TW212757B - - Google Patents

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Description

212757_ Be__ 五、發明说明（） 本發明係有關某種酸提供體用為翳藥姐合物中之安定劑 ，及有w自其所成之醫蕖组合物。 琎明莆兽 許多«蕖姐合物由於活性坦份易受某些類型之降解作用 之事實而遒受不安定問β ·因此減少彼等之吸引力’且於 某些例中，由商業之立埸•使彼等不逋宜。例如好嫌種含 ACE (血苷收埔素轉化_)抑制麵之姐合物遭受此缺受· 因某些ACE抑制耀於Β藥麵型中易於降解。更特定言之· 且作為例手其他ACE抑制謂如那普利兒（Quinapr ί 1 ) 一 輿意那拉普利兒（Enalapril )可以繭型降解成二醑基六 氳吡畊（内環化產物）及二酸（_水解產物）。於是，由 於彼等有用於治療高血壓，許多研究努力已針對克服輿含 ACE —抑制劑之组合物有闞之不安定問鼸。 先前抟a之躲明 歐洲專利申誧案264,888號針對含ACE；抑制麵之藝藥姐 合物之安定化，使用單*抗堳血酸或抗壊血酸與延胡索酸 *馬來酸及/或擰檬酸之混合物作為安定姐份。 美圃專利USP 4,743,450亦針對含ACE抑制蕹之靨藥坦 合物之安定化，使用驗或土金羼臁（較佳地礦酸鎂）及 _ (較佳地甘靄糖酵或乳糖）之混合物。 雖然上述各専利代表克®輿含ACE抑制麵之姐合物有醐 之不安定問題之意圔，但仍存在著對顧钃增進之安定性（ 尤其是在水分之存在下）之含ACE抑制耀姐合物之所須。 對此目的，本發明針對翳蕖姐合物，尤其是顏現堆進之安 定性之含ACE抑制繭之姐合物。
CL 甲 4(210X29*7 公 «) (請先聞讀背面之注意事項再琪茸本瓦) •装· •打· .線· 212757 _Be 五、發明説明（） 發明之說明_ 於是本發明之一方面搮供 ⑻含易於降解之活性姐份與鹽酸提供«9之醫藥姐合物’及 <b>製造安定化之醫藥姐合物之方法，包括將易於降解之·活 性組份Κ»酸提供體逐部處理，及 ⑻»酸提供《對安定易於降解之活性姐份之使用及/或Μ 酸攆供體作為安定爾在製造含易於降解之活性姐份之β藥 姐合物之@用 <d)安定如ir所定義之含易於降解之活性姐份之《藥姐合物-之方法，包括將一安定有效量之鼸酸提供腰併人其中。 本發明之翳藥姐合物可顬現如下之益處： ⑴活性姐份例如ACE抑制劑可被防止降解•及/或 ⑵彼等在正常之貯存條件下•可顯現延伸之«置壽命， 及/或 (3)彼等可對水分較不敏感，且甚至增加水分可増進安定 性，及/或 ⑷彼等在顯著的一段時間，顯示較不會襯色•及/或 ⑸彼等當在著色劑之存在下使用時，顯示較少的不安定性。 比較於K前已用為》蕖組合物中之安定劑之某些酸化劑 •例如檸檬酸、馬來酸、抗壞血酸等，較佳地選擇釋放較 多揮發性之鹽酸之酸提供鱷，且因此在鏊偏劑型基質引起 較大之擴敗。雖然任何可產生蘧酸之化合物逋合於本發明 之實務，但較佳的酸提供體包括胺基酸鹽酸鹽，如甘胺酸 鹽酸鹽、毅胺酸鹽酸鼸、甜菜鑛臁酸鹽、丙胺酸馥酸薩、 CL - + - {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公潘) 212757
6 6 A B 五、發明説明（） 纈胺酸醴酸鹽、離胺酸嬲酸痛、精胺酸蘧酸鼸、天冬胺酸 鹽酸鹽及路易士鏟氣（Lewis acid chloride )如氛化锇 、氛化鋅與氛化鋁。較佳之酸提供體為甘胺酸馥酸鹽、毅 胺酸鼸酸鹽與甜菜驗鹽酸鹽。最佳之酸攆供體為甘胺酸鹽 酸鹽。 可基於例如定出釋放之鼸酸之蒸氣壓測悬遘擇其他較佳 之鹽酸提供體，例如與上述之較佳酸提供«具類似性質。 雖然鹽^提供體可K能防止活性姐份降解之任何量使用 ，例如由I準安定性試驗所指示，例如ACE抑制劑，所用-之鹽酸提供體之量基於B藥姐合物之總重量*在1 %輿 25%之間，較佳地在1 %與20%之間•更佳地在1 %與 15%之間*例如由1 %至10%或1至5¾例如2%。 活性姐份對鹽酸提供《之重量比可K習用方式決定。活 性姐份對蓮酸提供艚之較佳重置比為2.5 : 1至1 : 7， 更佳地為2 : 1至1 : 2。 本發明亦即選擇姐之鹽酸提供騮之用作為«藥姐合物中 之安定劑，《ί用於醫藥姐合物中之所有活性姐份•須將其 中緩衡至所須安定度之低由。對於Μ酸加成鹽型式例如鹽 酸鹽型式之活性姐份可能特別重要。本發明當應用於含 ACE抑制蘭之Β藥姐合物時•巳發現特別有用，因為如上 所示，許多ACE抑制繭在《藥劑型中易於降解。一般而言 ，其中使用ACE抑制繭之含ACE抑制劑之Β藥姐合物易於 形成二酮基六氳吡畊降解產物因此由選揮姐之鼸酸提供_ 之用作為安定劑會將有益的。例如*本發明可應用其中之 一類ACE抑制劑為式I化合物： CL - S - 甲 4 (210X297 公着） (請先《讀背面之注意事項再琪寫本頁) ♦ .打. 21275" A6 B6 五、發明説明（）
式中！^與R_2獨立地為氫或-OCnHhu之基，其中n為1至 5 ;及二 R3為氫或-C„H2„*：l之基•其中η定義如上。 於上式中，較佳化合物為其中“與匕具相同意義者。 上式之更佳化合物為其中1^與1{2皆為氳或甲氣基且R3為氫 或甲基者。 上式之最佳化合物為具下式之唼那普利兒。 CCOit !; ί ·: Η、 1 丨.f - .. C — C — ϊι — C —~ : (i 一 v-.， ;【丨 i · 0 CH] CCGC-,；：S
所有之上面化合物為已知·K前已記述於例如美國專利 4,344,949中。而且，彼等之有用於治療高血壓及彼等之 製備方法陳述於其中。 本發明可應用之另一類ACE抑制麵為式1[化合物： 甲 4(210X 297 公讀丫 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •裟. .打· 212757 A6 B6 五、發明説明（>
II — Η a— c— νή — c Η — c — N II ο -C —
CCOH 式中R為C_i — Ce烷基、苄基、苄疏基、苄氣基、笨碴基或 苯氣基：二 IU為羥基或Ci- Ce烷氧基； 及R2為氳、Ca — ce烷基或G — ce胺基烷基。 於上式中，較佳化合物為其中R為苄基，1^為h-· Ce^ 氧基且R2為氩、甲基或胺基丁基者。上式之更佳化合物為 其中R為苄基，（^為匕一“烷氣基且R2為氫或甲基者。上 式之更佳化合物為其中R為苄基，R,為乙氧基且R2為甲基 者。上式之最佳化合物為具下式之意那拉普利兒
CCO：- 所有上面之式I化合物為已知，以前已記述例如於歡洲 専利12,401中。而且彼等之有用於治療高血靨以及彼等之
CL 甲 4(210X297 公麖） (請先W讀背面之注意事項再填寫本«·) 212757 A6 B6 五、發明説明（> 製備方法陳述於其中。 本發明可應用之特佳類之ACE抑制劑為式i化合物：
式中R，{^與R2具上面有闞式Π化合物所指示之意義。 上式之最佳化合物為具下式之史匹螺普利兒（ Sp i rapr i 1 )
所有上面之式I化合物為已知· Μ前已記述例如於美圔 專利4,470,972中。而且*彼等之有用於治療交高血壓以 及彼等之製備方法陳述於其中。 應特別提到的為所有之式I、I與I之化合物與各種無 櫬與有櫬酸與鍮形成邇類，其鹽類可藉由習用方法製餚。 CL 肀 4(210X297公潘） (請先《讀背面之注意事項再滇寫本页) *装· •打- •線· 212757_^_ 五、發明説明（） 因此，應該了解的是所有此等邇由根據本發明之遘擇組之 鹽酸提供體之使用為安定劑亦為有益的。 於本發明之酪藥姐合物中之活性姐份例如ACE抑制劑之 量，基於»蕖组合物之總重量，在0.5¾與50%之間，較佳 地在0.75%與25%之間，例如在1 %與2590之間，更佳地 在0.75%與20%之間.例如在1 %與20%之間，最佳地在 0.75%與15%之間，例如在1 %與15%之間。 如上指甲•所有之式I 、I與II化合物為已知，且彼等 之有用於使用該化合物之毎日劑量，以及該化合物之典型— 單位劑量詳细記載於文獻中。 雖然B蕖姐合物可Μ任何型式，但固體型式為佳，更佳 地為绞劑、應II與Caplets 。 除了活性姐份例如ACE抑制繭及安定化姐份例如甘胺酸 鹽酸鹽外•本發明之酹蕖姐合物典型地含藥用載爾（ ca「r ier )。一般而言，彼等為不含會顯著干擾活性姐份 或安定化姐份之基之化合物。例如糖類如乳耱、蔗耱、甘 露耱酵與山梨耱酵為很迪宜的；作為澱粉類如玉米溅粉及 樹薯溅粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素納，乙基嫌 維素與甲基纖維素；磷酸鈣如磷酸二鈣；疏酸納；及聚乙 烯基酵。此型化合物一般基於》藥姐合物之總重，K在5 %興90%之間，較佳地在10%與80%之間之悬存在。 本發明之安定化組合物亦可含選擇性成分，其正常地使 用於酹藥®方中，唯一條件為彼等必須與選擇姐之鹽酸提 供體可相容，致使不干播彼等之安定作用。典型之選擇性 成分包括濶滑劑例如滑石、鎗土金靨硬脂酸鹽如硬脂酸鎂 ί請先《請背面之注意事項再填寫本頁) k. •訂·
CL 甲 4(210X297 父讀) 212757 A6 36 五、發明説明（） 與硬脂酸鈣，及氳化之植物油如氩化之棉子油；黏合爾如 聚乙烯基吡咯烷酮（普維酮povidone)及凝膠；及崩散劑 如微晶粒纖維素|交聯之聚乙烯基吡咯垸_及褐藻酸。其 他選擇性成分之為充填爾、水淨化劑、媛衡謂、防腐劑、 抗氧化劑、著色劑及矯味劑。於本發明之安定化姐合物中 之選擇性成分之鐮量並不重要。一般而言，壤擇性成分之 總量與活性組份、安定劑及藥用載劑之最一致•亦即纗量 相當於B藥姐合物之餘額。 本發明之安定化姐合物可藉由任何習用之加工技術如濕-式製粒方法製備。較佳地壤擇保證活性姐分之均態分佈及 鹽酸提供體之均態分佈於活性姐分顆粒之中之技術。方便 地將釀酸提供體分佈於液體型式例如用為製粒液之水溶液 中。 涵蓋其他活性組份之實例包括如在上式I 、II與 中具- NH-CH-C0-N-C-C00H部分者，例如史匹螺普利兒之二 酸型式史匹螺普利雷特（spiraprilate )。此化合物包括 雷米普利兒（rainipril)、配靈D朵普利兒（perindopril )、吲U朵拉普-利兒（i n d ο I a p r i 1 )、里西諾普利兒（ lisinopril)、阿拉司普利兒（alacepril )、單因0朵拉 普利兒（trandolapril)、笨那雑普利兒（benazapril) 、笨里雜普利兒（libenzapril )、底拉普利兒（ delapril)及希拉.雜普利兒（cilazapril)。 下列S例只供說明之目的*無論如何並非意欲限制本發 明之範圍。 實例1 : 下面為根逋本發明，K白色錠劑型式之安定化姐合物： f請先《"背面之汶意事項再琪舄本頁) •打· C L - /0 - 甲 4(210X297 乂讀） 212757 A6 B6 五、發明説明（） 成 分 暑f 牵 克> A B BS 那 普 利 兒 鼸 酸 蘧 40.0 — 意 那 拉 普 利 兒 鹽 酸 鹽 — 40.0 甘 胺 酸 鹽 酸 鹽 40.0 40.0 乳 糖 277.5 277.5 玉 米 澱 粉 25.0 25.0 滑 石 一 15.0 15.0 硬 脂 酸 鎂 2.5 2.5 400 . 0 400 . 0 實 例 2 ： 下 列 姐 合 物 A — D代表根 據本發明 K 白色錠劑 定化姐合物， 成分 而組合物 E並不 含本發明 β (裹 之安定 克） 劑： A B C D Ε 史匹螺普利兒 3.06 3.06 3.06 3.06 3.06 鹽験痛 乳糖NF 99.94 94.74 99.94 94.74 80.21 澱粉HF 19.50 19.50 19.50 19.50 12.00 普維酮USP 2.60 2.60 2 .60 2.60 2.00 甘胺酸鹽酸鹽 — — 2.60 2.60 — 毅胺酸鹽酸鼸 2.60 2.60 — 一 — 矽膠NF 一 5 .20 一 5.20 1.90
CL 甲 4(210X 297W簷) (請先Μ讀背面之注意事項再滇寫本页) .襄· .打·
II 212757 A6 B6_ 五、發明説明（） 膠 SiSi02NF 1.30 1.30 1.30 1.30 1.30 硬脂酸鎂 HF 1.00 1.00 1.00 1.00 0.60 雄共 130.00 130.00 130.00 1 30.00 1 30.00 實例3 : 為證明本發明之安定劑對抗所加之水分之有效性，下列 结果為當聘賁例2A— 2D之姐合物貯存於30C輿75%相對瀰 度下3俚月:所得： X含最％ 二嗣基 二酸 實例2 A 99.6 0.0 0.1 實例2 B 100.0 0.0 0.2 實例2 C 99.6 0.0 0.1 實例2 D 99.9 0.0 0.2 X原來史匹flT普利兒鼸酸鼸含量之百分比 實例4 : 為證明本發明之安定麵對抗溫度之增加之有效性，下列 结果為當將霣例2A與2C姐合物貯存於501下一段變化之時 間所得。供比較之目的，下面為當將實例2E之姐合物貯存 於50它下3偭月所得结果。 期間（月） X含1% 二酮基 二酸 實例 2Α 1 99.0 0.2 0.1 CL _- U - 甲 4(210X297 公羶） ......................................................5t..............................ίτ...............................ί*. (請先Μ讀背面之注意事項鼻填窵本») 9Λ2怕 五、發明说明（） Α6 Β6 2 100.8 0.6 0 3 99.1 0 . 9 0 實例2C 1 100.3 0.1 0 2 101.3 0.8 0 3 98.4 1.0 0 實例2Ε 3 91.2 7.3 0 (請先5ΓΪ*背面之注意事項再填寫本页) •故. X原來史匹螺普利兒鹽酸蘧含量之百分比 實例5 : 下列姐合物A與B及D代表根據本發明K著色錠劑型式 之安定化姐合物，而姐合物C含揭示於先前技蓊中之酸化 劑馬來酸： _：__置.丄董克..) A B C D 史 匹 揉 普 利 兒 3. ,06 3 . ,06 3 . ,06 6 鹽 酸 鼸 乳 糖 NF 96 . .94 96 . 94 96 . 94 99 . .77 澱 粉 NF 19. 50 19. 50 19. 50 22 . ,50 普 維 颳 USP 2 . ,60 2 . 60 2 . 60 3 . ,0 裼 m 酸 — — — 13 ‘ ,0 甘 胺 酸 m 酸 鹽 2 . 60 — 一 3. .0 .線· CL_- β - 甲 4(210X297公角） 明 说 明 發 ' 五
6 6 A B 毅 胺 酸 鹽 酸 鹽 — 2 · 60 馬 來 酸 — 一 2.60 一 洋 紅 3. 00 3. 00 3.00 一 氧 化 嫌 9 紅 色 — — — 0.03 膠 雅 Si 0 2 NF 1 . 30 1 . 30 1.30 1.5 硬 脂 酸 鎂 KF 1 . 00 1 . 00 1.00 1.2 總共 1 30.00 1 30. 00 1 30.00 150. 00 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本S·) 百萬個錠劑製造如下： 酸鹽（4.8公斤），79.576公斤乳糖 普維嗣（2.4公斤）分別過篩（典型 速混合機中混合在一起。 公斤）與乳耱（0.24公斤）混合在一 驟⑻中所得混合物。 礦質水中之甘胺酸鹽酸鹽（2.4_公斤 得琨合中*混合並搓揉直至遽宜製粒 床中乾嫌，例如至達乾嫌損失約2.1 地1000微米）使碎。產生一批 製造第二批之107.44公斤，並將兩批 代宪袢郸港方法 一批S例5 D之1 . 6 (a>將史匹螺普利兒鹽 、澱粉（18公斤）與 地1600微米）並於高 <b)將氧化嫌（0.024 起並過篩，再加至步 (〇將於13. 4(Γ公斤去 )唧壓至步驟（b>中所 。將粒於601：下流化 %，再藉«篩（典型 107.44公斤。 <d)依步嫌（¾、（b)與（〇 合併（2 1 4.8 8公斤） (e>於另外容器中，將 Si〇2混合一起並《篩 20. 8公斤裼藻酸· 2 (典型地1 000微米） 公斤膠髏 並與幾乎全部 .装. •打· .綠.
CL - 甲 4 (210X297 A6 B6 212757 五、發明说明（） 在步驟（d)中所得之粒遇篩。 (f>將1 . 92公斤硬脂酸鎂與步驟（d)中所得之刺下部分之粒混 合在一起，過篩（典型地1000微米）並與步驟（e中之混合 物合併。得240公斤之製錠劑混合物，再將此壓縮成錠劑 0 實例6 : 為證明本發明安定劑對抗在著色劑存在下溫度壜加之有 效性，當實例5A輿5B之洋紅著色之姐合物貯於50它下3 個月時，得下列结果。 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) •装· 實例5Α 實例5Β X含量％ 96.3 96.0 二嗣基
二酸 t X X X .打. X原來史匹螺普利兒鼸酸鹽含量之百分比 X來自染料之干擾 寅例7 : 為顯示本發明《蕖姐合物之儍越性，當將實例5Α與5C之 姐合物姐於5〇υ下一段變化之時間時，得下列结果： 實例5Α 期間（月） 1 2 3 X含量％ 98.4 105.2 96.3 二酮基 酸 1 2 2
CL 甲 4(210X297公讀） 212757 五、發明议明（） 實例5 C 1 91.6 5.1 1 2 89.2 14.8 2 3 84.6 10.0 2 X原來史匹螺普 利兒鹽酸鹽含量 之百分比 * *來自染料之干擾 實例8 : _ 下列姐合物A—D代表根據本發明Μ白色錠劑型式之安 定化姐合物，而组合物Ε並不含本發明之安定_ : 成分__誊（畜京） A B C D Ε 史匹螺普利兒 3.0 3.3 3.3 3.3 3.3 鹽酸鹽 乳耱 NF 360.0 360.0 360 . 0 360.0 360 . 0 甘胺酸體酸醱20.0 — - - — 規化锇 一 2 0.0 — — — 甜菜驗鹽酸鹽一 一 20.0 — — 毅胺酸Μ酸體一 — - 20.0 — 膠賭 S i 02NF 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 硬脂酸NF 16.0 16.0 16.0 16.016.0 總共 400.3 400·3 400.3 400.3 380.3 CL - I Is - 甲 4(210X297 乂飧） (請先聞請背面之注意事項再填窵本页) •装. .打.
6 6 A B 212757 五、發明說明（） (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 霣例9 : 為證明本發明B蕖姐合物對抗溫度增加加上水分之有效 性，當將S例8A— 8D之姐合物貯藏72小時時，得下列结果 。供比較之目的，當將實例8E之姐合物貯於同一條件下 7 2小時時•下列為所得结果。 溫度 (V ) 水％ 含量％ 二酮基 二酸 實例8A 0 94 0 . 1 0.10 65 0 9 1 0 . 6 0.05 65 5 — __- 65 10 92 0.7 0.10 實例8B 0 0 62 0 . 3 0.80 65 0 66 0.4 0.60 65 5 72 0 . 7 1.40 65 10 66 1.3 3.10 寊例8C 0 0 94 0.1 0.40 65 0 91 4.0 0.03 65 5 94 0 . 9 0.07 65 10 95 0.8 0.14 實例8D 0 0 95 0.2 0.03 65 0 91 3.6 0.03 •打. 綠·
CL 甲 4(210X297公簷） 212757 A6B6 五、發明说明（ 65 65 10 97 94 .10.20
S例8E 0 65 65 65 10 93 87 79 65 9 . 0 17.0 0.05 0.400.20 0.30 實例1 0 :為證明根據本發明之安定化姐合物之延伸之擱置壽命 當將實例5A之姐合物貯於各種條件下歷一延長之期間時 得下列结果： 期間（月） 30 t： 40 50*C 30175% DK DA DK DA DK DA DK DA 0 0.4 0.0 - - - - - - 3 •0.4 0.1 1.3 0.2 2.5 0.2 0.4 0. 1 6 0.5 0.2 1 . 7 0.2 3.0 0.1 0. 5 0.1 9 12 24 .9 0.2 - -.10.22.60. .5 0.2 - - DK =二酮基六氫吡畊 DA=二酸
CL 甲 4(210Χ 297乂簷） (請先5?讀背面之注意事項再滇寫本页) .打· .線.

Claims (1)

  1. 利中請IP史命請專到範葡修正本(gMF· >月〉 ::本％
    六'申請專利範圊 2 . 3 . 5 . 6 . 一種含 其特激 酸鹽或 根據申 螺普利 根據申 基於姐 根據申 酸提供 根據申 錠劑型 一種製 之方法 酸鹽酸 供體摻 史匹螺 在於姐 甜菜鹼 請專利 兒鹽酸 請專利 合物總 請專利 體之重 請專利 式。 造如申 ，其包 鹽、穀 合。 普利兒（spirapril)之固體K 合物中加入選自甘胺酸鹽酸鹽 鹽酸鹽之鹽酸提供體（donor)。 範圍中第1項之姐合物，其中偽使用史匹 鹽。 範圍第1項之姐合物，其中鹽酸提供體Μ 重之1 %與25%之間之量存在。 範圍第1項之姐合物，其中活性姐份對鹽 量比由2 · 5 : 1至約i : 7。 範圍第1至4項中任一項之姐合物，係呈 請專利範圍第1至4項中任一 括將史匹螺普利免或其鹽酸鹽 胺酸鹽酸鹽或甜菜鹼鹽酸鹽鹽 藥姐合物， 、穀胺酸鹽 項之姐合物 與選自甘胺 酸之鹽酸提 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装’ •打· 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X 297公;¥)
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