物： ^夕正象Μ靖1 β 丨~— 〜-Ί |補免 I L Tr ( '一一·一一》*“_-.—丨-ττ ..,Μ,·η,·^τ-ΤΓ-ι-.._ «... me ’一 I 么·右幕」;χ 〇"ch^ch2 /=<r, ”、 一.^ XWN-CH-CH4cH/tCH2"Q (D Ar 0 R, 其中： • Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； -X代表％^、之基；R 基； -Ri代表氯原子、溴原子、（crc3)烷基或三氟甲基； -R2 代表（c3-c6)環烷基、-cr4r5conr6r7 之基； -R3 代表-CR4R5C〇NR6R7 之基； -R4及R5代表選自甲基、乙基、正丙基或正丁基之相 同基； -或者R4及Rs與其所附接之碳原子一起形成（C3_C6)環 烷基； -R6及R?各獨立代表氫；（CrC3)烷基； 以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Ar代表3，‘ 二氯苯基。 ’ 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中心代表氯原 子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。 4.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中X代表 RrN、基’其中R2代表（C3-C6)環烷基。 5·根據中請專利範圍第4項之化合物，其中&代表環戊

   534906

   基或環己基。 __ 6·根據^申請專利範圍·第1項之化合物，其中χ代表 R2^ 4.CR4R5CONR6R7 ° 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中1及各代 表曱基或者與其所附接之碳原子一起形成環己基。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中及R?為 相同且代表氫或甲基。 9·根據/申請專利範圍第i項之化合物，其中χ代表 基，其中 r3代表-CR4R5C〇NR6R7。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中^及R5各代 表甲基或者與其所附接之碳原子一起形成環己基或環 丙基。 11·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中心及為相 同且代表氫或甲基。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，係下式化合物·· ([，) 其中： Ri代表氣原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基； -R’2代表環戊基或環己基； 以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 • 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

   裝 訂

   534906 A8 B8 C8 D8 六 、申請專利範圍 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，係下式化合物：

   其中： 一 Ri代表亂原子、曱基、乙基、異丙基或三氟甲基； -R’4及R、各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形 成環己基； -R'6及R、為相同且代表氫或甲基； 以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，係下式化合物：

   其中： -ΚΛ代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟曱基； -R、或R、各代表甲基或與其所附接之碳原子一起形 成環丙基或環己基； -R*6及為相同且代表氫或甲基； 以及其與無機或有機酸之可接受鹽及/或其水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 15.根據申請專利範圍第！至14,任—項之化合物，係光 學純恐之式（I)、（Γ)、（Γ)或（I",)化合物。 16·根據申請專利範圍帛丨項之化合:，其4 2_[2-(4_環 己基哌畊_1-基）乙基]-2-(3,4-二氯苯基）_4_[2]3,5_雙 (三氣甲基）苯基]乙醯基]嗎琳，⑴異構物、其鹽及/或 其水合物。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2_[2_[4_(1_ 胺甲醯基環己基）哌啶-1-基]乙基]_2_(3,4-二氯苯基卜 4-[2-[3,5_雙（二氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異構 物、其鹽及/或其水合物。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2_[孓[4-(1· 胺甲醯基-1-甲基乙基）哌啡_丨·基]乙基卜孓（3,4_二氯苯 基）-4-[ 2-[ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異 構物、其鹽及/或其水合物。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為、[、[‘（卜 胺甲醯基-1·甲基乙基）哌啶d•基]乙基]_2-(3,4_二氯苯 基）-4-[ 2-[ 3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙醯基]嗎啉，（+)異 構物、其鹽及/·或其水合物。 20· —種製備申請專利範圍第！項之式⑴化合物、其鹽及/ 或其水合物之方法，其特徵為： la)下式化合物： E-O-CHjCl·^ —L^NH (U) 8 8 8 8 A B c D 534906 六、申請專利範圍 其中Ar如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之定義及 E代表氫或0-保護基；以下式之酸官能基衍生物處 理： ho-co-ch2 —^^ /J (111) R, 其中心如申請專利範圍第 獲得下式化合物： 項之式（I)化合物之定義； E-0-CH 2CH2 -j\^.N-C0-CH2 Ar

   (IV); R, 2a)視需要，當E代表保護基時，藉酸或鹼之作用移 除，獲得下式之醇：

   (IV,E = H); 3a)步驟la)或步驟2a)所得之式（IV，E=H)之醇以下式化 合物處理： 、 Y-S〇2-Cl (V) 其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；獲得下 式化合物：

   R, y-s〇2-〇-ch2ch2- n-co-ch2- ， （VI) Ar Rj 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 534906 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 4a)式（VI)化合物以下式化合物處理：

   其中X如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義； 5a)及視需要，所得化合物以無機酸或有機酸轉化成其 鹽類之一。 21. —種製備申請專利範圍第1項之式（I)化，合物、其鹽及/ 或其水合物之方法，其特徵為： lb)下式化合物：

   其中Ar如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義及 E代表氫或0-保護基；以下式之酸官能基衍生物處 理：

   其中R!如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義； 獲得下式化合物：

   E-0-CH2CH2—v^^N-CO-CH. Ar 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 534906 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 視需要，當E代表保護基時，藉酸或鹼之作用移除 獲得下式之醇： 【一|s^N-C〇-CH2 Ri HO-CH2CH2—K ^N-C0-CH,-<V /) (IV，E = Η); Ar Rt 2b)所得之式（IV，E=H)之化合物經氧化而製得下式化合 物·· 〇 πII 0 H-C-CH, • R, ,Ν-CO-CH, (νιπ) R, Αχ 3b)式（VIII)化合物與下式化合物在酸存在下反應 X NH (VII) 其中X如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義； 接著使所形成之中間物亞銨鹽以還原方法還原； 4b)及視需要，所得化合物以無機酸或有機酸轉化成其 鹽類之一。 22. —種呈對映異構純態或消旋態之下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 534906 A8 B8 C8 D8 六 、申請專利範圍 Ai e-o-ch2ch2 —M-CO-CH2.

   (IV)； 其中： -Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； • E代表氫或〇-保護基； 裝 -Ri代表氯原子、溴原子、（CrC3)烷基或三氟甲基。 23·根據申請專利範圍第22項之式（IV)化合物，其中E代 表氫。 24. —種呈對映異構純態或消旋態之下式化合物： 訂

   (VI) Ο Y-S〇2-〇-CH2CH2 — \^M-C〇-CH2 Ar 其中： -Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； -丫代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基； -Ri代表氯原子、溴原子、（CrC3)烷基或三氟甲基。 25. —種呈對映異構純態或消旋態之下式化合物： II 〇 Ί H-C-CR, N-CO-CH.

   (VIII) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 、 丄、· -~. —__ UO 、甲請專利範圍 其中·· _ Ar代表經鹵原子單取代或二取代之苯基； Rl代表氯原予、溴原子、（CrC3)烷基或三氟甲基。 26 •種用於治療其中涉及物質P及/或人類ΝΚ〖受體之病 理醫藥組合物’其包括根據申請專利範圍第1至19項 任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽及/或其水合物作 為活性物質。 27·根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中單位劑 型中含有0·1至1000毫克之活性物質，其中活性物質 與至少一種醫藥賦型劑混合。 28·根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其係用於治 療呼吸、胃腸道、泌尿、免疫、心臟血管及中樞神經 系統之病理以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、噁心及嘔 吐及皮膚疾病。 29·根據申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其係用於治 療Ρ且塞k性支氣管炎、氣喘、尿失禁、刺激性腸徵候 群、科隆氏疾.·病、潰瘍性結腸炎、抑鬱、恐懼及癲 癇0 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)