TW201906819A - 新穎之咪唑衍生物 - Google Patents

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鷦鷯亮
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大嶽憲一
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Abstract

本發明提供下列通式[1]表示之新穎化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及包含彼等化合物或其醫藥上可接受的鹽之藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽能抑制LpxC以及該化合物會顯示出抗包括多重耐藥菌株的革蘭氏陰性菌之抗微生物活性，且可用於治療細菌感染。

Description

新穎之咪唑衍生物
本發明關於新穎之咪唑衍生物或其鹽，及包含彼等之抗菌藥物，其中該咪唑衍生物或其鹽顯示抑制尿苷二磷酸(UDP)-3-O-醯基-N-乙醯葡萄胺糖去乙醯酶(LpxC)之活性。
革蘭氏陰性菌具有由革蘭氏陽性細菌中不存在的脂質雙層組成的外膜，且因此由於藥劑滲透性的問題，而相較於較革蘭氏陽性菌，對藥物更具有抗性。也已知革蘭氏陰性菌具有多數的藥劑排出蛋白，已知涉及抗藥性(非專利文獻1)。再者，外膜主要構成成分之一的脂多醣體(LPS)係因內毒素而涉及毒性。 　　近年來，在臨床設定中已分離出已獲得對碳青黴烯(carbapenem)藥物、喹啉酮藥物或胺基糖苷藥物抗性諸如綠膿桿菌和腸桿菌科之革蘭氏陰性菌(非專利文獻2和3)。因為幾乎沒有有用的治療藥物，包括綠膿桿菌和腸桿菌科之多重耐藥性革蘭氏陰性菌的出現已成為全球主要的醫療保健問題。因此，強烈地需要開發具有新穎作用機制的藥物。 　　UDP-3-O-醯基-N-乙醯葡萄胺糖去乙醯酶(LpxC)為負責脂質A(外膜的構成成分之LPS的疏水性固定錨)之合成的酶。脂質A生物合成由以10階段之反應組成，及LpxC催化該生物合成反應之第二階段，以移除UDP-3-O-乙醯基-N-乙醯葡萄胺糖之乙醯基(非專利文獻4)。脂質A為外膜形成之必需組分，且因此，對革蘭氏陰性菌之存活是不可缺少的(非專利文獻5)。LpxC在脂質A生物合成過程中為速率決定酶，且為脂質A之生物合成不可缺少的酶。因此，非常期待抑制LpxC活性之藥劑為有效扺抗包括多重耐藥性株之革蘭氏陰性菌的抗菌劑，因為該藥物具有與習知藥物不同的作用機制。 　　在過去十年中，LpxC一直是幾個藥物開發計劃的焦點。LpxC在其活性位置具有催化鋅離子且迄今鑑定的許多有效LpxC抑制劑含有鋅結合的異羥肟酸基。非專利文獻6和7概述地報導異羥肟酸LpxC抑製劑。然而，已發現異羥肟酸基引起與脫靶毒性和不良藥物動力學性質相關的若干問題。之前所有解決問題的嘗試都是不成功的。 　　已知很少LpxC抑制劑不含異羥肟酸基。Cohen的研究小組報導含有麴酸基而不是異羥肟酸基的LpxC抑制劑。他們亦於ASM Microbe 2016/ICAAC2016海報號LB-056提出非異羥肟酸LpxC抑制劑，但未揭示其化學結構。 　　因此迫切需要一種新穎且有效的抗菌藥，其不含異羥肟酸基且其以新穎的作用機制運行。 引用列表 專利文獻 　　專利文獻1：國際公開15/085238小冊。 非專利文獻 　　非專利文獻1：Antimicrobial Resistance (2002) Mar 1, 34, pp. 634-640。 　　非專利文獻2：J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, pp. 347-352。 　　非專利文獻3：Virulence. (2017), 8(4), pp. 460-469。 　　非專利文獻4：J. Biol. Chem. (1995) Dec 22, 270, pp. 30384-30391。 　　非專利文獻5：J. Bacteriol. (1987), 169, pp. 5408-5415。 　　非專利文獻6：Cold Spring Harb Perspect Med. (2016), July 1；6(7)、A025304。 　　非專利文獻7：Curr Top Med Chem. (2016) 16(21), pp. 2379-2430。
技術問題 　　本發明之目的為發現不含異羥肟酸基且能抑制LpxC之新穎化合物或其醫藥上可接受的鹽，及提供顯示扺抗包括多重耐藥性株的革蘭氏陰性菌之抗菌活性且有效治療細菌感染的新藥。 問題的解決方案 　　本發明人進行了深入研究以嘗試找出具有LpxC-抑制活性的化合物。結果，他們發現以下列通式[1]或其醫藥上可接受的鹽表示的非異羥肟酸化合物達到了上述目的。根據此發現，他們完成了本發明。下面將描述本發明。本發明提供 　　(1) 一種以下列通式[1]表示之化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中 　　Z表示羥基或胺基， 　　R1 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或環丙基， 　　R2 表示氫原子、-COOH或-CONH2 ，其先決條件為R1 和R2 不同時為氫原子， 　　R3 表示氫原子或C1-4 烷基， 　　R4 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基或C1-4 胺烷基(該C1-4 胺烷基之胺基可經C2-4 烷醯基或C1-4 烷磺醯基取代)， 　　R5 表示氫原子， 　　R4 和R5 可一起形成C1-4 亞烷基， 　　L1 表示一鍵、C1-4 伸烷基(該C1-4 伸烷基可經羥基取代)、-OCH2 -或-C(=O)-， 　　A1 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基和該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子和C1-4 烷基”之取代基取代)或伸苯并異噁唑基， 　　L2 表示-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CH=CH-、C1-4 伸烷基、1,3-伸環丁基或一鍵， 　　W1 表示W2 -A2 -、C1-8 烷基(該C1-8 烷基可經羥基取代)、氯原子或溴原子， 　　A2 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基或選自下列式[2A]之二價基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基、該1,4-伸苯基和該選自式[2A]之二價基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基”之取代基取代)， 　　G表示N或CH， 　　W2 表示R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -、Q-X1 -、Q-X12 -Y1 -X11 -或Q-X12 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -或Q-Y3 -X12 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -， 　　Y1 表示–(CH2 )m O-、-NR7 -、-SO2 -、-C(=O)-或 -NR7 C(=O)-，其中m為0至3， 　　Y2 表示–O(CH2 )n -、-NR7 (CH2 )n -、-NHC(=O)O-、 -C(=O)O-或-OC(=O)-，其中各n為0至3， 　　Y3 表示-NR7 -， 　　X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基或C3-9 伸環烷基(該C1-8 伸烷基和該C3-9 伸環烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基或胺基"之取代基取代)， 　　X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基和胺基"之取代基取代)、C3-9 伸環烷基、或一鍵， 　　R6 表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-4 羥烷基、胺基、C1-4 胺烷基、胺甲醯基、-SO2 NH2 、或-COOR7 ， 　　R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基， 　　及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該環構成原子可隨意地含有1或2個氧或硫原子，或含氧4-至7-員飽和雜環基(該含氮4-至7-員飽和雜環基和該含氧4-至7-員飽和雜環基可經1或2個側氧基取代及可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-8 羥烷基或C1-4 烷磺醯基"之取代基取代)，及 　　* 表示部分的連接位置。 　　(2) 一種以下列通式[1]表示之化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中 　　Z表示羥基或胺基， 　　R1 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或環丙基， 　　R2 表示氫原子、-COOH或-CONH2 ，其先決條件為R1 和R2 不同時為氫原子， 　　R3 表示氫原子或C1-4 烷基， 　　R4 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基或C1-4 胺烷基(該C1-4 胺烷基之胺基可經C2-4 烷醯基或C1-4 烷磺醯基取代)， 　　R5 表示氫原子， 　　R4 和R5 可一起形成C1-4 亞烷基， 　　L1 表示一鍵、C1-4 伸烷基(該C1-4 伸烷基可經羥基取代)、-OCH2 -或-C(=O)-， 　　A1 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基和該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子和C1-4 烷基”之取代基取代)或伸苯并異噁唑基， 　　L2 表示-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CH=CH-、C1-4 伸烷基、1,3-伸環丁基或一鍵， 　　W1 表示W2 -A2 -、C1-8 烷基(該C1-8 烷基可經羥基取代)、氯原子或溴原子， 　　A2 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基或選自下列式[2]之二價基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基、該1,4-伸苯基和該選自式[2]之二價基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基”之取代基取代)， 　　G表示N或CH， 　　W2 表示R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -、Q-X1 -、Q-X12 -Y1 -X11 -或Q-X12 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -， 　　Y1 表示-O-、-NR7 -、-SO2 -、-C(=O)-或-NR7 C(=O)-， 　　Y2 表示-O-、-NR7 -或-OC(=O)-， 　　X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基、C3-9 伸環烷基(該C1-8 伸烷基和該C3-9 伸環烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基或胺基"之取代基取代)， 　　X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基和胺基"之取代基取代)、C3-9 伸環烷基、或一鍵， 　　R6 表示氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、胺甲醯基、-SO2 NH2 、或-COOR7 ， 　　R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基， 　　及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該環構成原子可隨意地含有1或2個氧或硫原子、或含氧4-至7-員飽和雜環基(該含氮4-至7-員飽和雜環基和該含氧4-至7-員飽和雜環基可經1或2個側氧基取代且可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥烷基或C1-4 烷磺醯基"之取代基取代)，及 　　* 表示部分的連接位置； 　　(3) 根據(1)或(2)項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為氫原子； 　　(4) 根據(1)至(3)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽其中R1 為甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基； 　　(5) 根據(4)項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基； 　　(6) 根據(1)至(5)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Z為羥基； 　　(7) 根據(1)至(6)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 為氫原子； 　　(8) 根據(1)至(7)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4 為氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 胺烷基和R5 為氫原子； 　　(9) 根據(1)至(8)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A1 為選自下列式[3]之二價基，其中RA1 、RA2 、RA3 、RA4 、RA5 和RA6 為相同或不同且各自表示氫原子、鹵素原子或甲基； 　　(10) 根據(9)項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A1 為選自下列式[4]之二價基(11) 根據(1)至(10)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L1 為一鍵； 　　(12) 根據(1)至(11)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L2 為-C≡C-、1,3-伸環丁基或一鍵； 　　(13) 根據(12)項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L2 為-C≡C-； 　　(14) 根據(1)至(13)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中W1 為W2 -A2 -； 　　(15) 根據(1)至(14)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A2 為選自下列式[5]之二價基其中以上式[5]可經1至3個為相同或不同且選自"鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基"之取代基取代； 　　(16) 根據(15)項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A2 為1,4-伸苯基，其中A2 為1,4-伸苯基，其中該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自"鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基"之取代基取代； 　　(17) 根據(1)至(16)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中W2 為R6 -X11 -或R6 -X1 -Y1 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -，或Q-X12 -Y1 -，其中Y1 表示-O-，Y2 表示-O-或-NR7 ，其中R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基，X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)，X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)或一鍵，R6 為羥基、胺基、胺甲醯基，及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該含氮4-至7-員飽和雜環基可經1至3個為相同或不同且選自羥基和C1-4 羥烷基之取代基取代； 　　(18) 根據(1)至(16)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中W2 為R6 -X1 -Y1 -，其中W2 為R6 -X1 -Y1 -，其中Y1 表示–(CH2 )m O-，m為0至3，X1 表示C3-6 環烷基及R6 表示胺基或C1-4 胺烷基； 　　(19) 根據(1)至(15)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A2 為下列式W2 為R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -，其中Y1 表示-O-，X1 表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)，X11 表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)及R6 為氫或羥基； 　　(20) 一種醫藥組成物，其包含根據(1)至(19)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽； 　　(21) 一種LpxC抑制劑，其包含根據(1)至(19)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽； 　　(22) 一種抗菌劑，其包含根據(1)至(19)項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 發明的有利效果 　　根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽具有強LpxC-抑制作用且能顯示出抗包括綠膿桿菌的革蘭氏陰性菌之有效抗菌活性。因此，該化合物或其醫藥上可接受的鹽可用作為一種醫藥組成物和作為抗這些細菌的抗菌劑。 實施態樣之說明 　　本發明將進一步詳細描述於下。首先解釋本文所使用的術語和短語。 　　在本發明中，"n-"意指正、"i-"為異、"s-"為二級、"t-"為三級、"c-"為環、"o-"為鄰、"m-"為間、"p-"為對。 　　"鹵素原子"意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。 　　"C1-4 烷基"係指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其之實例為甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、異丙基、異丁基、三級丁基和二級-丁基。 　　"C1-6 烷基"係指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其之實例為n-戊基、n-己基、異戊基、新戊基、三級-戊基和1,2-二甲基丙基，除了上述"C1-4 烷基"的實例以外。 　　"C1-8 烷基"係指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其之實例為n-庚基和n-辛基，除了上述"C1-6 烷基"的實例以外。 　　"C2-8 烯基"係指具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈烯基，其在上述"C1-8 烷基"之任何位置具有一或多個雙鍵。其之實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基和2-辛烯基。 　　"C2-8 炔基"係指具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈炔基，其在上述"C1-8 烷基"之任何位置具有一或多個參鍵。其之實例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。 　　"C3-6 環烷基"係指具有3至6個碳原子的環烷基。C3-6 環烷基包括但不只是包括單環環烷基且為稠合環烷基和橋聯環烷基。其之實例為c-丙基、c-丁基、c-戊基、c-己基和雙環[1.1.1]戊烷基。 　　"C3-9 環烷基"係指具有3至9個碳原子的環烷基。C3-9 環烷基包括但不只是包括單環環烷基且為稠合環烷基和橋聯環烷基。其之實例為c-庚基、c-辛基、雙環[2.2.2]辛基、降莰基和金剛烷基，除了上述"C3-6 環烷基"的實例以外。 　　"C1-4 烷氧基"係指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。其之實例為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、異丙氧基、1-丁氧基、1-甲基-1-丙氧基和三級-丁氧基。 　　"C1-6 烷氧基"係指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。其之實例為1-戊氧基和1-己氧基，除了上述"C1-4 烷氧基"的實例以外。 　　"C1-4 鹵烷基"係指其中上述"C1-4 烷基"的氫原子之一或多者已經鹵素原子或鹵素原子等取代的烷基。其之實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、全氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基和4-溴丁基。 　　"C1-4 羥烷基"係指其中上述"C1-4 烷基"的氫原子之一或多者已經羥基或羥基等取代的烷基。其之實例為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基和4-羥丁基。 　　"C1-8 羥烷基"係指其中上述"C1-8 烷基"的氫原子之一或多者已經羥基或羥基等取代的烷基。其之實例為羥戊基、羥己基、羥庚基和羥辛基，除了上述"C1-4 羥烷基"的實例以外。 　　"C2-4 羥烷基"除了羥甲基外，與C1-4 羥烷基相同。 　　"C1-4 胺烷基"係指其中上述"C1-4 烷基"的氫原子之一或多者已經胺基或胺基等取代的烷基。其之實例為胺甲基、1-胺乙基、2-胺乙基、2-胺丙基、3-胺丙基、1-胺丁基、2-胺丁基、3-胺丁基和4-胺丁基。 　　"C2-4 烷醯基"係指具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烷醯基。其之實例為乙醯基、丙醯基、丁醯基和戊醯基。 　　"C1-4 烷磺醯基"係指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷磺醯基。其之實例為甲磺醯基、乙磺醯基和丙磺醯基。 　　"C1-4 亞烷基"係指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，且包括(例如)亞甲基、亞乙基、亞n-丙基、亞n-丁基和亞異丙基。 　　"芳基"係指由6至18碳原子組成的單環至四環芳族碳環基。其之實例為苯基、萘基、蒽基、菲基、稠四苯基和芘基。 　　"部分飽和稠合多環烴環基"係指具有部分氫化的稠合多環烴環基。其之實例為二氫茚基和二氫苊基。 　　"雜環基"係指含有任何1至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之原子作為環構成原子之環基。若雜原子為硫原子，則二氧化物化合物也包括在本發明中。 　　“飽和雜環基”係指具有只由飽和鍵構成之雜環基，且可經1至2個側氧基取代。 　　"含氮4-至7-員飽和雜環基"係指由4-至7個原子作為環構成原子且含有1或2個氮原子之飽和雜環基。此含氮4-至7-員飽和雜環基可含有1或2個氧原子或1或2個硫原子作為環構成原子，且可經1或2個側氧基取代。也包括稠環基和螺環基。其之實例為氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、啉基、高哌𠯤基、高啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、2-側氧基-噁唑啶基、異噁唑啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基。 　　"含氧4-至7-員飽和雜環基"係指由4到7個原子作為環構成原子組成且含有1或2個氧原子之飽和雜環基，其之實例為氧呾基、四氫呋喃基和四氫哌喃基。 　　"5-員雜芳族基"係指由5個原子作為環構成原子組成及含有至少一個選自由氮、氧和硫所組成的雜原子之芳族環基。其之實例為噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、㗁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。 　　"6-員雜芳族基"係指由6個原子作為環構成原子組成及含有至少一個氮原子之芳族環基。其之實例為吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基和吡𠯤基。 　　"C1-4 伸烷基"係指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基。其之實例為-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-(CH2 )4 -、-(CH2 )2 -CH(CH3 )-、 -CH2 -CH(CH3 )-CH2 -和-CH(CH3 )-(CH2 )2 -。 　　"C1-8 伸烷基"係指具有1至8個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基。其之實例為-(CH2 )5 -、-(CH2 )3 -CH(CH3 )-、-(CH2 )2 -CH(C2 H5 )-、-(CH2 )6 -、-(CH2 )3 -CH(CH3 )-CH2 -、及-CH2 -CH(CH3 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )7 -、-(CH2 )5 -CH(CH3 )-、-(CH2 )4 -CH(C2 H5 )-、-(CH2 )8 -，除了上述"C1-4 伸烷基"的實例之外。 　　"C2-8 伸烯基"係指具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈伸烯基，其在鏈中具有一或多個雙鍵。其之實例為 -CH=CH-、-CH=CH-CH2 -、-CH2 -CH=CH-、 -CH=C(CH3 )-、-(CH2 )2 -CH=CH-、-CH(CH3 )-CH=CH-、 -CH2 -CH=CH-CH2 -、-CH=CH-CH=CH-、-(CH2 )3 -CH=CH-、-(CH2 )2 -CH=C(CH3 )-、-(CH2 )4 -CH=CH-、 -(CH2 )2 -CH=C(C2 H5 )-、-(CH2 )5 -CH=CH-、-(CH2 )5 -CH=C(CH3 )-和-(CH2 )6 -CH=CH-。 　　"C2-8 伸炔基"係指具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈伸炔基，其在鏈中具有一或多個參鍵。其之實例為藉由從上述"C2-8 伸烯基"之雙鍵部分中的碳原子進一步消除氫原子所形成之二價基。 　　"伸C3-6 環烷基"係指藉由從C3-6 環烷基進一步消除任何一個氫原子所形成之二價基。其中消除氫原子之二個鍵可連接在相同的碳原子上。其之實例為1,1-伸c-丙基、1,2-伸c-丙基、1,1-伸c-丁基、1,2-c-伸丁基、1,3-伸c-丁基、1,2-伸c-戊基、1,1-伸c-己基、1,2-伸c-己基、1,3-伸c-己基和1,4-伸c-己基。 　　"C3-9 伸環烷基"係指藉由從C3-9 環烷基進一步消除任何一個氫原子所形成之二價基。其之實例為1,4-伸c-庚基、1,3-伸雙環[1.1.1]戊烷基、1,4-伸雙環[2.2.2]辛基、1,4-伸降莰基和1,4-伸金剛烷基，除了上述"C3-6 伸環烷基"的實例以外。 　　"二價5-員雜芳族基"係指藉由從5-員雜芳族基進一步消除任何一個氫原子所形成之二價基。其之實例為2,5-伸噻吩基、2,5-伸吡咯基、2,5-伸噻唑基、3,5-伸異噻唑基、3,5-伸吡唑基、2,5-伸咪唑基、1,5-伸呋喃基、2,5-伸噁唑基、3,5-伸異噁唑基、2,5-(1,3,4-伸㗁二唑基)和2,5-(1,3,4-伸噻二唑基)。 　　"1,4-二價6-員雜芳族基"係指藉由從6-員雜芳族基於對位進一步消除任何一個氫原子所形成之二價基。其之實例為2,5-伸吡啶基、3,6-伸嗒𠯤基、2,5-伸嘧啶基和2,5-伸吡𠯤基。 　　"隨意經保護之羥基"意指未經保護或經保護之羥基。 　　"經保護之羥基"意指經"用於羥基的保護基"保護之羥基。 　　"隨意經保護之胺基"意指未經保護或經保護之胺基。 　　"經保護之胺基"意指經"用於胺基的保護基"保護之胺基。 　　"隨意經保護之羧基"意指未經保護或經保護之羧基。 　　"經保護之羧基"意指經"用於羧基的保護基"保護之羧基。 　　"經保護之咪唑基"意指經"用於咪唑基的保護基"保護之咪唑基。 　　"用於羥基的保護基"、"用於胺基的保護基"、"用於羧基的保護基"和“用於咪唑基的保護基”包括通常分別可用作為羥基、胺基、羧基和咪唑基之保護基的所有基，且包括(例如) P.G.M. Wuts等人, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., 2014, John Wiley Sons, Inc中所述之基。 　　"脫離基"包括(例如)鹵素原子、甲磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、異丙烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基和p-甲苯磺醯氧基。 　　"抗菌劑"係指具有作用於細菌諸如革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌藉此抑制其生長或破壞彼等的能力之物質。抗菌劑可為控制細菌繁殖或殺死一些細菌以減少細菌數量者。革蘭氏陽性細菌的實例為葡萄球菌屬(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、等等)、鏈球菌屬(化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、等等)、和腸球菌屬(糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、等等)。革蘭氏陰性菌的實例為假單胞菌屬(綠膿桿菌、等等)、大腸桿菌屬(大腸桿菌、等等)、克留氏菌屬(Klebsiella)(克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、產酸克留氏菌(Klebsiella oxytoca)、等等)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)(流行性感冒桿菌(Haemophilus influenza)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、等等)、包台拉菌屬(Bordetella)(百日咳嗜血桿菌(Bordetella pertussis)、枝氣管敗血性包台拉菌(Bordetella bronchiseptica)、等等)、沙雷氏菌屬(Serratia)(黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、等等)、變形桿菌屬(Proteus)(奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、等等)、腸桿菌屬(Enterobacter)(陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、等等)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)(空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、等等)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)、弧菌屬(腸炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、霍亂菌(Vibrio cholera)、等等)、摩根氏菌屬(摩根氏菌(Morganella morganii)、等等)、傷寒沙氏桿菌屬(Salmonella)(傷寒沙門桿菌(Salmonella typhi)、沙門氏副傷寒桿菌(Salmonella paratyphi)、等等)、志賀氏桿菌屬(Shigella)(痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae)、等等)、不動桿菌屬(Acinetobacter)(鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、等等)、軍團菌屬(Legionella)(嗜肺性軍團菌(Legionella pneumophilia)、等等)、擬桿菌屬(Bacteroides)(脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、等等)、奈瑟菌屬(Neisseria)(淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、等等)、莫拉菌屬(Moraxella)(卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、等等)、披衣菌屬(Chlamydia)(沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)及鸚鵡熱披衣菌(Chlamydia psittaci)、等等)及螺旋桿菌屬(Helicobacter)(幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、等等)。 　　根據本發明之化合物的較佳實施態樣如下： 　　較佳的R2 為氫原子。 　　較佳的R1 為甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基，及更佳的R1 為甲基。 　　較佳的Z為羥基。 　　較佳的R3 為氫原子。 　　較佳的R4 為氫原子、羥甲基或胺甲基。 　　較佳的R5 為氫原子。 　　較佳的A1 為選自下列式[6]之二價基，其中RA1 、RA2 、RA3 、RA4 、RA5 和RA6 為相同或不同且各自表示氫原子、鹵素原子或甲基，及更佳的A1 為選自下列式[7]之二價基。 　　較佳的L1 為一鍵。 　　較佳的L2 為-C≡C-或一鍵，及更佳的L2 為-C≡C-。 　　較佳的W1 為W2 -A2 -。 　　較佳的A2 為選自下列式[8]之二價基其中G表示N或CH，以上式[2]可經1至3個為相同或不同且選自"鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基"的取代基取代，及更佳的A2 為1,4-伸苯基，其中該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自"鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基"取代基取代。 　　較佳的W2 為R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -、或Q-X12 -Y1 -，其中Y1 表示-O-，Y2 表示-O-或-NR7 ，其中R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基，X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)，X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)或一鍵、R6 為羥基、胺基胺甲醯基、及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該含氮4-至7-員飽和雜環基可經1至3個為相同或不同且選自羥基和C1-4 羥烷基的取代基取代。 　　另一較佳的W2 為R6 -X1 -Y1 -，其中Y1 表示–(CH2 )m O-，m為0至3，X1 表示C3-6 環烷基和R6 表示胺基或C1-4 胺烷基，更佳的W2 為R6 -X1 -Y1 -，其中Y1 表示–(CH2 )m O-，其中m為0或1，X1 表示環丙基和R6 表示胺基。 　　另一更佳的A2 和W2 為下列式其中W2 為R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -，其中Y1 表示-O-，X1 表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)，X11 表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)和R6 為氫或羥基。 　　根據本發明之化合物的一較佳實施態樣如下：其中R4 和W2 之定義和較佳實施態樣係描述於上。 　　本發明以式[1]表示之化合物於咪唑基之2-位置具有不對稱碳。本發明化合物可以外消旋形式或以特定鏡像異構物使用。作為特定鏡像異構物，以下列式[10]表示之化合物為較佳：其中Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、L1 、A1 、L2 和W1 之定義和較佳形式係描述於前。 　　本發明之化合物可以變異構物、諸如幾何異構物的立體異構物、及光學異構物存在，且本發明包括彼等。本發明亦包括本發明化合物及其鹽的各種水合物、溶劑合物及多晶形物質。 　　在本發明中，醫藥上可接受的鹽係指用於化療和預防細菌感染的鹽。彼等之實例為與諸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、丙二酸、乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸(對甲苯磺酸(tosic acid))、月桂基硫酸、蘋果酸、天門冬胺酸、麩胺酸、己二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、氫碘酸、菸鹼酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯基聚合物之酸；與無機鹼諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽之鹽；與有機胺與啉及哌啶等之鹽，以及與胺基酸之鹽。關於參考見例如“Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.” Ρ. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008)。 　　本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合後可製成藥物製劑。該等載體、賦形劑或稀釋劑的實例包括水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、樹膠、明膠、褐藻膠、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、烷基對羥基苯并山梨酸酯(alkylparahydroxybenzosorbate)、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油及各種其他種子油。而且，上述之載體、賦形劑或稀釋劑可根據需要而與一般所使用之添加劑諸如增稠劑、黏合劑、崩散劑、pH調整劑、及溶劑混合，且可以習知製藥技術來製備成口服或腸胃外藥物諸如錠劑、丸劑、膠囊、粒劑、粉劑、液劑、乳液、懸浮液、軟膏、注射劑、或皮膚貼片。 　　本發明化合物可以單一每日劑量或每日分批的10至5,000 mg之劑量靜脈內、口服或腸胃外投予至成年患者。該劑量適當時可根據待治療疾病的類型，或患者的年齡、體重、症狀、等等增加或減少。本發明化合物也可與其他藥物組合使用。 　　本發明化合物可例如藉由下示方法合成，但本發明絕不限於這些製造化合物的方法。 方案I：使以通式(I-A)表示之化合物(其中RIa 為脫離基或羥基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(I-B)表示之化合物(其中RIb 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)在鹼的存在下(當RIa 為脫離基時)或在Mitsunobu反應條件(當RIa 為羥基時)反應，藉此可獲得以通式(I-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。根據此保護基的類型在適當條件下進行去保護反應，於是可獲得以通式(I-D)表示之目標化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 方案II：使以通式(II-A)表示之化合物(其中RIIa 為脫離基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(II-B)表示之化合物(其中RIIb 為咪唑基之保護基，RIIc 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)在鹼存在或不存在下反應，接著對RIIb 去保護進行適當處理，藉此經由以通式(II-C)表示之中間物化合物(其中該等符號係如上述所定義)可獲得以通式(II-D)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。根據此保護基的類型在適當條件下進行去保護反應，於是可獲得目標以通式(II-E)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 方案III：使以通式(III-A)表示之化合物(其中RIIIa 為脫離基，RIIIb 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(III-B)表示之硼酸化合物 (其中該等符號係如上述所定義)在觸媒的存在下、在鹼存在或不存在下、及在配位基存在或不存在下反應，藉此可獲得以通式(III-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。對應硼酸酯化合物可用來代替以通式(III-B)表示之硼酸化合物。根據此保護基的類型在適當條件下進行去保護反應，於是可獲得以通式(III-D)表示之目標化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 方案IV：使以通式(IV-A)表示之化合物(其中RIVa 為脫離基，RIVb 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(IV-B)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)在觸媒的存在下、在鹼存在或不存在下、及在配位基存在或不存在下反應，藉此可獲得以通式(IV-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。根據此保護基的類型在適當條件下進行去保護反應，於是可獲得以通式(IV-D)表示之目標化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 方案V：使以通式(V-A)表示之化合物(其中RVa 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(V-B)表示之化合物(其中RVb 為脫離基、及該等符號係如上述所定義)在觸媒的存在下、在鹼存在或不存在下、及在配位基存在或不存在下反應，藉此可獲得以通式(V-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。根據此保護基的類型在適當條件下進行去保護反應，於是可獲得以通式(V-D)表示之目標化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 　　例如，藉由方案VI、VII或VIII中所述之方法可獲得以通式(III-A)、(IV-A)和(V-A)表示之化合物。 方案VI：使以通式(VI-A)表示之化合物(其中RVIa 為脫離基或經保護之乙炔基，RVIb 為脫離基或羥基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(VI-B)表示之化合物(其中RVIc 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)在鹼的存在下(當時RVIb 為脫離基)或在Mitsunobu應反條件下(當RVIb 為羥基時)反應，藉此可獲得以通式(VI-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。當RVIa 為經保護之乙炔基時，RVIa 可根據保護基的類型在適當條件下藉由去保護反應轉換至未經保護之乙炔基。 方案VII：使以通式(VII-A)表示之化合物(其中RVIIa 為脫離基或經保護之乙炔基，RVIIb 為脫離基，及其他符號係如上述所定義)和以通式(VII-B)表示之化合物(其中RVIIc 為咪唑基之保護基，RVIId 為經保護之羥基或經保護之胺基，及其他符號係如上述所定義)在鹼存在或不存在下反應，接著適當RVIIc 去保護處理，藉此可獲得以通式(VII-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。當RVIIa 為經保護之乙炔基時，RVIIa 可根據保護基的類型在適當條件下藉由去保護反應而轉換至未經保護之乙炔基。 方案VIII：使以通式(VIII-A)表示之化合物(其中RVIIIa 為脫離基或經保護之乙炔基，及其他符號係如上述所定義)、以通式(VIII-B)表示之化合物(其中RVIIIb 為經保護之羥基或經保護之胺基)和乙二醛在氨源諸如氨溶液或碳酸氫銨的存在下反應，藉此可獲得以通式(VIII-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 　　以通式(I-B)、(II-B)、(VI-B)和(VII-B)表示之咪唑化合物可(例如)藉由方案IX或X中所述之方法獲得。 方案IX：使以通式(IX-A)表示之化合物(其中RIXa 為經保護之羥基或經保護之胺基)和以通式(IX-B)表示之化合物(其中R3 係如上述所定義)在諸如氨溶液或碳酸氫銨的氨源存在下反應，藉此可獲得以通式(IX-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。以通式(IX-C)表示之化合物根據保護基RIXb 之類型在近似的條件下進行保護反應，藉此可獲得以通式(IX-D)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 方案X：使以通式(X-A)表示之化合物(其中RXa 為經保護之羥基或經保護之胺基及其他符號係如上述所定義)和以通式(X-B)表示之化合物(其中R3 係如上述所定義)在縮合劑的存在下及在鹼存在或不存在下反應，藉此可獲得以通式(X-C)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。使以通式(X-C)表示之化合物在近似的條件下在氨源諸如氨溶液或碳酸氫銨的存在下進行環形成反應，藉此可獲得以通式(X-D)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。以通式(X-D)表示之化合物係根據保護基RXb 之類型在近似的條件下進行保護反應，藉此可獲得以通式(X-E)表示之化合物(其中該等符號係如上述所定義)。 　　在上示合成之方法中，反應步驟的順序可根據需要而改變。若胺基、羥基、甲醯基及羧基存在於個別反應步驟中所得之化合物及彼等的中間物中，則反應可使用保護基來進行，該等保護基為了去保護而移除或適當地改變組合來使用。 　　除非另有指明，否則在任何上述反應中所使用之鹼的實例為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鉀、NaOH、氫氧化鋰、甲醇鈉、三級-丁醇鉀、氫化鈉、氫化鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、吡啶、吡咯啶、及N-甲基啉。 　　酸的實例為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和多磷酸之無機酸、及諸如p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、甲酸、及乙酸之有機酸。 　　縮合劑的實例為o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基啉氯化物、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、及苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽。 　　在使用經由醯氯或酸酐進行之方法中所使用的活化劑的實例為亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯、乙酐、及氯甲酸酯。 　　觸媒的實例為乙酸鈀、氯化鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀、雙(乙腈)二氯化鈀(II)、雙(苯甲腈)二氯鈀、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀、雙(三環己基膦)二氯鈀、雙(三-o-甲苯基膦)二氯鈀、雙(三-三級丁基膦)二氯鈀、(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、鈀碳、氫氧化鈀、及碘化銅。 　　配位基的實例為三-三級丁基膦、三環己基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、亞磷酸三丁基酯、亞磷酸三環己酯、亞磷酸三苯酯、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯及2-(二-三級丁膦基)聯苯。 　　氧化劑的實例為無機及有機過氧化物諸如過錳酸鉀、氧化鉻、二鉻酸鉀、過氧化氫、m-氯過氧苯甲酸、尿素過氧化氫加成物/酞酐、氫過氧化三級丁基、氫過氧化異丙苯、二氧化硒、乙酸鉛(IV)、次氯酸三級丁酯、次氯酸鈉及1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯(benziodoxol)-3(1H)-酮。 　　還原劑的實例為氫化複合物化合物諸如氫化鋁鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、及氫化二異丁基鋁、硼烷、鈉及鈉汞膏。 　　金屬鹽的實例為氯化鋅、氯化鋯、氯化銦及氯化鎂。 　　溶劑不受限制，若其在相關反應條件下是穩定的、為惰性的，且不會阻礙反應。溶劑的實例為極性溶劑(例如水和醇溶劑(諸如甲醇、乙醇和異丙醇)、惰性溶劑(例如、以鹵化烴基為主的溶劑(諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳)、以醚為主的溶劑(諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷和二甲氧基乙烷)、非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、乙腈和丙腈)、芳烴(諸如苯、甲苯和苯甲醚)、或烴(諸如環己烷)、及這些溶劑的混合物。 　　反應可以在選自範圍從-78℃至反應中所使用的溶劑之沸點的適當溫度下、在常壓或加壓條件下、及在微波輻射下或類似者進行。
在下文中，本發明將藉由製備中間物、參考化合物和實施例化合物的實例更詳細地描述。本發明化合物決不限於下述所提出的實施例中所述的化合物。 　　除非另有說明，否則下列條件係用於化合物合成、純化和分析。 　　微波合成器引發劑+ 係用於微波輻射。OH-型矽膠管柱層析法係使用SNAP Ultra(Biotage)或使用REVELERIS 40 µm(Grace)進行及胺基-型矽膠層析法係使用SNAPCartridge ISOLUTE Flash-NH2 (Biotage)或Grace REVELERIS Amino 40 µm (Grace)進行。製備層析法係使用PLC矽膠60F254 (Merck)進行及胺基-型製備層析法係使用NH2 矽膠60 F254 Plate-Wako (Wako)進行。 　　prep-HPLC純化係使用Agilent 1260 Infinity或Agilent 6130(離子化方法：當連接ELSD偵查器時，使用電灑離子化法(ESI))和Agilent 385-ELSD進行。 　　管柱：YMC-Actus Triart C18, 5.0 µm，F 30 x 50 mm。 　　 Xbridge Prep C18, 5.0 µm OBD，F 30 x 50 mm。 　　 Waters XSlect CSH 5.0 µm，F 30 x 50 mm。 　　溶析液：A(H2 O+0.1% HCOOH)，B(CH3 CN+0.1% HCOOH)。 　　以下條件之一用於純化： 　　1.流速50mL/min；0-0.5 min(A/B=90/10)，0.5-7.5 min (A/B=90/10-20/80，梯度)，7.5-7.95 min(A/B=20/80)，7.95-8.0 min(A/B=20/80-5/95，梯度)，8.0-9.0 min (A/B= 5/95)。 　　2.流速50mL/min；0-0.5 min (A/B=95/5)，0.5-7.5 min (A/B=95/5-50/50，梯度)，7.5-7.95 min (A/B=50/50)，7.95-8.0 min (A/B=50/50-5/95，梯度)，8.0-9.0 min (A/B= 5/95)。 　　3.流速50mL/min；0-0.5 min (A/B=80/20)，0.5-7.0 min (A/B=80/20-5/95，梯度)，7.0-7.45 min (A/B=5/95)，7.45-7.5 min (A/B=5/95-1/99，梯度)，7.5-9.0 min (A/B=1/99)。 　　4.流速40mL/min；0-2.0 min (A/B=90/10)，2.0-11.0 min (A/B=90/10-20/80，梯度)，11.0-12.0 min (A/B=20/80-5/95，梯度)，12.0-13.5 min (A/B=5/95)。 　　NMR光譜係在JNM-ECA600 (600 MHz, JEOL)、JNM-ECA500 (500 MHz, JEOL)或AVANCE III HD 400 (400 MHz, BRUKER)上運行。1 H NMR的化學位移係以百萬分之幾(ppm)報告。1 H NMR數據中所使用的縮寫如下所示。 　　s：單重態 　　br.s.：寬峰單重態 　　d：二重態 　　dd：雙二重態 　　dt：雙三重態 　　t：三重態 　　td：三重二重態 　　tt：三重三重態 　　q：四重態 　　quin：五重態 　　m：多重態 　　質譜(MS)和滯留時間(RT，分鐘)係使用下列方法和條件之一在LC-MS系統上運行： 　　A Agilent 1290 Infinity用於LC系統、Agilent 6130或6150用於Quadrupole LC/MS系統、及Agilent 385-ELSD，當連接ELSD偵檢器時。 　　管柱：ACQUITY CSH C18 (Waters)，1.7 µm，F 2.1 x 50 mm。 　　離子化方法：ESI。 　　溶析液：A(H2 O+0.1% HCOOH)，B(CH3 CN+0.1% HCOOH)。 　　流速：0.8 mL/min。 　　檢測：254nm，210nm或ELSD。 　　梯度：0.0-0.8 min (A/B=95/5-60/40)，0.8-1.08 min (A/B=60/40-1/99)，1.08-1.38 min (A/B=1/99)。 　　B 設備、管柱、離子化方法、溶析液、流速及檢測與條件1相同。 　　梯度：0.0-1.2 min (A/B=80/20-1/99)，1.2-1.4 min (A/B=1/99)。 　　C 設備、管柱、離子化方法、溶析液、流速及檢測與條件1相同。 　　梯度：0.0-0.8 min (A/B=70/30-1/99), 0.8-1.4 min (A/B=1/99)。 　　D 設備：LCMS-2010EV (Shimadzu)。 　　管柱：XR-ODS (Shimadzu)，2.2 µm，F 2.0 x 30 mm。 　　離子化方法：ESI/APCI(大氣壓力化學離子化)雙源。 　　溶析液：A(H2 O+0.1% HCOOH)，B(CH3 CN+0.1% HCOOH)。 　　流速：0.6 mL/min。 　　檢測：254nm或210nm。 　　梯度：0.0-0.5 min (A/B=90/10)，0.5-1.5 min (A/B= 90/10-60/40)，1.5-2.5 min (A/B=60/40-1/99), 2.5-5.0 min (A/B=1/99)。 　　E 設備；連接至Agilent TOF 6230單一四極與ESI源單之Agilent 1290 Infinity II系列儀器。 　　管柱C18，F 50 x 2.1 mm，2.5 µm (Phenomenex)。 　　溶析液：A (H2 O+10 mmol/甲酸銨+0.08% (v/v)甲酸，於pH約3.5)，B (95%乙腈+5% A+0.08% (v/v)甲酸)。 　　檢測：230 nm、254 nm和270 nm。 　　梯度：0.0-0.12 min (A/B=95/5流量1.3 mL/min)，0.12-1.30 min (A/B=95/5-5/95流量1.3 mL /min)，1.30-1.35 min (A/B=5/95流量1.3-1.6 mL/min)，1.35-1.85 min (A/B=5/95流量1.6 mL/min)，1.85-1.90 min (A/B=5/95流量1.6-1.3 mL/min)，1.90-1.95 min (A/B=5/95-95/5流量1.3 mL/min)。 　　下列條件進行質譜(MS)： 　　F 設備：LCMS-IT-TOF (Shimadzu)。 　　離子化方法：ESI/APCI(電灑離子化法/大氣壓力化學離子化)雙源。 　　溶析液：90% CH3 OH。 　　流速：0.2 mL/min。 　　實施例中化合物、中間物和參考化合物之化學名由ACD/Name 2015 (ACD Labs 2015 LSM、Advanced Chemistry Development Inc.)產生。 　　實驗程序中所使用的縮寫係顯示於下。 　　(+)-CSA：(+)-10-樟腦磺酸 　　APCI：大氣壓化學離子化 　　aq.：水溶液 　　Boc：三級-丁氧羰基 　　(Boc)2 O：二碳酸二-三級丁酯 　　Bn：苯甲基 　　Bu：丁基 　　BuOAc：乙酸n-丁酯 　　CHCl3 ：氯仿 　　Cs2 CO3 ：碳酸銫 　　CuI：碘化銅(I) 　　DEAD：偶氮二羧酸二乙酯 　　戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane)：1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮 　　DIBAL：氫化二異丁基銨 　　DIPEA：N,N-二異丙基乙胺 　　DMAP：N ,N -二甲基-4-胺基吡啶 　　DME：二甲氧基乙烷 　　DMF：N,N-二甲基甲醯胺 　　DMSO-d6：六重氫化二甲亞碸 　　DPPA：二苯基磷醯疊氮 　　ee：鏡像異構物超越量 　　ESI：電灑離子化 　　Et：乙基 　　EtOAc：乙酸乙酯 　　EtOH：乙醇 　　HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽 　　HCl：鹽酸 　　HMDS：六甲基二矽氮烷 　　HOBt·H2O：1-羥基苯并三唑一水合物 　　IPA：異丙醇 　　IPE：二異丙基醚 　　LC：液相層析 　　LDA：二異丙基胺化鋰 　　Me：甲基 　　MeOH：甲醇 　　MgSO4 ：無水硫酸鎂 　　Ms：甲烷磺醯基 　　NaBH4 ：四氫硼酸鈉 　　NaBH(OAc)3 ：三乙醯氧基硼氫化鈉 　　NH4 Cl：氯化銨 　　NMM：4-甲基啉(morphiline) 　　NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮 　　OTHP：1-四氫哌喃-2-基氧基 　　OTBDPS：三級丁基二苯基矽氧基 　　OTBS：三級丁基二甲基矽氧基 　　OMs：甲烷磺醯氧基 　　OTs：4-甲基苯磺醯氧基 　　PEPPSI：(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II) 　　PdCl2 (dppf) CH2 Cl2 ：1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)二氯甲烷複合物 　　PdCl2 (CH3 CN)2 ：雙(乙腈)二氯化鈀(II) 　　PdCl2 (PPh3 )2 ：雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) 　　Pd(PPh3 )4 ：肆(三苯基膦)鈀(0) 　　PPh3 ：三苯基膦 　　PPTS：吡啶4-甲基苯磺酸鹽 　　(p-Tol)3 P：三(4-甲基苯基)膦 　　p-TsOH：p-甲苯磺酸 　　quant.：定量產量 　　RT：以LCMS測量之滯留時間(分鐘) 　　SFC：超臨界流體層析法 　　超穩定Pd(0)觸媒：參{參[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦}鈀(0) 　　T3P：丙基膦酸酐 　　TBAF：氟化四-n-丁基銨 　　TBDPS：三級丁基二苯矽基 　　TBS：三級丁基二甲矽基 　　TBSCl：三級丁基二甲矽基氯 　　TEA：三乙胺 　　TEMPO：2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基，2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基 　　TFA：三氟乙酸 　　THF：四氫呋喃 　　THP：四氫吡喃基 　　TMAD：3-(二甲基胺甲醯基亞胺基)-1,1-二甲基脲 　　TMS：三甲矽基 　　TIPS：三異丙矽基 　　TrCl：三苯基甲基氯 　　Ts：4-甲基苯磺醯基 　　TsCl：4-甲基苯磺醯氯 　　WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 　　XPhos：2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯中間物 中間物 -1 的合成 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-酮步驟-1) 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-酮(中間物-1)將碳酸鉀(3.6 g)加至1-(3-溴丙基)-4-氯苯(1.5 g)和2-乙醯基咪唑(0.87 g)在DMF(15 mL)中之攪拌溶液。將混合物在70℃下攪拌1.5小時並使冷卻至室溫。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌三次並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之1-20%MeOH)純化殘餘物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(中間物-1，1.6 g，94%產率)。 　　中間物-1之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -2 的合成 1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-甲醛步驟-1) 1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-甲醛(中間物-2)將碳酸鉀(0.71 g)加至1-(3-溴丙基)-4-氯-苯(0.30 g)和1H-咪唑-2-甲醛(0.15 g)在乙腈(6.4 mL)中之攪拌溶液。將混合物在80℃下攪拌1小時並使冷卻至室溫。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌及通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之30-70%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(中間物-2，0.31 g，96 %產率)。 　　中間物-2之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -3 的合成 1-(1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 1-(1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(中間物-3)將NaBH4 (0.69 g)加至1-(1H-咪唑-2-基)乙酮(2.0 g)在MeOH(36 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，在真空中濃縮反應混合物。用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(中間物-3，1.9g，96 %產率)。 　　中間物-3之1 H-NMR數據係顯示於表1中。中間物 -4 的合成 1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 5-{[三(丙烷-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯將圓底燒瓶中進料5-碘-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(18 g)、乙炔基三(丙-2-基)矽烷(12 g)、DMF(52 mL)和TEA (73 mL)。將燒瓶抽真空並用氮氣回充，接著添加Pd(PPh3 )4 (2.4 g)和CuI (0.80 g)。在80℃下攪拌1小時後，將混合物倒加進加至半飽和氯化銨水溶液並用EtOAc-己烷(1：1)萃取三次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-15% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(12 g，69 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.09-1.23 (m, 21 H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H)。 　　MS (ESI/APCI) m/z：322 [M+1]+ 。 　　MS條件：F。 步驟-2) (5-{[三(丙烷-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇將NaBH4 (3.4 g)分批加至5-{[三(丙烷-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(12 g)在EtOH(60 mL)和THF (120 mL)之冷卻(0℃)溶液中，同時保持內部溫度低於5℃。在0℃下攪拌4小時後，將半飽和氯化銨水溶液加至反應混合物，同時保持內部溫度低於15℃。將混合物在減壓下濃縮並將所得水溶液用CHCl3 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(8.4 g，84 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：280 [M+1]+ 。 　　RT=1.078 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-3) 4-甲基苯-1-磺酸(5-{[三(丙烷-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基酯在0℃下將三甲胺鹽酸鹽(0.22 g)、TEA (1.4 g)和TsCl (2.0 g)依次加至(5-{[三(丙烷-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇(2.5 g)在CHCl3 (36 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，將反應用半飽和氯化銨水溶液淬滅。將水層用CHCl3 萃取二次並將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-40%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(3.6 g，93 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：456 [M+23]+ 。 　　RT=1.220 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-4) 1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(中間物-4)在室溫下將碳酸銫(2.8 g)加至4-甲基苯-1-磺酸(5-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基酯(1.5 g)和1-(1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(中間物-3，0.43 g)在DMF(17 mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，將混合物加熱至60℃經1小時。將混合物用EtOAc稀釋接著用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈淡橙色固體之標題化合物(中間物-4，0.27 g，36 %產率)。 　　中間物-4之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -5 的合成 2-{(1S)-1-[(噁烷(oxan)-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑步驟-1) 2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑(中間物-5)將28%氨水溶液(92 mL)和8.8 mol/L乙二醛(78 mL)依次加至(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基]丙醛(36 g)在MeOH(0.77 L)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時和蒸發。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-8%MeOH)純化以產生呈棕色油狀物之粗製材料(50 g)。將粗製材料(45 g)溶解在CHCl3 (0.50 L)中。添加活性碳(10 g)及胺基-型矽膠(0.20 L)後，將懸浮液在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液蒸發。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%CHCl3 )純化以產生呈淡粉紅色固體之標題化合物(中間物-5，28 g，63 %產率)。 　　中間物-5之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。 　　鏡像異構物超越量(ee)係下列方法確定。在室溫下將在1,4-二噁烷(0.66 mL)中之4 mol/L HCl加至2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基]乙基]-1H-咪唑(52 mg)在MeOH(1.3 mL)中之溶液並攪拌3小時。將反應混合物蒸發以產生呈淡黃色固體之(1S)-1-(1H-咪唑-2-基)乙醇鹽酸鹽(42 mg，quant., 99.0%ee)。 　　掌性分析係以下列SFC系統進行。 　　UPLC：WATERS ACQUITY UPC2。 　　掌性管柱：DAICEL掌性CEL OD-H 4.6 x 250 mm。 　　流動相：MeOH/EtOH/CO2=3/3/94。 　　流速：3 ml/min。 　　溫度：40℃。 　　時間：10 min。 　　樣品濃度：在MeOH中之1mg/mL。 　　外消旋化合物(中間物-3)具有4.45和5.00 min之滯留時間而標題化合物具有5.00 min之滯留時間。中間物 -6 的合成 5-乙炔基-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑步驟-1) 3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑將TMAD(6.7 g)和三丁基膦(7.9 g)依次加至(5-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇(8.4 g)和2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑(中間物-5，7.6 g)在THF(0.12 L)中之冷卻(0℃)溶液。攪拌10分鐘後，使混合物升溫至室溫並攪拌4小時。將混合物濃縮並將殘餘物溶解在EtOAc中，接著用水和鹽水洗滌。將有機相分離，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之40-80%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(12 g，88 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：458 [M+1]+ 。 　　RT=1.096 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 5-乙炔基-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中間物-6)將TBAF (28 mL，在THF中之1 mol/L 溶液)加至3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-{[三(丙烷-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑(12 g)在THF(0.18 L)中之冷卻(0℃)溶液，而內部溫度低於5℃。在0℃下攪拌1小時後，將混合物濃縮並用EtOAc稀釋殘餘物接著用水和鹽水洗滌。將有機相分離，經MgSO4 乾燥並在減壓下濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100% EtOAc且接著在EtOAc中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈棕色油狀物之標題化合物(中間物-6，6.5 g，82 %產率)。 　　中間物-6之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -7 的合成 4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)酚步驟-1) 5-[(4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯在室溫下將CuI (0.26 g)、超穩定Pd(0)觸媒(0.85 g)和TEA (9.3 mL)加至5-碘異噁唑-3-甲酸乙酯(3.6 g)和三級丁基-(4-乙炔基苯氧基)-二苯基-矽烷(5.3 g)在乙腈(67 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。藉由通過Celite®過濾除去不溶物質並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(3.9 g，58 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.73-6.80 (m, 3 H), 7.29-7.48 (m, 8 H), 7.66-7.74 (m, 4 H)。 步驟-2) {5-[(4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲醇標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-2”之方式使用對應材料而獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 1.90-1.98 (m, 1 H), 4.77 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.71-6.79 (m, 2 H), 7.27-7.47 (m, 8 H), 7.65-7.77 (m, 4 H)。 步驟-3) 甲基苯-1-磺酸{5-[(4-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基酯標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.45 (s, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.27-7.48 (m, 10 H), 7.69 (d, J=6.6 Hz, 4 H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2 H)。 步驟-4) 4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)酚(中間物-7)在0℃下將氫化鈉(64 mg)加至2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基乙氧乙基]-1H-咪唑(0.26 g)在DMF(6.6 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，添加在DMF(3 mL)中之4-甲基苯磺酸[5-[2-[4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲基酯(0.81 g)。將混合物加溫至室溫並攪拌2小時。將反應混合物用水及飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色粉末之標題化合物(中間物-7，0.41 g，78 %產率)。 　　中間物-7之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -8 的合成 (5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇步驟-1) 5-((4-(3-羥丙氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-甲酸乙酯標題化合物係以如同“中間物-7的合成：步驟-1”之方式使用對應材料而獲得。 　　MS (ESI) m/z：338 [M+23]+ 。 　　RT=1.042 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-甲酸乙酯將咪唑(1.8 g)和三級丁基-氯-二甲基-矽烷(3.4 g)加至5-[2-[4-(3-羥丙氧基)苯基]乙炔基]異噁唑-3-甲酸乙酯(5.6 g)在DMF(59 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用水淬滅並用在n-己烷中之50%EtOAc萃取二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之4-15%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(6.7 g，87%產率)。 　　MS (ESI) m/z：452 [M+23]+ 。 　　RT=1.237 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) (5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇(中間物-8)中間物-8係以如同“中間物-4的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　中間物-8之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -9 的合成 (5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲醇中間物-9係以如同“中間物-8的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　中間物-9之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -10 的合成 5-碘-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑步驟-1) 3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-碘-1,2-噁唑在0℃下將在THF(37 mL)中之TEA (10 mL)滴加至(1Z)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-N-羥基-乙醯亞胺醯基氯(acetimidoyl chloride)(8.3 g)和三丁基(乙炔基)錫烷(12 g)的混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時及用水淬滅。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在THF(60 mL)中和接著在0℃下滴加在THF(33 mL)中之碘(11 g)。將反應混合物在室溫下攪拌40分鐘及用硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將二層分離並用EtOAc萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之1-15% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(5.0 g，39%產率)。 　　MS (ESI) m/z：340 [M+1]+ 。 　　RT=0.968 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-2) (5-碘-1,2-噁唑-3-基)甲醇將1 mol/L HCl水溶液(2.2 mL)加至3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-5-碘-1,2-噁唑(2.2 g)在THF(22 mL)中之溶液。在室溫下攪拌後7小時，將反應混合物用1 mol/L NaOH水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-30% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.49 g，34%產率)。 　　MS (ESI) m/z：226 [M+1]+ 。 　　RT=0.496 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 5-碘-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑 (中間物-10)在室溫下將三丁基膦(1.2 mL)加至(5-碘-1,2-噁唑-3-基)甲醇(0.84 g)、2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑(0.95 g)和TMAD(0.84 g)在THF(15 mL)中的混合物。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時，接著用EtOAc稀釋，用水淬滅及分離。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺棕色油狀物之標題化合物(0.70 g，46%產率)。 　　中間物-10之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -11 的合成 3-({2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-5-碘-1,2-噁唑步驟-1) (1S)-1-{1-[(5-碘-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇在室溫下將p-TsOH一水合物(0.98 g)加至中間物-10 (1.4 g)在MeOH(11 mL)中之溶液。將反應混合物在相同的溫度下攪拌3小時並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之標題化合物(0.94 g，85%產率)。 　　MS (ESI) m/z：320 [M+1]+ 。 　　RT=0.221 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 3-({2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-5-碘-1,2-噁唑 (中間物-11)在室溫下將咪唑(0.60 g)和TBSCl (0.89 g)加至(1S)-1-{1-[(5-碘-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇(0.94 g)在DMF(15 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌20小時且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之7-60% EtOAc)和OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-60% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(1.2 g，96%產率)。 　　中間物-11之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -12 的合成 乙酸(1S)-1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙基酯步驟-1) (1S)-1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇在室溫下將p-TsOH一水合物(0.84 g)加至中間物-6 (0.89 g)在MeOH(10 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌1.5小時並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.59 g，92%產率)。 　　MS (ESI) m/z：218 [M+1]+ 。 　　RT=0.221 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) (1S)-1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙酸乙酯 (中間物-12)在0℃下將TEA (0.95 mL)和乙酐(0.38 mL)加至(1S)-1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(0.59 g)在THF(9.1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。冷卻後，添加CHCl3 及飽和碳酸氫鈉水溶液。將二層分離並將水層用CHCl3 萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之22-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺米色固體之標題化合物(0.67 g，95%產率)。 　　中間物-12之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -13 的合成 3-({2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-5-[(4-碘苯基)乙炔基]-1,2-噁唑步驟-1) 5-[(三甲矽基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯將圓底燒瓶中進料5-碘異噁唑-3-甲酸乙酯(4.7 g)、Pd(PPh3 )4 (0.62 g)、CuI (0.20 g)、TEA (18 mL)和THF(5.9 mL)。將燒瓶抽真空並用氮氣回充，接著添加乙炔基(三甲基)矽烷(7.4 mL)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物通過Celite®墊和NH-型矽膠過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-10%EtOAc)純化以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.6 g，63%產率)。 　　MS (ESI) m/z：238 [M+1]+ , 260 [M+23]+ 。 　　RT=0.965 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-2) (5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲醇將NaBH4 (0.82 g)加至5-(2-三甲矽基乙炔基)異噁唑-3-甲酸乙酯(2.6 g)在EtOH(18 mL)和THF (36 mL)中之冰冷卻溶液。使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應用飽和氯化銨水溶液和水淬滅及接著用EtOAc萃取三次。將有機層經MgSO4 乾燥、過濾，並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-45%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.65mg，49%產率)。 　　MS (ESI) m/z：124 [M+1]+ 。 　　RT=0.692 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) {5-[(4-碘苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲醇將圓底燒瓶中進料1,4-二碘苯(3.8 g)、Pd(PPh3 )4 (0.22 g)、CuI(0.073 g)。將燒瓶抽真空並用氮氣回充，接著添加TEA(39 mL)和(5-乙炔基異噁唑-3-基)甲醇(0.48 g)在乙腈(3.9 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物。將全部混合物用CHCl3 萃取及將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-50%EtOAc)純化以產生呈淺黃色固體之標題化合物(0.76 g，60%產率)。 　　MS (ESI) m/z：326 [M+1]+ 。 　　RT=0.958 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 5-[(4-碘苯基)乙炔基]-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑標題化合物係以如同“中間物-10的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：504 [M+1]+ , 526 [M+23]+ 。 　　RT=0.856 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) 3-({2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-5-[(4-碘苯基)乙炔基]-1,2-噁唑(中間物-13)中間物-13係以如同“中間物-11的合成：步驟-1和步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　中間物-13之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -14 的合成 (5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基4-甲基苯-1-磺酸酯步驟-1) 4-甲基苯-1-磺酸(5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基酯(中間物-14)標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據之中間物-14係顯示於表1中。中間物 -15 的合成 三級丁基[3-(4-乙炔基苯氧基)丙氧基]二甲基矽烷步驟-1) 三級丁基(二甲基)(3-{4-[(三甲矽基)乙炔基]苯氧基}丙氧基)矽烷將TEA (11 mL)、PdCl2 (PPh3 )2 (0.22 g)和CuI (0.12 g)依次加至三級丁基-[3-(4-碘苯氧基)丙氧基]-二甲基-矽烷(3.0 g)在DMF(7.7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺棕色油狀物之標題化合物(1.6 g，56 %產率)。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.03 (s, 6 H), 0.23 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 3.79 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2 H)。 步驟-2) 三級丁基[3-(4-乙炔基苯氧基)丙氧基]二甲基矽烷(中間物-15)將碳酸鉀(0.057 g)加至三級丁基(二甲基)(3-{4-[(三甲矽基)乙炔基]苯氧基}丙氧基)矽烷(1.5 g)在MeOH(14 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物濃縮並以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(1.1 g，89 %產率)。 　　中間物-15之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -16 的合成 1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)-3-(4-碘苯氧基)氮呾步驟-1) 　　1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)-3-(4-碘苯氧基)氮呾(中間物-16)將微波小瓶裝入3-(4-碘苯氧基)氮呾(1.0 g)、DIPEA (0.82 mL)和乙腈(12 mL)。將小瓶用Teflon®蓋密封並將混合物在微波反應器中於110℃下輻射30分鐘。將混合物用氯仿稀釋接著用水和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10 %MeOH)純化殘餘物以產生標呈淺黃色油狀物之題化合物(2.4 g，74 %產率)。 　　中間物-16之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。中間物 -17 的合成 1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)-3-(4-乙炔基苯氧基)氮呾步驟-1) 1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)-3-{4-[(三甲矽基)乙炔基]苯氧基}氮呾在室溫下將TEA(7.5 mL)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (94 mg)和CuI (26 mg)加至三級丁基-[3-[3-(4-碘苯氧基)氮呾-1-基]丙氧基]-二甲基-矽烷(1.2 g)和三甲矽基乙炔(0.53 mL)在THF(8.9 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。藉由通過Celite®過濾除去不溶物質並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液。將飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc加至此所得殘餘物。分離各層並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.0 g，89 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：418 [M+1]+ 。 　　RT=1.013 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)-3-(4-乙炔基苯氧基)氮呾(中間物-17)將碳酸鉀(0.50 g)加至1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)-3-{4-[(三甲矽基)乙炔基]苯氧基}氮呾(1.0 g)在MeOH(12 mL)中之溶液在室溫下並在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物添加水和CHCl3 。分離各層並將水層用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-30%EtOAc)純化殘餘物以產生呈白色粉末之標題化合物(0.46 g，55 %產率)。 　　中間物-17之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表1中。 參考化合物 參考化合物 -R1 的合成 1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑步驟-1) 1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑(參考化合物-R1)將氫化鈉(59 mg)加至1-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(化合物-2，0.22 g)在DMF(6 mL)中之冰冷卻溶液。攪拌5分鐘後，添加碘甲烷(56 µL)。使混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌三次並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之1-7%MeOH)純化殘餘物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(67 mg，29 %產率)。 　　參考化合物-R1之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表2A中。參考化合物 -R12 的合成參 {1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}甲醇步驟-1) {1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}甲醇(參考化合物-R12)將LiBH4 (23 mg)加至1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.28 g)在THF(5 mL)中之攪拌溶液。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1天。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用prep-HPLC純化殘餘物以獲得淡褐色糖漿(0.23 g)。將粗製產物溶解在EtOAc中及將溶液用鹽水洗滌三次並在真空中濃縮以產生呈淺棕色糖漿之標題化合物(0.15 g，64 %產率)。 　　參考化合物-R12之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表2A中。 參考化合物之1 H-NHR而沒有LCMS數據如下： 　　R16：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.25-1.30 (m, 3 H), 2.07-2.19 (m, 2 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 3.62 (br s, 1 H), 3.93-4.07 (m, 2 H), 4.22-4.39 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.89 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24-7.30 (m, 2 H)。 　　R17：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02-2.14 (m, 2 H), 2.61-2.70 (m, 2 H), 4.28 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 7.25-7.30 (m, 2 H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.07 (br s, 2 H)。 　　R22：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.50 (d, J=6.5 Hz, 1.5 H), 1.61 (br d, J=6.5 Hz, 1.5 H), 1.80-1.85 (m, 3 H), 4.80 (q, J=6.5 Hz, 0.5 H), 4.92 (q, J=6.5 Hz, 0.5 H), 5.59-5.73 (m, 1 H), 6.95 (s, 0.5 H), 7.01 (s, 0.5 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 7.06-7.10 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 3 H)。 　　R23：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 4.88 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.12-5.26 (m, 2 H), 6.73 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 7.00 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.13-7.25 (m, 3 H)。 　　R24：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.88 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.11-5.24 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.88-6.94 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H)。 　　R25：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.16-3.29 (m, 4 H), 3.68 (br s, 2 H), 3.81 (br s, 2 H), 4.85-5.03 (m, 3 H), 6.86 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.90-6.97 (m, 3 H), 7.02 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.27-7.33 (m, 2 H)。 　　R34：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.82 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.06-5.30 (m, 3 H), 6.70-6.80 (m, 3 H), 6.82-6.86 (m, 1 H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.07-7.14 (m, 1 H), 9.76 (br s, 1 H)。 　　R45：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 4.79 (q, J=6.4 Hz, 0.5 H), 4.93 (q, J=6.4 Hz, 0.5 H), 6.35 (br s, 0.5 H), 6.40 (br s, 0.5 H), 6.71-6.78 (m, 1 H), 6.90 (s, 0.5 H), 6.99 (s, 0.5 H), 7.33-7.43 (m, 5 H)。 　　R46：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.64 (d, J=6.5 Hz, 1.5 H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 1.5 H), 2.83-2.90 (m, 3 H), 4.91-5.00 (m, 1 H), 5.81 (br s, 0.5 H), 5.95 (br s, 0.5 H), 6.23 (s, 0.5 H), 6.35 (s, 0.5 H), 6.81 (d, J=1.3 Hz, 0.5 H), 6.93-6.99 (m, 1.5 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.36-7.43 (m, 3 H)。 　　R47：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.04-2.15 (m, 2 H), 2.63 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.85-4.00 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.81 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.07-7.12 (m, 2 H), 7.26-7.29 (m, 2 H)。 　　R49：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 4.83 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.12-5.19 (m, 1 H), 5.25-5.32 (m, 1 H), 6.62-6.66 (m, 1 H), 6.67-6.72 (m, 1 H), 6.77 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.00-7.05 (m, 1 H)。 　　R50：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 4.83 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 5.19-5.26 (m, 1 H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.1 Hz, 1 H)。 　　R51：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 4.81 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 5.22-5.33 (m, 2 H), 6.16 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.87 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.68 (br s, 1 H)。 　　R52：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.39-2.43 (m, 3 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 5.33 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.83 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 11.25 (s, 1 H)。 　　R53：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.57 (br s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.84 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.59-5.72 (m, 2 H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.34-7.41 (m, 1 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 8.05 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H)。 　　R54：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.52 (br s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.88 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.22-5.35 (m, 2 H), 6.85 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。 　　R55：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.17-4.31 (m, 2 H), 4.87 (q, J=6.5 Hz, 0.5 H), 4.98 (q, J=6.5 Hz, 0.5 H), 5.64-5.70 (m, 0.5 H), 5.75-5.81 (m, 0.5 H), 6.98 (d, J=1.1 Hz, 0.5 H), 6.99 (d, J=1.1 Hz, 0.5 H), 7.05 (d, J=1.1 Hz, 0.5 H), 7.09 (d, J=1.1 Hz, 0.5 H), 7.16-7.19 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 3 H)。 　　R56：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 4.88 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.33-5.46 (m, 2 H), 6.76 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 6.97 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.28-7.39 (m, 3 H)。 　　R57：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 4.86 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.16-5.30 (m, 2 H), 6.85 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2 H)。 　　R58：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.66 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 5.57-5.65 (m, 1 H), 5.71-5.78 (m, 1 H), 6.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.46-7.52 (m, 1 H), 7.94 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 13.30 (br s, 1 H)。 　　R60：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.75 (quin, J=6.5 Hz, 1 H), 5.32-5.40 (m, 3 H), 6.82 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.40-7.51 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 12.96 (br s, 1 H)。 　　表-2A和表-2B中之參考化合物的化學名稱如下。 　　R1：1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1H-咪唑 　　R2：1-{1-[(3-碘苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R3：2-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-醇 　　R4：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-甲基-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R5：1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-乙基-1H-咪唑 　　R6：1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-異丙基-1H-咪唑 　　R7：1-[1-(3-苯基丙基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　R8：1-(4-甲基-1-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇 　　R9：1-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)乙烷-1,2-二醇 　　R10：1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-(1-氟乙基)-1H-咪唑 　　R11：1-(3-(4-氯苯基)丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-1H-咪唑 　　R12：{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}甲醇 　　R13：4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-1-(3-羥丙基)吡啶-2(1H)-酮 　　R14：4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}吡啶-2(1H)-酮 　　R15：(1S)-1-[1-({5-[(1-{[(3S)-氧雜環戊烷(oxolan)-3-基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　R16：{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(羥基)乙酸乙酯 　　R17：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}甲胺--氯化氫 (1/2) 　　R18：1-{1-[(4-碘苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R19：胺基{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙酸乙酯 　　R20：[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基](4-碘苯基)甲酮 　　R21：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-N-苯基乙醯胺 　　R22：1-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　R23：1-{1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R24：1-{1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R25：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-1-(4-苯基哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮 　　R26：6-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 　　R27：1-{1-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R28：1-{1-[([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R29：1-{1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R30：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-N-甲基-N-苯基乙醯胺 　　R31：1-{1-[(萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R32：1-{1-[(喹啉-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R33：1-{1-[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R34：2-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}酚 　　R35：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}喹㗁啉-2(1H)-酮 　　R36：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-甲基喹㗁啉-2(1H)-酮 　　R37：1-{1-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇 　　R38：1-{1-[(1,5-㖠啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇 　　R39：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-甲基-6-(4-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮 　　R40：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-1-甲基-6-(4-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮 　　R41：1-{1-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R42：1-{1-[(喹㗁啉-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R43：1-{1-[(4,5,6,7-四氫-1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R44：1-{1-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R45：[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基](苯基)乙酸 　　R46：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-N-甲基-2-苯基乙醯胺 　　R47：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-(羥甲基)-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R48：1-{1-[([1,1'-聯苯]-4-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}乙烷-1-醇 　　R49：2-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-甲基酚 　　R50：2-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-4-甲基酚 　　R51：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺 　　R52：4-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲醯胺 　　R53：2-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 　　R54：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯 　　R55：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-2-苯基乙烷-1-醇 　　R56：1-(1-{[2-(羥甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　R57：1-(1-{[3-(羥甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　R58：2-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲酸 　　R59：1-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-苯基丙-2-醇 　　R60：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲酸 　　R61：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-2-苯基乙醯胺 　　R62：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-N,N-二甲基苯甲醯胺 　　R63：1-[1-(2-胺基-3-苯基丙基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　R64：1-{1-[(3-氟-4-碘苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　R65：N-{1-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-苯基丙烷-2-基}甲烷磺醯胺--氯化氫(1/1) 　　R66：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-(甲烷磺醯基)乙烷-1-醇 　　R67：2-苯甲基-3-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]丙烷-1-醇 　　R68：3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲醯胺 　　R69：3-{[2-(氧雜環戊烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-苯基-1,2-噁唑 　　R70：2-羥基-2-{1-[(5-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基丙醯胺實施例 化合物 -2 的合成 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-2)將NaBH4 (5 mg)加至1-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(35 mg)在MeOH(1mL)中之冰冷卻溶液。使混合物升溫至室溫並攪拌3小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之2-7%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺棕色油狀物之標題化合物(35 mg，98 %產率)。 　　化合物-2之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -4 和化合物 -5 的製備 (1R)-1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-4：掌性) (1S)-1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-5：掌性)步驟-1) (1R)-1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-4：掌性) (1S)-1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-5：掌性)用prep-HPLC分離化合物-3 (30 mg)以提供呈無色油狀物之第一溶析異構物(化合物-4，12 mg，＞99%ee)和呈無色油狀物之第二溶析異構物(化合物-5，14 mg，＞93%ee)。 　　HPLC分離條件： 　　儀器：GILSON製備HPLC系統。 　　管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H 20 x 250 mm，5 μm。 　　流動相：EtOH/Hex=5/95。 　　流速：10 mL/min。 　　檢測：254 nm。 　　化合物-4之MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 　　化合物-5之MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -10 的合成 {1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(羥基)乙酸步驟1) {1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(側氧基)乙酸乙酯將乙基草醯氯(56 µL)和TEA (82 µL)加至1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑(0.10 g)在乙腈(2.3 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下攪拌1小時後，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之30-65%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.15 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z：321 [M+1]+ 。 　　RT=1.116 min。 　　LCMS條件：B。 步驟2) {1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(羥基)乙酸乙酯標題化合物係以如同“化合物-2的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：323 [M+1]+ 。 　　RT=0.598 min。 　　LCMS條件：B。 步驟3) {1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(羥基)乙酸(化合物-10)將1 mol/L NaOH水溶液(1.0 mL)加至2-[1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-基]-2-羥基-乙酸乙酯(40 mg)在THF(1.0 mL)和MeOH (1.0 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15小時。將HCl (1 mol/L)水溶液加至該混合物以調整pH 5-6並接著用CHCl3 萃取混合物。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈無色粉末之標題化合物(36 mg，98 %產率)。 　　化合物-10之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -11 的合成 2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-羥乙醯胺步驟-1) 2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-羥乙醯胺(化合物-11)將圓底燒瓶中進料2-[1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-基]-2-羥基-乙酸乙酯(30 mg)和在MeOH(2.0 mL)中之7 mol/L 氨。將混合物在室溫下攪拌17小時。將所得混合物在真空中濃縮以產生呈無色粉末之標題化合物(27 mg，quant.)。 　　化合物-11之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -12 的合成 胺基{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙酸步驟-1) (2Z)-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(肟基(hydroxyimino))乙酸乙酯將加乙酸鈉(28 mg)和胲鹽酸鹽(35 mg)至2-[1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-基]-2-側氧基-乙酸乙酯(0.10 g)在EtOH(1.6 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌1.5小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.12 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z：336 [M+1]+ 。 　　RT=0.673 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 胺基{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙酸乙酯將乙酸(1.7 mL)、水(1.7 mL)和鋅(0.17 g)加至(2Z)-2-[1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-基]-2-肟基-乙酸乙酯(0.12 g)在THF(1.7 mL)中之冰冷卻溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌及通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100% EtOAc及接著在CHCl3 中之5% MeOH)及用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-5% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(35 mg，32 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：322 [M+1]+ 。 　　RT=0.585 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 胺基{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙酸(化合物-12)將1 mol/LNaOH水溶液(1.0 mL)加至2-胺基-2-[1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-基]乙酸乙酯(25 mg)在THF(1.0 mL)和MeOH(1.0 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮，並用OH-型製備層析法(在CHCl3 中之20%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(12 mg，53 %產率)。 　　化合物-12之1 H-NMR數據係顯示於表3中。化合物 -13 的合成 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-胺步驟-1) 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-胺(化合物-13)將氯化銨(41 mg)、異丙醇鈦(IV)(0.22 g)和三甲銨(0.11 mL)加至1-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮(0.10 g)在EtOH(2 mL)中之溶液。將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌過夜。添加硼氫化鈉(22 mg)並將混合物在氮氛圍下於室溫攪拌過夜。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc及接著在CHCl3 中之1-10%MeOH)純化殘餘物以獲得粗製產物，將其用胺基-型製備層析法(在CHCl3 中之14%MeOH)純化以產生呈淡棕色糖漿之標題化合物(6.2 mg，6.2 %產率)。 　　化合物-13之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -14 的合成 2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丙胺酸步驟-1) 5-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮將100 mL高壓釜中進料氰化鉀(1.0 g)、水(38 mL)、1-[1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-基]乙酮(1.0 g)在MeOH(38 mL)中之溶液和碳酸銨(3.7 g)，和將混合物在90℃下攪拌15小時。分三部分添加總量(11.0 g)之氯化銨後，將混合物在90℃下攪拌另外39小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所得殘餘物用MeOH稀釋並濾出不溶物。在真空中濃縮濾液以產生呈橙色固體之標題化合物(2.2 g)粗製產物，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 1.94-2.12 (m, 2 H), 2.56-2.65 (m, 2 H), 4.03 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.06-7.10 (m, 2 H), 7.23-7.26 (m, 2 H), 8.43 (s, 2 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-2) 2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丙胺酸(化合物-14)將(Boc)2 O (2.5 g)、TEA (1.6 mL)、DMAP (23 mg)加至粗製材料(在步驟-1中獲得，2.2 g)在DME(38 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由過濾移除所得沉澱物並在真空中濃縮濾液。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生粗製材料(1.4 g)，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　將氫氧化鋰一水合物(0.69 g)加至粗製材料(1.4 g)在THF(33 mL)和水(20 mL)中之冰冷卻溶液。在室溫下攪拌過夜後，使反應回流6小時。冷卻後，將反應混合物以1 mol/L HCl水溶液中和並在真空中濃縮。用prep-HPLC純化少量(46 mg)之粗製材料以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(9 mg)。 　　化合物-14之1 H-NMR數據係顯示於表3中。化合物 -15 的合成 2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-羥丙酸步驟-1) 2-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)-2-羥丙酸乙酯在氮氣氛圍下將35%溴化甲基鎂在THF(0.11 mL)中之溶液加至在乾冰浴中的2-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(85 mg)在THF(3 mL)中之冷卻(-70℃)溶液。拿走乾冰浴並將混合物攪拌1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之1-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈淡黃色糖漿之標題化合物(51 mg，57 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：337 [M+1]+ 。 　　RT=0.629 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-羥丙酸(化合物-15)將MeOH (1 mL)和2 mol/L NaOH水溶液(0.5 mL)加至2-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-咪唑-2-基)-2-羥丙酸乙酯(49 mg)在THF(0.5 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜並在真空中濃縮。將所得殘餘物與EtOH一起研磨，濾出沉澱的固體並在真空中濃縮濾液。用OH-型製備層析法(在CHCl3 中之9%MeOH)純化殘餘物以產生呈淡黃色固體之標題化合物(20 mg，45 %產率)。 　　化合物-15之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -16 的合成 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丙烷-1-醇步驟-1) 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丙烷-1-醇(化合物-16)將溴化乙基鎂(0.10 mL)加至1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-甲醛(50 mg)在THF(1.0 mL)中之冰冷卻溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生粗製產物，用OH-型製備層析法(在CHCl3 中之10%MeOH)將其純化以產生呈無色油狀物之標題化合物(13 mg，24 %產率)。 　　化合物-16之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -19 的合成 1-(1-{[4-(苯基乙炔基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 1-(1-{[4-(苯基乙炔基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-酮將圓底燒瓶中進料1-[1-[(4-碘苯基)甲基]咪唑-2-基]乙酮(0.10 g)、PdCl2 (PPh3 )2 (43 mg)、CuI (12 mg)、PPh3 (32 mg)、HMDS (96 µL)、TEA (0.43 mL)和DMF(1.5 mL)。將燒瓶抽真空並用氮氣氛圍回充。在110℃下攪拌1小時後，將乙炔基苯(94 mg)滴加至溶液並將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。冷卻後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過相分離器，並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之6-30%EtOAc)純化殘餘物以產生呈棕色固體之標題化合物(0.10 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z 301 [M+1]+ 。 　　RT=1.136 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-(1-{[4-(苯基乙炔基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-19)化合物19係以如同“化合物-2的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-19之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -25 的合成 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2,2,2-三氟乙烷-1-醇步驟-1) 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(化合物-25)將三甲基(三氟甲基)矽烷(37 µL)滴加至1-[3-(4-氯苯基)丙基]咪唑-2-甲醛(31 mg)和碳酸鉀(34 mg)在DMF(0.62 mL)中之冰冷卻懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加碳酸鉀(34 mg)和三甲基(三氟甲基)矽烷(37 µL)並將反應攪拌1小時。冷卻後，將反應用THF稀釋並藉由添加1 mol/L HCl水溶液酸化。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並用CHCl3 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。用prep-HPLC純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之標題化合物(11 mg，29 %產率)。 　　化合物-25之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -27 的合成 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) N-甲氧基-N,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺將N,O-二甲基胲鹽酸鹽(0.43 g)、TEA(1.7 mL)和HATU (1.8 g)加至4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(0.50 g)在DMF(20 mL)中之攪拌溶液。將混合物在80℃下攪拌4小時並在室溫下攪拌2天。在真空中濃縮反應混合物並濾出沈澱物。在真空中濃縮濾液並用胺基-型矽膠層析法(在CHCl3 中之0-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.41 g，61 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：170 [M+1]+ 。 　　RT=0.206 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 1-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲氧基-N,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺和1-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲氧基-N,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺的混合物將碳酸鉀(1.3 g)加至1-(3-溴丙基)-4-氯-苯(0.62 g)和N-甲氧基-N,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺(0.41 g)在乙腈(2.1 mL)中之攪拌溶液。在80℃下攪拌後1.5小時，使反應冷卻至室溫，用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠層析法(在CHCl3 中之1-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物的混合物(0.60 g，76 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：322 [M+1]+ 。 　　RT=0.745 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) 1-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(中間物27-1)和1-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(中間物27-2)將在THF(0.31 mL)中之3 mol/L溴化甲基鎂加至1-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲氧基-N,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺和1-[3-(4-氯苯基)丙基]-N-甲氧基-N,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺的混合物(0.10 g)在THF(3.1 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下30分鐘攪拌後，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用prep-HPLC純化殘餘物以提供呈中間物27-1之第一溶析異構物(42 mg，無色油狀物)和呈中間物27-2之第二溶析異構物(15 mg，無色油狀物)。 　　二產物之化學結構係以咪唑環上之氫原子和連接至咪唑氮原子之碳原子上的氫原之間的1 H-NMR NOE訊號分析和測定。在中間物27-1中觀察到NOE訊號，而在中間物27-2中未觀察到訊號。 　　HPLC分離條件： 　　儀器：GILSON 製備HPLC系統。 　　管柱：DAICEL 掌性PAK ID 20 x 250 mm，5 μm。 　　流動相：EtOH/Hex=5/95。 　　流速：10 mL/min。 　　檢測：254nm。 中間物27-1：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.00-2.12 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.57-2.67 (m, 5 H), 4.29-4.36 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.22-7.29 (m, 2 H)。 　　MS (ESI) m/z：277 [M+1]+ 。 　　RT=1.035 min。 　　LCMS條件：B。 中間物27-2：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.93-2.05 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.64-2.70 (m, 2 H), 4.26-4.34 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.22-7.30 (m, 2 H)。 　　MS (ESI) m/z：277 [M+1]+ 。 　　RT=0.985 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇(化合物-28)化合物-27係以如同“化合物-2的合成”之方式使用中間物27-2和對應材料獲得。 　　化合物-27之1 H-NMR數據係顯示於表3中。化合物 -28 的合成 1-{1-[2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 1-(1-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮將水(0.5 mL)、超穩定Pd(0)觸媒(0.43 g)、碳酸鉀(0.21 g)和苯基硼酸(0.12 g)加至1-[1-[2-(4-溴苯基)乙基]咪唑-2-基]乙酮(0.15 g)在1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液。將混合物在氮氣氛圍下於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由通過Celite®過濾除去不溶物質。將濾液加至水中並用EtOAc萃取二次。將合併的有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.11 g，73 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：291[M+1]+ 。 　　RT=1.099 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-{1-[2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-28)化合物-28係以如同“化合物-2的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-28之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -31 的合成 1-{1-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 1-{1-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-31)在80℃下將1-(1H-咪唑-2-基)乙醇(0.10 g)、碳酸鉀(0.49 g)和1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基-苯(0.35 g)在乙腈(4.5 mL)中之懸浮液攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾和蒸發。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上，用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化二次且接著用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)再純化以產生呈淡黃色固體之標題化合物(46 mg，17 %產率)。 　　化合物-31之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -34 的合成 1-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]乙烷-1-醇步驟-1) 1-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]乙烷-1-醇(化合物-34)將硼氫化鈉(3.0 mg)加至2-[2-(1-羥乙基)咪唑-1-基]-1-(4-苯基苯基)乙酮(24 mg)在MeOH(0.80 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之1-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色粉末之標題化合物(22 mg，90 %產率)。 　　化合物-34之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -35 的合成 1-{1-[(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 1-{1-[(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-35)將碘化鈉(0.14 g)和碳酸鉀(0.30 g)加至1-(1H-咪唑-2-基)乙醇(80 mg)和2-(氯甲基)-5-苯基-噻唑(0.26 g)在DMF(5 mL)中之攪拌溶液。將混合物在80℃下攪拌2小時並使冷卻至室溫。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取二次。將合併的有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈黃色固體之標題化合物(22 mg，11 %產率)。 　　化合物-35之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -43 的合成 1-{1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟1) 甲烷磺酸(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基酯標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：254 [M+1]+ 。 　　RT=0.907 min。 　　LCMS條件：B。 步驟2) 1-{1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-43)將碳酸鉀(0.71 g)加至甲烷磺酸(5-苯基異噁唑-3-基)甲基酯(0.43 g)和1-(1H-咪唑-2-基)乙醇(0.20 g)在乙腈(8.6 mL)中之溶液。在90℃下攪拌7小時後，將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.31 g，68 %產率)。 　　化合物-43之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -50 的合成 3-{4-[(2-氟-4-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)乙炔基]苯基}丙-1-醇步驟-1) 1-{1-[(3-氟-4-碘苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇將4-(溴甲基)-2-氟-1-碘-苯(0.12 g)、1-(1H-咪唑-2-基)乙醇(51 mg)和碳酸鉀(0.21 g)在乙腈(1.9 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌10分鐘且接著在80℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之3-80%EtOAc)純化以產生呈無色固體之標題化合物(57 mg，43 %產率)。 　　MS(ESI) m/z 347 [M+1]+ 。 　　RT=0.399 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-{4-[(2-氟-4-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇(化合物-50)將1-[1-[(3-氟-4-碘-苯基)甲基]咪唑-2-基]乙醇(45 mg)、PdCl2 (PPh3 )2 (18 mg)、CuI (5 mg)、PPh3 (14 mg)、HMDS (31 mg)和TEA(0.13 g)在DMF(0.65 mL)中的混合物抽真空並用氮氣回充三次。將混合物在氮氣下加熱至110℃經10分鐘。在110℃下將3-(4-乙炔基苯基)丙-1-醇(37 mg)在DMF(2 mL)中之溶液滴加至上述混合物並攪拌4.5小時。使反應冷卻至室溫，用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層以水洗滌二次，經MgSO4 乾燥，過濾和蒸發。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上，用純化OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)及接著用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化以獲得粗製產物，接著用prep-HPLC再純化以呈無色固體之產生標題化合物(18 mg，37 %產率)。 　　化合物-50之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -53 的合成 3-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙-1-醇步驟-1) 甲烷磺酸(5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)甲基酯標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：450[M+1]+ 。 　　RT=1.172 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-2) 　　1-(1-((5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇將碳酸鉀(76 mg)和1-(1H-咪唑-2-基)乙醇(21 mg)加至甲烷磺酸[5-[2-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲基酯(82 mg)在乙腈(0.91 mL)中之溶液。在80℃下攪拌後18小時，將混合物過濾並在減壓下濃縮濾液。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈粉紅色油狀物之標題化合物(43 mg，51 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：466[M+1]+ 。 　　RT=1.038 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 3-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇(化合物-53)將TBAF(0.28 mL，在THF中之1 mol/L溶液)加至1-[1-[[5-[2-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙醇(43 mg)在THF(1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌後5小時，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(CHCl3 )和OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之60%EtOAc且接著在MeOH中之0-10% CHCl3 )純化殘餘物以產生呈粉紅色油狀物之標題化合物(13 mg，40 %產率)。 　　化合物-53之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -54 和化合物 -55 的製備 3-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇(化合物-54：掌性) 　　3-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇(化合物-55：掌性)步驟-1)用掌性SFC分離化合物-53以提供第一溶析異構物(化合物-54，17 mg，＞ 99%ee)和第二溶析異構物(化合物-55，13 mg，＞ 99%ee)。 　　SFC分離條件： 　　儀器：WATERS SFC30。 　　管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H 20 x 250 mm，5 μm。 　　流動相：CO2 /MeOH=70/30。 　　流速：30 mL/min。 　　溫度：40℃。 　　背壓(Back Pressure)：120巴。 　　檢測：254 nm。 　　化合物-54之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 　　化合物-55之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -62 的合成 1-{1-[(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯甲醛將TEA(3.8 mL)加至1-[1-[(5-乙炔基異噁唑-3-基)甲基]咪唑-2-基]乙醇(0.17 g)和4-碘苯甲醛(0.36 g)在DMF(1.5 mL)中之攪拌溶液。將燒瓶抽真空並用氮氣回充，接著添加CuI (30 mg)和Pd(PPh3 )4 (0.13 g)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用CHCl3 稀釋並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之2-13%MeOH)純化殘餘物以產生呈油狀物之標題化合物(0.29 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z 322 [M+1]+ 。 　　RT=0.859 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 1-{1-[(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-62)在0℃下將NaBH4 (4.7 mg)加至4-[2-[3-[[2-(1-羥乙基)咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯甲醛(40 mg)在MeOH(1.2 mL)中之攪拌溶液。在相同溫度下攪拌2小時後，過濾沈澱物並用MeOH洗滌以產生呈淡綠色粉末之標題化合物(20 mg，50 %產率)。 　　化合物-62之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -63 的合成 1-[1-({5-[(4-{[(氧呾-3-基)胺基]甲基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) 1-[1-({5-[(4-{[(氧呾-3-基)胺基]甲基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-63)將氧呾-3-胺(16 mg)加至1-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙胺基]環丙烷甲酸乙酯(40 mg)在CHCl3 (1.2 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌3小時後，將NaBH(OAc)3 (53 mg)加至混合物。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用CHCl3 和MeOH稀釋。濾出所得沈澱物並在真空中濃縮濾液在ISOLUTE® HM-N上。用胺基-型矽膠製備層析法(在CHCl3 中之10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色粉末之標題化合物(42 mg，89 %產率)。 　　化合物-63之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -68 的合成 1-(1-{[5-({4-[(啉-4-基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 1-(1-{[5-({4-[(啉-4-基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-68)在室溫下將PdCl2 (PPh3 )2 (45 mg)、CuI (12 mg)、PPh3 (34 mg)、HMDS (0.10 mL)和TEA (0.45 mL)加至4-[(4-溴苯基)甲基]啉(83 mg)在DMF(1.6 mL)之溶液中。在110℃下將混合物攪拌10分鐘。然後在相同溫度下添加在DMF(1 mL)中之1-[1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]咪唑-2-基]乙醇(70 mg)並將混合物攪拌3小時。冷卻後，將混合物在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之MeOH)純化殘餘物以產生粗製產物，用製備層析法(在CHCl3 中之10%MeOH)將其純化以產生呈淺黃色膠之標題化合物(4.8 mg，3.8%產率)。 　　化合物-68之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -75 和化合物 -76 的製備 1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-75：掌性，優鏡像異構物(eutomer)) 1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-76：掌性，劣鏡像異構物(distomer))步驟-1)用掌性SFC分離化合物-74 (45 mg)以提供第一溶析異構物(化合物-75，21 mg)和第二溶析異構物(化合物-76，18 mg)。 　　SFC分離條件： 　　儀器：Waters SFC30。 　　管柱：DAICEL CHIRALPAK IA 20 x 250 mm，5 μm。 　　流動相：CO2 /MeOH=70/30。 　　流速：30 mL/min。 　　溫度：40℃。 　　背壓：120巴。 　　檢測：254 nm。 　　化合物-75之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 　　化合物-76之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -77 和化合物 -78 的合成 2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-2-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烷-1-醇(化合物-77) 1-{1-[1-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烯基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-78)步驟-1) 3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)-5-碘-1,2-噁唑將TEA(0.81 mL)和(4Z)-N-羥基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-碳醯亞胺基氯(carboximidoyl chloride)(0.42 g)之THF溶液加至三丁基(乙炔基)錫烷(0.66 mL)在THF(23 mL)中之溶液。在室溫下攪拌16小時後，將反應用水淬滅。將混合物用EtOAc稀釋接著用水和鹽水洗滌。將有機相分離，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮以產生粗製產物，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　將碘(0.59 g)之THF溶液加至粗製產物在THF(23 mL)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應直至碘的棕色消失。用EtOAc萃取水溶液並將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.36 g，52 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：296 [M+1]+ 。 　　RT=1.021 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (4-{[3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)甲醇將CuI(0.11 g)、超穩定Pd(0)觸媒(0.60 g)和TEA (1.3 mL)加至3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)-5-碘-異噁唑(0.28 g)和(4-乙炔基苯基)甲醇(0.25 g)在乙腈(9.4 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濾出所得沈澱物並在真空中濃縮濾液。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-65%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色固體之標題化合物(0.22 g，76 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：300 [M+1]+ 。 　　RT=0.960 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 1-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烷-1,2-二醇將TFA (0.50 mL)加至[4-[2-[3-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基)異噁唑-5-基]乙炔基]苯基]甲醇(0.25 g,)在MeOH(4.0 mL)和水(1.0 mL)中之溶液。在60℃下攪拌2.5小時後，將所得混合物在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色粉末之標題化合物(0.13 g，58 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：260 [M+1]+ 。 　　RT=0.544 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-1-(5-{[4-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烷-1-醇將咪唑(0.16 g)和三級丁基氯二苯基矽烷(0.26 mL)加至1-[5-[2-[4-(羥甲基)苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙烷-1,2-二醇(0.13 g)在DMF(2.4 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下攪拌1小時後，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.30 g，83 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.08 (s, 9 H), 1.10 (s, 9 H), 3.01 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J=10.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.96-5.03 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.33-7.48 (m, 14 H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.60-7.71 (m, 8 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-5) 甲烷磺酸2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-1-(5-{[4-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙基酯將TEA (94 µL)和甲烷磺醯氯(32 µL)加至2-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-[5-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙醇(0.17 g)在CHCl3 (2.3 mL)中之冰冷卻溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.19 g，quant.)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H), 1.10 (s, 9 H), 3.03 (s, 3 H), 4.06-4.16 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 5.78-5.84 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.35-7.48 (m, 14 H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.62-7.70 (m, 8 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-6) 1-{1-[2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-1-(5-{[4-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-酮將碳酸鉀(94 mg)加至1-(1H-咪唑-2-基)乙酮(26 mg)和[2-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-[5-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙基]甲烷磺酸酯(0.18 g)在乙腈(2.3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌22小時後，添加1-(1H-咪唑-2-基)乙酮(26 mg)和碳酸鉀(94 mg)。將混合物在80℃下進一步攪拌8小時。將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(93 mg，50 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.96 (s, 9 H), 1.10 (s, 9 H), 2.68 (s, 3 H), 4.20-4.31 (m, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.97-7.04 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.34-7.54 (m, 20 H), 7.64-7.71 (m, 4 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-7) 1-{1-[2-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-1-(5-{[4-({[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇將硼氫化鈉(42 mg)加至1-[1-[2-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-[5-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙基]咪唑-2-基]乙酮(91 mg)在MeOH(2.2 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下攪拌後20分鐘，將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈無色粉末之標題化合物(90 mg，99 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.97 (s, 4.5 H), 1.00 (s, 4.5 H), 1.10 (s, 9 H), 1.65 (d, J=6.5 Hz, 1.5 H), 1.71 (d, J=6.5 Hz, 1.5 H), 2.19 (br d, J=6.0 Hz, 0.5 H), 2.55 (br d, J=6.6 Hz, 0.5 H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 4.29-4.41 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.94-5.03 (m, 0.5 H), 5.06-5.14 (m, 0.5 H), 5.83-5.90 (m, 0.5 H), 5.93-5.99 (m, 0.5 H), 6.30 (s, 0.5 H), 6.31 (s, 0.5 H), 6.93 (d, J=1.3 Hz, 0.5 H), 7.03 (d, J=1.1 Hz, 0.5 H), 7.04-7.05 (m, 0.5 H), 7.06 (d, J=1.3 Hz, 0.5 H), 7.32-7.53 (m, 18 H), 7.54-7.59 (m, 2 H), 7.64-7.70 (m, 4 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-8) 2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-2-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烷-1-醇(化合物-77)和 1-{1-[1-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烯基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-78)將TBAF (0.33 mL，在THF中之1 mol/L溶液)加至1-[1-[2-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-[5-[2-[4-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙基]咪唑-2-基]乙醇(90 mg)在THF(1.1mL)中之溶液。在室溫下攪拌後20分鐘，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-15%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之化合物-78 (11 mg，31 %產率)和雜質。用prep-HPLC及製備層析法(在CHCl3 中之10% MeOH)再純化粗製材料以產生呈無色粉末之化合物-77 (3.6 mg，9.4 %產率)。 　　化合物-77之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 　　化合物-78之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -82 的合成 2-羥基-2-{1-[(4-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸甲酸鹽步驟-1) {1-[(4-碘苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}(側氧基)乙酸乙酯標題化合物係以如同“化合物-10的合成：步驟-1”之方式使用對應材料而獲得。 　　MS (ESI) m/z 385 [M+1]+ 。 　　RT=1.120 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 2-羥基-2-{1-[(4-碘苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸乙酯標題化合物係以如同“化合物-15的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z 401 [M+1]+ 。 　　RT=1.041 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) 2-羥基-2-{1-[(4-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸甲酸鹽(化合物-82)化合物-82係以如同“化合物-68的合成：步驟-1”和“化合物-15的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-82之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -83 的合成 2-羥基-2-{1-[(5-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸步驟-1) 2-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥丙酸乙酯標題化合物係以如同“化合物-15的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：275 [M+1]+ 。 　　RT=0.766 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 2-羥基-2-(1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯將7.5 wt% Pd/C (25 mg)加至2-(1-苯甲基咪唑-2-基)-2-羥基-丙酸乙酯(50 mg)在EtOH(1.8 mL)中之攪拌溶液。將混合物在氫氛圍下於室溫攪拌30分鐘及於70℃攪拌30分鐘。濾出不溶物並在真空中濃縮濾液以產生呈無色粉末之標題化合物(35 mg，quant.)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 4.00-4.19 (m, 2 H), 6.40 (br s, 1 H), 7.07 (s, 2 H), 12.89 (br s, 1 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-3) 2-羥基-2-{1-[(5-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸(化合物-83)化合物-83係以如同“化合物-53的合成：步驟-2”、“化合物-53的合成：步驟-3”和“化合物-15的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-83之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -84 的合成 3-(2-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)-4-(羥甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮步驟-1) (2-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)氧呾-3-基胺甲酸三級丁酯標題化合物係以如同“化合物-68的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：493 [M+1]+ 。 　　RT=0.696 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-(2-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)-4-(羥甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(化合物-84)將TFA (0.6 mL)加至(2-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)氧呾-3-基胺甲酸三級丁酯(20 mg)在CHCl3 (2.4 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈無色粉末之標題化合物(18 mg，99 %產率)。 　　化合物-84之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -89 的合成 1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-乙炔基-1,2-噁唑將咪唑(24 mg)和三級丁基二甲矽基氯(42 mg)加至1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇(中間物-4) (50 mg)在DMF(2.3 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌及經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之1-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(60 mg，79 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：332 [M+1]+ 。 　　RT=0.747 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-{[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑標題化合物係以如同“化合物-68的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：566 [M+1]+ 。 　　RT=1.287 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇(化合物-89)和 2-{4-[(3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙烷-1-醇將1 mol/L HCl水溶液(1.3 mL)加至3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-{[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑(75 mg)在THF(1.3 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用1 mol/L NaOH水溶液(1.5 mL)淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-100%EtOAc且接著在CHCl3 中之10%MeOH)純化殘餘物以產生粗製產物的呈無色油狀物之化合物-89(1.0 mg，2.2 %產率)及呈無色油狀物之2-{4-[(3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙-1-醇(中間物89-1，61 mg)。TBS基團的脫保護位置係由來自在下一步驟(化合物-90的合成，步驟-1)中之粗製中間物(觀察到的醛峰)的1 H-NMR訊號峰測定。 　　化合物-89之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 中間物89-1： 　　MS (ESI) m/z：452 [M+1]+ 。 　　RT=1.223 min。 　　LCMS條件：A。化合物 -90 的合成 1-(1-{[5-({4-[2-(啉-4-基)乙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 4-(2-{4-[(3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)啉將碳酸氫鈉(33 mg)和戴斯-馬丁過碘烷(62 mg)加至2-{4-[(3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙烷-1-醇(中間物89-1，60 mg)在CHCl3 (1.3 mL)中之冰冷卻溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用硫代硫酸鈉半飽和水溶液並淬滅用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈黃色非晶質之粗製產物。1 H-NMR測量(氯仿-d)顯示於δ=9.77 ppm之訊號峰。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。 　　將啉(14 µL)和NaBH(OAc)3 (37 mg)加至粗製產物在CHCl3 (1.3 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌17小時。添加啉(58 µL)和NaBH(OAc)3 (0.14 g)後，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-100%EtOAc及接著在CHCl3 中之10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(5.9 mg，8.5 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：521 [M+1]+ 。 　　RT=1.028 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 1-(1-{[5-({4-[2-(啉-4-基)乙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-90)將1 mol/L HCl水溶液(1 mL)加至4-(2-{4-[(3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)啉(5.9 mg)在THF(1 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌27小時。將反應混合物用1 mol/L NaOH水溶液(1 mL)淬滅並CHCl3 用萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc且接著在CHCl3 中之10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(2.5 mg，55 %產率)。 　　化合物-90之1 H-NMR和MS數據係顯示於表3中。化合物 -91 的合成 1-[1-({5-[4-(1-胺環丙基)丁-1,3-二炔-1-基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) 5-(溴乙炔基)-3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑將三氟乙酸銀(4.4 mg)和N-溴丁二醯亞胺(41 mg)分批加至1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酸甲酯(67 mg)在丙酮(1.1 mL)中之冷卻(0℃)溶液。在0℃下，攪拌30分鐘後，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-80%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(74 mg，91 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：410 [M+1]+ 。 　　RT=0.842 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-[4-(3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)丁烷-1,3-二炔-1-基]環丙-1-胺將氯化銅(I)(1.3 mg)和胲鹽酸鹽(3.1 mg)在10%丁胺水溶液(0.20 mL)中之溶液滴加至5-(溴乙炔基)-3-{[2-(1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑(74 mg)、1-乙炔基環丙-1-胺和10%丁胺水溶液(1.5 mL)在THF(0.5 mL)中之冷卻(0℃)溶液。在0℃下攪拌1小時後，將反應用半飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-80% EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(15 mg，20 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：411 [M+1]+ 。 　　RT=0.562 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 1-[1-({5-[4-(1-胺環丙基)丁-1,3-二炔-1-基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-91)化合物-91係以如同“化合物-90的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-91之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -93 的合成 1-{5-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 1-{4-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-酮(中間物93-1)和 1-{5-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-酮(中間物93-2)將碳酸鉀(0.13 g)加至1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(58 mg)和3-(溴甲基)-5-苯基-異噁唑(0.11 g)在乙腈(4 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3天。將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-65%EtOAc)純化殘餘物以產生1-{4-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-酮(中間物93-1，56 mg，43 %產率)呈無色固體和高極性之粗製產物。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-75%EtOAc)純化粗製產物以產生呈無色固體之1-{5-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-酮(中間物93-2，31 mg，24 %產率)。藉由1 H-NMR NOE光譜分析和測定二產物之化學結構。 中間物93-1： 　　MS (ESI) m/z：282[M+1]+ 。 　　RT=0.937 min。 　　LCMS條件：B 中間物93-2： 　　MS (ESI) m/z：282[M+1]+ 。 　　RT=0.918 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-{5-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-93)化合物-93係以如同“化合物-2的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-93之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -94 的合成 4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}酚步驟-1) 4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}酚(化合物-94)將TFA(0.20 mL)加至4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]酚(30 mg)在CHCl3 (0.76 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，加水並藉由加入1 mol/L NaOH水溶液將混合物調節至鹼性且接著用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-15%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(5.0 mg，21 %產率)。 　　化合物-94之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -95 的合成 (2S)-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1,2-二醇步驟-1) 5-[(4-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑將碳酸鉀(16 mg)加至4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]酚(30 mg)和4-甲基苯磺酸[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲基酯(26 mg)在DMF(0.76 mL)中之溶液。將混合物在100℃攪拌1小時。冷卻後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(31 mg，81 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：508 [M+1]+ 。 　　RT=0.808 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (2S)-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1,2-二醇(化合物-95)將p-TsOH一水合物(18 mg)加至5-[2-[4-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜戊烷-4-基]甲氧基]苯基]乙炔基]-3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑(20 mg)在MeOH(0.39 mL)和水(39 µL)中之溶液。在室溫下攪拌16小時後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之5-15%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(12 mg，78 %產率)。 　　化合物-95之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -101 的合成 (S)-2-((4-(2-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙烯基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇步驟-1) 5-({4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯標題化合物係以如同“中間物-8的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：386[M+1]+ 。 　　RT=1.252 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 2-({4-[2-{3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙烯基]苯氧基}甲基)丙烷-1,3-二醇在0℃下將NaBH4 (0.16 g)加至5-[2-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-甲酸乙酯(0.32 g)在EtOH(2.8 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將反應用水淬滅。用CHCl3 萃取水層。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-60%EtOAc)純化殘餘物以產生產物，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　在0℃下將2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基]乙基]-1H-咪唑(0.30 g)、TMAD (0.42 g)、PBu3 (0.48 g)加至產物在THF (2.7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水和EtOAc稀釋，並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之5%MeOH)純化殘餘物及接著用prep-HPLC再純化以產生呈無色固體之標題化合物(42 mg，10 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：484[M+1]+ 。 　　RT=0.584 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (S)-2-((4-(2-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙烯基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物-101)化合物-101係以如同“化合物-94的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-101之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -102 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 5-((4-(哌啶-4-基氧基])苯基)乙炔基)-3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑將圓底燒瓶中進料5-乙炔基-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中間物-6，48 mg)、4-(4-碘苯氧基)哌啶(40 mg，PdCl2 (PPh3 )2 (4.6 mg)和CuI (2.5 mg)。將燒瓶抽真空並用氮氣回充，接著添加DMF(1.3 mL)和TEA(0.18 mL)。將混合物放入預加熱油浴(80℃)中並攪拌1小時。將反應混合物用CHCl3 稀釋接著用10%氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌。將有機相分離，經MgSO4 乾燥，並在減壓下濃縮。用胺基-型矽膠層析法(在EtOAc中之0-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈橙色油狀物之標題化合物(40 mg，64 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：477 [M+1]+ 。 　　RT=0.783 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) (1S)-1-(1-{[5-({4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-102)在室溫下將p-TsOH一水合物(52 mg)加至5-((4-(哌啶-4-基氧基])苯基)乙炔基)-3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑(37 mg)在MeOH(0.78 mL)中之溶液。攪拌1小時後，將反應混合物用10%碳酸鈉水溶液鹼化並用在CHCl3 中之10%MeOH萃取三次。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠層析法(在EtOAc中之0-15%MeOH)純化殘餘物以產生呈非晶質之標題化合物(20 mg，66 %產率)。 　　化合物-102之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -103 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) (1S)-1-(1-{[5-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-103)在室溫下將35%甲醛(8.8 µL)加至(1S)-1-(1-{[5-({4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(15 mg)在MeOH(0.38 mL)中之溶液。攪拌1小時後，添加NaBH(OAc)3 (16 mg)並將所得混合物攪拌另1小時。將反應用半飽和氯化銨水溶液淬滅並將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。將全部混合物用5%MeOH-CHCl3 萃取三次並將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物與EtOAc一起研磨，並藉由過濾收集固體以產生呈無色固體之標題化合物(8.4 mg，54 %產率)。 　　化合物-103之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -109 的合成 3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇步驟-1) 5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑將TMAD (2.3 g)加至[5-[2-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲醇(4 g)和2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基]乙基]-1H-咪唑(2.3 g)在THF(69 mL)中之攪拌溶液。在氮氣氛圍下在0℃下添加三丁基膦(3.3 mL)並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取三次。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之16-94%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(5.8 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z 566 [M+1]+ 。 　　RT=0.890 min。 　　LCMS條件：C。 步驟2) 3-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]丙烷-1-醇將TBAF (12 mL，在THF中之1 mol/L 溶液)加至三級丁基-二甲基-[3-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]丙氧基]矽烷(5.8 g)在THF(0.10 L)中之攪拌溶液。在0℃下攪拌2小時後，在真空中濃縮反應混合物在ISOLUTE® HM-N上。用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-3%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(4.9 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z 606 [M+1]+ 。 　　RT=0.680 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-3) 3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇(化合物-109)化合物-109係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料而獲得。 　　化合物-109之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -110 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 4-甲基苯-1-磺酸3-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]丙基酯標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z 606 [M+1]+ 。 　　RT=0.680 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-2) N-{3-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]丙基}氧呾-3-胺將氧呾-3-胺(54 mg)、DIPEA (0.13 mL)和碳酸鉀(0.17 g)加至3-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]丙基4-甲基苯磺酸酯(0.15 g)在CHCl3 (2.5 mL)和乙腈(2.5 mL)中之攪拌溶液。在60℃下攪拌後過夜，將反應混合物用水淬滅並用CHCl3 萃取三次。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用胺基-型矽膠管柱層析法(CHCl3 )純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(60 mg，48 %產率)。 　　MS (ESI) m/z 507 [M+1]+ 。 　　RT=0.782 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) (1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-110)化合物-109係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料而獲得。 　　化合物-110之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -131 的合成 (S)-3-(3-((3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)雙環[1.1.1]戊-1-基)丙烷-1-醇步驟-1) 3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-醇在0℃下將氫化鈉(88 mg)加至膦醯基乙酸三乙酯(0.38 mL)在THF(16 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後添加在THF(7.2 mL)中之3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛(0.58 g)(藉由WO2015/091741第80頁中的方法獲得)。使混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸(0.12 mL)和水淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-30%EtOAc)純化殘餘物以產生粗製材料(0.59 g)，將其使用於下一步驟。 　　將10 wt% Pd/C (0.19 g)加至粗製材料(0.59 g)在MeOH (23 mL)中之攪拌溶液。將混合物在氫氛圍下在室溫下攪拌50分鐘。濾出不溶物並在真空中濃縮濾液以產生粗製材料(0.58 g)，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　將LiBH4 (63 mg)加至粗製材料(0.58 g)在THF中之溶液並將混合物在65℃下攪拌2小時。添加LiBH4 (30 mg)後，將混合物在相同溫度下進一步攪拌1小時。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-45%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.38 g，61 %產率，3個步驟)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.96-1.17 (m, 13 H), 1.52-1.57 (m, 6 H), 3.51-3.72 (m, 4 H), 7.27-7.47 (m, 6 H), 7.55-7.75 (m, 4 H)。 　　MS (ESI/APCI) m/z：417 [M+23]+ 。 　　MS條件：F。 步驟-2) (3-(3-(三苯甲氧基)丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇將4-二甲胺基吡啶 (2.2 mg)、TEA(1.4 mg)和三苯基甲基氯(76 mg)依次加至3-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)丙烷-1-醇(84 mg)在CHCl3 (2.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌19小時後，將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-15%EtOAc)純化殘餘物以產生粗製材料(138 mg)，將其使用於下一步驟。 　　將TBAF (0.45 mL，在THF中之1 mol/L 溶液)加至粗製材料(43 mg)在THF(4.2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌19小時後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-45%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(69 mg，80 %產率，2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.00-1.17 (m, 1 H), 1.51-1.65 (m, 10 H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.56 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.20-7.49 (m, 15 H)。 　　MS (ESI/APCI) m/z：421 [M+23]+ 。 　　MS條件：F。 步驟-3) 3-(3-(三苯甲氧基)丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛在0℃下將戴斯-馬丁過碘烷(12 mg)加至(3-(3-(三苯甲氧基])丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(10 mg)在CHCl3 (0.40 mL)中之溶液。在0℃下攪拌後90分鐘後，將反應用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-15%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(7.1 mg，71 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.21-1.44 (m, 2 H), 1.55-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.87 (m, 6 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 7.17-7.51 (m, 15 H), 9.54 (s, 1 H)。 　　MS (ESI/APCI) m/z：419 [M+23]+ 。 　　MS條件：F。 (S)-3-(3-((3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)雙環[1.1.1]戊-1-基)丙烷-1-醇(化合物-131)化合物-131係以如同“化合物-135”之方式使用“化合物-131：步驟-6”獲得之3-(3-(三苯甲氧基])丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛及對應材料獲得。 　　化合物-131之1 H-N MR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -135 和化合物 -221 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(S,Z)-1-(1-((5-(2-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙烯基)異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇步驟-1) 三級丁基((3-乙炔基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)二苯基矽烷將碳酸鉀(0.43 g)和膦酸(1-重氮基-2-側氧基丙基)酯(0.45 mL)加至3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛(0.55 g)在MeOH(16 mL)中之冷卻(0℃)溶液。攪拌下40分鐘後，使混合物升溫至室溫並攪拌19小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌三次並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-30%EtOAc)純化以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.41 g，75 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.90-1.99 (m, 6 H), 2.09 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 7.32-7.48 (m, 6 H), 7.57-7.69 (m, 4 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-2) (5-((3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙炔基)異噁唑-3-基)甲醇(中間物135-1) (Z)-(5-(2-(3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙烯基)異噁唑-3-基)甲醇(中間物135-2)在室溫下將CuI (17 mg)、超穩定Pd(0)觸媒(94 mg)和TEA (0.60 mL)加至化合物5-碘異噁唑-3-甲酸乙酯(0.24 mg)和三級丁基((3-乙炔基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲氧基)二苯基矽烷(0.31 g)在乙腈(5.3 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。藉由通過Celite®過濾除去不溶物質並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之1-21%EtOAc)純化殘餘物以產生粗製材料(0.41 g)，將其使用於下一步驟。 　　將NaBH4 (70 mg)分批加至粗製材料(0.17 g)在EtOH(1.8 mL)和THF (1.8mL)中之溶液，同時保持內部溫度低於5℃。在0℃下攪拌4小時後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應混合物，同時保持內部溫度低於15℃。將混合物在減壓下濃縮並將所得水溶液用CHCl3 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-80%EtOAc)純化殘餘物以產生中間物135-1和中間物135-2的55：45 混合物(134 mg)，用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之8-40% EtOAc)將其純化以產生呈無色油狀物之標題中間物-135-2 (13 mg，8 %產率)。將剩餘的材料(101mg，中間物135-1和135-2的混合物)使用於下一步驟。 　　中間物135-1和135-2的混合物：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.01-1.08 (m, 9 H), 1.88 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 1.91-2.08 (m, 6 H), 3.60-3.67 (m, 2 H), 4.72-4.80 (m, 2 H), 5.94 (d, J=12.5 Hz, 0.45H), 6.17-6.22 (m, 0.90H), 6.39 (s, 0.55 H), 7.28-7.45 (m, 6 H), 7.60-7.68 (m, 4 H)。 　　中間物135-2：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.05 (s, 9 H), 1.88 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 1.91-1.96 (m, 6 H), 3.64 (s, 2 H), 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 5.94 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 6.17-6.22 (m, 2 H), 7.35-7.44 (m, 6 H), 7.62-7.67 (m, 4 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-3) (1S)-1-{1-[(5-{[3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇(化合物-135)(S,Z)-1-(1-((5-(2-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙烯基)異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(化合物-221)化合物-135和化合物-221係以如同“中間物-7的合成”、“中間物-8的合成”和“化合物-109”之方式使用中間物135-1和中間物135-2的混合物及對應材料而獲得，接著用掌性SFC純化。第一溶析異構物係確定為化合物-135(8.5 mg)和第二溶析異構物係確定為化合物-221(10 mg)。藉由1 H-NMR NOE光譜測定化合物-221之順-形式(連接在烯烴碳原子上的兩個氫原子之間的相關性)。 　　SFC分離條件： 　　儀器：Waters SFC30。 　　管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H/SFC 20 x 250 mm，5 μm。 　　流動相：CO2 /MeOH=80/20 (0-15 min)，CO2 /MeOH= 60/40 (15-25 min)。 　　流速：30 mL/min。 　　溫度：40℃。 　　背壓：120巴。 　　檢測：210-300 nm。 　　化合物-135之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 　　化合物-221之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -143 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-(4-碘苯基)哌𠯤在室溫下將2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(3.9 g)和碳酸鉀(7.4 g)加至1-(4-碘苯基)哌𠯤鹽酸鹽(4.4 g)在乙腈(90 mL)中之懸浮液。將反應混合物在80℃下攪拌19小時。冷卻至室溫後，藉由過濾除去不溶物，並在真空中濃縮濾液。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之4-40% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(4.6 g，77 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：447 [M+1]+ 。 　　RT=0.864 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]哌𠯤將1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-(4-碘苯基)哌𠯤(0.35 g)、Cs2 CO3 (0.66 g)，XPhos (0.11 g)和PdCl2 (CH3 CN)2 (20 mg)在乙腈(9 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時，接著將在乙腈(4.1 mL)中之中間物-6 (0.47 g)加進混合物，將其在80℃下攪拌2.5小時。冷卻後，將混合物通過夾在Celite®之間的NH-型矽膠並用乙腈洗滌。在真空中濃縮濾液。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.28 g，58 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：620 [M+1]+ 。 　　RT=0.987 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) (1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-143)在0℃下將在THF(0.90 mL)中之1 mol/L TBAF加至1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]哌𠯤(0.28 g)在THF(4.5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌後15分鐘，將混合物在室溫下攪拌2小時並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生去矽基化之化合物，將其溶解在MeOH(8 mL)和水(0.8 mL)中並接著添加p-TsOH一水合物(0.34 g)。將反應混合物在室溫下攪拌19小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液和CHCl3 。將二層分離並將水層用在CHCl3 中之10% MeOH萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-6% MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之標題化合物(0.18 g，95 %產率)。 　　化合物-143之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -145 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-{1-[(氧呾-3-基)胺基]乙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) N-(1-(4-((3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)乙基)氧呾-3-胺將氧呾-3-胺(17 mg)、乙酸(0.20 mL)和硼烷-2-甲基吡啶複合物(24 mg)加至1-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]乙烷-1-酮(32 mg)在MeOH(2.0 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加氧呾-3-胺(17 mg)和硼烷-2-甲基吡啶複合物(24 mg)後，將混合物攪拌過夜。將反應物在真空中濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用純化殘餘物胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-100%EtOAc)以產生呈無色油狀物之標題化合物(30 mg，83 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：477 [M+1]+ 。 　　RT=0.728 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) (1S)-1-[1-({5-[(4-{1-[(氧呾-3-基)胺基]乙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇-1-醇(化合物-145)化合物-145係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-145之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -147 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[4-(哌𠯤-1-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙醇-1-醇步驟-1) 2,2,2-三氟-1-[4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-基]乙烷-1-酮在0℃下將吡啶(0.084 mL)和三氟乙酐(0.11 mL)依次加至1-(4-碘苯基)哌𠯤(0.13 g)在CHCl3 (1.1 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，在真空中濃縮反應混合物在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.13 g，79 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：385 [M+1]+ 。 　　RT=1.203 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 乙酸(1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(三氟乙醯基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙基酯在室溫下在氮氣氛圍下將Pd(PPh3 )4 (41 mg)、CuI (3.3 mg)和TEA (0.49mL)加至2,2,2-三氟-1-[4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-基]乙酮(0.14 g)在DMF(2 mL)中之溶液。在65℃下攪拌5分鐘後，在相同溫度下添加在DMF(1.5 mL)中之乙酸[(1S)-1-[1-[(5-乙炔基異噁唑-3-基)甲基]咪唑-2-基]乙基]酯(0.12 g)。在65℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，及添加鹽水。用EtOAc-甲苯(1：1)萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.18 g，98%產率)。 　　MS (ESI) m/z：516 [M+1]+ 。 　　RT=0.800 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (1S)-1-{1-[(5-{[4-(哌𠯤-1-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-147)在室溫下將1 mol/L NaOH水溶液(1.7 mL)加至乙酸[(1S)-1-[1-[[5-[2-[4-[4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌𠯤-1-基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙基]酯(0.18 g)在THF(1.7 mL)和MeOH(0.86 mL)中之溶液。在室溫下攪拌過夜後，添加20% K2 CO3 水溶液。將混合物用CHCl3 -MeOH (10：1)萃取並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.11 g，88%產率)。 　　化合物-147之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -154 的合成 3-(4-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]異噁唑-6-基)苯基)丙烷-1-醇步驟-1) 1-(1-((6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮將碳酸鉀(78 mg)和1-(1H-咪唑-2-基)乙酮(22 mg)加至6-溴-3-(溴甲基)-1,2-苯并噁唑(55 mg)在乙腈(0.9 mL)中之溶液。在80℃下攪拌2小時後，將反應過濾並在真空中濃縮濾液。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-60%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(54 mg，89 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：320[M+1]+ 。 　　RT=0.936 min。 　　LCMS條件：B。 3-(4-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]異噁唑-6-基)苯基)丙烷-1-醇(化合物-154)標題化合物係以如同“化合物-28”之方式使用1-(1-((6-溴苯并[d]異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮和對應材料獲得。 　　化合物-154之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -157 的合成 4-(4-{[3-(1-羥基-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1-醇步驟-1) 1-(5-((4-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-2-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙醇將氫化鈉(9.9 mg)加至2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基]乙基]-1H-咪唑(36 mg)在DMF(2.5 mL)中之冰冷卻溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，添加4-甲基苯磺酸[2-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-[5-[2-[4-(4-四氫哌喃-2-基氧基]丁氧基)苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙基]酯(98 mg)之DMF(2.5 mL)溶液，以如同“化合物-77：步驟-1至步驟-5的合成”之方式使用對應材料製備。在50℃下攪拌30分鐘後，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之30-50%EtOAc及接著在CHCl3 中之0-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(31 mg，43 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：580 [M+1]+ 。 　　RT=0.895 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 4-(4-{[3-(1-羥基-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1-醇(化合物-157)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-157之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -160 的合成 2-[(4-{[3-(3-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇步驟-1) N-{(E)-[(4S)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]亞甲基}胲在0℃下將戴斯-馬丁過碘烷(4.1 g)加至((4S)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)甲醇(1.7 g)在CHCl3 (18 mL)中之溶液。使反應混合物升溫室溫並攪拌1.5小時。添加後戴斯-馬丁過碘烷(2.0 g)，將混合物在相同溫度下進一步攪拌1小時。將反應用)在飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。殘餘物將使用於下一步驟而無需進一步純化。 　　將粗製材料溶解在MeOH(18 mL)中。將胲鹽酸鹽(0.62 g)和碳酸鉀(0.61 g)加至溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-40%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.98 g，53 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：208 [M+1]+ 。 　　RT=0.768 min和0.831 min (觀察到非鏡像異構物為分開的峰)。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 5-碘-3-((4S)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)異噁唑將N-氯丁二醯亞胺(0.69 g)加至N-{(E)-[(4S)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]甲亞基}胲(0.98 g)在DMF(4.7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將水和乙醚加進混合物並分離。將有機層用水和鹽水洗滌，通過相分離器並在真空中濃縮以產生粗製殘餘物(1.1 g)，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　將TEA (2.2 mL)和粗製殘餘物(1.1 g)在THF中之溶液加至三丁基(乙炔基)錫烷(2.0 g)在THF(13 mL)中之溶液。在室溫下攪拌16小時後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物使用於下一步驟而無需進一步純化。 　　將殘餘物溶解在THF(30 mL)中後，將碘(1.6 g)在THF中之溶液加至溶液並將混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻至0℃溫度後，將反應用亞硫酸氫鈉水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)及胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.22 g，14 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：380 [M+23]+ 。 　　RT=1.132 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (S)-1-(5-碘異噁唑-3-基)丙烷-1,3-二醇將TFA (1 mL)加至5-碘-3-((4S)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)異噁唑(0.21 g)在MeOH(8 mL)和水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻至0℃後，藉由添加1mol/L NaOH水溶液將混合物調至鹼性並接著在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在己烷中之10-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.11 g，71 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：270 [M+1]+ 。 　　RT=0.452 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) (S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1-(5-碘異噁唑-3-基)丙烷-1-醇在0℃下將咪唑(0.14 g)和三級丁基氯二苯基矽烷(0.13 g)加至(S)-1-(5-碘異噁唑-3-基)丙烷-1,3-二醇(0.11 g)在DMF(2.1 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌2小時後，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-10%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.18 g，85 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：530 [M+23]+ 。 　　RT=1.454 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) (S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)丙烷-1-醇標題化合物係以如同“中間物-7的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H), 1.43 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.08-2.16 (m, 3 H), 3.80-3.99 (m, 4 H), 4.07-4.17 (m, 4 H), 5.16-5.22 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.37-7.48 (m, 6 H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.67 (t, J=6.5 Hz, 4 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-6) 4-甲基苯磺酸(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)丙基酯標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.43 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.06-2.15 (m, 2 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 3.64-3.74 (m, 1 H), 3.87 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.07-4.18 (m, 4 H), 5.89 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.33-7.45 (m, 6 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.55-7.65 (m, 4 H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 2 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-7) 3-((1R)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)-5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑(中間物160-1)及 3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(中間物160-2)標題化合物係以如同“中間物-7的合成：步驟-4”之方式使用對應材料獲得。 　　中間物160-1：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.30-1.92 (m, 6 H), 1.42 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.07-2.15 (m, 1 H), 2.34-2.47 (m, 1 H), 2.54-2.66 (m, 1 H), 3.34-4.17 (m, 10 H), 4.70 (br s, 1 H), 4.87 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.20-6.27 (m, 2 H), 6.86-7.05 (m, 4 H), 7.32-7.45 (m, 6 H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.56-7.66 (m, 4 H)。 　　LCMS：未測定。 　　中間物160-2： 　　MS (ESI) m/z：566 [M+1]+ 。 　　RT=0.793 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-8) 2-[(4-{[3-(3-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇(化合物-160)化合物-160係以如同“化合物-102：步驟-2”之方式使用中間物160-2和對應材料獲得。 　　化合物-160之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -166 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[4-(2-甲氧基氧雜環戊烷-2-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) (1S)-1-{1-[(5-{[4-(2-甲氧基氧雜環戊烷-2-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-166)在室溫下將p-TsOH一水合物(96 mg)加至4-羥基-1-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]丁烷-1-酮在MeOH(1.4 mL)中之溶液。攪拌過夜後，將反應混合物用20%碳酸鉀水溶液鹼化並用在CHCl3 中之10%MeOH萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50%EtOAc且接著在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈淡黃色非晶質之標題化合物(24 mg，43 %產率)。 　　化合物-166之1 H-NMR和MS數據係顯示於表3中。化合物 -176 的合成 1-{1-[(4-{反-3-[4-(羥甲基)苯基]環丁基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟1) (4-(3-(4-(((三級丁基二甲矽基)氧基)甲基)苯基)環丁基)苯基)甲醇在0℃下將在THF(1.6 mL)中之3 mol/L 四氫硼酸鋰加至4-[3-[4-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]環丁基]苯甲酸乙酯(0.20 g)在MeOH(0.94 mL)和THF (9.4 mL)中之攪拌溶液。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物用水淬滅並用CHCl3 萃取三次。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之2-18%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.21 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z 405 [M+23]+ 。 　　RT=1.228 min。 　　LCMS條件：C。 步驟2) 1-(1-(4-(3-(4-(((三級丁基二甲矽基)氧基)甲基)苯基)環丁基)苯甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮標題化合物係以如同“中間物-6的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z 475 [M+1]+ 。 　　RT=1.238 min。 　　LCMS條件：C。 步驟3) 1-(1-(4-(3-(4-(((三級丁基二甲矽基)氧基)甲基)苯基)環丁基)苯甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇標題化合物係以如同“化合物-2的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z 477 [M+1]+ 。 　　RT=0.792 min。 　　LCMS條件：C。 步驟4) 1-{1-[(4-{反-3-[4-(羥甲基)苯基]環丁基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-176)將TBAF (0.47 mL，在THF中之1 mol/L溶液)加至1-[1-[[4-[3-[4-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]苯基]環丁基]苯基]甲基]咪唑-2-基]乙醇(0.15 g)在THF中之攪拌溶液。在0℃下攪拌1小時後，將反應混合物用水淬滅並用CHCl3 萃取三次。將有機層在真空中濃縮並用prep-HPLC純化殘餘物以產生呈無色粉末之化合物-176 (15 mg 呈異構物的混合物[順/反=1/3]，13 %產率)，且其呈無色粉末之順異構物，1-{1-[(4-{順-3-[4-(羥甲基)苯基]環丁基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(50 mg，44%產率)。該順異構物係以1 H-NMR NOESY光譜確定(從環丁基的β質子至各苯基環的兩個質子的相關性)。 　　化合物-176之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -177 的合成 4-羥基-1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1-酮步驟-1) (S)-新戊酸4-(4-((3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)-4-側氧基丁基酯標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：464 [M+1]+ 。 　　RT=0.767 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 4-羥基-1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1-酮(化合物-177)將1 mol/L NaOH水溶液(1 mL)加至(S)-新戊酸4-(4-((3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)-4-側氧基丁基酯(49 mg)在MeOH(1 mL)和THF(1 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時及在40℃下1小時。將反應用20%碳酸鉀水溶液淬滅並用在CHCl3 中之10%MeOH萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(EtOAc且接著在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(22 mg，56 %產率)。 　　化合物-177之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -179 的合成 3-(4-{2-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙基}苯氧基)丙烷-1-醇步驟-1) 3-(4-(2-(3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙基)苯氧基)丙烷-1-醇在室溫下將5%Pd/C (5 mg)加至3-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]丙-1-醇(48 mg)在EtOH(1 mL)和THF (0.5 mL)中之溶液。將混合物在氫氛圍下攪拌30分鐘。藉由通過Celite®過濾除去不溶物質並用CHCl3 洗滌。在真空中濃縮濾液。用胺基-型製備層析法(在CHCl3 中之2.5%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(15 mg，32 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：456[M+1]+ 。 　　RT=0.609 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 4-羥基-1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1-酮(化合物-179)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-179之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -181 的合成 2-((4-((3-((R)-3-胺基-1-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇步驟-1) (3R)-3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇將TBAF(0.24 mL，在THF中之1 mol/L溶液)加至3-((1R)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-1-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)-5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑(95 mg)在THF(1.2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將反應用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之60-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(42 mg，62 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：566 [M+1]+ 。 　　RT=0.776 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 2-((3R)-3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮在室溫下將酞醯亞胺(16 mg)、PPh3 (37 mg)和DEAD (64 µL)加至(3R)-3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(40 mg)在THF(0.24 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌2小時後，將反應溶液在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(49 mg，99 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：695 [M+1]+ 。 　　RT=0.950 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (3R)-3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺在室溫下將水合肼(9.9 µL)加至2-((3R)-3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(47 mg)在EtOH(1 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由過濾移除不溶物並用EtOH洗滌，及在真空中濃縮濾液。用胺基-型矽膠管柱層析法(CHCl3 )純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(37 mg，96 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：565 [M+1]+ 。 　　RT=0.576 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 2-((4-((3-((R)-3-胺基-1-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇(化合物-181)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-181之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -184 和化合物 -185 的合成 3-(4-{[3-(1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇(單一非鏡像異構物，低極性：化合物-184) 3-(4-{[3-(1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇(單一非鏡像異構物，高極性：化合物-185)步驟-1) 5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-甲醛將碳酸氫鈉(0.20 g)和戴斯-馬丁過碘烷(0.36 g)加至 [5-[2-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲醇(0.30 g)在CHCl3 (3.9 mL)中之冰冷卻溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應用硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-30%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.25 g，84 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.11 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 10.16 (s, 1 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-2) 1-(5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)乙醇將在THF中之3 mol/L 溴化甲基鎂(0.43 mL)加至5-[2-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-甲醛(0.10 g)在THF(1.3 mL)中之冰冷卻溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-40%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(81 mg，78 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.95-2.03 (m, 2 H), 2.13 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.80 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.02-5.11 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-3) 4-甲基苯磺酸1-(5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)乙基酯標題化合物係以如同“中間物-4的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.99 (quin, J=6.0 Hz, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.80 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 5.69 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。 　　LCMS：未測定。 步驟-4) 5-((4-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)苯基)乙炔基)-3-(1-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)異噁唑將氫化鈉(7.6 mg)加至2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基]乙基]-1H-咪唑(28 mg)在DMF(1.9 mL)中之冰冷卻溶液並將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加4-甲基苯磺酸1-[5-[2-[4-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]乙基酯(53 mg)在DMF(1.9 mL)中之溶液後，將混合物在50℃下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-3%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(45 mg，80 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：580 [M+1]+ 。 　　RT=1.189 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) 3-(4-{[3-(1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇(單一非鏡像異構物，第一溶析(eluding)異構物：化合物-184) 3-(4-{[3-(1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙-1-醇(單一非鏡像異構物，第二溶析(eluding)異構物：化合物-185)將1 mol/L 鹽酸(1.0 mL)加至三級丁基-二甲基-[3-[4-[2-[3-[1-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]乙基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]丙氧基]矽烷(62 mg)在THF(1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應用20%碳酸鉀水溶液淬滅並用CHCl3 萃取三次。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生淡黃色粉末(31 mg)，其用prep-HPLC分離以提供第一溶析異構物(化合物-184，11 mg，無色粉末，98%ee)和第二溶析異構物(化合物-185，13 mg，無色粉末，93%ee)。 　　HPLC分離條件： 　　儀器：GILSON 製備HPLC系統。 　　管柱：DAICEL CHIRALPAK OJ-H 20 x 250 mm，5 μm。 　　流動相：EtOH/Hex=30/70。 　　流速：10 mL/min。 　　檢測：254 nm。 　　化合物-184之1 H-NMR數據係顯示於表3中。 　　化合物-185之1 H-NMR數據係顯示於表3中。化合物 -186 的合成 1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1,4-二醇步驟-1) 新戊酸4-羥基-4-(4-((3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)丁基酯標題化合物係以如同“化合物-2的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：550 [M+1]+ 。 　　RT=0.831 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1,4-二醇(化合物-186)標題化合物係以如同“化合物-177的合成：步驟-1和步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-186之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -192 的合成 6-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-3-(3-羥丙氧基)吡啶-2-醇步驟-1) 2-溴-3-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)-6-碘吡啶在室溫下將碳酸鉀(0.69 g)和(3-溴丙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(0.77 mL)加至2-溴-6-碘-吡啶-3-醇(0.50 g)在乙腈(8.3 mL)中之溶液。在70℃下攪拌16小時後，使混合物冷卻至室溫，用水淬滅及攪拌，並用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-10%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.54 g，70 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：472 [M+1]+ 。 　　RT=1.207 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-2) 3-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)-6-碘-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶在0℃下將氫化鈉(30 mg)加至4-甲氧基苯甲基醇(0.16 mL)在DMF(1.3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌10分鐘後，添加3-[(2-溴-6-碘-3-吡啶基)氧基]丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(0.30 g)在DMF(1.3 mL)中。使混合物升溫至65℃並攪拌1.5小時。加水並將混合物攪拌並用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-70%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(97 mg，29 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 1.96 (quin, J=6.0 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.04 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.75 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。 步驟-3) 　　5-((5-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)丙氧基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：703 [M+1]+ 。 　　RT=1.191 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 6-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-3-(3-羥丙氧基)吡啶-2-醇(化合物-192)將TFA (1 mL)加至三級丁基-[3-[[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-二甲基-矽烷(94 mg)在CHCl3 (2 mL)中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻至0℃後，藉由加入1 mol/L NaOH水溶液將混合物調節至鹼性且接著通過 Diaion HP-20®樹脂。在真空中濃縮有機相。用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-15%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色粉末之標題化合物(30 mg，58 %產率)。 　　化合物-192之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -193 的合成 4-(甲烷磺醯基)哌𠯤-1-甲酸3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基酯步驟-1) 4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-甲酸3-(4-((3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)丙基酯將在二甲亞碸(0.8mL)中之4-甲基苯磺酸3-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]丙基酯(50 mg)添加1-甲基磺醯基哌𠯤(41 mg)和碳酸銫(0.14 g)。在60℃下攪拌2小時後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色膠狀物之標題化合物(35 mg，66 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：642[M+1]+ 。 　　RT=1.081 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 4-(甲烷磺醯基)哌𠯤-1-甲酸3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基酯(化合物-193)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-193之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -210 的合成 N-(3-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-3-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丙基)甲烷磺醯胺步驟-1) 2-(3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮標題化合物係以如同“化合物-181的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：695 [M+1]+ 。 　　RT=0.947 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺標題化合物係以如同“化合物-181的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：565 [M+1]+ 。 　　RT=0.573 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) N-(3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)甲烷磺醯胺將TEA (25 µL)和甲烷磺醯氯(5.5 µL)加至3-[5-[2-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]-3-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]丙-1-胺(20 mg)在CHCl3 (0.35 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(22 mg，95 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：643 [M+1]+ 。 　　RT=0.795 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) N-(3-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-3-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丙基)甲烷磺醯胺(化合物-210)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-210之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -222 的合成 N-(3-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-3-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丙基)乙醯胺步驟-1) N-(3-(5-((4-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)-3-(2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)乙醯胺將TEA (25 µL)和乙醯氯(5.1 µL)加至3-[5-[2-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]-3-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]丙烷-1-胺(20 mg)在CHCl3 (0.35 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物用水淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(16 mg，76 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：607 [M+1]+ 。 　　RT=0.764 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) N-(3-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-3-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丙基)乙醯胺(化合物-222)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-222之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -224 的合成 (1S)-1-(1-{3-[5-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-3-基]丙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 3-[5-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-3-基]丙烷-1-醇在0℃下將1 mol/L 硼烷-THF複合物(6.0 mL)加至3-[5-(4-溴苯基)異噁唑-3-基]丙酸(0.51 g)在THF(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌。攪拌後24小時，添加硼烷-THF(6.0 mL)並將混合物攪拌另外22小時。冷卻至0℃後，添加MeOH直到沒有煙出現。將混合物在真空中濃縮並用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.34 g，71 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：282 [M+1]+ 。 　　RT=0.946 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 4-甲基苯-1-磺酸3-[5-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-3-基]丙基酯將TsCl (66 mg)、三甲胺鹽酸鹽(13 mg)和TEA (0.074 mL)加至3-[5-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-3-基]丙-1-醇(75 mg)在CHCl3 (5.3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，將水加至反應混合物並用CHCl3 萃取溶液。將有機萃取物用鹽水洗滌，經乾燥MgSO4 並在真空中濃縮以產生呈粗製產物之標題化合物(0.14 g)，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　MS (ESI) m/z：436 [M+1]+ 。 　　RT=1.201 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 5-(4-溴苯基)-3-[3-(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙基]-1,2-噁唑在室溫下將步驟-2中所得粗製材料(0.14 g)加至2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基]乙基]-1H-咪唑(0.13 g)和氫化鈉(26 mg)在DMF(6.4 mL)中的混合物。在70℃下攪拌10分鐘後，將水加至反應混合物並用EtOAc萃取溶液。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈粗製產物之標題化合物(0.16 g)，將其使用在下一步驟中而無需進一步純化。 　　MS (ESI) m/z：460 [M+1]+ 。 　　RT=0.655 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) (1S)-1-(1-{3-[5-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-3-基]丙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-224)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物147之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -230 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3S)-1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) (3S)-1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-3-(4-碘苯氧基)吡咯啶標題化合物係以如同“中間物-6的合成的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：448 [M+1]+ 。 　　RT=0.880 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 5-[(4-{[(3S)-1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：621 [M+1]+ 。 　　RT=0.830 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3S)-1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-230)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-230之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -237 的合成 3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-胺乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇二鹽酸鹽步驟-1) [(1S)-1-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺甲酸三級丁酯將28%氨水溶液(0.49 mL)和8.8 mol/L乙二醛(0.39 mL)陸續加至N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺甲酸三級丁酯(0.31 g)在MeOH(3.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4天和蒸發。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化以產生呈棕色油狀物之標題化合物(0.24 g，65 %產率，55%ee)。 　　MS (ESI) m/z：212 [M+1]+ 。 　　RT=0.422 min。 　　LCMS條件：A。 　　掌性分析係以下列SFC系統進行。 　　UPLC：WATERS ACQUITY UPC2。 　　掌性管柱：DAICEL CHIRALPAK AY-H 4.6x250 mm。 　　流動相：MeOH/CO2=20/80。 　　流速：3 ml/min。 　　溫度：40℃。 　　時間：10 min。 　　樣品濃度：在MeOH中之1mg/mL。 　　外消旋化合物具有1.22和 2.03 min之滯留時間而標題化合物具有2.03 min之滯留時間。 步驟-2) [(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙基]胺甲酸三級丁酯在0℃下將氫化鈉(4.2 mg)加至[(1S)-1-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺甲酸三級丁酯(22 mg)在DMF(1.4 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，添加在DMF(1.4 mL)中之中間物-14 (47 mg)。使混合物升溫至室溫並攪拌2.5小時。將反應混合物用AcOH (7.5 μL)及飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之34-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(39 mg，78 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：581 [M+1]+ 。 　　RT=0.860 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-3) [(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-羥丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙基]胺甲酸三級丁酯標題化合物係以如同“化合物-53的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：467 [M+1]+ 。 　　RT=0.446 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-4) 3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-胺乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙-1-醇二鹽酸鹽(化合物-237)在室溫下將在1,4-二噁烷(0.50 mL)中之4 mol/L HCl加至[(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-羥丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙基]胺甲酸三級丁酯(4.5 mg)在1,4-二噁烷(0.50 mL)中之溶液及攪拌0.5小時並在真空中濃縮。將殘餘物與EtOAc和IPE一起研磨。藉由過濾收集固體以產生呈無色固體之標題化合物(2.6 mg，61 %產率)。 　　化合物-237之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -243 的合成 3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,2-二醇步驟-1) 1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-[3-(4-碘苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-2-醇在室溫下將三級丁基二甲矽基縮水甘油醚(0.15 g)加至3-(4-碘苯氧基)氮呾(0.20 g)在2-丙醇(3.6 mL)中之懸浮液。將混合物加熱至80℃經5小時且接著使冷卻至室溫。將反應混合物濃縮並以OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.15 g，45 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：464 [M+1]+ 。 　　RT=0.835 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,2-二醇(化合物-243)標題化合物係以如同“化合物-230的合成：步驟-2和步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-243之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -245 的合成 5-({6-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]萘-2-基}氧基)戊烷-1-醇步驟-1) ({5-[(6-溴萘-2-基)氧基]戊基}氧基)(三級丁基)二甲基矽烷將DIAD (2.4 mL，在甲苯中之1.9 M溶液)和PPh3 (1.2 g)加至6-溴萘-2-醇(0.50 g)，5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基戊烷-1-醇(0.98 g)在THF(4.5 mL)和甲苯(4.5 mL)中之溶液。在80℃下攪拌後5小時，在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物用在n-己烷中之25% EtOAc稀釋並濾出不溶物。在真空中濃縮濾液。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之2-8%EtOAc)純化以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.95 g，100%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.49-1.65 (m, 4 H), 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 1 H), 7.55-7.66 (m, 2 H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H)。 步驟-2) 5-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)萘-2-基]氧基}戊烷-1-醇將圓底燒瓶中進料5-[(6-溴-2-萘基)氧基]戊氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(0.40 g)、乙酸鉀(0.23 g)、雙(频哪醇基)二硼(0.36 g)和DMSO (4.7mL)。將燒瓶抽真空並用氮氣回充接著添加PdCl2 (dppf) (21 mg)。在100℃下攪拌後7小時，將反應混合物添加PdCl2 (dppf) (21 mg)並將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋接著用鹽水洗滌二次。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.26 g，68%產率)。 　　MS (ESI) m/z：357 [M+1]+ 。 　　RT=1.266 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 5-[(6-{3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}萘-2-基)氧基]戊烷-1-醇將碳酸鉀(50 mg)和Pd(PPh3 )4 (28 mg)加至5-碘-3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑(49 mg)和5-[[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-2-萘基]氧基]戊烷-1-醇(43 mg)在1,4-二噁烷(1.2 mL)和H2 O(0.12 mL)中之溶液。將燒瓶抽真空並用氮氣回充及接著將反應混合物在70℃下攪拌過夜。分兩部分添加總量(42 mg)的Pd(PPh3 )4 後，將混合物在70℃下攪拌另外50小時。冷卻後，將反應混合物通過Celite®墊和NH-型矽膠過濾，並在真空中濃縮。以NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-100%EtOAc且接著在CHCl3 中之10-20% MeOH)純化殘餘物以產生標題化合物(7.0 mg，11%產率)。 　　MS (ESI) m/z：506 [M+1]+ 。 　　RT=0.735 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 5-({6-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]萘-2-基}氧基)戊烷-1-醇(化合物-245)化合物-245係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-245之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -252 的合成 3-(4-{[6-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇步驟-1) (5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}吡啶-2-基)甲醇將PdCl2 (PPh3 )2 (15 mg)、CuI (2.0 mg)、PPh3 (42 mg)和TEA (0.21 mL)加至三級丁基-[3-(4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-二甲基-矽烷(0.16 g)和(5-溴-2-吡啶基)甲醇(0.10 g)在THF(5 mL)中之懸浮液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-80%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色固體之標題化合物(0.14 g，46 %產率)。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.05 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.97-2.02 (m, 2 H), 3.79-3.82 (m, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 4.76-4.80 (m, 2 H), 6.87-6.92 (m, 2 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.45-7.49 (m, 2 H), 7.77-7.80 (m, 1 H), 8.68-8.70 (m, 1 H)。 步驟-2) 3-(4-{[6-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯氧基)丙-1-醇(化合物-252)在0℃下將TMAD (0.14 g)和三丁基膦(0.16 g)加至(5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}吡啶-2-基)甲醇(0.13 g)和中間物-5 (96 mg)在THF(5.2 mL)中之溶液。使所得混合物升溫室溫並攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋接著用水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)粗略純化殘餘物以產生無色油狀物。將油狀物溶解在THF(33 mL)中，接著添加1 mol/L HCl水溶液(33 mL)。攪拌4小時後，將反應混合物用碳酸鉀水溶液鹼化並濃縮以移除過量THF。將所得水溶液用氯仿萃取並將有機層經MgSO4 乾燥。以NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化濃縮後所得之粗製產物以產生呈淺灰色固體之標題化合物(61 mg，49 %產率)。1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據化合物-252之係顯示於表3中。化合物 -257 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[反-2-(胺甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 反-2-(4-碘苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯將氫化鈉(0.17 g)和(E)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯酸乙酯(1.0 g)加至三甲基碘化亞碸(Trimethyl sulfoxonium iodide) (0.95 g)在二甲亞碸(12 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-50% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.55 g，53%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.23-1.32 (m, 3 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 1 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.85 (br d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.59 (br d, J=8.2 Hz, 2 H)。 步驟-2) [反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲醇將硼氫化鋰(0.18 g)加至反-2-(4-碘苯基)環丙烷甲酸乙酯(0.87 g)在THF(4.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用1 mol/L HCl水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.73 g，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.86-1.00 (m, 2 H), 1.34-1.49 (m, 2 H), 3.62 (br d, J=6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。 步驟-3) 2-{[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將在甲苯(3.6 mL)中之酞醯亞胺(0.89 g)、PPh3 (2.1 g)和2.2 mol/L DEAD在加至[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲醇(1.1 g)在THF(15 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-50% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(1.1 g，68%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.89-0.98 (m, 1 H), 1.05-1.13 (m, 1 H), 1.44-1.52 (m, 1 H), 1.95-2.02 (m, 1 H), 3.59-3.68 (m, 1 H), 3.73-3.81 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.68-7.75 (m, 2 H), 7.81-7.88 (m, 2 H)。 步驟-4) 1-[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲胺將水合肼(0.41 g)加至2-[[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.1 g)在EtOH(3.0 mL)中之溶液。將反應混合物在65℃下攪拌2小時並通過Celite®墊過濾。將濾液倒入水中並用CHCl3 萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在EtOAc中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.75 g，quant.)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.82-0.92 (m, 2 H), 1.17-1.29 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 1 H), 2.64-2.78 (m, 2 H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。 步驟-5) 2,2,2-三氟-N-{[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基}乙醯胺將三氟乙酸乙酯(0.78 g)和TEA (1.1 mL)加至 [反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲胺(0.75 g)在(10 mL)MeOH中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並在真空中濃縮以產生呈粉末之標題化合物(0.93 g，92%產率)。 　　MS (ESI) m/z：370 [M+1]+ 。 　　RT=1.065 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-6) 2,2,2-三氟-N-({反-2-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]環丙基}甲基)乙醯胺標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：543 [M+1]+ 。 　　RT=0.687 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-7) 1-{反-2-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]環丙基}甲胺將20%碳酸鉀水溶液(4.0 mL)加至2,2,2-三氟-N-[[反-2-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯基]環丙基]甲基]乙醯胺(0.17 g)在MeOH(8.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用CHCl3 萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮以產生呈油狀物之標題化合物(0.14 g，99%產率)。 　　MS (ESI) m/z：447 [M+1]+ 。 　　RT=0.224 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-8) (1S)-1-(1-{[5-({4-[反-2-(胺甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-257)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-257之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -264 的合成 (3R)-4-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丁烷-1,3-二醇步驟-1) 3-(4-碘苯氧基)-1-{[(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]甲基}氮呾在室溫下將(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-甲醛(0.20 g)、NaBH(OAc)3 (53 mg)和AcOH (0.20 mL)加至乙基3-(4-碘苯氧基)氮呾(0.20 g)在CHCl3 (1.2 mL)中之攪拌溶液。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，及接著在50℃下10分鐘。使混合物冷卻至室溫並用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-70%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.31 g，93 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：452 [M+1]+ 。 　　RT=0.704 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-({4-[(1-{[(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]甲基}氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：625 [M+1]+ 。 　　RT=0.560 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (3R)-4-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丁烷-1,3-二醇(化合物-264)在室溫下將在1,4-二噁烷(1.0 mL)中之4 mol/L HCl加至3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-({4-[(1-{[(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]甲基}氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑(0.10 g)在MeOH(1.3 mL)和1,4-二噁烷(0.30 mL)中之溶液及攪拌1小時並在真空中濃縮。將殘餘物用10%碳酸鉀水溶液鹼化並用在CHCl3 中之10%MeOH萃取三次。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用胺基-型矽膠層析法(在CHCl3 中之0-15%MeOH)純化殘餘物以產生呈橙色非晶形(amorphous)之標題化合物(45 mg，59 %產率)。 　　化合物-264之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -266 的合成 2-{[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)哌啶-1-基]甲基}丙烷-1,3-二醇步驟-1) 1-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-4-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]哌啶在室溫下將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-甲醛(30 mg)和乙酸(0.039 mL)加至5-((4-(哌啶-4-基氧基])苯基)乙炔基)-3-((2-((1S)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑(65 mg)在CHCl3 (1.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時且接著在室溫下添加NaBH(OAc)3 (43 mg)。將混合物在相同溫度下攪拌2小時且接著在55℃下攪拌22小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並將二層分離。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-75%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(18 mg，22%產率)。 　　MS (ESI) m/z：605 [M+1]+ 。 　　RT=0.874 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 2-{[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)哌啶-1-基]甲基}丙烷-1,3-二醇(化合物-266)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-266之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -267 的合成 (2S)-1-[(2-胺乙基)胺基]-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-2-醇步驟-1) (1S)-1-[1-({5-[(4-{[(2S)-環氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：366 [M+1]+ 。 　　RT=0.531 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (2S)-1-[(2-胺乙基)胺基]-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-2-醇(化合物-267)將乙二胺(3.5 mg)加至(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(2S)-環氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(14 mg)在EtOH(0.13 mL)中之懸浮液。將所得混合物加熱至80℃經1小時且接著在減壓下濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在含有1% NH4 OH之CHCl3 中的0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之標題化合物(10 mg，61 %產率)。 　　化合物-267之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -269 的合成 3-{3-[4-({3-[(1R)-2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇步驟-1) (2R)-3-[(三級丁氧羰基)胺基]-2-(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯在室溫下將在MeOH(40 mL)中之乙二醛(4.2 mL)和(2R)-2-胺基-3-羥基-丙酸甲酯(8.0 g)加至(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基]丙醛(7.5 g)在MeOH(80 mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，將乙酸銨(2.8 g)加進反應混合物中，將其攪拌另外3天並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色非晶質之標題化合物(4.4 g，30 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：398 [M+1]+ 。 　　RT=0.559 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) [(2R,3E)-3-(肟基)-2-(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲酸三級丁酯將DIBAL(44 mL，在甲苯中之1.0 M溶液)滴加至(2R)-3-(三級丁氧羰胺基)-2-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]丙酸甲酯(4.4 g)在(55 mL)甲苯中之溶液，同時保持內部溫度低於-70℃。將反應混合物攪拌15分鐘並接著藉由添加MeOH(50 mL)將反應淬滅，同時保持內部溫度低於-67℃。將酒石酸鉀鈉50 wt%水溶液(100 mL)和EtOAc (50 mL)加至反應混合物及使溶液升溫至室溫並攪拌3小時。分離各層並層用EtOAc萃取水。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以產生粗製材料(4.3 g)。 　　將胲鹽酸鹽(0.84 g)和碳酸鉀(0.76 g)加至溶解在MeOH(55 mL)和水(55 mL)中之此粗製材料。將反應混合物攪拌16小時並接著將反應混合物濃縮並用CHCl3 萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(3.2 g，76 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：383 [M+1]+ 。 　　RT=0.478 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) [(2R)-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)-2-(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]胺甲酸三級丁酯在室溫下將三丁基(乙炔基)錫烷(4.8 mL)、NaHCO3 (2.1 g)和水(8.3 mL)加至N-[(2R,3E)-3-肟基-2-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]丙基]胺甲酸三級丁酯(3.2 g)在EtOAc (83 mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，將N-氯丁二醯亞胺(2.2 g)分批加至反應混合物，將其攪拌另外1小時。將混合物用EtOAc稀釋接著用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並在真空中濃縮以產生呈粗製材料之標題化合物。 　　在0℃下將在THF(22 mL)中之碘(5.3 g)加至溶解在THF(20 mL)中之粗製材料。將反應混合物攪拌1小時並接著將反應用飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc淬滅。分離各層並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淡黃色非晶質之標題化合物(1.7 g，38 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：533 [M+1]+ 。 　　RT=0.712 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) [(2R)-2-{5-[(4-{[1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)氮呾-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}-2-(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]胺甲酸三級丁酯在室溫下將超穩定Pd(0)觸媒(28 mg)、CuI (5.0 mg)、TEA (0.18 mL)加至(1R)-3-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-(5-碘異噁唑-3-基)丙-1-醇(0.14 g)和1-乙炔基-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙氧基]苯(0.18 g)在乙腈(2.6 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌2小時且接著將反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc。分離各層並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淡黃色非晶質之標題化合物(0.16 g，80 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：750 [M+1]+ 。 　　RT=0.787 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) 3-{3-[4-({3-[(1R)-2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇(化合物-269)在室溫下將在1,4-二噁烷(1.0 mL)中之4 mol/L HCl加至N-[(2R)-2-[5-[2-[4-[1-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]氮呾-3-基]氧基苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]-2-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(0.16 g)在1,4-二噁烷(0.50 mL)和MeOH (0.20 mL)中之溶液添加並攪拌1小時。將反應混合物蒸發及將此所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液和CHCl3 稀釋。分離各層並用CHCl3 萃取水層。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之5-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈黃色非晶質之標題化合物(66 mg，69 %產率)。 　　化合物-269之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -276 的合成 (2S)-2-羥基-1-(4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}哌啶-1-基)丙烷-1-酮步驟-1) (2S)-2-羥基-1-(4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}哌啶-1-基)丙烷-1-酮(化合物-276)將HATU (39 mg)、DIPEA (30 uL)和L-(+)-乳酸(9.2 mg)加至(1S)-1-[1-[[5-[4-(4-哌啶基)苯基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙醇(30 mg)在DMF(1 mL)中之攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物倒入20%碳酸鉀水溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用20%碳酸鉀水溶液洗滌二次，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型製備層析法(CHCl3 /MeOH=15/1)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(27mg，75%產率)。 　　化合物-276之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -281 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)(羥基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙醇-1-醇步驟-1) 3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮呾-1-甲酸三級丁酯將N,O-二甲基胲鹽酸鹽(0.51 g)、HATU (2.3 g)和DIPEA(2.6 mL)加至1-三級丁氧羰基氮呾-3-甲酸(1.0 g)在DMF(25 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物用鹽水稀釋並用EtOAc萃取二次。將合併的有機層用鹽水洗滌二次，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-55% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(1.3 g，quant.)。 　　MS (ESI) m/z：267 [M+1]+ 。 　　RT=0.771 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 3-(4-碘苯甲醯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯將三頸燒瓶進料1,4-二碘苯(0.41 g)和乙醚(11 mL)。將燒瓶抽真空並用氮氣回充。在-78℃下將n-BuLi (0.46 mL，在n-己烷中之2.65 mol/L溶液)滴加至該溶液並將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。在-78℃下將3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮呾-1-甲酸三級丁酯(0.30 g)在乙醚(1.5 mL)中之溶液滴加至該混合物並將反應攪拌2小時。使反應升溫至室溫並攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-60% EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(34 mg，7.2%產率)。 　　MS (ESI) m/z：410 [M+1]+ 。 　　RT=1.230 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 3-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯甲醯基]氮呾-1-甲酸三級丁酯將TEA (0.12 mL)、Pd(PPh3 )4 (10 mg)和CuI (1.7 mg)加至3-(4-碘苯甲醯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯(34 mg)在DMF (1.0 mL)中之攪拌溶液。將燒瓶抽真空並用氮氣回充。將混合物加熱至65℃經5分鐘。在65℃下將5-乙炔基-3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑(29 mg)在DMF(0.50 mL)中之溶液滴加至上述混合物並攪拌30分鐘。冷卻後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-75%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色膠狀物之標題化合物(53 mg，quant.)。 　　MS (ESI) m/z：561 [M+1]+ 。 　　RT=0.848 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 3-{羥基[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]甲基}氮呾-1-甲酸三級丁酯標題化合物係以如同“化合物-2的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：563 [M+1]+ 。 　　RT=0.766 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) (1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)(羥基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-281)標題化合物係以如同“化合物-94的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-281之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -283 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[4-(反-2-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}環丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) N-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2,2,2-三氟-N-{[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基}乙醯胺在室溫下將2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(71 mg)和Cs2 CO3 (0.18 g)加至2,2,2-三氟-N-[[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基]乙醯胺(0.10 g)在DMF(2.7 mL)中之溶液。攪拌1小時後，將反應混合物加熱至65℃。在相同溫度下後攪拌2小時，添加另外2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(36 mg)。然後將反應混合物在65℃下攪拌16小時。冷卻後，將反應混合物添加飽和NH4 Cl水溶液並用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-10% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.12 g，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.02-0.12 (m, 6 H), 0.84-0.93 (m, 9 H), 0.93-1.09 (m, 2 H), 1.22-1.42 (m, 1 H), 1.79-1.92 (m, 1 H), 3.34-3.96 (m, 6 H), 6.76-6.83 (m, 2 H), 7.54-7.60 (m, 2 H)。 步驟-2) 2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-N-{[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基}乙-1-胺在室溫下將K2 CO3 (0.31 g)加至N-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-2,2,2-三氟-N-[[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基]乙醯胺(0.12 g)在MeOH(2.3 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，添加1 mol/L NaOH水溶液(3.0 mL)，並攪拌1小時。然後將反應混合物升溫至65℃，並攪拌3.5小時。冷卻後，將反應混合物用CHCl3 萃取。將有機層在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-5% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(35 mg，36%產率)。1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 0.07 (s, 6 H), 0.85-0.99 (m, 10 H), 1.19-1.40 (m, 2 H), 1.70-1.78 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=12.4, 7.4 Hz, 1 H), 2.68-2.81 (m, 3 H), 3.75 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。 步驟-3) (1S)-1-{1-[(5-{[4-(反-2-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}環丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-283)標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”和”化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-283之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -286 的合成 3-(4-{[2-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,3-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇步驟-1) 2,2-二甲基丙酸5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-羥戊基酯在0℃下將TEA(14 g)和新戊醯氯(3.4 g)加至5-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基戊烷-1,2-二醇(5.0 g)在CHCl3 (70 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(4.5 g，73 %產率)。 　　MS (ESI/APCI dual) m/z：443 [M+1]+ 。 步驟-2) 2,2-二甲基丙酸2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}戊基酯在0℃下將TEA (3.1 g)、DMAP (0.13 g)和三氟甲烷磺酸三級丁基二甲矽基酯(4.0 g)加至2,2-二甲基丙酸5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-羥戊基酯(4.5 g)在CHCl3 (51 mL)中之溶液。攪拌15分鐘後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉中並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-5%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(4.9 g，86 %產率)。 　　MS (ESI/APCI dual) m/z：557 [M+1]+ 。 步驟-3) 2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}戊烷-1-醇在-78℃下將DIBAL(26 mL，在甲苯中之1.0 mol/L 溶液)滴加至2,2-二甲基丙酸2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}戊基酯(4.8 g)在甲苯(43 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1小時並接著藉由添加MeOH將反應淬滅。使所得混合物升溫至室溫後，添加羅雪(Rochelle)鹽水溶液和EtOAc並將所得二相混合物攪拌5小時。分離各層並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層通過相分離器並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(3.8 g，92 %產率)。 　　MS (ESI/APCI dual) m/z：473 [M+1]+ 。 步驟-4) N-[(1E)-2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}亞戊基]胲在0℃下將三氯異三聚氰酸(0.11 g)和TEMPO (6.7 mg)加至2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}戊-1-醇(0.20 g)在CHCl3 (2.1 mL)中之溶液，並將所得混合物攪拌15分鐘。將反應用飽和硫代硫酸鹽水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶淬滅液。分離各相並用CHCl3 萃取水相。將合併的有機層通過相分離器並在減壓下濃縮以產生淡黃色油狀物，其不經進一步純化而用於下一步驟中。在室溫下將上述所得粗製材料溶解在MeOH(2.0 mL)和水中，接著添加胲鹽酸鹽(88 mg)和碳酸鉀(0.21 g)。將所得懸浮液攪拌15分鐘及然後添加乙腈(5.0 mL)以得到透明溶液。攪拌另30分鐘後，將反應混合物濃縮並將殘餘物分溶在CHCl3 和水之間。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之0-20% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.19 g，94 %產率)。 　　MS (ESI/APCI dual) m/z：486 [M+1]+ 。 步驟-5) (1Z)-2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}-N-羥基戊亞胺醯氯在室溫下N-[(1E)-2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-5-{[三級丁基(二苯基)矽基]氧基}戊亞基]胲(0.16 g)在DMF(1.0 mL)中添加N-氯丁二醯亞胺(48 mg)。攪拌1小時後，將混合物用乙醚稀釋，接著用水和鹽水洗滌。將有機層通過相分離器並在減壓下濃縮以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.16 g，94%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H), 1.43-1.68 (m, 2 H), 1.72-1.88 (m, 2 H), 3.67 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.42 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 6 H), 7.63-7.68 (m, 4 H)。 步驟-6) 3-(2,2,3,3,11,11-六甲基-10,10-二苯基-4,9-二氧雜-3,10-二矽雜十二烷-5-基)-5-碘-1,2-噁唑標題化合物係以如同“化合物-77和化合物-78的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI/APCI dual) m/z：636 [M+1]+ 。 步驟-7) 5-({4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-3-(2,2,3,3,11,11-六甲基-10,10-二苯基-4,9-二氧雜-3,10-二矽雜十二烷-5-基)-1,2-噁唑標題化合物係以如同“化合物-77和化合物-78的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm-0.04 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H), 1.42 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.55-1.66 (m, 2 H), 1.74-1.92 (m, 2 H), 2.08-2.15 (m, 1 H), 3.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.84-3.91 (m, 2 H), 4.08-4.16 (m, 4 H), 4.89 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.34-7.44 (m, 6 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.64 (m, 4 H)。 步驟-8) 1-[5-({4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丁烷-1,4-二醇將TBAF(1.6 mL，在THF中之1 mol/L 溶液)滴加至5-({4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-3-(2,2,3,3,11,11-六甲基-10,10-二苯基-4,9-二氧雜-3,10-二矽雜十二烷-5-基)-1,2-噁唑(0.49 g)在THF(3.3 mL)中之冷卻(0℃)溶液。在室溫下攪拌1小時後，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，通過相分離器，並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-5%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.25 g，96 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：402 [M+1]+ 。 　　RT=0.917 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-9) 4-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-[5-({4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丁烷-1-醇將咪唑(0.21 g)和TBSCl (0.10 g)加至1-[5-({4-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丁烷-1,4-二醇(0.25 g)在DMF(3.1 mL)中之冷卻(0℃)溶液。在0℃下攪拌1.5小時後，將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，通過相分離器，並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.31 g，97 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：516 [M+1]+ 。 　　RT=1.47 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-10) 3-(4-{[2-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,3-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇(化合物-286)標題化合物係以如同“化合物-160的合成：步驟-6-8”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-286之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -287 的合成 (S)-3-(4-((2-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)丙烷-1-醇步驟-1) 2-{[(噁烷-2-基)氧基]甲基}-1,3-噁唑在室溫下將3,4-二氫-2H-哌喃(1.4 g)和吡啶鎓p-甲苯磺酸酯(0.38 g)加至噁唑-2-基甲醇(1.5 g)在CHCl3 (50 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至70℃經1.5小時且接著在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並用CHCl3 萃取。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-90%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.0 g，74%產率)。 　　MS (ESI) m/z：184 [M+1]+ 。 　　RT=0.634 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) 5-碘-2-{[(噁烷-2-基)氧基]甲基}-1,3-噁唑在-78℃下將n-BuLi (2.2 mL，在n-己烷中之2.6 mol/L 溶液)加至2-{[(噁烷-2-基)氧基]甲基}-1,3-噁唑(1.0 g)在THF(27 mL)中之溶液。攪拌20分鐘後，將混合物加熱至 -40℃並攪拌105分鐘。將混合物冷卻至-78℃且接著滴加碘(1.8 g)在THF(2 mL)中之溶液。添加完成後，將混合物用EtOAc及10%硫代硫酸鈉水溶液稀釋。使所得二相混合物至室溫並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-80%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(90 mg，5%產率)。 　　MS (ESI) m/z：310 [M+1]+ 。 　　RT=0.921 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (5-碘-1,3-噁唑-2-基)甲醇在室溫下將5-碘-2-{[(噁烷-2-基)氧基]甲基}-1,3-噁唑(88 mg)在1 mol/L HCl水溶液(2.9 mL)之溶液中攪拌1小時。用1 mol/L NaOH水溶液將混合物鹼化並用EtOAc萃取所得混合物。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-60%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(31 mg，48%產率)。 　　MS (ESI) m/z：226 [M+1]+ 。 　　RT=0.479 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) (5-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,3-噁唑-2-基)甲醇標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：388 [M+1]+ 。 　　RT=1.083 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-5) (S)-3-(4-((2-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)丙烷-1-醇(化合物-287)化合物-287係以如同“中間物-7的合成：步驟-3-4”和“化合物-192的合成：步驟4”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-287之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -288 的合成 3-({[反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙基]甲基}胺基)丙烷-1,2-二醇步驟-1) 　　5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-3-{[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基}-1,3-噁唑啶-2-酮在室溫下將三級丁基-二甲基-(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷(0.38 g)和Cs2 CO3 (0.26 g)加至2,2,2-三氟-N-[[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基]乙醯胺(0.15 g)在DMF(4.1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物加熱至65℃經1小時，及加熱至80℃經1小時。冷卻後，將反應混合物倒入水中，並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(68 mg，34%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.02-0.12 (m, 6 H), 0.82-0.92 (m, 9 H), 0.94-1.01 (m, 2 H), 1.18-1.29 (m, 1 H), 1.72-1.81 (m, 1 H), 2.45-4.62 (m, 7 H), 6.73-6.84 (m, 2 H), 7.49-7.62 (m, 2 H)。 步驟-2) 5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-3-({反-2-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]環丙基}甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：661 [M+1]+ 。 　　RT=0.733, 0.744 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-3) 3-{[反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙基]甲基}-5-(羥甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：463 [M+1]+ 。 　　RT=0.489 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 3-({[反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙基]甲基}胺基)丙烷-1,2-二醇(化合物-288)將1 mol/L NaOH水溶液(1.0 mL)加至3-[[反-2-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-羥乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯基]環丙基]甲基]-5-(羥甲基)噁唑啶-2-酮(16 mg)在MeOH(1.0 mL)中之溶液並在室溫下攪拌過夜。接著將反應混合物加熱至65℃經8小時。冷卻後，用CHCl3 萃取反應混合物，在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。以NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以呈淡黃色固體之產生標題化合物(8.0 mg，53%產率)。 　　化合物-288之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -290 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[(3-甲基氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 3-(4-碘苯氧基)-3-甲基氮呾-1-甲酸三級丁酯在0℃下將氫化鈉(0.13 g)加至3-羥基-3-甲基-氮呾-1-甲酸三級丁酯(0.52 g)在DMF(6.0 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，將1-氟-4-碘-苯(0.32 mL)加至該混合物，將其在室溫下攪拌30分鐘且接著在85℃下攪拌19小時。冷卻後，小心地添加水和EtOAc。將二層分離並用EtOAc萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之12-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(24 mg，2.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.64 (s, 3 H), 3.92 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.17 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.48 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。 步驟-2) 3-甲基-3-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-甲酸三級丁酯標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：563 [M+1]+ 。 　　RT=0.902 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (1S)-1-(1-{[5-({4-[(3-甲基氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(化合物-290)標題化合物係以如同“化合物-94的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-290之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -292 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)(二氟)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 3-[二氟(4-碘苯基)甲基]氮呾-1-甲酸三級丁酯將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.15 mL)加至3-(4-碘苯甲醯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯(0.12 g)在CHCl3 (1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌16小時且接著使冷卻至室溫。攪拌2天後，在0℃下將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液並用CHCl3 萃取二次。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-25% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(46 mg，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 3.08-3.27 (m, 1 H), 3.87-4.05 (m, 4 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 7.75-7.84 (m, 2 H)。 步驟-2) (1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)(二氟)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-292)標題化合物係以如同“化合物-281的合成：步驟-3和步驟-5”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-292之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -301 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-{反-2-[(1,4-氧氮𠰢-4-基)甲基]環丙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) 反-2-(4-碘苯基)環丙烷-1-甲醛在0℃下將戴斯-馬丁過碘烷(0.21 g)加至[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲醇(0.11 g)在CHCl3 (4.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。冷卻至0℃後，將飽和NaHCO3 水溶液加進混合物。將二層分離並用CHCl3 萃取水層。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之12-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(97 mg，90%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.43-1.53 (m, 1 H), 1.73 (dt, J=9.3, 4.9 Hz, 1 H), 2.14 (dq, J=8.4, 4.3 Hz, 1 H), 2.49-2.62 (m, 1 H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 9.35 (d, J=4.3 Hz, 1 H)。 步驟-2) 4-{[反-2-(4-碘苯基)環丙基]甲基}-1,4-氧氮𠰢在室溫下將在CHCl3 (2.0 mL)中之乙酸(0.024 mL)和反-2-(4-碘苯基)環丙烷-1-甲醛(77 mg)加至1,4-氧氮𠰢鹽酸鹽(43 mg)在CHCl3 (3.0 mL)中之溶液。攪拌1小時後，添加NaBH(OAc)3 (0.12 g)並將反應混合物在相同溫度下攪拌4天。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將二層分離並用CHCl3 萃取水層二次。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之12-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(58 mg，57%產率)。 　　MS (ESI) m/z：358 [M+1]+ 。 　　RT=0.530 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (1S)-1-[1-({5-[(4-{反-2-[(1,4-氧氮𠰢-4-基)甲基]環丙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-301)標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”和”化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-301之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -305 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[1-(羥甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) {1-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]環丙基}甲醇在微波小瓶中，將[1-(4-溴苯基)環丙基]甲醇(50 mg)、雙(乙腈)二氯鈀(II) (5.7 mg)、XPhos (32 mg)和Cs2 CO3 (0.19 g)懸浮在DMF(0.4 mL)中。攪拌10分鐘後，添加中間物-6 (80 mg)在DMF(0.70 mL)中之溶液並將所得混合物在微波反應器中在120℃下輻射30分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋，通過Celite®墊過濾，並在真空中濃縮。以NH-型矽膠管柱層析法(0-8%MeOH-CHCl3 )純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(8.3 mg，8%產率)。 　　MS (ESI) m/z：448 [M+1]+ 。 　　RT=0.673 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (1S)-1-(1-{[5-({4-[1-(羥甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-305)化合物-305係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-305之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -308 的合成 (1S)-1-[1-({5-[3-(4-溴苯基)環丁基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) 3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺將N,O-二甲基胲鹽酸鹽(0.51 g)、HATU (0.97 g)和DIPEA (1.1 mL)加至3-(4-溴苯基)環丁烷甲酸(0.54 g)在DMF(11 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物用鹽水稀釋並用EtOAc萃取二次。將合併的有機層用鹽水洗滌二次，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-40% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.56 g，89 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：298 [M+1]+ 。 　　RT=0.867 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-2) 1-[反-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮及 1-[順-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮在0℃下將溴化甲基鎂(0.82 mL，在乙醚中之3.0 mol/L 溶液)滴加至3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺(0.57 g)在THF(11 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌1小時後，將反應用AcOH (0.14 mL)及飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取二次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之6-38%EtOAc)純化殘餘物以產生以產生呈無色油狀物之1-[反-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮(0.14 g，28 %產率)及呈無色油狀物之1-[順-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮(0.31 g，66 %產率)。 　　1-[反-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 2.23-2.41 (m, 2 H), 2.56-2.75 (m, 2 H), 3.19-3.32 (m, 1 H), 3.43-3.61 (m, 1 H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。 　　1-[順-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.11 (s, 3 H), 2.21-2.36 (m, 2 H), 2.46-2.63 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.31-3.54 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2 H)。 　　藉由1 H-NMR NOE光譜測定各結構(連接在環丁基碳原子的3個氫原子之間的相關性)。在1-[反-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮中，分別觀察到H1 和H2 、和H3 和H4 之間的NOE信號。在1-[順-3-(4-溴苯基)環丁基]乙-1-酮中，分別觀察到H5 和H6 、H6 和H8 、及H5 和H8 之間的NOE信號。步驟-3) 4-[3-(4-溴苯基)環丁基]-2,4-二側氧基丁酸乙酯在室溫下將草酸二乙酯(0.29 mL)和乙醇鈉(0.82 mL，在乙醇中之約20% 溶液)加至1-[反-3-(4-溴苯基)環丁基]乙烷-1-酮(0.14 g)在EtOH(4.1 mL)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌1小時並使冷卻至室溫。冷卻至0℃後，將反應用AcOH (0.12 mL)及飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-50%EtOAc)純化殘餘物以產生以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.34 g，99 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.31-2.47 (m, 3 H), 2.58-2.68 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 1 H), 3.20-3.37 (m, 1 H), 3.37-3.55 (m, 1 H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.08-7.13 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 2 H)。 步驟-4) 5-[3-(4-溴苯基)環丁基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯在室溫下將胲鹽酸鹽(88 mg)加至4-[3-(4-溴苯基)環丁基]-2,4-二側氧基丁酸乙酯(0.14 g)在EtOH(4.1 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌0.5小時並使冷卻至室溫。將反應物在真空中濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之1-11%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.22 g，73 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.37-1.46 (m, 3 H), 2.34-2.44 (m, 2 H), 2.79-2.88 (m, 2 H), 3.45-3.76 (m, 2 H), 4.44 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 7.08-7.18 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 2 H)。 步驟-5) {5-[3-(4-溴苯基)環丁基]-1,2-噁唑-3-基}甲醇將LiBH4 (43 mg)加至5-[3-(4-溴苯基)環丁基]-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(0.21 g)在THF(5.9 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-60%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.10 g，57 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：308 [M+1]+ 。 　　RT=0.819 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-6) (1S)-1-[1-({5-[3-(4-溴苯基)環丁基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-308)標題化合物係以如同“中間物-7的合成：步驟-3-4及化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-308之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -309 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(羥甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙-1-醇步驟-1) 反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯及 順-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯在氮氛圍下將重氮基乙酸乙酯(0.29 mL)分批加至1-碘-4-乙烯氧基]-苯(0.39 g)和乙酸銠(II)二聚物二水合物(76 mg)在乙醚(10 mL)中之冷卻(0℃)懸浮液並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加乙酸銠(II)二聚物二水合物(76 mg)後，添加重氮基乙酸乙酯(0.29 mL)並將該混合物進一步攪拌4天。將反應混合物用半飽和鹽水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-35%EtOAc及在n-己烷中之0-15%EtOAc)純化殘餘物二次以產生反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯(低極性組分，淡黃色油狀物，0.13 g，24%產率)和順-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯(高極性組分，無色油狀物，74 mg，14%產率)。 　　反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯：1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.36-1.43 (m, 1 H), 1.50 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 3.97-4.09 (m, 1 H), 4.13-4.23 (m, 2 H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 　　順-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯：1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28-1.35 (m, 1 H), 1.74 (td, J=6.6, 4.5 Hz, 1 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 3.96 (td, J=6.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 　　藉由1 H-NMR NOE光譜測定各結構(連接在環丙基碳原子的3個氫原子之間的相關性)。在反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯中，分別觀察到H1 和H2 、和H3 和H4 之間的NOE信號。在順-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯中，分別觀察到H5 和H6 、H6 和H8 、及H5 和H8 之間的NOE信號。步驟-2) 反-2-(4-碘苯氧基)環丙基]甲醇LiBH4 (24 mg)加至反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸乙酯(0.12 g)在THF(2 mL)中之冷卻(0℃)溶液並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-75%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色糖漿之標題化合物(77 mg，73 %產率)。 　　MS (ESI/APCI) m/z：308 [M+18(NH4)]+ , 325[M+35(Cl)]- 。 步驟-3) (1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(羥甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-309)化合物309係以如同“化合物-102的合成：步驟-1和步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-309之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -315 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[(反-2-胺環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇步驟-1) 反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷-1-甲酸在室溫下將1 mol/L NaOH水溶液(4.2 mL)加至反-2-(4-碘苯氧基)環丙烷甲酸乙酯(0.46 g)在THF(2.3 mL)和MeOH(2.3 mL)中之溶液。攪拌42小時後，將反應混合物用1 mol/L HCl水溶液中和(至pH 3~4)，並用CHCl3 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，及濃縮以產生呈粗製產物(淡黃色無定形物)之標題化合物(0.44 g)。殘餘物無需進一步純化即可用於下一步驟。 　　MS (ESI) m/z：303 [M-1]- 。 　　RT=1.033 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) [反-2-(4-碘苯氧基)環丙基]胺甲酸三級丁酯在室溫下依次將TEA (0.39 mL)和DPPA (0.47 mL)加至步驟-1中所得之粗製材料(0.42 g)在三級丁基醇(10 mL)中之懸浮液。將混合物加熱至95℃經1小時。冷卻後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物並用CHCl3 萃取。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。以OH-型矽膠管柱層析法(在己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.11 g，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99-1.09 (m, 1 H), 1.13-1.22 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 2.77-2.91 (m, 1 H), 3.60-3.75 (m, 1 H), 4.41-4.80 (m, 1 H), 6.82-6.97 (m, 2 H), 7.46-7.66 (m, 2 H)。 步驟-3) (1S)-1-(1-{[5-({4-[(反-2-胺環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-315)標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”和”化合物-264的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-315之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -317 的合成 3-(4-{[5-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)呋喃-3-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇步驟-1) 4-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}呋喃-2-甲酸甲酯將CuI (4.8 mg)、PdCl2 (PPh3 )2 (8.9 mg)和TEA (0.18 mL)加至4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(52 mg)在乙酸丁酯(2.6 mL)中之攪拌溶液。將混合物在60℃下攪拌10分鐘。然後在相同溫度下添加在乙酸丁酯(1 mL)中之三級丁基(3-(4-乙炔基苯氧基)丙氧基)二甲基矽烷(88 mg)並將混合物攪拌3小時。冷卻後，藉由通過Celite®過濾除去不溶物質並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液在ISOLUTE® HM-N上。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之1-30%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.10 g，95 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.95-2.05 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.09 (br t, J=6.1 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。 步驟-2) (4-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}呋喃-2-基)甲醇在-40℃下將DIBAL (0.35 mL，在甲苯中之1.0 mol/L溶液)滴加至4-{[4-(3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}丙氧基)苯基]乙炔基}呋喃-2-甲酸甲酯(50 mg)在甲苯(0.58 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1.5小時並接著藉由添加MeOH將反應淬滅。使所得混合物升溫至室溫後，添加羅雪鹽水溶液和EtOAc並將所得二相混合物攪拌1小時。分離各層並用EtOAc萃取水層。將有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-50%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(34 mg，76 %產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 1.73 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 1.95-2.04 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.59-4.70 (m, 2 H), 6.32 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。 步驟-3) 3-(4-{[5-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)呋喃-3-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇(化合物-317)標題化合物係以如同“中間物-7的合成：步驟-3-4和化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-315之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -319 的合成 反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯步驟-1) 反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(化合物-319)標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”和”化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-319之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -320 的合成 反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲酸步驟-1) 反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲酸(化合物-320)將1 mol/L NaOH水溶液(20 mL)加至反-2-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-羥乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯基]環丙烷甲酸乙酯(50 mg)在MeOH(10 mL)和THF(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時．藉由添加 1 mol/LHCl水溶液調整至pH 6並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在CHCl3 中之10% MeOH且藉由過濾移除不溶物。在真空中濃縮濾液並用PoraPak Rxn RP 20cc (在水中之乙腈)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(47 mg，quant.)。 　　化合物-320之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -322 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(胺甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) 2-{[反-2-(4-碘苯氧基)環丙基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙基酯(48 mg)加至反-2-(4-碘苯氧基)環丙基甲醇(50 mg)、酞醯亞胺(28 mg)和PPh3 (54 mg)在甲苯(0.57 mL)中的混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用水洗滌並將有機層分離。用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(46 mg，61%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.87-0.95 (m, 1 H), 0.95-1.02 (m, 1 H), 1.54-1.68 (m, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 2 H), 6.68-6.76 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 2 H), 7.71-7.79 (m, 2 H), 7.83-7.93 (m, 2 H)。 步驟-2) 2-({反-2-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]環丙基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮標題化合物係以如同“化合物-62的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：593 [M+1]+ 。 　　RT=0.905 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) 1-{反-2-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]環丙基}甲胺在室溫下將水合肼(0.014 mL)加至2-[[反-2-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]環丙基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(55 mg)在EtOH(0.93 mL)中之溶液。在室溫下攪拌16小時後，藉由過濾移除所得沉澱物並在真空中濃縮濾液在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(EtOAc至在CHCl3 中之5% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(29 mg，67%產率)。 　　MS (ESI) m/z：463 [M+1]+ 。 　　RT=0.797 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) (1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(胺甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-322)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-322之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -323 的合成 N-(2-胺乙基)-反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲醯胺步驟-1) N-(2-胺乙基)-反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物-323)將TEA(0.047 mL)加至反-2-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-羥乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯基]環丙烷甲酸(43 mg)、N-(2-胺乙基)胺甲酸三級丁酯(27 mg)和HATU (64 mg)在DMF(2.3 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，倒入水中並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之粗製材料(42 mg)，將其溶解在CHCl3 (2.0 mL)中並添加TFA (2.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並在真空中濃縮。將殘餘物分溶在20%碳酸鉀水溶液和10% MeOHCHCl3 之間。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(30 mg，65%產率)。 　　化合物-323之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -330 的合成 (1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{[(1S,2S)-2-胺環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) (2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環氧乙烷將NaOH (0.91 g)、碳酸鉀(6.3 g)和溴化四丁基銨(0.64 mL)加至4-碘酚(5.0 g)和(R)-(-)-表氯醇(3.2 g)在水(10 mL)中之懸浮液。將反應混合物在微波輻射下於100℃攪拌15分鐘，用淬水滅並用EtOAc萃取。將有機層在真空中濃縮並用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-25%EtOAc和在n-己烷中之0-15%EtOAc)將所得殘餘物純化二次以產生呈白色粉末之標題化合物(2.8 g，44%產率)。以X射線晶體結構分析證實絕對立體化學。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.75 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=5.0, 4.1 Hz, 1 H), 3.30-3.38 (m, 1 H), 3.92 (dd, J=11.0, 5.8 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J=11.0, 3.1 Hz, 1 H), 6.69-6.73 (m, 2 H), 7.52-7.60 (m, 2 H)。 步驟-2) (1S,2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯將60%氫化鈉(sodium hydrite)(0.84 g)分批加至膦醯基乙酸三乙酯(8.3 mL)在甲苯(50 mL)中之冷卻(0℃)溶液。攪拌(strring)10分鐘後，在氮氛圍下將(2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環氧乙烷(5.8 g)在(20 mL)甲苯中滴加至冷卻(0℃)反應混合物。將混合物在室溫下攪拌30分鐘及在105℃下6.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100%EtOAc)純化所得殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(1.3 g，18 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：347 [M+1]+ , 369 [M+23]+ 。 　　RT=1.243 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (1S,2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環丙烷-1-甲酸將MeOH (5mL)、水(10 mL)和NaOH (0.45 g)加至(1S,2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環丙烷甲酸乙酯(1.3 g)在THF(5 mL)中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用HCl水溶液酸化並在真空中蒸發。將所得殘餘物懸浮在水中並攪拌2小時。將沈澱物(preticipates)過濾，收集並真空乾燥以產生呈無色固體之標題化合物(1.2 g，98 %產率)。藉由X射線晶體結構分析證實絕對立體化學。 　　MS (ESI) m/z：317 [M-1]- 。 　　RT=1.010 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) {(1S,2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環丙基}胺甲酸三級丁酯(1S,2S)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]環丙烷甲酸(1.2 g)在丙酮(37 mL)中之溶液以鹽混合冰浴冷卻並添加TEA(0.72 mL)和氯甲酸乙酯(0.49 mL)。將混合物在相同溫度下攪拌75分鐘。添加在水(8 mL)中之疊氮化鈉(0.43 g)並將混合物在相同溫度下進一步攪拌30分鐘。將混合物用冰鎮水(10 mL)淬滅並用甲苯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中蒸發直至溶劑體積減少至約20 mL。將所得溶液在90℃下攪拌1小時。添加三級丁醇(10 mL)並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物在真空中蒸發在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-100%EtOAc和在CHCl3 中之2-15%MeOH)純化所得殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.50 g，35 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：412 [M+1]+ 。 　　RT=1.234 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) {(1S,2S)-2-[(4-乙炔基苯氧基)甲基]環丙基}胺甲酸三級丁酯標題化合物係以如同“中間物-17的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：310 [M+1]+ 。 　　RT=1.122 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-6) (1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{[(1S,2S)-2-胺環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙-1-醇(化合物-330)標題化合物係以如同“化合物-269的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-330之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -333 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[4-({(1R,2R)-2-[(2-胺乙基)胺基]環丙基}甲氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) [2-({2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]環丙基}胺基)乙基]胺甲酸三級丁酯在室溫下將N-(2-側氧乙基)胺甲酸三級丁酯(27 mg)在CHCl3 (1.6 mL)中之溶液、AcOH(39 μL)和NaBH(OAc)3 (0.11 g)加至N-[2-[[反-2-[[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-羥乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]甲基]環丙基]胺基]乙基]胺甲酸三級丁酯(23 mg)在CHCl3 (2 mL)中之溶液。攪拌20分鐘後，添加另外NaBH(OAc)3 (0.11 g)。攪拌1小時後，將反應在0℃下用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅。將反應混合物用CHCl3 萃取三次並將合併的有機層在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在EtOAc中之0-10% MeOH及接著在CHCl3 中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(23 mg，25%產率)。 　　MS (ESI) m/z：522 [M+1]+ 。 　　RT=0.775 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) (1S)-1-{1-[(5-{[4-({(1R,2R)-2-[(2-胺乙基)胺基]環丙基}甲氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-333)標題化合物係以如同“化合物-264的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-333之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -334 的合成 3-[3-(4-{[5-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇步驟-1) 3-[三(丙烷-2-基)矽基]丙基-2-炔醛在-78℃下將n-BuLi (4.8 mL，在n-己烷中之2.6 mol/L溶液)滴加至乙炔基(三異丙基)矽烷(2.0 g)在乙醚(7.3 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌20分鐘且接著在室溫下攪拌45分鐘。將混合物再冷卻至-78℃，接著添加DMF (1.0 mL)。攪拌10分鐘後，使反應混合物至室溫並攪拌1小時。將混合物倒入10% KH2 PO4 水溶液和乙醚中，並將所得二相混合物大力攪拌15分鐘。分離各層並用乙醚將水層萃取二次。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.7 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.08-1.23 (m, 21 H), 9.21 (s, 1 H)。 步驟-2) N-{(1E)-3-[三(丙烷-2-基)矽基]丙基-2-炔-1-亞基}胲在室溫下將碳酸氫鈉(0.92 g)和胲鹽酸鹽(0.76 g)依次加至3-[三(丙烷-2-基)矽基]丙基-2-炔醛(11 mmol)在MeOH(44 mL)中之溶液。攪拌1小時後，將混合物濃縮至一半體積以除去過量MeOH。將所得溶液倒入水中並用乙醚萃取將混合物三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在減壓下濃縮以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.5 g，99%產率)。 　　MS (ESI) m/z：226 [M+1]+ 。 　　RT=1.389, 1.426 min. (E-和Z-混合物) 　　LCMS條件：B。 步驟-3) (3-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-5-基)甲醇在室溫下將雙(三氟乙醯氧基)碘苯(0.86 g)分批加至N-{(1E)-3-[三(丙-2-基)矽基]丙-2-炔-1-亞基}胲(0.30 g)和炔丙醇(0.75 g)在CHCl3 (1.3 mL)中之溶液。在添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌另15分鐘。將1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和EtOAc加至混合物並將所得二相混合物大力攪拌15分鐘。分離各層並用EtOAc萃取水層二次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之15-80%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.29 g，78 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：280 [M+1]+ 。 　　RT=1.084 min。 　　LCMS條件：C。 步驟-4) 5-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑標題化合物係以如同“中間物-6的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：458 [M+1]+ 。 　　RT=1.111 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) 3-乙炔基-5-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑標題化合物係以如同“中間物-6的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：302 [M+1]+ 。 　　RT=0.383 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-6) 3-[3-(4-{[5-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇(化合物-334)化合物-334係以如同“化合物-102：步驟-1-2”之方式使用中間物-16和對應材料獲得。 　　化合物-334之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -341 的合成 (1S)-1-{1-[(5-{[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇步驟-1) 5-{[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-基]乙炔基}-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑在室溫下將CuI (1.6 mg)、超穩定的Pd(0)觸媒(8.9 mg)和TEA (59 μL)加至5-碘-3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(34 mg)在乙腈(0.85 mL)中之溶液。攪拌5分鐘後，在乙腈(1.0 mL)中之4-乙炔基-2-(甲氧基甲基)呋喃(34 mg)滴加至反應混合物並在相同溫度下攪拌30分鐘。藉由通過Celite®過濾除去不溶物質並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液。用胺基-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之20-100%EtOAc)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(19 mg，55 %產率)。 　　MS (ESI) m/z：412 [M+1]+ 。 　　RT=0.648 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (1S)-1-{1-[(5-{[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物-341)標題化合物係以如同“化合物-102的合成：步驟-2”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-341之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -348 的合成 (1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) (1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇將TFA (0.50 mL)加至3-[3-[4-[2-[3-[[2-[(1S)-1-羥乙基]咪唑-1-基]-(3-吡啶基)甲基]異噁唑-5-基]乙炔基]苯氧基]氮呾-1-基]丙烷-1-醇[(0.25 g)，在CHCl3 (4.0 mL)和水(1.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將所得混合物在真空中濃縮。用胺基-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之1-13%MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(31 mg，quant.)。 　　MS (ESI) m/z：349 [M+1]+ 。 　　RT=0.190 min。 　　LCMS條件：AB。 步驟-2) 2,2,2-三氟-N-[(2R)-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)乙基]乙醯胺在0℃下將TEA(62 μL)和三氟乙酐(21 μL)依次加至(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(31 mg)在MeOH(1.0 mL)中之溶液。攪拌1小時後，在真空中濃縮反應混合物以產生呈無色油狀物之標題化合物(39 mg，quant.)和雜質。 　　MS (ESI) m/z：445 [M+1]+ 。 　　RT=0.714 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) N-[(2R)-2-{2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺在室溫下將咪唑(14 mg)和TBSCl (21 mg)加至2,2,2-三氟-N-[(2R)-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)乙基]乙醯胺(39 mg)在DMF(0.40 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之10-100% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色非晶質之標題化合物(29 mg，59%產率)。 　　MS (ESI) m/z：559 [M+1]+ 。 　　RT=0.862 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-(4-乙炔基苯基)哌𠯤標題化合物係以如同“中間物-17的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：345 [M+1]+ 。 　　RT=0.795 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-5) N-{(2R)-2-{2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-[5-({4-[4-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-2,2,2-三氟乙醯胺標題化合物係以如同“化合物-341的合成：步驟-1”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：775 [M+1]+ 。 　　RT=0.866 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-6) 2,2,2-三氟-N-{(2R)-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}乙醯胺標題化合物係以如同“化合物-53的合成：步驟-3”之方式使用對應材料獲得。 　　MS (ESI) m/z：547 [M+1]+ 。 　　RT=0.643 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-7) (1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-348)在室溫下將20%K2 CO3 水溶液(0.11 g)加至2,2,2-三氟-N-{(2R)-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}乙醯胺(8.6 mg)在MeOH(0.43 mL)中之溶液並攪拌6小時。將反應混合物用CHCl3 -MeOH (10：1)萃取並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生粗製產物，其用胺基-型製備層析法(在CHCl3 中之5%MeOH)再純化以產生呈淺黃色固體之標題化合物(2.7 mg，37%產率)。 　　化合物-348之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -354 的合成 (1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(2-胺環丙基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 反-2-[(4-溴苯基)甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯在0℃下將氫化鈉(0.12 g)加至膦基乙酸三乙基酯(1.2 mL)在甲苯(6.0 mL)中之溶液並將混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。然後添加在甲苯(3.0 mL)中之2-[(4-溴苯基)甲基]環氧乙烷(0.62 g)並將混合物在室溫下攪拌15分鐘且接著在105℃下6小時。然後，進一步添加氫化鈉(0.12 g)並將混合物在相同溫度下攪拌16小時。冷卻至0℃後，將飽和氯化銨水溶液和EtOAc加進混合物。將二層分離並用EtOAc萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之3-30% EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色油狀物之標題化合物(0.69 g，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.77-0.86 (m, 1 H), 1.20-1.29 (m, 4 H), 1.50 (dt, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H), 1.59-1.70 (m, 1 H), 2.49-2.59 (m, 1 H), 2.63-2.74 (m, 1 H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H)。 步驟-2) 反-2-[(4-溴苯基)甲基]環丙烷-1-甲酸在室溫下將NaOH (0.14 g)加至反-2-[(4-溴苯基)甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯(0.33 g)在THF(2.0 mL)、MeOH (2.0 mL)和水(4.0 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌3天。冷卻後，藉由添加HCl水溶液將反應混合物調整至pH 5。在真空中濃縮所得白色懸浮液直到三分之一體積並用在CHCl3 中之10% MeOH萃取二次。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮以產生呈淡白色油狀物之標題產物(0.29 g，98 %產率)。以2D-NMR和核奧佛豪瑟效應(Nuclear Overhauser Effect )(NOE)確認相對組態。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.78-0.97 (m, 2 H), 1.27-1.37 (m, 1 H), 1.51 (dt, J=8.3, 4.2 Hz, 1 H), 1.64-1.78 (m, 1 H), 2.54-2.71 (m, 1 H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.42 (br d, J=8.2 Hz, 2 H)。 步驟-3) {反-2-[(4-溴苯基)甲基]環丙基}胺甲酸三級丁酯標題化合物係以如同“化合物-330的合成：步驟-4”之方式使用對應材料獲得。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.59-0.68 (m, 1 H), 0.69-0.77 (m, 1 H), 1.05-1.17 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 2.32-2.46 (m, 2 H), 2.80 (br dd, J=14.7, 6.2 Hz, 1 H), 4.66 (br s, 1 H), 7.12 (br d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2 H)。 步驟-4) (1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(反-2-胺環丙基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-354)標題化合物係以如同“化合物-330的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-354之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -355 的合成 3-[3-(4-{[5-(2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-3-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇步驟-1) [2-(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基]胺甲酸三級丁酯將碳酸鉀(0.13 g)加至N-[(2R)-3-側氧基-2-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]丙基]胺甲酸三級丁酯(0.23 mg) MeOH(6.9 mL)中之溶液。在0℃下將(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.18 mL)滴加至反應混合物。使反應升溫室溫並攪拌過夜。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用EtOAc萃取二次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc)純化以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.16 g，72%產率)。 　　MS (ESI) m/z：364 [M+1]+ 。 　　RT=0.556 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) [2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-(3-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-5-基)乙基]胺甲酸三級丁酯將(E)-3-(三異丙矽基)丙炔醛肟(propiolaldehyde oxime)(20 mg)在CHCl3 (1 mL)中之溶液滴加至N-[2-[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]丁-3-炔基]胺甲酸三級丁酯(63 mg)和[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(56 mg)在氯仿(0.20 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著每20分鐘添加在CHCl3 (1 mL)中之[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(56 mg)和(E)-3-(三異丙矽基)丙炔醛肟(propiolaldehyde oxime)(20 mg)二次。將混合物在室溫下攪拌過夜。將飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc加至反應並將所得混合物大力攪拌15分鐘。分離各層並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc)純化以產生標題化合物(70 mg，80%產率)，其中四氫哌喃基被去保護，呈粗製材料。 　　MS (ESI) m/z：503 [M+1]+ 。 　　RT=1.018 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-3) [2-{2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-(3-乙炔基-1,2-噁唑-5-基)乙基]胺甲酸三級丁酯在0℃下將TBAF(0.25 mL，在THF中之1M溶液)加至包括[2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-(3-{[三(丙-2-基)矽基]乙炔基}-1,2-噁唑-5-基)乙基]胺甲酸三級丁酯(0.12 g)的上述粗製材料在THF(1.6 mL)中之溶液並將反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用飽和氯化銨水溶液、水、和鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc且接著在EtOAc中之0-10% MeOH)純化以產生黃色膠狀物(82 mg)，其不經進一步純化即用於下一步反應。 　　將咪唑(23 mg)和TBSCl (45 mg)加至膠狀物(79 mg)在DMF(1 mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加咪唑(23 mg)和TBSCl(45 mg)後，將反應在相同溫度下攪拌2小時。將反應用EtOAc稀釋並用水洗滌三次。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物進料在ISOLUTE® HM-N上並以OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50-100%EtOAc)純化以產生呈淺黃色膠狀物之標題化合物(76 mg，72%產率)。 　　MS (ESI) m/z：461 [M+1]+ 。 　　RT=0.884 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-4) 3-[3-(4-{[5-(2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-3-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇(化合物-355)化合物-355係以如同“化合物-281的合成：步驟-3和化合物-269：步驟-6”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-355之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -356 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-碘苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙-1-醇步驟-1) (1S)-1-[1-({5-[(4-碘苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙-1-醇(化合物-356)將氟化鉀(10 mg)加至三級丁基-[(1S)-1-[1-[[5-[2-(4-碘苯基)乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙氧基]-二甲基-矽烷(11 mg)在DMSO(0.3 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加後另外的氟化鉀(10 mg)和DMSO (0.3 mL)，將混合物在60℃下攪拌5小時及在室溫下過夜。將反應混合物用20%碳酸鉀水溶液淬滅並用CHCl3 萃取。將有機層通過相分離器並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在中CHCl3 之1-10%MeOH)純化殘餘物以產生呈略帶藍色固體之標題化合物(6.8 mg，80 %產率)。 　　化合物-356之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -357 的合成 1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基丙烷-2-醇步驟-1) 1-甲氧基-3-{4-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]哌𠯤-1-基}丙烷-2-醇在室溫下將2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(0.024 mL)加至5-[2-(4-哌𠯤-1-基苯基)乙炔基]-3-[[2-[(1S)-1-四氫哌喃-2-基氧基乙基]咪唑-1-基]甲基]異噁唑(25 mg)在EtOH(0.50 mL)中之溶液。攪拌3小時後，進一步添加2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(0.024 mL)。將反應混合物在相同溫度下攪拌另17小時並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-8% MeOH)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(21 mg，71%產率)。 　　MS (ESI) m/z：550 [M+1]+ 。 　　RT=0.224 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-2) 1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基丙-2-醇(化合物-357)在室溫下將p-TsOH單一水合物(29 mg)加至1-甲氧基-3-{4-[4-({3-[(2-{(1S)-1-[(噁烷-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯基]哌𠯤-1-基}丙烷-2-醇(21 mg)在MeOH(1.0 mL)和水(0.10 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌24小時。冷卻後，將飽和碳酸氫鈉水溶液和CHCl3 加至該混合物。將二層分離並用在CHCl3 中之10% MeOH萃取水層。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-4% MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之標題化合物(12 mg，67%產率)。 　　化合物-357之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -358 的合成 (3R)-4-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二醇步驟-1) 1-(4-碘苯基)-4-{[(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]甲基}哌𠯤在室溫下將1 mol/LNaOH水溶液(30 mL)加至1-(4-碘苯基)哌𠯤鹽酸鹽(0.98 g)在CHCl3 (50 mL)和MeOH (5.0 mL)中之懸浮液。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。將二層分離並用在CHCl3 中之10%MeOH萃取水層。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮以產生游離形式。用THF (20 mL)和MeOH (6.0 mL)稀釋後，添加(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-甲醛(0.23 g)和乙酸(0.41 mL)並將混合物攪拌45分鐘。然後添加甲基吡啶硼烷(0.38 g)並將混合物在相同溫度下攪拌16小時。冷卻後，添加CHCl3 及飽和碳酸氫鈉水溶液。將分離的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用OH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之5-60% EtOAc)純化殘餘物以產生呈白色固體粗製產物之標題化合物(0.20 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 　　MS (ESI) m/z：465 [M+1]+ 。 　　RT=0.574 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (3R)-4-[4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二醇鹽酸鹽在室溫下將在1,4-二噁烷(10 mL)中之4 mol/L HCl加至1-(4-碘苯基)-4-{[(4R)-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基]甲基}哌𠯤(0.20 g)在1,4-二噁烷(6.0 mL)和水(4.0 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌22小時。然後，進一步添加在1,4-二噁烷(10 mL)中之4 mol/L HCl並將混合物另外攪拌5小時。將混合物在真空中濃縮以產生呈淡黃色固體粗製產物之標題化合物(0.20 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 　　MS (ESI) m/z：377 [M+1]+ 。 　　RT=0.662 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-3) 二乙酸(3R)-4-[4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二基酯在0℃下將TEA(0.28 mL)和乙酐(0.096 mL)加至(3R)-4-[4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二醇鹽酸鹽(0.14 g)在THF(3.4 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。冷卻後，將混合物用CHCl3 稀釋及用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將二層分離並用CHCl3 萃取水層。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-4% MeOH)純化殘餘物以產生呈白色固體之標題化合物(26 mg，17%產率)。 　　MS (ESI) m/z：461 [M+1]+ 。 　　RT=0.881 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-4) 二乙酸(3R)-4-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-(乙醯氧基])乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二基酯將二乙酸(3R)-4-[4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二基酯(26 mg)、碳酸銫(48 mg)、XPhos (8.1 mg)和PdCl2 (CH3 CN)2 (1.5 mg)在乙腈(0.50 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時，接著將在乙腈(0.50 mL)中之乙酸(1S)-1-{1-[(5-乙炔基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙基酯(29 mg)加至該混合物，將其在80℃下攪拌2.5小時。冷卻後，將混合物通過Celite®及NH-型矽膠墊並用乙腈洗滌。在真空中濃縮濾液。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-80%EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(15 mg，44%產率)。 　　MS (ESI) m/z：592 [M+1]+ 。 　　RT=0.700 min。 　　LCMS條件：A。 步驟-5) (3R)-4-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二醇(化合物-358)在室溫下將1 mol/L NaOH水溶液(0.38 mL)加至二乙酸(3R)-4-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-(乙醯氧基])乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二基酯(15 mg)在THF(1.0 mL)和MeOH(0.40 mL)中之溶液。將反應混合物在相同的溫度下攪拌3小時並接著用CHCl3 及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。將二層分離並將用在CHCl3 中之10% MeOH萃取水層。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-5% MeOH)純化殘餘物以產生呈淡黃色固體之標題化合物(10 mg，88%產率)。 　　化合物-358之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -359 的合成 1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丙烷-2-醇步驟-1) 1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丙烷-2-醇(化合物-359)將微波小瓶進料(1S)-1-[1-[[5-[2-(4-哌𠯤-1-基苯基)乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙醇(30 mg)、MeOH(1 mL)、及環氧丙烷(0.028 mL)。將小瓶用蓋密封。在室溫下攪拌1小時後，添加另外的環氧丙烷(0.028 mL)並將混合物在微波反應器中於50℃輻射30分鐘。將混合物在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在CHCl3 中之0-10% MeOH)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(25 mg，73%產率)。 　　化合物-359之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -360 的合成 (1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇步驟-1) 1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤將三級丁醇鈉(18 mg)加至三級丁基-[(1S)-1-[1-[[5-[2-(4-碘苯基)乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙氧基]-二甲基-矽烷(50 mg)、1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤(27 mg)、Pd2 (dba)3 (4.3 mg)、2-二環己膦基-2’-(N ,N -二甲胺基)聯苯(3.7 mg)在甲苯(1 mL)中之溶液。將反應混合物抽真空，用氮氣回充，並在60℃下攪拌5.5小時。冷卻後，將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋並用CHCl3 萃取。將有機層經MgSO4 乾燥並在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之25-65% EtOAc)純化殘餘物以產生呈淡黃色非晶質之標題化合物(39 mg，75%產率)。 　　MS (ESI) m/z：550 [M+1]+ 。 　　RT=0.597 min。 　　LCMS條件：B。 步驟-2) (1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物-360)將在THF(0.089 mL)中之1 mol/L TBAF加至三級丁基-[(1S)-1-[1-[[5-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]苯基]乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙氧基]-二甲基-矽烷(38 mg)在THF(0.70 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，用20%碳酸鉀水溶液淬滅並用在CHCl3 中之10% MeOH萃取。將有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。用NH-型矽膠管柱層析法(在n-己烷中之50% EtOAc和在CHCl3 中之0-5% MeOH)純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之標題化合物(24 mg，80%產率)。 　　化合物-359之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。化合物 -364 的合成 (1S)-1-[1-({5-[(4-{4-[(氧呾-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇步驟-1) (1S)-1-[1-({5-[(4-{4-[(氧呾-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物-364)在室溫下將在乙腈(0.5 mL)中之4-甲基苯磺酸氧呾-3-基甲基酯(15 mg)和K2 CO3 (11 mg)加至(1S)-1-[1-[[5-[2-(4-哌𠯤-1-基苯基)乙炔基]異噁唑-3-基]甲基]咪唑-2-基]乙醇(20 mg)在乙腈(0.5 mL)和DMF(0.5 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至50℃經1小時，和加熱至80℃經9小時。添加在乙腈(0.5 mL)中之4-甲基苯磺酸氧呾-3-基甲基酯(15 mg)並將混合物攪拌1小時。添加碘化鈉(15 mg)。將混合物攪拌另1.5小時。冷卻後，將混合物以水淬滅並用CHCl3 -MeOH萃取。將合併的有機層在真空中濃縮在ISOLUTE® HM-N上。用NH-型矽膠管柱層析法(在己烷中之5-10% EtOAc)及製備薄層層析法(在己烷中之5%EtOAc)純化殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(8.3 mg，35%產率)。 　　化合物-364之1 H-NMR、MS和LCMS滯留時間數據係顯示於表3中。 　　化合物-3、6、7、8和9係以如同“化合物-2的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-17和18係以如同“化合物-16的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-20、21、22、23和24係以如同“化合物-19的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-26和80係以如同“化合物-25的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-29和30係以如同“化合物-28的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-32和33係以如同“化合物-31的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-36、37、38、39、40、41和42係以如同“化合物-35的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-44、45、46、47、48和49係以如同“化合物-43的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-51和52係以如同“化合物-50的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-56、57、58、59、60、61和116係以如同“化合物-53的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-64、65、66、67、115和178係以如同“化合物-63的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-69、70、71、72、73和74係以如同“化合物-68的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-79和81係以如同“中間物8的合成”和“化合物-53的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-85係以如同“化合物-84的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-87和88係以如同“化合物-86的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-92係以如同“化合物-91的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-96、97、98、99、100、119、124、126、144和149係以如同“化合物-95的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-104、105、106、107、108、117、118、121、122、123、125、127、128、129、130、132、133、134、136、137、138、139、140、141、142、143、146、147、148、150、151、152、153、155、156、158、159、161、162、163、164、165、167、170、171、172、173、180、183、187、188、191、197、198、199、200、204、205、209、214、215、218、219、220、223、228、231、235、241、246、251、255、262、280、291、295、297和312係以如同“化合物-102的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-168係以如同“化合物-103的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-114 232、260、271、272、273和339係以如同“化合物-109的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-1、111、112、113、120、169、175、182、189、190、195、196、201、202、203、207、208、212、213、216和217、225、226、227、233、234、236、238、239、240、242、250和353係以如同“化合物-110的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-211係以如同“化合物-160的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-174、194和206係以如同“化合物-193的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-229、247、261、277、284、289、310、314和316係以如同“化合物-230的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-313係以如同“化合物-240的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-248、249、258和259係以如同“化合物-243的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-253係以如同“化合物-252的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-263和270係以如同“化合物-264的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-254係以如同“化合物-266的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-268係以如同“化合物-267的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-256、282、293、294、299、303、306、307、321、326、329、335、336、338、340、342、343、344、345、346、347、349、350和370係以如同“化合物-269的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-302和304係以如同“化合物-301的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-244、285、296、351和352係以如同“化合物-305的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-311係以如同“化合物-309的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-327係以如同之“化合物-315的合成”方式使用對應材料獲得。 　　化合物-331係以如同“化合物-322的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-324係以如同“化合物-323的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-332係以如同“化合物-330的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-274、275、278、359、361和362係以如同“化合物-359的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-363、365、366、367、368和369係以如同“化合物-360的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-298係以如同“化合物-210和300的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-300係以如同“化合物-160和181的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-279係以如同“化合物-230和264的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-328係以如同“化合物-102、264和310的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-337係以如同“化合物-102和330的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　化合物-165和318係以如同“中間物-14和化合物-102的合成”之方式使用對應材料獲得。 　　表3顯示實施例化合物之列表。顯示化合物ID編號、化學結構、1 H-NMR數據、MS數據和LCMS滯留時間(分鐘)數據。 表3中之實施例化合物的化學名稱如下。 　　化合物-1：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(4-胺基丁氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-2：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-3：1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-4：(1R)-1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-5：(1S)-1-{1-[4-(4-氯苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-6：1-{1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-7：1-{1-[3-(4-溴苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-8：1-{1-[4-(4-溴苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-9：1-{1-[4-([1,1'-聯苯]-4-基)丁基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-10：{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(羥基)乙酸 　　化合物-11：2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-羥乙醯胺 　　化合物-12：胺基{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙酸 　　化合物-13：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-胺 　　化合物-14：2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丙胺酸 　　化合物-15：2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2-羥丙酸 　　化合物-16：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丙烷-1-醇 　　化合物-17：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}丁烷-1-醇 　　化合物-18：{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}(環丙基)甲醇 　　化合物-19：1-(1-{[4-(苯基乙炔基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-20：1-(1-{3-[4-(苯基乙炔基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-21：1-(1-{4-[4-(苯基乙炔基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-22：1-(1-{[3-(苯基乙炔基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-23：1-(1-{2-[4-(苯基乙炔基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-24：3-{4-[(4-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇 　　化合物-25：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2,2,2-三氟乙-1-醇 　　化合物-26：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-2,2-二氟乙-1-醇 　　化合物-27：1-{1-[3-(4-氯苯基)丙基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-28：1-{1-[2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-29：1-{1-[3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-30：1-{1-[([1,1'-聯苯]-4-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-31：1-{1-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-32：1-(1-{[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-33：1-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]乙烷-1-酮 　　化合物-34：1-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]乙烷-1-醇 　　化合物-35：1-{1-[(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-36：1-{1-[(5-苯基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-37：1-{1-[(3-苯甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-38：1-{1-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-39：1-{1-[(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-40：1-{1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-41：1-{1-[(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-42：1-(1-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-43：1-{1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-44：1-{1-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-45：1-{1-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-46：1-(1-{[5-(萘-2-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-47：1-(1-{[5-(噻吩-2-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-48：1-(1-{[5-(呋喃-2-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-49：1-(1-{[5-(丙-1-炔1-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-50：3-{4-[(2-氟-4-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇 　　化合物-51：3-{4-[(4-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-甲基苯基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇 　　化合物-52：3-[4-(5-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}嘧啶-2-基)苯基]丙烷-1-醇 　　化合物-53：3-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇 　　化合物-54：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丙烷-1-醇 　　化合物-55：3-(4-{[3-({2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丙烷-1-醇 　　化合物-56：1-(1-{[5-(苯基乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-57：3-[4-(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)苯基]丙烷-1-醇 　　化合物-58：3-{3-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇 　　化合物-59：3-[4-(2-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}嘧啶-5-基)苯基]丙烷-1-醇 　　化合物-60：3-[4-(6-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}嗒𠯤-3-基)苯基]丙烷-1-醇 　　化合物-61：5-(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)戊-4-炔-1-醇 　　化合物-62：1-{1-[(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-63：1-[1-({5-[(4-{[(氧呾-3-基)胺基]甲基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-64：1-{1-[(5-{[4-({[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-65：1-{1-[(5-{[4-({[1-(羥甲基)環丙基]胺基}甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-66：1-(1-{[5-({4-[(哌啶-1-基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-67：1-(1-{[5-({4-[(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-68：1-(1-{[5-({4-[(啉-4-基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-69：1-(1-{[5-({4-[2-(啉-4-基)乙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-70：2-({4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯氧基}甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-71：1-(1-{[5-({4-[3-(啉-4-基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-72：1-(1-{[5-({6-[2-(啉-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-73：1-[1-({5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-74：1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-75：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-76：(1R)-1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-77：2-[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]-2-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烷-1-醇 　　化合物-78：1-{1-[1-(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙烯基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-79：1-(1-{[4-甲基-5-(苯基乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-80：3-{4-[(3-{[2-(2,2-二氟-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙烷-1-醇 　　化合物-81：1-(1-{[5-(苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-82：2-羥基-2-{1-[(4-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸--甲酸(1/1) 　　化合物-83：2-羥基-2-{1-[(5-{[4-(3-羥丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}丙酸 　　化合物-84：3-(2-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基)-4-(羥甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮 　　化合物-85：3-(3-{4-[(3-{[2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1,2-噁唑-5-基)乙炔基]苯基}丙基)-4-(羥甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮 　　化合物-86：1-(1-{[5-(吡啶-2-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-87：1-(1-{[5-(5-溴噻吩-2-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-88：1-(1-{[5-(2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛(dioxin)-6-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-89：1-{1-[(5-{[4-(2-羥乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-90：1-(1-{[5-({4-[2-(啉-4-基)乙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-91：1-[1-({5-[4-(1-胺環丙基)丁-1,3-二炔-1-基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-92：7-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)庚-4,6-二炔-1-醇 　　化合物-93：1-{5-甲基-1-[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-94：4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}酚 　　化合物-95：(2S)-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1,2-二醇 　　化合物-96：(2R)-4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1,2-二醇 　　化合物-97：(3R)-4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1,3-二醇 　　化合物-98：2-[2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)乙基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-99：2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]-2-甲基丙烷-1,3-二醇 　　化合物-100：(2R)-2-胺基-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-101：(S)-2-((4-(2-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙烯基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-102：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-103：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-104：(1S)-1-{1-[(5-{[2-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇鹽酸鹽 　　化合物-105：2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-106：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(2-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-107：4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1-醇 　　化合物-108：2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)甲氧基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-109：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-110：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(氧呾-3-基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-111：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(2,2-二氟乙基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-112：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-113：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(啉-4-基)丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-114：2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)-2-甲基丙烷-1-醇 　　化合物-115：(1S)-1-{1-[(5-{[2-({[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-116：(1S)-1-[1-({5-[(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-117：(1S)-1-[1-({5-[(5-乙氧基吡啶-2-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-118：(1S)-1-[1-({5-[(2-乙氧基嘧啶-5-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-119：2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-120：1-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]氮呾-3-醇 　　化合物-121：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(2,2-二氟吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-122：(1S)-1-{1-[(5-{[2-(2-羥乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-123：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-124：2-[(2-氟-4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-125：4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯-1-磺醯胺 　　化合物-126：2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-2-甲基苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-127：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(2-羥乙氧基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-128：4'-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}[1,1'-聯苯]-4-醇 　　化合物-129：1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯-1-磺醯基)氮呾-3-醇 　　化合物-130：(1S)-1-(1-{[5-({4'-[3-(啉-4-基)丙氧基][1,1'-聯苯]-4-基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-131：(S)-3-(3-((3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-醇 　　化合物-132：(1S)-1-[1-({5-[(2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛-6-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-133：1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)乙烷-1-酮 　　化合物-134：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(1-羥乙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-135：(1S)-1-{1-[(5-{[3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-136：(1S)-1-[1-({5-[(4-甲基苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇鹽酸鹽 　　化合物-137：(1S)-1-[1-({5-[(3-氟-4-甲基苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇鹽酸鹽 　　化合物-138：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇鹽酸鹽 　　化合物-139：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇二鹽酸鹽 　　化合物-140：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(丙-2-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇鹽酸鹽 　　化合物-141：(1S)-1-[1-({5-[(4-三級丁基苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇鹽酸鹽 　　化合物-142：(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)(啉-4-基)甲酮 　　化合物-143：(1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-144：2-[(3-氟-4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-145：(1S)-1-[1-({5-[(4-{1-[(氧呾-3-基)胺基]乙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-146：2-胺基-2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-147：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(哌𠯤-1-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-148：甲基反-2-((4-((3-((2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)甲基)環丙烷甲酸酯 　　化合物-149：(1S)-1-{1-[(5-{[3-氟-4-(2-羥乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-150：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(哌啶-1-磺醯基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-151：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(1-胺環丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-152：4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯甲醯胺 　　化合物-153：N-(2-羥乙基)-4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯甲醯胺 　　化合物-154：3-(4-(3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯并[d]異噁唑-6-基)苯基)丙烷-1-醇 　　化合物-155：(1S)-1-(1-{[5-({4-[1-(2-羥乙氧基)乙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-156：2-羥基-1-(5-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烷-1-酮 　　化合物-157：4-(4-{[3-(1-羥基-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1-醇 　　化合物-158：2-[(2,6-二氟-4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-159：5-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)戊烷-1-醇 　　化合物-160：2-[(4-{[3-(3-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-161：1-[(2S)-2-羥基-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]氮呾-3-醇 　　化合物-162：(2S)-1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)-3-[(氧呾-3-基)胺基]丙烷-2-醇 　　化合物-163：(2S)-1-胺基-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-2-醇 　　化合物-164：甲基5-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸酯 　　化合物-165：5-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸--甲酸(1/1) 　　化合物-166：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(2-甲氧基氧雜環戊烷-2-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-167：3-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丙烷-1-醇 　　化合物-168：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(1-甲基氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-169：(1S)-1-{1-[(5-{[4-({5-[(氧呾-3-基)胺基]戊基}氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-170：(1S)-1-(1-{[5-({4-[2-(2-羥乙氧基)乙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-171：(1S)-1-[1-({5-[(2,3-二氫[1,4]戴奧辛并[2,3-c]吡啶-7-基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-172：(1S)-1-{1-[(5-{[2-(羥甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛-6-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-173：(2R)-2-胺基-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-174：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基[1-(羥甲基)環丙基]胺甲酸酯 　　化合物-175：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-胺丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-176：1-{1-[(4-{反-3-[4-(羥甲基)苯基]環丁基}苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-177：4-羥基-1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1-酮 　　化合物-178：(1S)-1-[1-({5-[(3-氟-4-{3-[(氧呾-3-基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-179：3-(4-{2-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-180：(1S)-1-{1-[(5-{[5-(2-羥乙氧基)吡啶-2-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-181：2-((4-((3-((R)-3-胺基-1-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-182：2-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]胺基}丙烷-1,3-二醇 　　化合物-183：1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]乙烷-1-酮 　　化合物-184：3-(4-{[3-(1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-185：3-(4-{[3-(1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-186：1-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)丁烷-1,4-二醇 　　化合物-187：(2R)-2-胺基-4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丁烷-1-醇 　　化合物-188：2-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-189：(1S)-1-[1-({5-[(4-{4-[(氧呾-3-基)胺基]丁氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-190：2,2'-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]氮烷二基(azanediyl)}二(乙-1-醇) 　　化合物-191：4-羥基-1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1-酮 　　化合物-192：6-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}-3-(3-羥丙氧基)吡啶-2-醇 　　化合物-193：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基4-(甲烷磺醯基)哌𠯤-1-甲酸酯 　　化合物-194：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基4-甲基哌𠯤-1-甲酸酯 　　化合物-195：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-196：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(2-羥乙基)(氧呾-3-基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-197：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[1-(2-羥乙基)氮呾-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-198：(1S)-1-(1-{[5-({4-[2-(2-胺乙氧基)乙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-199：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(氮呾-3-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-200：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(2-{2-[(氧呾-3-基)胺基]乙氧基}乙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-201：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[乙基(2-羥乙基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-202：2-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]胺基}丙烷-1-醇 　　化合物-203：1-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]胺基}丙烷-2-醇 　　化合物-204：(1S)-1-(1-{[5-({4-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-205：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(2-羥乙氧基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-206：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基3-羥氮呾-1-甲酸酯 　　化合物-207：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(2-胺乙基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-208：N2 -[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]甘胺醯胺 　　化合物-209：4-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1-醇 　　化合物-210：N-(3-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-3-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丙基)甲烷磺醯胺 　　化合物-211：2-{[4-({3-[(1S)-3-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]甲基}丙烷-1,3-二醇 　　化合物-212：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(乙胺基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-213：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(2-羥乙基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-214：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-215：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-216：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(2-胺乙氧基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-217：(2R)-2-胺基-3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙氧基]丙烷-1-醇 　　化合物-218：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-胺丁氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-219：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-胺丙氧基)-2-氟苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-220：2-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]-3-[(氧呾-3-基)胺基]丙烷-1-醇 　　化合物-221：(S,Z)-1-(1-((5-(2-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙烯基)異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇 　　化合物-222：N-(3-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-3-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丙基)乙醯胺 　　化合物-223：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-224：(1S)-1-(1-{3-[5-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-3-基]丙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-225：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(3-胺丙基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-226：(1S)-1-{1-[(5-{[4-({5-[(2-胺乙基)胺基]戊基}氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-227：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(哌𠯤-1-基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-228：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-229：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3S,5S)-5-(羥甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-230：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3S)-1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-231：3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇 　　化合物-232：(1S)-1-(1-{2-[([1,1'-聯苯]-4-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-233：N2-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]-L-絲胺醯胺 　　化合物-234：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(氮呾-3-基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-235：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[1-(2-羥乙基)氮呾-3-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-236：2-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]胺基}乙烷-1-磺醯胺 　　化合物-237：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-胺乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇二鹽酸鹽 　　化合物-238：(1S)-1-[1-({5-[(4-{3-[(2-胺乙基)(乙基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-239：3-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]胺基}-L-丙胺酸 　　化合物-240：(1S)-1-{1-[(5-{[4-({5-[(3-胺丙基)胺基]戊基}氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-241：(1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-胺乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-242：3-胺基-N2-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]-L-丙胺醯胺三鹽酸鹽 　　化合物-243：3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,2-二醇 　　化合物-244：(1S)-1-{1-[(5-{[2-(羥甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二㗁𠯤-6-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-245：5-({6-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]萘-2-基}氧基)戊烷-1-醇 　　化合物-246：(1S)-1-(1-{[5-({4-[反-2-(羥甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-247：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-248：(2R)-3-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇 　　化合物-249：(2S)-3-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)哌啶-1-基]丙烷-1,2-二醇 　　化合物-250：3-胺基-N-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]-L-丙胺酸 　　化合物-251：2-胺基-2-({[5-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)戊基]胺基}甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-252：3-(4-{[6-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)吡啶-3-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-253：3-(4-{[2-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,3-噻唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-254：2-{[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]甲基}丙烷-1,3-二醇 　　化合物-255：2-[(4-{[3-({2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-256：3-{3-[4-({3-[(1S)-2-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-257：(1S)-1-(1-{[5-({4-[反-2-(胺甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-258：(2R)-3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,2-二醇 　　化合物-259：(2S)-3-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,2-二醇 　　化合物-260：(1S)-1-(1-{[5-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-261：2-胺基-2-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-262：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(羥甲基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-263：2-胺基-2-{[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}丙烷-1,3-二醇 　　化合物-264：(3R)-4-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丁烷-1,3-二醇 　　化合物-265：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-266：2-{[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)哌啶-1-基]甲基}丙烷-1,3-二醇 　　化合物-267：(2S)-1-[(2-胺乙基)胺基]-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-2-醇 　　化合物-268：2-{[(2S)-2-羥基-3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)丙基]胺基}-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-269：3-{3-[4-({3-[(1R)-2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-270：2-[3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-271：(1S)-1-(1-{[5-(4-環己基苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-272：(1S)-1-{1-[(5-{4'-[(氮呾-3-基)氧基][1,1'-聯苯]-4-基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-273：(1S)-1-[1-({5-[4-(哌啶-4-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-274：(2R)-3-(4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}哌啶-1-基)丙烷-1,2-二醇 　　化合物-275：1-(4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}哌啶-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇 　　化合物-276：(2S)-2-羥基-1-(4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}哌啶-1-基)丙烷-1-酮 　　化合物-277：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-278：3-[3-({4'-[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基][1,1'-聯苯]-4-基}氧基)氮呾-1-基]丙烷-1,2-二醇 　　化合物-279：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[2-(2-羥乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-280：3-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)氮呾-3-醇 　　化合物-281：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)(羥基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-282：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[反-2-(羥甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-283：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(反-2-{[(2-羥乙基)胺基]甲基}環丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-284：(3S,5S)-5-[(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]吡咯啶-3-醇 　　化合物-285：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-286：2-[(4-{[3-(4-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丁基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-287：(S)-3-(4-((2-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-288：3-({[反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙基]甲基}胺基)丙烷-1,2-二醇 　　化合物-289：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(3R)-1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-290：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(3-甲基氮呾-3-基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-291：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(反-2-胺環丙基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-292：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(氮呾-3-基)(二氟)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-293：3-{3-[4-({3-[(1R)-2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-294：2-胺基-2-((4-((3-(2-胺基-1-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇 　　化合物-295：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(反-2-胺環丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-296：(1S)-1-(1-{[5-({4-[3-(羥甲基)環丁基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-297：(1S)-1-{1-[(5-{[6-(環已氧基])嗒𠯤-3-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-298：N-(4-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-4-[5-({4-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]丁基)甲烷磺醯胺 　　化合物-299：3-{3-[4-({3-[(1R,2S)-2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-300：2-[(4-{[3-(4-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丁基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯氧基)甲基]丙烷-1,3-二醇 　　化合物-301：(1S)-1-[1-({5-[(4-{反-2-[(1,4-氧氮𠰢-4-基)甲基]環丙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-302：(1S)-1-[1-({5-[(4-{反-2-[(環丙胺基)甲基]環丙基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-303：(2S)-2-[5-({4-[(反-2-胺環丙基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙烷-1-醇 　　化合物-304：(1S)-1-(1-{[5-({4-[反-2-({[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-305：(1S)-1-(1-{[5-({4-[1-(羥甲基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-306：3-{3-[4-({3-[(1R)-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-甲基丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-307：4-({3-[(1R)-2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)酚 　　化合物-308：(1S)-1-[1-({5-[3-(4-溴苯基)環丁基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-309：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(羥甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-310：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(1-胺環丙基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-311：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[順-2-(羥甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-312：(1S)-1-(1-{[5-({4-[反-2-(2-羥乙基)環丙基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-313：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(反-2-{2-[(2-胺乙基)胺基]乙基}環丙基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-314：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(1S,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-315：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(反-2-胺環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-316：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-317：3-(4-{[5-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)呋喃-3-基]乙炔基}苯氧基)丙烷-1-醇 　　化合物-318：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[1-(2-羥乙基)氮呾-2-基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-319：反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯 　　化合物-320：2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲酸 　　化合物-321：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(2-胺環丙基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-322：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(胺甲基)環丙基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-323：N-(2-胺乙基)-反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲醯胺 　　化合物-324：反-2-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)環丙烷-1-甲醯胺 　　化合物-325：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(反-2-{[(2-胺乙基)胺基]甲基}環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-326：3-{3-[4-({3-[(1R)-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-327：(1S)-1-(1-{[5-({4-[(順-2-胺環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-328：(1S)-1-{1-[(5-{[4-({1-[(2-胺乙基)胺基]環丙基}甲氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-329：3-{3-[4-({3-[(1S,2S)-2-羥基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]氮呾-1-基}丙烷-1-醇 　　化合物-330：(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{[(1S,2S)-2-胺環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-331：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[反-2-(胺甲基)環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-332：(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{[(1R,2R)-2-胺環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-333：(1S)-1-{1-[(5-{[4-({(1R,2R)-2-[(2-胺乙基)胺基]環丙基}甲氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-334：3-[3-(4-{[5-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇 　　化合物-335：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(1-胺環丙基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-336：2-胺基-2-{[4-({3-[(1R)-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}丙基]-1,2-噁唑-5-基}乙炔基)苯氧基]甲基}丙烷-1,3-二醇 　　化合物-337：(1S)-1-[1-({5-[(4-{[(1S,2S)-2-胺基-2-甲基環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-338：(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-(5-{[4-({5-[(2-胺乙基)胺基]戊基}氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-339：(1S)-1-(1-{[5-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-340：(2S)-2-[5-({4-[(1-胺環丙基)甲氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙烷-1-醇 　　化合物-341：(1S)-1-{1-[(5-{[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-342：(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{[(1S,2S)-2-胺基-2-甲基環丙基]甲氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-343：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(反-2-胺環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-344：(2S)-2-[5-({4-[(反-2-胺環丙基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙烷-1-醇 　　化合物-345：(2S)-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙烷-1-醇 　　化合物-346：(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{[1-(2-羥乙基)氮呾-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-347：(2S)-2-{5-[(4-{[1-(2-羥乙基)氮呾-3-基]氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}-2-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙烷-1-醇 　　化合物-348：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-349：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(反-3-胺基環丁基)氧基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-350：(1S)-1-{1-[(1R)-2-胺基-1-{5-[(4-{3-[(氧呾-3-基)胺基]丙氧基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-351：(1S)-1-[1-({5-[(4-{4-[(1-胺環丙基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-352：(1-胺環丙基)[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]甲酮 　　化合物-353：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(3-{[(3S)-氧雜環戊烷-3-基]胺基}丙氧基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-354：(1S)-1-(1-{(1R)-2-胺基-1-[5-({4-[(反-2-胺環丙基)甲基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-355：3-[3-(4-{[5-(2-胺基-1-{2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基)-1,2-噁唑-3-基]乙炔基}苯氧基)氮呾-1-基]丙烷-1-醇 　　化合物-356：(1S)-1-[1-({5-[(4-碘苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-357：1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]-3-甲氧基丙-2-醇 　　化合物-358：(3R)-4-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丁烷-1,3-二醇 　　化合物-359：1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丙烷-2-醇 　　化合物-360：(1S)-1-(1-{[5-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基]苯基}乙炔基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇 　　化合物-361：1,1,1-三氟-3-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]丙烷-2-醇 　　化合物-362：1-[4-(4-{[3-({2-[(1S)-1-羥乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]乙炔基}苯基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-2-醇 　　化合物-363：(1S)-1-{1-[(5-{[4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基]乙炔基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇 　　化合物-364：(1S)-1-[1-({5-[(4-{4-[(氧呾-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)乙炔基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇 　　化合物-365：(S)-1-(1-((5-((4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇 　　化合物-366：1-((R)-4-(4-((3-((2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)丙烷-2-醇 　　化合物-367：(S)-1-(1-((5-((4-(4-(2-啉基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)乙炔基)異噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇 　　化合物-368：(S)-2-(4-(4-((3-((2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)哌𠯤-1-基)-1-啉基乙酮 　　化合物-369：1-((S)-4-(4-((3-((2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)丙烷-2-醇 　　化合物-370：4-(4-((3-((R)-2-胺基-1-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)異噁唑-5-基)乙炔基)苯氧基)丁烷-1-醇 試驗例 　　進行下列藥理試驗以確認本發明化合物的作用。 試驗1：對綠膿桿菌LpxC酶之抑制活性的評估 　　化合物之對綠膿桿菌LpxC酶抑制活性係使用方法A(螢咔明(fluorescamine)方法)或方法B(LCMS方法)評估。方法B特別適用於其中檢測含有於微莫耳或更高濃度的一級胺基之化合物的情況，因為化合物的一級胺基可干擾方法A的檢測系統。在其他情況下，方法A適用於測量抑制活性。 (方法A)螢咔明方法 　　為了分析綠膿桿菌之LpxC酶的活性，使LpxC與其基質UDP-3-O-(R-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖反應，且藉由定量存在於反應產物中之一級胺基來測定該反應產物的量。具體而言，3.6 nmol/L的對綠膿桿菌LpxC酶(藉由從綠膿桿菌製備染色體DNA，使用LpxC特定引子對DNA進行PCR(聚合酶連鎖反應)以獲得綠膿桿菌LpxC基因，將該等基因插入至載體中，並表現於大腸桿菌中而獲得)與20 μmol/L的UDP-3-O-((R)-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖(Alberta Research Council)混合，並將混合物室溫下培養60分鐘。反應係在添加0.02% (v/v) Brij 35和25 nmol/L的ZnCl2 之40 mmol/L的Hepes緩衝溶液(pH8.0)中進行。為了終止反應，添加在乙腈和二甲基甲醯胺的1：1混合物中之1.0 mg/mL螢咔明及磷酸鈉緩衝液(pH 8.0)。分別以390 nm和495 nm之激發和螢光波長測量反應產物的量。藉由以改變濃度的試驗化合物進行上述反應而建構各試驗化合物抑制曲線。從此抑制曲線，抑制反應產物形成之50%的試驗化合物之濃度係測定為試驗化合物之IC50 ，其為對綠膿桿菌LpxC酶之抑制活性的指標。來自各種試驗化合物的兩個獨立試驗之IC50 值的幾何意義係顯示於表4-A中。 (方法B) LC/MS方法 　　為了分析綠膿桿菌之LpxC酶的活性，使LpxC與其基質UDP-3-O-((R)-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖反應。藉由液相層析法-串聯式質譜法(LC/MS/MS)測定該基質和反應產物的量。具體而言，3.6 nmol/L的綠膿桿菌LpxC酶(藉由從綠膿桿菌製備染色體DNA，使用LpxC特定引子對DNA進行PCR(聚合酶連鎖反應)以獲得綠膿桿菌LpxC基因，將該等基因插入至載體中，並表現於大腸桿菌中而獲得)與20 μmol/L的UDP-3-O-((R)-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖(Alberta Research Council)混合，並將混合物室溫下培養60分鐘。反應係在添加0.02% (v/v) Brij 35和25 nmol/L的ZnCl2 之40 mmol/L的Hepes緩衝溶液(pH8.0)中進行。為了終止反應，添加含有25 μmol/L的UDP-GlcNAc內標準品之乙腈。將混合物離心並將上清液注入LC/MS/MS。用Inertsil Amide (3.0 µm，50 mm × 2.1 mm I.D., GLScience，日本)分離樣品。流動相為含有72%乙腈的8 mmol/L乙酸銨，流速為0.2 mL/min。使用具有電噴霧界面的TSQ Quantum系統(ThermoFisher Scientific，USA)以負離子檢測模式進行各組分的MS/MS檢測。藉由以改變濃度的試驗化合物進行上述反應而建構各試驗化合物抑制曲線。從此抑制曲線，抑制反應產物形成之50%的試驗化合物之濃度係測定為試驗化合物之IC50 ，其為對綠膿桿菌LpxC酶之抑制活性的指標。來自各種試驗化合物的兩個獨立試驗之IC50 值的幾何意義係顯示於表4-B中。試驗2：對大腸桿菌LpxC酶之抑制活性的評估 　　化合物之對大腸桿菌LpxC酶抑制活性係使用方法A(螢咔明(fluorescamine)方法)或方法B(LC/MS方法)評估。方法B特別適用於檢測其中含有一級胺基之化合物的情況，因為化合物的一級胺基可干擾方法A的檢測系統。在其他情況下，方法A適用於測量抑制活性。 (方法A)螢咔明方法 　　為了分析大腸桿菌之LpxC酶的活性，使LpxC與其基質UDP-3-O-((R)-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖反應，且藉由定量存在於反應產物中之一級胺基來測定該反應產物的量。具體而言，3.1 nmol/L的大腸桿菌LpxC酶與20 μmol/L的UDP-3-O-((R)-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖(Alberta Research Council)混合，並將混合物室溫下培養120分鐘。反應係在補充0.02% (v/v) Brij 35、80 μmol/L的二硫蘇糖醇和25 nmol/L的ZnCl2 之40 mmol/L的2-(N-啉基)乙烷磺酸緩衝溶液(pH 6.5)中實施。為了終止反應，添加在乙腈和二甲基甲醯胺的1：1混合物中之1.0 mg/mL螢咔明及磷酸鈉緩衝液(pH 8.0)。分別以390 nm和495 nm之激發和螢光波長測量反應產物的量。藉由以改變濃度的試驗化合物進行上述反應而建構各試驗化合物抑制曲線。從此抑制曲線，抑制反應產物形成之50%的試驗化合物之濃度係測定為試驗化合物之IC50 ，其為對大腸桿菌LpxC酶之抑制活性的指標。來自各種試驗化合物的兩個獨立試驗之IC50 值的幾何意義係顯示於表5-A中。(方法B) LC/MS方法 　　為了分析大腸桿菌之LpxC酶的活性，使LpxC與其基質UDP-3-O-(R-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖反應。藉由液相層析法-串聯式質譜法(LC/MS/MS)測定該基質和反應產物的量。具體而言，3.1 nmol/L的大腸桿菌LpxC酶與20 μmol/L的UDP-3-O-((R)-3-羥基十四醯基)-N-乙醯葡萄胺糖(Alberta Research Council)混合，並將混合物室溫下培養120分鐘。反應係在補充0.02% (v/v) Brij 35、80 μmol/L的二硫蘇糖醇和25 nmol/L的ZnCl2 之40 mmol/L的2-(N-啉基)乙烷磺酸緩衝溶液(pH 6.5)中實施。為了終止反應，添加含有25 μmol/L的UDP-GlcNAc內標準品之乙腈。將混合物離心並將上清液注入LC/MS/MS。用Inertsil Amide (3.0 µm，50 mm × 2.1 mm I.D., GLScience，日本)分離樣品。流動相為含有72%乙腈的8 mmol/L乙酸銨，流速為0.2 mL/min。使用具有電噴霧界面的TSQ Quantum系統(ThermoFisher Scientific，USA)以負離子檢測模式進行各組分的MS/MS檢測。藉由在改變濃度的試驗化合物進行上述反應而建構各試驗化合物抑制曲線。從此抑制曲線，抑制反應產物形成之50%的試驗化合物之濃度係測定為試驗化合物之IC50 ，其為對大腸桿菌LpxC酶之抑制活性的指標。來自各種試驗化合物的兩個獨立試驗之IC50 值的幾何意義係顯示於表5-B中。試驗3： 抗菌活性的評估 　　最小抑制濃度(MIC)係根據臨床和實驗室標準協會指南(Clinical and Laboratory Standards Institute)使用下列肉湯微量稀釋方法測定。所使用的細菌為綠膿桿菌株ATCC27853、克留氏肺炎桿菌株ATCC13883和大腸桿菌株ATCC25922。在試驗之前，將這些菌株在35℃下在Heart Infusion瓊脂板上培養過夜。將上述菌株的細菌細胞接種於含有連續稀釋的試驗化合物之100 μL陽離子調節的Mueller-Hinton液體培養基中，使得各孔含有約5 × 105 CFU/mL。將所有細菌株在35℃下培養18 h。將肉眼看不到細胞生長的最小藥物濃度指定為MIC。代表性的化合物之試驗結果係顯示於表6中。 產業利用性 　　本發明能夠提供抑制LpxC的新穎化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及包含彼等化合物或其醫藥上可接受的鹽之新藥物，其顯示扺抗包括多重耐藥性菌株的革蘭氏陰性菌之抗菌活性且可用於治療細菌感染。

Claims (22)

  1. 一種下列通式[1]表示之化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中 　　Z表示羥基或胺基， 　　R1 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或環丙基， 　　R2 表示氫原子、-COOH或-CONH2 ，其先決條件為R1 和R2 不同時為氫原子， 　　R3 表示氫原子或C1-4 烷基， 　　R4 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基或C1-4 胺烷基(該C1-4 胺烷基之胺基可經C2-4 烷醯基或C1-4 烷磺醯基取代)， 　　R5 表示氫原子， 　　R4 和R5 可一起形成C1-4 亞烷基， 　　L1 表示一鍵、C1-4 伸烷基(該C1-4 伸烷基可經羥基取代)、-OCH2 -或-C(=O)-， 　　A1 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基和該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子和C1-4 烷基”之取代基取代)或伸苯并異噁唑基， 　　L2 表示-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CH=CH-、C1-4 伸烷基、1,3-伸環丁基或一鍵， 　　W1 表示W2 -A2 -、C1-8 烷基(該C1-8 烷基可經羥基取代)、氯原子或溴原子， 　　A2 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基或選自下列式[2A]之二價基 [2A](該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基、該1,4-伸苯基和該選自式[2A]之二價基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基”之取代基取代)， 　　G表示N或CH， 　　W2 表示R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -、Q-X1 -、Q-X12 -Y1 -X11 -或Q-X12 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -或Q-Y3 -X12 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -， 　　Y1 表示–(CH2 )m O-、-NR7 -、-SO2 -、-C(=O)-或 -NR7 C(=O)-，其中m為0至3， 　　Y2 表示–O(CH2 )n -、-NR7 (CH2 )n -、-NHC(=O)O-、 -C(=O)O-或-OC(=O)-，其中各n為0至3， 　　Y3 表示-NR7 -， 　　X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基或C3-9 伸環烷基(該C1-8 伸烷基和該C3-9 伸環烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基或胺基"之取代基取代)， 　　X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基和胺基"之取代基取代)、C3-9 伸環烷基、或一鍵， 　　R6 表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-4 羥烷基、胺基、C1-4 胺烷基、胺甲醯基、-SO2 NH2 、或-COOR7 ， 　　R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基， 　　及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該環構成原子可隨意地含有1或2個氧或硫原子，或含氧4-至7-員飽和雜環基(該含氮4-至7-員飽和雜環基和該含氧4-至7-員飽和雜環基可經1或2個側氧基取代及可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-8 羥烷基或C1-4 烷磺醯基"之取代基取代)，及 　　* 表示部分的連接位置。
  2. 一種下列通式[1]表示之化合物或其醫藥上可接受的鹽：其中 　　Z表示羥基或胺基， 　　R1 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或環丙基， 　　R2 表示氫原子、-COOH或-CONH2 ，其先決條件為R1 和R2 不同時為氫原子， 　　R3 表示氫原子或C1-4 烷基， 　　R4 表示氫原子、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基或C1-4 胺烷基(該C1-4 胺烷基之胺基可經C2-4 烷醯基或C1-4 烷磺醯基取代)， 　　R5 表示氫原子， 　　R4 和R5 可一起形成C1-4 亞烷基， 　　L1 表示一鍵、C1-4 伸烷基(該C1-4 伸烷基可經羥基取代)、-OCH2 -或-C(=O)-， 　　A1 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基和該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子和C1-4 烷基”之取代基取代)或伸苯并異噁唑基， 　　L2 表示-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CH=CH-、C1-4 伸烷基、1,3-伸環丁基或一鍵， 　　W1 表示W2 -A2 -、C1-8 烷基(該C1-8 烷基可經羥基取代)、氯原子或溴原子， 　　A2 表示二價5-員雜芳族基、1,4-二價6-員雜芳族基、1,4-伸苯基或選自下列式[2]之二價基(該二價5-員雜芳族基、該1,4-二價6-員雜芳族基、該1,4-伸苯基和該選自式[2]之二價基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基”之取代基取代)， 　　G表示N或CH， 　　W2 表示R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -、Q-X1 -、Q-X12 -Y1 -X11 -或Q-X12 -Y2 -X1 -Y1 -X11 -， 　　Y1 表示-O-、-NR7 -、-SO2 -、-C(=O)-或-NR7 C(=O)-， 　　Y2 表示-O-、-NR7 -或-OC(=O)-， 　　X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基、C3-9 伸環烷基(該C1-8 伸烷基和該C3-9 伸環烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基或胺基"之取代基取代)， 　　X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基和胺基"之取代基取代)、C3-9 伸環烷基、或一鍵， 　　R6 表示氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、胺甲醯基、-SO2 NH2 、或-COOR7 ， 　　R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基， 　　及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該環構成原子可隨意地含有1或2個氧或硫原子、或含氧4-至7-員飽和雜環基(該含氮4-至7-員飽和雜環基和該含氧4-至7-員飽和雜環基可經1或2個側氧基取代且可經1至3個為相同或不同且選自“鹵素原子、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥烷基或C1-4 烷磺醯基"之取代基取代)，及 　　* 表示部分的連接位置。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為氫原子。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Z為羥基。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 為氫原子。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R4 為氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 胺烷基和R5 為氫原子。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A1 為選自下列式[3]之二價基，其中RA1 、RA2 、RA3 、RA4 、RA5 和RA6 為相同或不同且各自表示氫原子、鹵素原子或甲基。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A1 為表示下列式[4]之二價基。
  11. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L1 為一鍵。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L2 為-C≡C-、1,3-伸環丁基或一鍵。
  13. 根據申請專利範圍第12項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中L2 為-C≡C-。
  14. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中W1 為W2 -A2 -。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A2 為選自下列式[5]之二價基其中以上式[5]可經1至3個為相同或不同且選自"鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基"之取代基取代。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A2 為1,4-伸苯基，其中該1,4-伸苯基可經1至3個為相同或不同且選自"鹵素原子、羥基、C1-4 烷基和C1-4 羥烷基"之取代基取代。
  17. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中W2 為R6 -X11 -或R6 -X1 -Y1 -、R6 -X2 -Y2 -X1 -Y1 -，或Q-X12 -Y1 -，其中Y1 表示-O-，Y2 表示-O-或-NR7 ，其中R7 表示氫原子、C1-4 羥烷基或C1-4 烷基，X1 和X2 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)，X11 和X12 為相同或不同且各自表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)或一鍵，R6 為羥基、胺基、胺甲醯基，及Q表示含氮4-至7-員飽和雜環基，其中該含氮4-至7-員飽和雜環基可經1至3個為相同或不同且選自羥基和C1-4 羥烷基之取代基取代。
  18. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中W2 為R6 -X1 -Y1 -，其中Y1 表示–(CH2 )m O-，m為0至3，X1 表示C3-6 環烷基及R6 表示胺基或C1-4 胺烷基。
  19. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A2 為下列式W2 為R6 -X11 -、R6 -X1 -Y1 -X11 -，其中Y1 表示-O-，X1 表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)，X11 表示C1-8 伸烷基(該C1-8 伸烷基可經1至3個羥基取代)及R6 為氫或羥基。
  20. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  21. 一種LpxC抑制劑，其包含根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  22. 一種抗菌劑，其包含根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
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EP3884940A4 (en) * 2018-11-21 2022-07-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. NOVEL IMIDAZOL DERIVATIVES
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CN111909170B (zh) * 2020-09-11 2022-08-12 吉林奥来德光电材料股份有限公司 一种有机电致发光化合物、其制备方法以及包含该有机电致发光化合物的有机电致发光器件
EP4294792A1 (en) * 2021-02-11 2023-12-27 Blacksmith Medicines, Inc. Antibacterial compounds
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WO2024036176A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Blacksmith Medicines, Inc. Antibacterial compounds
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WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
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