SU1277894A3 - Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1277894A3
SU1277894A3 SU802891745A SU2891745A SU1277894A3 SU 1277894 A3 SU1277894 A3 SU 1277894A3 SU 802891745 A SU802891745 A SU 802891745A SU 2891745 A SU2891745 A SU 2891745A SU 1277894 A3 SU1277894 A3 SU 1277894A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
indole
imidazolylmethyl
mixture
compounds
solution
Prior art date
Application number
SU802891745A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдвард Кросс Питер
Питер Дикинсон Роджер
Original Assignee
Пфайзер Корпорейшн (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Корпорейшн (Фирма) filed Critical Пфайзер Корпорейшн (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1277894A3 publication Critical patent/SU1277894A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных имидазолининдолов, в частности 3- 1-имидазолилиндолов общей формулы I , с- CR - N - сн 9Н - сн NR - CR,СН 1.И V- - н« - v,Kjijt CH 1 си сн , С,-( где R,-H, (с--алкш1, -алкоксил , CF, ди-(С -С -алкил)-аминогруппа , С, Вг; Rj- Н, С,-С,-алкил; R - Н, -алкил, С -С -циклоалкил или фенил, замещенный С -С алкилом; ,2-С

Description

Изобретение относится к новым 3-(1-имидазолилапкил)индолам или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают физиологической активностью и могут быть использованы в медицине.
Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду 3-(1-имидазолилалкил)индолов, обладающих ценными свойствами.
Пример 1. 1-(2-Цианоэтил)-3(1-имидазолилметил)индол фумарат.
' 40%-ный раствор окиси бензилтриметил аммония в метаноле (0,5 мл) добавляли к суспензии 3-(1-имидазолидметил)индола (1,97 г) в 25 мл диоксана, содержащего 2,0 мп акрилонитрила, получая прозрачный раствор. Этот раствор нагревают до 50-60°С в течение 30 мин, затем дают ему охладиться и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем его выливают в воду, и смеси экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натрия.. Выпариванием растворителя получают
2,5 г 1-цианоэтил-3-(1-имидаэолилметил)индола в виде масла.
Масло растворяют в нескольких миллилитрах этанола и добавляют небольшой избыток насыщенного раствора фумаровой кислоты в эфире. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 2-бутанола и петролейного эфира (т.кип.60-80°С) , получая |-(2цианоэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фумарат, т,пл.167-169°С.
Найдено,%: С 61,93; Н 4,99; N 15, 14.
С Η N -С Н.О.
f5 М 4 4 4 4
Вычислено,%: С 62,28; Н 4,95; N 15,29.
Приме р 2, 1-(2-Цианоэтил)3- [1-(1-имидазолил)-этил]индол фумарат.
Обработка 3“U-(1-имидазолил)этил]индол акрилонитрилом, согласно методике примера 1, дает масло, которое очищают хроматографически на силикагеле. После элюирования хлороформом получают продукт в виде масла. Часть продукта обрабатывают фумаровой кислотой, как описано в примере 1, и образовавшееся твердое вещество кристаллизуют из этилацетата , получая 1-(2-цианоэтил)-3-[1(1-имидазолил)-этил]индол фумарат, т.пл. 128-129°С.
Найдено,%: С 62,80; Н 5,33;
N 14,48.
С Η N -С Н.О .
* 16 1 b 4 4 4 И
Вычислено,%: С 63,15; Н 5,30; N 14,73.
ПримерЗ. 1 — (2—Цианоэтил) — 3-(1-имидазолилметил)-5-метоксиин10 дол.
Обработка 3-(1-имидазолилметил)5-метоксииндола акрилонитрилом и очистка сырого продукта, как описано в примере 2, дает 1 -(2-цианоэтил)-3(1 -имидазолилметил)-5-метоксииндол, т.пл. 130°С (из смеси хлороформ/петролейный эфир с т.кип. 60-80°С).
Найдено,%: С 63,22; Н 5,72; N 19,99.
С Η N О ь16п16и4
Вычислено,%: С 68,55; Н 5,72; N 19,99.
Другие 1~(2~цианоэтил)индоловые аналоги были получены аналогичным об25 разом из соответствующих 3-(1-имидазолилметил) индолов. Во всех случаях неочищенный продукт частично очищали хроматографически на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента, и его использовали без дополнительных уточнений в качестве исходного вещества для примеров 12-22 и 28-37.
Приготовление 3-(1-имидазолилме35 тил)индоловых исходных веществ как описано в заявке на Европейский патент 0 003 901, за исключением 5хлор-3-(1-имидазолилметил)индола, который получают следующим образом. Раствор 5-хлорграмина (3,73 г) и имидазола (1,22 г) в ксилоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником 3 ч и охлаждают. Отфильтровывают твердое вещество, промывают толуолом 4$ и затем петролейным эфиром и после этого кристаллизуют его из смеси изопрспилола и петролейного эфира (т.кип. 60-80°С), получая 5-хлор-8(1-имидазолилметил)индол (3,50 г), 50 т.пл. 195-197дС.
Найдено,%: С 62,48; Н4,31;
N 18,09.
с <2н 1а 01¾
Вычислено,%: С 62,20; Н 4,35;
55 КГ 18,14.
П р и м е р 4. 1 —(4-Цианобензил)3-(1-имидазолилметил)индол.
3-(1-Имидазолилметил)индол (4,93 г) растворяют в 25 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида, раствор охлаждают до 0°C. По частям добавляют 1,2 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) при перемешивании, смесь 30 мин перемешивают при 0еС. При перемешивании добавляют раствор с(-бром-п-толунитрила (4,9 г) в Ν,Νдиметилформамида (10 мл) в течение 2 мин, смесь перемешивают при ком.натной температуре в течение 2 ч и затем выливают ее в воду. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мп), объединенные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натрия, При выпаривании растворителя получают масло, которое хроматографируют на силикагеле. Сначала колонку элюируют смесью хлороформа и петролейного эфира (т.кип. 60 80сС, 1:1), чтобы удалить некоторые примеси и минеральное масло, затем очищенный продукт элюируют, используя смесь хлороформа и метанола (95:5). При выпаривании элюата получают масло (7,25 г), которое кристаллизуется при стоянии. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80°С), получая 1-(4цианобензил)-3-(1-имидазолилметил)индол, т.пл. 127-129*0.
Найдено,%: С 76,55; Н 5,15;
N 17,80.
С£0Н16 W4
Вычислено,%: С 76,90; Н 5,16;
N 17,94.
П р и м е р 5. 1-(2-Цианобензил)3-(1-имидазолилметил)индол.
Соединение получали, как описано в примере 4, используя вместо с<-бром-п-толунитрила &-бром-о-толунитрил. Продукт имеет т.пл.135 136,5°C (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 60-80°С).
Найдено,%: С 77,10; Н5,22;
N 17,92.
CA N4
Вычислено,%: С 76,90; Н 5,16;
N 17,94.
П р и м е р 6. 1-(3-Цианобензил)3-(1-имидазолилметил)индол фумарат. Соединение получали, как описано в примере 4, используя οι -бром-мтолунитрил вместо -бром-п-толунитрила. Соль фумаровой кислоты имеет т.пл, 156-158°C (из смеси изопропанол петролейный эфир с т.кип. 60 80°С).
имеет т.пл,120 изопропанола и πέτο т.кип.60-80°С).
63,61; Н 5,37;
Найдено,%: С 67,01; Н 4,70;
12,95.
С Η N 'С Η О 11 10 4 А 4 4
Вычислено,%:· С 67,28; Н 4,71; 13,08.
Пример 7. 1-(4-Этоксикарбо нилбензил)-3-(1-имидазолилметил)индол полуфумарат.
Соединение получали, как описано в примере 4, используя этиловый эфир <7. -бром-п-толуиловой кислоты вместе ol-бром-п-толунитрила. Полуфумаратная соль 122°C (из смеси ролейного эфира
Найдено,%: С N 9,76.
Ci2H2)N302· 1/2 СД04
Вычислено,^: С 69,05; Н 5,55; N 10,07.
Пример 8. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)-5ме то к сииндол.
Соединение получали, как описано в примере 4, используя 3-(1-имидазолилметил) -5-метоксииндол и этиловый эфир d. -бром-п-толуиловой кислоты в качестве исходных веществ. Полугидрат соли фумаровой кислоты имеет т.пл. 113-114°С.
Найдено,%: С 63,10; Н 5,29; N 7,32.
C23H23N5°3· СД0<1/2НгО
Вычислено,%: С 63,02; Н 5,48;
N 8,16.
П р и м е р 9. 1-Этоксикарбонилме тил-3-(1-имидаз олилметил)индол.
Соединение .получали, как описано в примере 4, используя этиловый эфир бромуксусной кислоты вместоοίбром-п-толунитрила. Продукт имеет т.пл. 123-124°C тат/петролейный 800С).
Найдено,%: С
14,68.
C16H47 Ν302
Вычислено,%: 14,83%.
Пример 10. 1-(2-Карбоксиэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фумарат моногидрат.
Смесь 1,0 г 1-(2-цианоэтил)~3(1-имидазолилметил)индола и 10%-ный водный раствор гидроокиси калия (10 мп) кипятят с обратным холодильником 2 ч, получая прозрачный раствор . Раствор слегка подкисляют уксусной кислотой и затем выпаривают.
(из смеси этилацеэфир с т.кип. 50 67,51; Η 6,02;
С 67,82; Η 6,05;
Остаток хроматографируют на силикагеле. При элюировании со смесью хлороформа и метанола (1:1) сначала получают небольшое количество примеси , за которой следует чистый продукт. Выпаривание элюата, содержащего продукт, дает масло, которое растворяют в минимальном объеме этанола.Добавляют небольшой избыток насыщенного раствора фумаровой кислоты в этаноле, разбавляют смесь эфиром. Осадок отделяют фильтрацией и кристаллизуют его из метанола, получая моногидрат 1-(2-карбоксиэтил)-3-(I имидазолилметил)индол фумарата (0,45 г), т.пл. 161-163°С.
Найдено,7: С 56,67; Н 4,82;
N 9,97.
c,sH1sN5q> · с4н,о4 -нгоВычислено,7: С 56,57; Н 5,25;
N 10,42.
П р и м е р ы 11-21., Другие аналоги 1-(2-карбоксиэтил)индола, полученные аналогичным образом из соответствующих 1-(2-цианоэтил)индолов, приведены в табл. 1. В некоторых случаях неочищенный продукт кристаллизуется после подкисления и нет необходимости в хроматографировании. Вещество примера 20 очищают путем растворения в водной гидроокиси натрия, фильтрования и повторного осаждения продукта уксусной кислотой.
Пример 22. 1-Карбоксиметил-
3-(1-имидазолилметил)индол.
1-Этоксикарбонилметил-3-(1-имидазол и л метил) ин до л (0,98 г) растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют раствор гидроокиси натрия (0,25 г) в 2 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в 5 мп воды, и раствор слегка подкисляют уксусной кислотой. Выпаривают раствор досуха, и остаток перемешивают с небольшим количеством воды, смесь фильтруют, получая 1-карбоксиметил-
3-(1-имидазолилметил)индол (0,65 г), т.пл. 2.18-220йС, т.пл. возрастает до 223-224вС при кристаллизации из воды.
Найдено,7: С 65,47; И 5 N 16,19.
С Н xNi0o < О 3 с
Вычислено,7: С 65,87; Н 5,13;
N 16,46.
П р и м е р 23. 1-(4-Карбоксибензил)-3-(1-имидазолилметил)индол.
1-(4-Этоксикарбонилбёнзил)-3(1-имидазолилметил)индол (1,53 г) растворяют в 25 мл этанола и добавляют раствор 0,2 г гидроокиси натрия в 5 мл воды. Реактор нагревают с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде, и раствор Слегка подкисляют уксусной кислотой. Образуется клейкий осадок, который затвердевает при нанесении царапины. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола, получая 1 -(4—карбоксибензил)-3-(1имидазолилметил)индол (0,76 г), т.пл. 234-235°С.
Найдено,7: С 72,32; Н 4,96; N 12,67.
' C.oHnN3O2
Вычислено,7: С 72,49; Н 5,17; N 12,68.
Пример 24. 1-(З-Карбоксибензил)-3-(1-имидазолилметил)индол.
1-(З-Цианобензил)-3-(1-имидазолил метил) индол (1,0 г) растворяют в 5 мл этанола и добавляют раствор 0,5 г гидроокиси калия в 5 мп воды. Смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч и затем обрабатывают, получая 0,70 г 1-(3-карбоксибензил)-
3-(1-имидазолилметил)индола, т.пл. 201,5-203,5°С (из этанола).
Найдено,7: С 72,16; Н 5,19; N 12,66.
C2ffHi7N302
Вычислено,7: С 72,49; Н 5,17;
N 12,68.
П р и м е р 25. 1 - (4-Карбоксибензил)-3-(1-имидазолилметил)-5-метоксииндол.
Соединение получают, как описано в примере 23, используя в качестве исходного вещества 1-(4-этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)-5метоксииндол. Сырой продукт очищают ' посредством растворения в минимальном объеме 1 н, раствора гидроокиси натрия, фильтрации и повторного осаждения уксусной кислотой. Чистый продукт имеет т.пл. 232-233°С.
Найдено,7: С 69,79; Н 5,30; N 11,63.
СС1Η N 0?
Вычислено,7: С 69,41; Н 5,43;
N 11,36.
Пример 26. 1 - [2-(5-Этоксикарбонил)-тиенилметил]-3-(1-имидазолметил)индол полуфумарат,
Ί
Соединение получают, как описано в примере 4, используя этил-5-бромметилтеноат вместо d-бром-п-толунитрила. Половинная соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 119-121°С (из воды).
Найдено,С 62,41; Н 5,10; N 9,91.
C2oH13NdO2S 1/2 С,Н40.
. Вычислено,!?: С 62,40; Н 5,00; N 9,92.
П р и м е р 27. 1-[2-(5-метоксикарбонил)-фуранилметил]-3-(1-имидазолилметил)индол.
Соединение получают, как описано в примере 4, используя метил-5-хлорметилфуроат вместо ot -бром-п-толунитрила. Продукт имеет т.пл. 97-99°C (из смеси толуол/петролейный эфир с- т.кип. 60-80°С).
Найдено,С 67,97; Н 5,04; N 12,15.
с73н17н3о3
Вычислено,Ζ: С 68,05; Н 5,11; N 12,53.
Пример 28. 1-[2-(5-Карбокси)-тиенилметил }-3-(1-имидазолилметил)индол.
Соединение получают из 1-12-(5этоксикарбонил)-тиенилметил)] -3- (1 имидазолилметил)индола по методике примера 24. Неочищенный продукт растворяют в небольшом избыточном количестве 2 н.раствора гидроокиси натрия, фильтруют и продукт осаждают, добавляя уксусную кислоту, т.пл. 228-229°С.
Найдено,%: С 63,87; Н 4,47; N 12,21.
САЛА '
Вычислено,X: С 64,09; Н 4,48; N 12,46.
Было найдено, что соединения формулы (1) селективно ингибируют действие энзима тромбоксан-синтетазы без значительного ингибирования действия простациклин-синтетазы или энзимов циклооксигеназы. Таким образом, эти соединения имеют значение при лечении различных клинических состояний, которые характеризуются несбалансированностью простациклин тромбоксана А?. По указанным ниже причинам эти состояния могут включать тромбоз, ишемическое заболевание сердца, систолический, временный ишемический приступ, мигрень и диабетическое перерождение сосудов.
Действие соединений формулы (1) на энзим тромбоксан-синтетазы н энзимы простациклин-синтетазы и циклооксигеназы определялось с помощью следующих испытаний энзима в организме .
Циклооксигеназа. Микросомы семенного пузырька барана выдерживали с арахидоновой кислотой (100 ммоль, 10 1 мин, 22 °C) для того, чтобы получить PGH и аликвоты реакционной смеси инжектировали в поток бикарбонат Кребса при 37°С, содержащий смесь антагонистов и индометацин, 15 который подвергают перфузии через виток, врезанный в полосу аорты кролика.
Способность соединения ингибировать энзим измерялась посредством 20 сравнения увеличения изометрического давления, обусловленного FGH2 и отсутствием испытуемого соединения, и с последующим предварительным выдерживанием энзима с испытуемым 25 соединением в течение 5 мин.
Простациклин (PG/2) синтетаза. Микросомы свиной аорты выдерживают (30 с, 22 °C) с PGHiH проводят биоиспытание аликвот. Образование PG/„ 30 определяли косвенно, посредством измерения снижения давления, индуцированного PGH (сам PG/,Z не оказывает сжимающего действия на аорту). Это снижение может быть полностью предот35 вращено путем предварительной выдержки энзима с селективным ингибитором PG/^ -синтетазы, 15-окси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое вещество предварительно выдерживают с эн40 зимом в течение 5 мин и измеряют его способность предотвращать уменьшение давления.
Тромбоксан А2(ТхА2)-синтетаза. Предварительно обработанные индомета45 ционом микросхемы человеческих тромбоцитов выдерживают (2 мин, О'7С) с PGH ? и аликвоты реакционной смеси подвергают перфузии через 2 витка, вставленных в аорту кролика и кото50 рые разделены задерживающей (2 мин) спиралью. Последняя необходима для того, чтобы осуществить селективное разложение более нестабильного тромбоксана А2, тем самым обеспечивая 55 возможность раздельного измерения возросшего изометрического давления, обусловленного образующим ТхА „ и оставшимся PGH?. Испытуемое соединение предварительно выдержива1277894
IO ют с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы по снижению ТхА ^-составляющей в изометрическом давлении.
Было показано, что предлагаемые соединения, испытанные таким образом, способны селективно ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы.
Кроме указанных испытаний в организме для измерения было описано ингибирование агрегирования тромбоцитов крови человека, которое может служить для прогнозирования клинической эффективности соединений против тромбоза. Клинически эффективные средства - аспирин, а также сульфинпиразол показали при испытании в организме ингибирующую активность против различных агрегирующих агентов.
Кроме того, был описан ряд испытаний в организме животных для оценки потенциальных медикаментов против тромбоза. Внутривенная инъекция арахидоновой кислоты кролику приводила к смерти в результате сгруппирования тромбоцитов и закупорки сосудов в легких. В этом случае клинически эффективный аспирин, а также сульфинпиразон предохраняют кролика от смерти в результате такой инъекции. Также было показано, что сульфинпираэон предотвращает агрегирование тромбоцитов в дополнительном физическом витке абдоминальной аорты в организме крыс.
Эти соединения могут назначаться перорально в виде таблеток или капсул, содержащих единичную дозировку соединения наряду с такими эксципиентами, как маисовый крахмал, карбонат кальция, дикальциевый фосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, Примогель или тальк. Обычно таблетки готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим прессованием полученной смеси, чтобы получить таблетки желаемого размера. Капсулы обычно готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим заполнением гранулами жестких желатиновых капсул соответствующего размера для того, чтобы получить желаемую дозировку.
Кроме того, эти соединения могут назначаться парэнтерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожной инъекцией. Для парэнтерального введения лучше всего эти вещества использовать в виде стерильного водного раствора, который может со5 держать другие растворенные вещества, такие как тонизирующее средство и регуляторы pH. Эти соединения можна добавлять в дистиллирован. ную воду, причем значение pH довоЮ дят до 3-6, используя такие кислоты, как лимонную, молочную или хлористоводородную. Для обеспечения изотоничности раствора к нему могут быть добавлены подходящие растворимые вещества, как например декстроза или соль. Полученный раствор можна стерилизовать, и его заполняют в стерильные стеклянные пробирки соответствующего размера, содержащие необхо20 пимое количество раствора. Соединения этого изобретения также могут вводиться путем вливания парэнтеральной композиции, описанной выше, в вену.
Для перорального введения пациентам считается, что уровень суточной дозировки соединения может изменяться от 0,1 до 20 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента (70 кг). Для парентерального введения считают, что уровень суточной дозировки соединения формулы (1) изменяется от 0,01 до 0,5 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента. 35 Таким образом, полагают, что таблетки или капсулы могут содержать 5 • 150 мг активного соединения для перорального приема до 3 раз в сутки. Единичные дозировки для парэнтерапького приема может содержать 0,5 35 мг активного соединения. Типич. ная пробирка может иметь объем 10 мл и содержать 5 мг активного вещества в 6-10 мп раствора.
Однако лечащий врач может определить фактическую дозировку.которая наиболее всего соответствует пациенту, причем она может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакэО ции пациента. Приведенные выше дозировки являются примерными для среднего пациента, они, конечно, могут, в отдельных случаях, быть больше или меньше рекомендуемых интервалов до55 эировок.
Предлагаемые соединения, испытанные с использованием описанных выше методик, способны селективно
1 ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы.
Результаты этих испытаний приведены в табл.2, в которой даны молярные концентрации каждого вещества, которые вызывают 50%-ное изменение действия соответствующего энзима нс изометрическое давление, т.е. вызывает 50%-ное ингибирование действия этого энзима.
Приведенные в табл.2 материалы показывают, что все испытуемые соединения вызывают 50%-ное ингибирование энзима тромбоксан-синтетазы при молярной концентрации 1,0 * 10 или ниже, а некоторые соединения вызывают 50%-ное ингибирование при концентрации 1О~40 или ниже.
Среди испытанных для ингибирования энзима простациклин-Синтетазы соединений ни одно не вызывало 50%-ного ингибирования при молярной концентрации меньше, чем 450-кратная концентрация для 50%-ного ингибирования энзима тромбоксан-синтетазы, т.е. они были, по крайней мере, в 450 раз более сильными ингибиторами тромбоксан-синтетазы, чем ингибиторами простациклин-синтетазы, причем для многих соединений это соотношение во много раз больше.
Полагают, что все предлагаемые соединения при такого рода испытаниях будут давать результаты в тех же пределах, что и для уже испытанных соединений.
Соединения, полученные согласно предлагаемому способу, по меньшей мере, в четыре раза активной, а в некоторых случаях в .1000 раз активней, т.е, они оказывают подавляющее действие при концентрациях в 1000 раз меньших, чем 1-бутилимидазол, являющийся структурным аналогом.
Воздействие на тромбоксан-синтетазу известных соединений, ниже приведена молярная концентрация соединений, приводящая к 50%-ному подавлению тромбоксан-синтетазы:
имидазол NO 6,7 ► 10_<;
N-бензил-имидазол
I .
N^N-CHz-CsHj ,. 10-«
N-бутил- имидазол « 10’/
Полученные соединения не токсичны.
Данные LD50 для моногидрата 1-(2карбоксиэтил)-2- [1 (. 1 -имидазолил)этил]индолфумарата приведены в табл.3.

Claims (1)

  1. ы Изобретение относитс  к новым 3-(1-имидазрлилалкил)индолам или к их фармацевтически приемлеь ым кислотно-аддитивным сол м, которые обладают физиологической активностью и могут быть использованы в медицине . Цепь изобретени  - синтез новых соединений в р ду 3-(l-имидaзoлилaлкил )индoлoв, обладающих ценными свойствами. Пример 1, 1-(2-Цианоэтил)-3 ( 1-имидазолилметил)индол фумарат. 40%-ный раствор окиси бензилтриметиламмони  в метаноле (0,5 мл) до бавл ли к суспензии 3-(1-имидазолидметил )индола (1,97 г) в 25 мл ди оксана, содержащего 2,0 мл акрилонитрила , получа  прозрачный раствор Этот раствор нагревают до 50-60 С в течение 30 мин, затем дают ему ох ладитьс  и выдерживают в течение но чи при комнатной температуре. Затем его выливают в воду, и смеси экстра гируют этилацетатом (3x50 мл), Объе диненные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натри .. Выпа риванием растворител  получают 2,5 г 1-цианоэтил-3-(1-имидазолилметил )индола в виде масла. Масло раствор ют в нескольких ми лилитрах зтанола и добавл ют небол шой избыток насыщенного раствора фу маровой кислоты в эфире. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 2-бутанола и петролейного эфи ра (т.кип.60-80°С) , получа  1-(2-цианоэтил )-3-(1-имидазолилметил)ин . дол фумарат, т.пл. 167-169 С. Найдено,%: С 61,93; Н 4,99; N 15,14. С К N С Н. О, IS Il 4 4 Вычислено,%: С 62,28; Н 4,95; 15,29. П р и м е р 2. 1-(2-Цианоэтил)3- 1-(1-имидазолил)-зтил индол фум рат. Обработка (1-имидазолил)этилЗиндол акрилонитрилом, согласн методике примера 1, дает масло, ко торое очищают хроматографически на силикагеле. После элюировани  хлороформом получают продукт н вид масла. Часть продукта обрабатывают фумаровой кислотой, как описано в примере 1, и образовавшеес  твердо вещество кристаллизуют из этилацет та, получа  1-(2-цианоэтил) (1-имидазолил)-этил индол фумарат, т.пл. 128-129С. Найдено,%; С 62,80; Н 5,33; N 14,48. С, Н N с.н,о.1 16 1 Ь С 63,15; Н 5,30; Вычислено,, 14,73. П р и м е р 3. 1-(2-Цианоэтил)3- (-имидазолилметил)-5-метоксиинол . Обработка 3-(1-имидазолилметил)5-метоксиинд ,ола акрилонитрилом и очистка сырого продукта, как описано в примере 2, дает 1-(2-цианоэтил)-3 (1 -имидазолилметил,)-5-метоксииндол, т.пл. (из смеси хлороформ/петролейный эфир с т.кип. 60-80°С). Найдено,%;: С 63,22; Н 5,72; N 19,99. CuH. Вычислено,%: С 68,55; Н 5,72; N 19,99. Другие 1-(2-цианоэтил)индоловые аналоги были получены аналогичным образом из соответствующих 3-(1-имидазолилметил )индолов. Во всех случа х неочищенный продукт частично очищали хроматографически на силикагеле, использу  хлороформ в качестве элюента , и его использовали без дополнительных уточнений в качестве исходного вещества дл  примеров 12-22 и 28-37. Приготовление 3-(-имидазолилметил )индоловых исходных веществ как описано в за вке на Европейский патент О 003 901, за исключением 5хлор-3- (1-имидазолилметил)индола, который получают следующим образом. Раствор 5-хлорграмина (3,73 г) и имидазола (1,22 г) в ксилоле (20 мл) кип т т с обратным холодильником 3ч и охлаждают. Отфильтровывают твердое вещество, промывают толуолом и затем петролейным эфиром и после этого кристаллизуют его из смеси изопропилола и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), получа  5-хлор-8 (1-имидазолилметил)индол (3,50 г), ТоПЛ, 195-197 С. Найдено Д,: С 62,48 ;Н 4,31; N 18,09. C.,H,,C1N, Вычислено,%: С 62,20; Н 4,35; N- 18 ,14. П р и м е р 4. 1-(4-Цианобензил)3- (1-имидазолилметил)индол. 3-(1-Имидазолилметил)индол ( 4,93 г) раствор ют в 25 мл сухог Ы,Ы-диметш1формамида, раствор охла дают до 0°С. По част м добавл ют 1,2 г гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле) при перемешивании смесь 30 мин перемешивают при . При перемешивании добавл ют раствор о -бром-п-толунитрила (4,9 г) в N,N диметилформамида (10 мл) в течение 2 мин, смесь перемешивают при ком ,натной температуре в течение 2 ч и затем вьшивают ее в воду. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мп), объединенные экстракты промывают водой и высушивают сульф том натри , При выпаривании растворител  получают масло, которое хроматографируют на силикагеле. Сначала колонку элюируют смесью хлорофор ма и петролейного эфира (т.кип. 60 80 С, 1:1), чтобы удалить некоторые примеси и минеральное масло, затем очищенный продукт элюируют, использу  смесь хлороформа и метанола (95:5). При выпаривании элюата полу чают масло (7,25 г), которое крисТаллизуетс  при сто нии. Твердое ве щество перекристаллизовывают из сме си этилацетата и петролейного эфира (т.кип. бО-бО С), получа  1-(4цианобензил )-3-(1-имидазолилметил)и дол, т.пл. 127-129с. Найдено,%: С 76,55; Н 5,15} N 17,80. с,,н,ы, Вычислено,%: С 76,90; Н 5,16; N 17,94. П р и м е р 5. 1-(2-Цианобензил) 3-(1-имидазолилметил)индол. Соединение получали, как описано в примере 4, использу  вместо с«-бром-п-толунитрила d-бром-о-толунитрил . Продукт имеет т.пл.135 136 ,5°С (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. бО-вО С). Найдено,%: С 77,10; Н 5,22; N 17,92. С.оН.. N Вычислено,%: С 76,90; Н 5,16; N 17,94. П р и м е р 6. 1-(3-Цианобензил) 3-(1-имидазолилметил)индол фумарат. Соединение получали, как описано в примере 4, использу  о -бром-мтолунитрил вместо cf- -бром-п-толунит рила. Соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 156-158°С (из смеси изопропанол петролейный эфир с т.кип, 60 80°С ). 944 Найдено,%: С 67,01; Н 4,70; N 12,95. С Н N С.. 2.1 1й 4 1 4 Вычислено,%:- С 67,28;,Н 4,71; N 13,08. Пример 7. 1-(4-Этоксикарбонилбензил )-3-(1-имидазолилметил)индол полУфуМарат. Соединение получали, как описано в примере 4, использу  этиловый эфир ci. -бром-п-толуиловой кислоты вместе оС-бром-п-толунитрила. Полуфумаратна  соль имеет т.пл.120 (из смеси изопропанола и петролейного эфира с т.кип.60-80°С). Найдено,%: С 63,61; Н 5,37; N 9,76. C,2H,,N, 1/2 Вычислено,%: С 69,05; Н 5,55; N 10,07. Пример 8. 1-(4-Этоксикарбонилбензил )-3-(1-имидазолилметил)-5ме то к сииндол. Соединение получали, как описано в примере 4, использу  3-(1-имидазолилметил ) -5-метоксииндол и этиловый эфир of- -бром-п-толуиловой кислоты в качестве исходных веществ. Полугидрат соли фумаровой кислоты имеет т.пл. 113-П4°С. Найдено,%: С 63,10; Н 5,29; N 7,32. Вычислено,%: С 63,02; Н 5,48; N 8,16. П р и м е р 9. 1-Этоксикарбонилметил-3- (1-имидаз олилметил)индол. Соединение .получали, как описано в примере 4, использу  этиловый эфир бромуксусной кислоты вместоо -бром-п-толунитрила . Продукт имеет т.пл. 123-124с (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 50 80С ). Найдено,%: С 67,51; Н 6,02; 14,68. С,Ц, NjO Вычислено,%: С 67,82; Н 6,05; 14,83%. ПримерЮ. 1-(2-Карбоксиэтил )-3-(1-имидазолилметил)индол фуарат моногидрат. Смесь 1,0 г 1-(2-цианозтил)-3 (1-имидазолилметил)индола и 10%-ный одный раствор гидроокиси кали  ( 10 мл) кип т т с обратным холодильиком 2ч, получа  прозрачный растор . Раствор слегка подкисл ют укусной кислотой и затем выпаривают. Остаток хроматографируют на силнкагеле . При элюировании со смесью хло роформа и метанола (1:1) снача:па по лучают небольшое количество примеси за котррой следует чистьй продукт. Выпаривание элюата, содержащего про дукт, дает масло, которое раствор ют в минимальном объеме этанола.Добавл ют небольшой избыток насыщенно го раствора фумаровой кислоты в эта ноле, разбавл ют смесь эфиром. Осадок отдел ют фильтрацией и кристаллизуют его из метанола, получа  мо ногидрат 1-(2-карбоксиэтил)-3-(Iимидазолилметкл )индол фумарата ( 0,45 г), т.пл. lei-iesc. Найдено,%: С 56,67; Н 4,82; 9,97. С,5Н,5«Л е 56,57; Н 5,25; Вычислено, N 10,42. П р и м е р ы 11-2;. Другие аналоги 1-(2-карбоксиэтил)индола, полученные аналогичным образом из сро ветствующих 1-(2-цианоэтил)индолов, приведены в табл. 1. В некоторых случа х неочищенный продукт кристал лизуетс  после подкислени  и нет необходимости в хроматографировании Вещество примера 20 очищают путем растворени  в водной гидроокиси нат ри , фильтровани  и повторного осаж дени  продукта уксусной кислотой. Пример 22. 1-Карбоксиметил3 (1-имидазолилметил)индол. 1-Этоксикарбонилметил-3-(1-имида 3ОЛИлметил)индол (0,98 г) раствор ют в этаноле (10 мл) и добавл ют р створ гидроокиси натри  (0,25 г) в 2 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают .. Остаток раствор ют в 5 мл воды, и раствор слегка подкисл ют уксусной кислотой. Выпаривают раст вор досуха, и остаток перемешивают с небольшим количеством воды, смес Фильтруют, получа  1-карбоксиметил 3-(1-имидазолилметил)индол (0965 г т,нл. 2,18-220°С, т.пл. возрастает до 223-224 С при кристрллизат-р и из Найдено,%: С 65,47; Н 5 Ч; N 16,19. с,.,1а«зО. Вычислено,%: С 65,87; Н N 16,46. При мер 23. 1-(4--Карбоксибе зил)-3-(1-имидазолилметил)индол. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-31-имидазолилметил )индол ( г) аствор ют в 25 мл этанола и добав ют раствор 0,2 г гидроокиси нати  В 5 МЛ воды. Реактор нагревают обратным холодильником 2 ч и заем выпаривают. Остаток раствор ют воде, и раствор Слегка подкисл ют ксусной кислотой. Образуетс  клейий осадок, которьш затвердевает ри нанесении царапины. Твердое веество отфильтровывают, промывают одой и кристаллизуют из зтанола, олуча  1-(4-карбоксибензил)-3-(1мидазолилметил )индол (0,76 г), .пл. 234-235 0. Найдено,% С 72,32; Н 4,96; 12,67. C,,H,N,0, Вычислено,%; С 72,49; Н 5,17; 12,68. 1-(3-КарбоксиПри м е р 24. бензил)-3-(1-имидазолилметил)индол. 1-(3-Цианобензил)-3-(1-имидазолилметил ) индол (1,0 г) раствор ют в 5 мл этанола и добавл ют раствор 0,5 г гидроокиси кали  в 5 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильНИКОМ 6 ч и затем обрабатывают, получа  0,70 г 1-(3-карбоксибензил)3- (1 -имидазолилметил)индола5 т .пл , 20 ,5-203, (из этанола). Найдено,%: С 72,16; Н 5,19; 32,66. С.Н. С Н 5,17; Вычислено 5%: N 12,68. 25. 1(4-КарбоксибенПример зил)-3-( 1-имидазолилметил )-5-меток-сииндол . Соединение пох-:учают, как описано в примере 23s исгюльзу  в качестве исходного вещест1 а 1-(4-этоксикарбонилбензил )-3-(1-имидазолилметил)-5метоксииндол . Сырой продукт очищают посредством растворени  в минимальном объеме 1 Н, Т)аствора гидроокиси натри 8 фш1ьтрац :и и ПОБТСФНОГО рса здени  уксусной кислотой. ЧисТый т.пл. 232 233С. продукт имеет Найдено Д: С ,79; Н 5,30; , 63. CC,H,,, Вычислено,% с 69,41; Н 5,43; N 11,36. 1-Г2-(5-ЭтоксиП р и м е р 26 карбонил)-тиенш1метил -3-(l-и(идaзoлмeтил )индoл полуфумарат, 7 Соединение получают, как описан в примере 4, использу  этил-5-бром метилтеноат вместо d-бром-п-толунитрила . Половинна  соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 119-121 С (из воды). Найдено,%: С 62,41; Н 5,10; N 9,91. 1/2 C,h,0, . Вычислено,%: С 62,40; Н 5,00; N 9,92. П р и м е р 27. (5-метокси карбонил)-фуранилметил -3-(1-имида золилметил)индол. Соединение получают, как описан в примере 4, использу  метил-5-хло метилфуроат вместо а -бром-п-толун рила. Продукт имеет т.пл. 97-99 С (из смеси толуол/петролейный эфир с- т.кип. бО-вО С). Найдено,%: С 67,97; Н 5,04; N 12,15. C,3Hi7 , Вычислено,%: С 68,05; Н 5,11; N 12,53. П р и м е р 28. (5-Карбокси )-тиеНИЛметил 1-3-(1-имидазолилме тил)индол. Соединение получают из l-l2-(5этоксикарбонил )-тиенилметил -3-(1имидазолилметил )индола по методике примера 24. Неочищенный продукт ра створ ют в небольшом избыточном кол честве 2 Н.раствора гидроокиси нат ри , фильтруют и продукт осаждают, добавл   уксусную кислоту, т.пл. 228-229с. Найдено,%: С 63,87; Н 4,47; N 12,21 . . Вычислено,%: С 64,09; Н 4,48; N 12,46. Быпо найдено, что соединени  фор мулы (1) селективно ингибируют дейс вие энзима тромбоксан-синтетазы без значительного ингибировани  действи простациклин-синтетазы или энзимов циклооксигеназы. Таким образом, эти соединени  имеют значение при лечении различных клинических состо ний которые характеризуютс  несбалансированностью простациклин тромбоксана А. По указанным ниже причинам эти состо ни  могут включать тромбоз , ишемическое заболевание сердца , систолический, временный ишемический приступ, мигрень и диабетическое перерождение сосудов. 4 Действие соединений ({хэрму.пы (1) на эпзим тромбоксан-синтетазы и энзимы простациклин-синтетазы и пиклооксигеназы определ лось с помощью следующих испытаний энзима в организме . Циклооксигеназа. Микросомы семенного пузырька барана выдерживали с арахидоновой кислотой (100 ммоль, 1 мин, ) дл  того, чтобы получить PGH и аликвоты реакционной смеси инжектировали в поток бикарбонат Кребса при 37С, содержащий смесь антагонистов и индометацин, который подвергают перфузии через виток, врезанный в полосу аорты кролика . Способность соединени  ингибировать энзим измер лась посредством сравнени  увеличени  изометрического давлени , обусловленного FGH и отсутствием испытуемого соединени , и с последующим предварительным выдерживанием энзима с испытуемым соединением в течение 5 мин. Простациклин (PG/2) синтетаза. Микросомы свиной аорты выдерживают (30 с, 22о с РСНги провод т биоиспытание аликвот. Образование PG/ определ ли косвенно, посредством измерени  снижени  давлени , индуцированного PGH 2 (сам PG/, не оказывает сжимайщего действи  на аорту). Это снижение может быть полностью предотвращено путем предварительной выдержки энзима с селективным ингибитором PG/ -синтетазы, 15-окси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое вещество предварительно выдерживают с энзимом в течение 5 мин и измер ют его способность предотвращать уменьшение давлени . Тромбоксан А (ТхА2)-синтетаза. Предварительно обработанные индометационом микросхемы человеческих тромбоцитов выдерживают (2 мин, () с PGH и аликвоты реакционной смеси подвергают перфузии через 2 витка, вставленных в аорту кролика и которые разделены задерживающей (2 мин) спиралью. Последн   необходима дл  того, чтобы осуществить селективное разложение более нестабильного тромбоксана А, тем самым обеспечива  возможность раздельного измерени  возросшего изометрического давени , обусловленного образующим хА г, и оставшимс  PGH. Испытуемое соединение предварительно выдерживают с энзимом в течение 5 мин и измер ют его способность ингнбировать эн зим тромбоксан-синтетазы по снижению ТхА -составл ющей в изометрическом давлении. Было показано, что предлагаемые соединени , испытанные таким образом способны селективно ингибировать энзим тронбоксан-синтетазы. Кроме указанных испытаний в организме дл  измерени  было описано ингибирование агрегировани  тромбоцитов крови человека, которое может служить дл  прогнозировани  клиничес кой эффективности соединений против тромбоза. Клинически эффективные средства - аспирин, а также сульфинпиразол показали при испытании в организме ингибирующую активность против различных агрегирующих агентов. Кроме того, бьш описан р д испытаний в организме животных дл  оценки потенциальных медикаментов против тромбоза. Внутривенна  инъекци  арахидоновой кислоты кролику приводила к смерти в результате сгруппировани  тромбоцитов и закупорки сосудов в легких. Б этом случае клинически эффективный аспирин, а также сульфинпиразон предохран ют кролика от смер ти в результате такой инъекции. Также было показано, что сульфинпиразон предотвращает агрегирование тром боцитов в дополнительном физическом нитке абдоминальной аорты в организме крыс. Эти соединени  могут назначатьс  перорально в Bi-ще таблеток или капсул , содержшцих единичную дозировку соединени  нар ду с такими эксципиен тамИ} как маисовый крахмал, карбонат кальи и  , дикальциевый фосфат, альгинова  кислота, лактоза, стеарат магни , Примогель или тальк. Обычно таблетки готов т совместным гранулированием ингредиентов с последующим прессованием полученной смеси, чтобы получить таблетки желаемого размера Капсулы обычно готов т совместным гранулированием ингредиентов с после дующим заполнением гранулами жестких желатиновых капсул соответствующего размера дл  того, чтобы получить желаемую дозировку. Кроме того, эти соединени  могут назначатьс  парэнтерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожной инъекцией. Яп  карэнтерапьного введени  лучше всего эти вещества использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества ,- такие как тонизирующее средство и регул торы рН. Эти соединени  можна добавл ть в дистиллированную воду, причем значение рН довод т до 3-6, использу  такие кислоты, как лимонную, молочную или хлористоводородную . Дл  обеспечени  изотоничности раствора к нему могут быть добавлены подход щие растворимые вещества , как например декстроза или соль. Полученный раствор можна стерилизовать , и его заполн ют в стерильные стекл нные пробирки соответствующего размера, содержащие необхо ,димое количество раствора. Соединени  этого изобретени  также могут вводитьс  путем вливани  парэнтеральной композиции, описанной выше, в вену. Дл  перорального введени  пациентам считаетс , что уровень суточной дозировки соединени  может измен тьс  от 0,1 до 20 мг/кг в сутки дл  типичного взрослого пациента (70 кг). Дл  парэнтерального введени  считают, что уровень суточной дозировки соединени  формулы (1) измен етс  от 0,01 до 0,5 мг/кг в сутки дл  типичного взрослого пациента. Таким образом, полагают, что таблетки или капсулы могут содержать 5 150 мг активного соединени  дл  перора ,пьного приема до 3 раз в сутки. Единичные дозировки дл  парэнтерального приема может содержать 0,5 35 мг активного соединени . Типична  пробирка может иметь объем 10 мл и содержать 5 мг активного вещества в 6-10 мл раствора. Однако лечащий врач может определить фактическую дозировку,котора  наиболее всего соответствует пациенту , причем она может измен тьс  в зависимости от возраста, веса и реакции пациента. Приведенные вьше дозировки  вл ютс  примерными дл  среднего пациента, они, конечно, могут, в отдельных случа х, быть больше или меньше рекомендуемых интервалов дозировок . Предлагаемые соединени , испытанные с использованием описанных вьш1е методик, способны селективно 111 ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы . Результаты этих испытаний приведены в табл.2, в которой даны мол р ные концентрации каждого вещества, которые вызывают 50%-ное изменение действи  соответствующего энзима нг изометрическое давление, т.е. вызы вает 50%-ное ингибирование действи  этого энзима. Приведенные в табл.2 материалы показывают, что все испытуемые соединени  вызывают 50%-ное ингибирова ние энзима тромбоксан-синтетазы при мол рной концентрации 1,0 10 или ниже, а некоторые соединени  вызыва ют 50%-ное ингибирование при концент рации или ниже. Среди испытанных дл  ингибировани  энзима простациклин-Синтетазы соединений ни одно не вызывало 50%-ного ингибировани  при мол рной концентрации меньше, чем 450-кратна  концентраци  дл  50%-ного ингибировани  энзима тромбоксан-синтетазы, зг.е. они были, по крайней мере, в 450 раз более сильными ингибиторами тромбоксан-синтетазы, чем ингибиторами простациклин-синтетазы, причем дл  многих соединений это соотношение во много раз больше. Полагают, что все предлагаемые соединени  при такого рода испытани х будут давать результаты в тех же пределах, что и дл  уже испытанных соединений. Соединени , полученные согласно предлагаемому способу, по меньшей мере, в четыре раза активной, а в некоторых случа х в .1000 раз активней , т.е. они оказывают подавл кнцее действие при концентраци х в 1000 раз меньших, чем 1-бутилимидазол,  вл ющийс  структурным аналогом. Воздействие на тромбоксан-синтета зу известных соединений, ниже приведена мол рна  концентраци  соединений , привод ща  к 50%-ному подавлению тромбоксан-синтетазы: имидазол N.NH 6,7 N-бензил-имидазол -N -CHrCeHs 4 N-бутил- имидазол N Н Полученные соединени  не токсичДанные LDj дл  моногидрата 1-(2карбоксиэтил )-2-11 (, l-имидaзoлил)этил индoлфyмapaтa приведены в табл.3. Формула изобретени  Способ получени  3-(I-имидазолилалкил индолов общей формулы где R - водород или -алкил; R - водород, С -С -алкил, Cj-C -циклоалкил или фенил, замещенный С -С -алкилом; Rj водород, С -С -алкил, С,-С - , алкокси, трифторметил, ди-(С -С -диапкил )-амино, хлор или бром; X - группа формулы -(CHjV-CHi -с«.-О СНг-Ор где п 1 и 2, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что осуществл ют взаимодействие соединени  формулы де R - R имеют указанные значеи  , акрилонитрилом в присутствии осноани  или с сильным основанием, с . оследующей реакцией полученного в езультате аниона с алкилирующим гентом формулы Вг - х - у де X имеет указанные значени ; У - , 3 где ()-алкил или CN, ролизуют полученное соединение нагревании с водным раствором и гид- чи при температуре 70-100С, с выдепри лением целевого продукта в свободном щело- виде или в виде соли. 127789414
    Таблица2
    15
    При- Мол рна  концентраци , выэымер вающа  50%-ное ингибирование
    Тромбоксан- ПростациклИИсинтетазы синтетазы
    Мыши
    самцы
    самки
    Крысы самцы
    самки Мышь Крыса
    1277894 I Продолжение табл. 2
    Таблица 3
    520 575
    850 1060
    Отсутствие смертности вплоть до дозы 3 г/кг
SU802891745A 1979-03-07 1980-03-05 Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1277894A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7908123 1979-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1277894A3 true SU1277894A3 (ru) 1986-12-15

Family

ID=10503707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802891745A SU1277894A3 (ru) 1979-03-07 1980-03-05 Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4273782A (ru)
JP (1) JPS55133380A (ru)
KR (1) KR850000760B1 (ru)
AR (1) AR227015A1 (ru)
AT (1) AT375366B (ru)
AU (1) AU516957B2 (ru)
BE (1) BE882113A (ru)
CA (1) CA1120479A (ru)
CH (1) CH649546A5 (ru)
CS (1) CS253702B2 (ru)
DD (1) DD149525A5 (ru)
DE (1) DE3008632A1 (ru)
DK (1) DK151884C (ru)
ES (2) ES489220A0 (ru)
FI (1) FI66860C (ru)
FR (1) FR2450832A1 (ru)
GR (1) GR67237B (ru)
HK (1) HK89884A (ru)
HU (1) HU184727B (ru)
IE (1) IE49542B1 (ru)
IL (1) IL59524A (ru)
IT (1) IT1218420B (ru)
KE (1) KE3467A (ru)
LU (1) LU82224A1 (ru)
MY (1) MY8500285A (ru)
NL (1) NL182959C (ru)
NO (1) NO152217C (ru)
NZ (1) NZ193052A (ru)
PH (1) PH15198A (ru)
PL (1) PL128296B1 (ru)
PT (1) PT70914A (ru)
SE (1) SE440778B (ru)
SG (1) SG67284G (ru)
SU (1) SU1277894A3 (ru)
YU (1) YU41911B (ru)
ZA (1) ZA801328B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414159A (en) * 1980-09-26 1983-11-08 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Vinyl ether monomers and polymers therefrom
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
KR840000529A (ko) * 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4460777A (en) * 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4478842A (en) * 1981-11-19 1984-10-23 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4436746A (en) 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4539410A (en) * 1982-09-30 1985-09-03 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
AT376436B (de) * 1982-11-05 1984-11-26 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
EP0239306B1 (en) 1986-03-27 1993-06-02 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazole esters
JPH0832679B2 (ja) * 1986-09-05 1996-03-29 理化学研究所 Ｎ―フタルイシド誘導体及びその製造法
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
EP0427860A1 (en) * 1989-03-31 1991-05-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
IE913204A1 (en) * 1990-09-13 1992-02-25 Beecham Group Plc Novel compounds
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
ZA929788B (en) * 1991-12-18 1993-06-22 Schering Corp Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring.
CA2109931A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
JPH0632913U (ja) * 1992-09-18 1994-04-28 三洋電機株式会社 床暖房用パネル
TR200002869T2 (tr) * 1998-03-31 2000-12-21 The Institute For Pharmaceutical Discovery,Inc. İkame edilmiş indolealkonik asitler.
AU2003297727A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
CN101142184A (zh) * 2004-10-12 2008-03-12 解码遗传Ehf公司 用于阻塞性动脉疾病的磺酰胺迫位取代的双环化合物
WO2007024944A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
RU2008149518A (ru) * 2006-05-16 2010-06-27 Декод Дженетикс, Ехф. (Is) Способ получения 7-(акрилоил) индолов
NZ574375A (en) 2006-07-22 2011-06-30 Oxagen Ltd 2-(5-fluoro-2-methyI-3-(2-(phenylsulfonyl)benzyl)-1H-indol-1-yl) acetic acid derivatives having CRTH2 antagonist activity
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
DK2250161T3 (da) 2008-01-18 2014-01-27 Atopix Therapeutics Ltd Forbindelser med CRTH2-antagonistaktivitet
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100022613A1 (en) * 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
JP2011509991A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
US8772495B2 (en) * 2008-05-23 2014-07-08 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP2014518223A (ja) * 2011-06-20 2014-07-28 アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド 化合物とその治療用途
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
WO2019191410A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors for the β-catenin / t-cell factor protein–protein interaction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (ru) * 1963-06-06
US3370063A (en) * 1964-10-05 1968-02-20 Mcneilab Inc Substituted dimethoxy indoles and method of making the same
US3621027A (en) * 1968-03-18 1971-11-16 Endo Lab 1-aminoalkyl-2,6-diaryl 4,5,6,7 tetrahydro-4-oxindales
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
DK376078A (da) * 1977-08-26 1979-02-27 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af amidazoler
US4140858A (en) * 1977-12-19 1979-02-20 Warner-Lambert Company 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production
EP0003901B1 (en) * 1978-02-24 1981-08-05 Pfizer Limited 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бкшер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, с.221 231. *

Also Published As

Publication number Publication date
SG67284G (en) 1985-03-15
FR2450832B1 (ru) 1983-04-22
JPS6141513B2 (ru) 1986-09-16
FI66860C (fi) 1984-12-10
NZ193052A (en) 1984-07-06
PL128296B1 (en) 1984-01-31
CH649546A5 (de) 1985-05-31
BE882113A (fr) 1980-09-08
HU184727B (en) 1984-10-29
ATA125780A (de) 1983-12-15
DK151884C (da) 1988-06-13
AU516957B2 (en) 1981-07-02
NO800650L (no) 1980-09-08
JPS55133380A (en) 1980-10-17
LU82224A1 (fr) 1980-06-06
NL182959C (nl) 1988-06-16
PT70914A (en) 1980-04-01
DE3008632A1 (de) 1980-10-16
PH15198A (en) 1982-09-17
NO152217B (no) 1985-05-13
DK151884B (da) 1988-01-11
YU41911B (en) 1988-02-29
YU61480A (en) 1983-12-31
CA1120479A (en) 1982-03-23
AU5623180A (en) 1980-09-11
ES496889A0 (es) 1982-08-01
PL222470A1 (ru) 1980-12-01
FI800672A (fi) 1980-09-08
KE3467A (en) 1984-11-09
MY8500285A (en) 1985-12-31
AT375366B (de) 1984-07-25
AR227015A1 (es) 1982-09-15
DE3008632C2 (ru) 1988-02-25
ES8205789A1 (es) 1982-08-01
US4273782A (en) 1981-06-16
CS253702B2 (en) 1987-12-17
HK89884A (en) 1984-11-23
IE800453L (en) 1980-09-07
IT1218420B (it) 1990-04-19
ES8104278A1 (es) 1981-04-01
GR67237B (ru) 1981-06-25
IE49542B1 (en) 1985-10-30
NO152217C (no) 1985-08-21
IT8020399A0 (it) 1980-03-06
ZA801328B (en) 1981-03-25
KR850000760B1 (ko) 1985-05-25
SE8001736L (sv) 1980-09-08
FR2450832A1 (fr) 1980-10-03
SE440778B (sv) 1985-08-19
ES489220A0 (es) 1981-04-01
IL59524A0 (en) 1980-06-30
KR830001928A (ko) 1983-05-19
NL8001351A (nl) 1980-09-09
FI66860B (fi) 1984-08-31
DK42580A (da) 1980-09-08
IL59524A (en) 1982-11-30
DD149525A5 (de) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
CA1126272A (en) Imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
US4532331A (en) 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
US4217357A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles
PL192029B1 (pl) Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
SK301992A3 (en) Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents
US4835154A (en) 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
US4634711A (en) Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US3982020A (en) Substituted benzylidene hydrazines for treating hyperglycemia, obesity and inflammation
US4743613A (en) Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
US5155123A (en) Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4882348A (en) 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4152440A (en) Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them
US4093725A (en) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazines
US4762850A (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4761415A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
JPH03501972A (ja) ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制剤
EP0246888A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4628059A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
US4581460A (en) Substituted 1-benzoyl-2-phenyliminoimidazolidine derivatives
GB2102795A (en) Indole derivatives
GB2101115A (en) Thromboxane synthetase inhibitors
US4707477A (en) Treating and preventing agent for ischemic cardiac disease and arrhythmia