NL8001351A - Nieuwe indolderivaten. - Google Patents

Description

*

* X

Nieuwe indolderivaten.

De uitvinding heeft betrekking pp nieuwe indolderi vaten en in het bijzonder op bepaalde 3-(imidazo1-1-ylalkyl)-indolen. Dergelijke verbindingen zijn in staat om selectief de werking van het thromboxan synthetase enzym te belemmeren zonder de 5 werking van het prostacycline synthetase of het cyclo-oxygenase enzym aanmerkelijk te belemmeren. De verbindingen kunnen derhalve bruikbaar zijn bij bijvoorbeeld de behandeling van thrombose# ische-mische hartziekte# beroerte, een voorbijgaande ischemische aanval, migraine en de vaatcomplicaties bij diabeten.

10 De uitvinding verschaft derhalve nieuwe verbin dingen met formule 1, waarin Rj waterstof of een korte keten alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen is, R2 waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een fenylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een korte keten 15 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor of broom, is, waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxygroep, trifluormethylgroep, di-(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen)aminogroep, fluor, 20 chloor of broom is, X een groep -(CH_) een groep met formule 7, 4 n formule 8 of formule 9 is, waarin n een geheel getal is van 1-3; Y een groep -CO^R^, -cONHRg, -CON(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen) 2, -CN, tetrazol-5-yl, -CONHCORg, -CONHCN of -C0NHS02Rg is, of, wanneer X een groep -(CH0) - is en n gelijk is aan 2 of 3, Y 25 een groep -NH2, -NHCORg, -NHC02(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen), -NHCONHRg, -NHSOjRg, -OH of een groep met formule 10 of formule 11 is, R^ waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 800 1 3 51 2 fenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl of pyridazinyl-groep is, Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een pyridylgroep of een fenylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een korte keten 5 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor of broom, is alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en biovoorlopers daarvoor.

De uitvinding verschaft derhalve een methode voor het verhinderen van de werking van het thromboxan synthetase enzym 10 bij een dier, met inbegrip van de mens, zonder dat daardoor de werking van prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzym daardoor aanmerkelijk wordt belemmerd, door toediening aan het dier van een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een farmaceutisch preparaat 15 dat een dergelijke verbinding of zout bevat, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare verdunner of drager.

De uitvinding verschaft verder een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding of zout bevat, 20 desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel of drager, ten gebruike bij de behandeling bij een dier, met inbegrip van de mens, om de werking van het thromboxan synthetase enzym te beleinneren, zonder in aanmerkelijke mate de werking te belemmeren van het prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzym. 25 De uitvinding heeft ook betrekking op een farma ceutisch preparaat dat een verbinding met formule 1 of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout in voor toediening geschikte vorm bevat, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel of drager.

30 De uitvinding heeft tevens betrekking op farma ceutisch aanvaardbare biovoorlopers van verbindingen met formule 1.

In deze beschrijving heeft de uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare biovoorloper" van een verbinding met formule 1 betrekking op een verbinding met een structuurformule die afwijkt 35 van de verbindingen met formule 1 maar die desondanks bij toediening 800 1 3 51 t Λ 3 aan een dier of mens,in het lichaam van de patiënt wordt omgezet in een verbinding met formule 1·

Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn zouten met zuren die far-5 maceutisch aanvaardbare anionen bevatten, bijvoorbeeld het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of bisulfaat, fosfaat of zuurfosfaat, acetaat, maleaat, fumaraat, lactaat, tartraat, citraat, gluconaat, succinaat of p-tolueensulfonaatzout.

Alkyl en aIkoxygroepen met 3 of meer koolstofato-men en alkanoylgroepen met 4 koolstof atomen kunnen recht of vertakt zijn.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen waarin Rj waterstof is, R^ waterstof of broom is en R2 waterstof, een isopropyl of cyclopropylgroep is, in het bijzonder 15 waarbij R^, en R^ ieder waterstof zijn. In een voorkeursgroep van verbindingen is X een groep -(CH2)n~, in het bijzonder -CH2~ of -(CH2)2-. In een andere voorkeursgroep van verbindingen is X een benzylgroep, in het bijzonder een 4-gesubstitueerde benzylgroep.

Voor Y wordt de voorkeur gegeven aan één van de groepen -COjH, -COjCHj-20 -CEj, -CONHj, -CONHCgHg, -NHCOCgH,., -NHSOjCgH,., -NHCONHCH3, -NHCONHC-H_ of tetrazolyl; waarbij in het bijzonder de voorkeur wordt b 5 gegeven aan -C02H en -CONHj.

In het bijzonder bevoorkeurde afzonderlijke verbindingen zijn 25 5-broom-l-carboxyethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol, l-carboxyethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol, l-carboxyethyl-2-cyclopropyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol, 1-(4-carboxybenzyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol, l-carboxymethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol, 20 l-carbamoylethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol, en 1-(4-carbamoylbenzyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een aantal verschillende manieren worden bereid: (1) bij één werkwijze volgens de uitvinding kun-35 nen de verbindingen met formule 1, waarin Rj, R2, R^, X en Y de 800 1 3 51 4 bovenstaande betekenis hebben, worden bereid uit de verbinding met formule 2, waarin Rj, Rj en R^ de bovenstaande betekenis hebben, maar R^ geen hydroxygroep mag zijn, door het uit de verbinding met formule 2 verkregen anion door gebruik van een sterke base te laten 5 reageren met een alkyleringsmiddel met formule 3, waarin hal staat voor chloor, broom of jood, X de bovenstaande betekenis heeft en Y een groep -CO^ (waarin R4 een korte keten alkylgroep met 1-4 kool-,stofatomen is), -cONHRg (waarin Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is), -CON(korte keten alkyl met 10 1-4 koolstof atomen) 2, -CN of, wanneer X een groep -(CHj^- is en n gelijk is aan 2 of 3, -NHCORg (waarin Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is) is en desgewenst gebruikelijke chemische omzettingsreacties toepast om de verbindingen met formule 1 te verkrijgen waarin Y de bovenstaande betekenis heeft 15 afwijkend van de hier direct aan voorafgaand gegeven betekenis in de verbinding met formule 3 en desgewenst de verbindingen met formule 1 waarin R^ een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen is, laat reageren met BBr^, waardoor verbindingen worden verkregen waarin Rg een hydroxygroep is, en desgewenst een farmaceutisch aanvaardbaar ~~ 20 zout van het produkt bereid.

Geschikte basen ten gebruike bij de vorming van het anion uit de verbinding met formule 2 zijn natriumamide of een alkalimetaalhydride; als base wordt de voorkeur gegeven aan natrium-hydride. De bromiden met formule 3 waarin hal broom is verdienen de 25 voorkeur als alkyleringsmiddelen. Voorbeelden van geschikte alkyle-ringsmiddelen zijn esters van broomalkaancarbonzuren, bijvoorbeeld ethyl broomacetaat, α-halogeentolueenderivaten, bijvoorbeeld o-broom-toluonitrile en ethyl a-broomtoluaat, en halogeenalkanoylaniline derivaten, bijvoorbeeld 3-chloorpropionanilide.

30 Bij een karakteristieke methode wordt de geschikte verbinding met formule 2 opgelost in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld droog dimethylformamide en daarna wordt voorzichtig natrium-hydride toegevoegd. Nadat de vorming van het anion voltooid is wordt dan het geschikte alkyleringsmiddel toegevoegd en de verkregen 35 oplossing wordt tot 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 800 1 3 51 *i~ * 5 reactiemengsel wordt dan uitgegoten in water en het verkregen mengsel wordt geëxtraheerd met een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat en de organische fase wordt gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor het gewenste produkt wordt verkregen, dat 5 zonodig gezuiverd kan worden door omkristalliseren of door chromato-graferen.

De bereiding van de uitgangsmaterialen met formule 2 wordt beschreven in Europese octrooiaanvrage 0003901.

(2) Verbindingen met formule 1, waarin X een groep 10 -{Ch2)2- is en Y een groep -CN is, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 2 met acrylonitrile in aanwezigheid van een base. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd met de verbinding met formule 2 en het acrylonitrile opgelost in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxan. Een sterke base, bijvoor-15 beeld benzyltrimethylammoniumhydroxyde, wordt dan toegevoegd en de verkregen oplossing wordt gedurende een uur of zo verwarmd, bijvoorbeeld op 50-60° C. Het produkt wordt geïsoleerd en verder desgewenst gezuiverd op de wijze als hierboven beschreven» (3) Verbindingen met formule 1, waarin Rj, R2, R3 20 en X de bovenstaande betekenis hebben, maar R3 geen hydroxy mag zijn, en Y een groep -C02R4 (waarin R4 een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is), -CONHR,., -CON(korte keten alkyl met 1-4 koolstof-atomen)2, -CN, of, wanneer x een groep -{CH2)n- is en n gelijk is aan 2 of 3, -NHC0Rg, - NHC02(korte keten alkyl met 1-4 koolstofato-25 men), -NHCONHR^ of -NHS02Rg (waarin Rg en Rg ieder een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep zijn) is, kunnen ook worden bereid uit een verbinding met formule 4, waarin R^, R2, R_, X en Y de bovenstaande betekenis hebben en Z een gemakkelijk verwijderbare groep is, door reactie met imidazool. Geschikte ver- 0 30 wijderbare groepen Z zijn -N(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen)., -Cl, -Br, en -OSO (korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen, 3 « fenyl, tolyl of p-methoxyfenyl)groepen. Z is bij voorkeur een © -n(CH3)3 groep.

In een karakteristieke methode worden de verbin-35 ding met formule 4 en imidazool samen onder terugvloeiing verwarmd 800 1 3 51 6 in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, gedurende ten-hoogste 6 uur, De oplossing wordt dan ingedampt en het produkt wordt desgewenst gezuiverd, bijvoorbeeld door chromatograferen en/of omkristalliseren.

5 De uitgangsmaterialen met formule 4 worden be reid uit een verbinding met formule 5, waarin en de bovenstaande betekenis hebben (en R^ geen hydroxygroep mag zijn), door eerst de groep -X-Y in te voeren volgens de methoden zoals beschreven bij de werkwijzen (1) of (2) hierboven. Andere methoden kunnen ook wor-10 den gebruikt, bijvoorbeeld invoering van de substituent, wanneer -X-Y een groep -(CH2)3(X>2R4 is, kan tot stand worden gebracht door reactie met -butyrolacton bij 200° C (zie Annalen, 1955, 596, 158), in het geval dat R^ een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, gevolgd door verestering.

15 De imidazolylalkyl-substituent op de 3-plaats wordt dan ingevoerd overeenkomstig de algemene methode als beschreven in Europese octrooiaanvrage 0003901 als boven genoemd, bijvoorbeeld door een Mannich reactie met een aldehyde RjCKO in aanwezigheid van een di-korte keten alkylamine, bijvoorbeeld dimethylamine, gevolgd 20 door quatemeren, bijvoorbeeld met methyl jodide, waardoor de verbinding met formule 4 wordt verkregen waarin z een groep -N(CH^)3 is.

De verbindingen met formule 5 zijn bekende verbindingen of ze worden volgens overeenkomstige methoden bereid.

(4) Verbindingen waarin X een groep -(CH2)n- is 25 (waarin n gelijk is aan 2 of 3) en Y een aminogroep is, kunnen worden bereid uit de verbinding met formule 2 als boven genoemd (vooropgesteld dat R geen hydroxygroep is), door alkyleren met een ver-binding met formule 6, waarin Q een verwijderbare groep is, bijvoorbeeld chloride, bromide, jodide, -oso2(korte keten alkyl, fenyl, 30 tolyl, of p-methoxyfenyl). Jodide of metaalsulfonyl zijn de bij voorkeur gebruikte verwijderbare groepen. De reactie wordt uitgevoerd door eerst het anion van de verbinding met formule 2 te vormen door reactie met natriumhydride zoals hierboven beschreven en vervolgens de verbinding met formule 6 toe te voegen. De reactie, die 35 gekatalyseerd kan worden door toevoegen van natriumjodide, is in het 800 1 3 51 * »' 7 algemeen binnen 24 uur voltooid bij kamertemperatuur. Het produkt kan dan worden geïsoleerd door verwijdering van het oplosmiddel en zuiveren, desgewenst voorafgaande aan de verwijdering van de ftaloyl-groep, teneinde het vrije amine te verschaffen. De ftaloylgroep kan 5 worden verwijderd met behulp van standaard technieken voor de verwijdering van deze groep, bijvoorbeeld door een oplossing van het met ftaloyl beschermde produkt met hydrazinehydraat onder terugvloeien te verwarmen in ethanol gedurende verscheidene uren en het vrije amine wordt dan geïsoleerd en gezuiverd volgens gebruikelijke metho-10 den.

(5) Verbindingen met formule 1, waarin R^ een hydroxygroep is, kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige verbinding waarin een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstof-atomen is, door reactie met boortribromide. Deze reactie wordt op 15 gebruikelijke wijze uitgevoerd, bijvoorbeeld door overmaat boortribromide toe te voegen aan een oplossing of suspensie van het alkoxy-indol in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloorme-thaan. Na verscheidene uren bij kamertemperatuur wordt methanol toegevoegd om overmaat reagens te vernietigen en het hydroxy-gesubsti-20 tueerde produkt wordt dan geïsoleerd en gezuiverd volgens gebruikelijke methoden zoals hierboven beschreven.

(6) Natuurlijk kunnen bepaalde groepen Y worden verkregen door chemische omzettingsreacties en deze mogelijkheden zijn de vakman bekend. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met for- 25 mule 1, waarin Y een carboxygroep is, worden verkregen door hydrolyse van de overeenkomstige esters, waarin Y een groep ~C°2R4 is 60 R4 een korte keten alkylgroep is. Het zuur kan worden omgezet in verschillende derivaten, bijvoorbeeld vorming van het zuurchloride of imidazolide, gevolgd door reactie met ammoniak, levert de amiden, 30 waarin Y een groep -CONH2 is. Op overeenkomstige wijze levert reactie van het zuurchloride of imidazolide met een korte keten alkyl (met 1-4 koolstofatomen)amine verbindingen, waarin Y een groep -CONHRj. is en Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 kool stof at omen is, of een reactie met een di-korte keten alkylamine levert verbin-35 dingen waarin Y een groep -CON(korte keten alkyl met 1-4 koolstof- 800 1 3 51 8 atomen)2 is of een reactie net een cycloalkylamine, aniline of heterocyclisch amine levert verbindingen waarin Y een groep -CONHR^ is en R5 een cycloalkyl, fenyl of heterocyclische groep is,

De amiden, waarin Y een groep -CONH2 is, kunnen 5 ook worden bereid door hydrolyse van de verbinding met formule 1 waarin Y een cyaangroep is, bijvoorbeeld door gebruik van koud geconcentreerd zoutzuur in het geval van de alkylnitrilen, waarin X een groep -(CEL) - is of alkalisch waterstofperoxyde in het geval

M XI

van de arylnitrilen waarin X een groep »et formule 7 is. Krachtiger 10 alkalische hydrolyse van het nitrile kan ook worden gebruikt om de overeenkomstige zuren te verschaffen, waarin Y een carboxygroep is, of in plaats daarvan kan de tetrazol-5-ylring worden opgebouwd door reactie van het nitrile met een azide, bijvoorbeeld natriumazide.

Verbindingen waarin Y een groep -CONHCORg, 15 -CQNHSOjRg of -CONHCN is, kunnen worden verkregen door behandeling van het overeenkomstige zuurimidazolide met een geschikt carbonamide, sulfonamide of cyaanamide bij een temperatuur in het traject van 100-150° c. in het geval van verbindingen waarin Y een groep -CONHSCLR. of -NHCN is, wordt het produkt dikwijls geïsoleerd in de 2 o 20 alternatieve hydroxyimino tautomere vorm.

Op overeenkomstige wijze levert acyleren of sul- fonyleren van een verbinding met formule 1, waarin Y een aminogroep met een korte keten alkanoyl (met 2-5 koolstofatomen)chloride, een cycloalkanoyl(met 4-7 koolstofatomen)chloride, aroylchloride, pico- 25 loylchloride of korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen of arylsul- ..

fonylchloride de overeenkomstige verbinding waarin Y een groep -NHCOR- of -NHSO-R- is en R- de bovenstaande betekenis heeft. In 6 2 6 6 plaats daarvan levert acyleren van een verbinding met formule 1 waarin Y een aminogroep is met een korte keten alkanoyl(met 2-5 30 koolstofatomen), cycloalkanoyl(met 4-7 koolstofatomen), aroyl of picoloylimidazolide, verkregen uit het geschikte zuur door reactie met Ν,Ν-carbonyldiimidazool, de overeenkomstige verbinding waarin Y een groep -NHCORg is en Rg de bovenstaande betekenis heeft. Reactie van het amine met kaliumi socyanaat of een korte keten alkyl(met 1-4 35 koolstofatomen), aryl of heterocyclisch isocyanaat levert weer 800 1 3 51 « 4 « 9 verbindingen waarin Y een groep -NHCONHRg is. De laatstgenoemde verbindingen kunnen ook worden bereid door opeenvolgende behandeling van het amine met N,N1-carbonyldiimidazool en ammoniak of een geschikt amine. Reactie van het amine met een korte keten alkyl-5 chloorformiaat levert verbindingen waarin Y een groep -NHCC>2(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen) is.

Verbindingen waarin Y een cyaanguanidine of aryl-sulfonylguanidinegroep is, kunnen worden bereid door opeenvolgende behandeling van de verbinding met formule 1, waarin Y een amino-10 groep is, met een dialkylaminodithiocarbonaat derivaat met de formule (CB3S)2ONCN of (CH3S)2C*NS02Ph, gevolgd door additie van een verbinding met de formule R^NHj.

Hydrolyse van de verbindingen waarin Y een groep -NHCORg is en Rg een korte keten alkylgroep of een fenylgroep is, 15 kan omgekeerd worden gebruikt voor de bereiding van verbindingen waarin Y een groep -NHj *-s·

Verbindingen waarin Y een tetrazolylgroep is, worden bereid uit het cyaanderivaat door reactie met natriumazide en ammoniumchloride.

20 Verbindingen met formule 1, waarin X een groep -(CH2)n- is, en n gelijk is aan 2 of 3 en Y een groep -OH is, kunnen worden verkregen door reductie van de overeenkomstige verbinding waarin n gelijk is aan 1 of 2, Y gelijk is aan -COjR^ 611 R4 een korte keten alkylgroep is, met behulp van lithiumaluminiumhydride.

25 Al deze reacties zijn volkomen gebruikelijk en de methoden en omstandigheden om ze uit te voeren zijn de vakman bekend, net als andere mogelijkheden en variaties.

De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid voΙ-ΙΟ gens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door de vrije base in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, te laten reageren met een oplossing die één equivalent van het gewenste zuur in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ether, bevat. Het zout slaat in het algemeen uit de oplossing neer of wordt door verdempen van het oplos-35 middel teruggewonnen.

800 1 3 51 10

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding een asymnetrisch koolstofatoom bevatten, omvat de uitvinding de racemische mengsels en de gescheiden D- en L-optisch actieve isomere vormen* Dergelijke vormen zijn volgens gebruikelijke methode te 5 isoleren, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie van een zout met een geschikt optisch actief zuur, bijvoorbeeld wijnsteenzuur.

De verbindingen met formule 1 blijken selectief de werking van het thromboxan synthetase enzym te belemmeren zonder 10 in aanmerkelijke mate de werking van het prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzym te belemmeren. Derhalve zijn de verbindingen van belang voor de behandeling van verschillende klinische toestanden, die worden gekenmerkt door een verstoorde balans van prostacycline/thromboxan a2< Om de hieronder vermelde redenen beho-15 ren tot deze toestanden thrombose, ischemische hartziekte, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, migraine en de vaatcomplicaties bij diabeten.

Uit onderzoekwerk is gebleken, dat in de meeste weefsels het hoofdprodukt van het arachidonzuur metabolisme één van 20 twee instabiele stoffen is, thromboxan A2 (TxA2) of prostacycline (PGI2). (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1976* 263* 663* Prostaglandins, 1976, 12_, 897). In de meeste gevallen zijn de prostaglandinen PGE2, PG?2 en PGD2 betrekkelijk ondergeschikte nevenprodukten van dit biosynthetische verloop. De ontdekking van 25 thromboxan A2 en prostacycline heeft het begrip van vaathomeostasis aanzienlijk verhoogd, prostacycline is bijvoorbeeld een krachtige vaatverwijder en belemmeraar van plaatjesaggregatie en in dit laatste opzicht is het de krachtigste endogene stof die tot nu toe ontdekt is. Het prostacycline synthetase enzym ligt in de endothele 30 laag van de vaten en wordt gevoed door endoperoxyden die vrijkomen uit bloedplaatjes die in aanraking komen met de vaatwand. Het aldus gevormde prostacycline is belangrijk voor het voorkomen van plaatjesafzetting op vaatwanden (Prostaglandins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17* Nature, 1978, 273, 765).

35 Thromboxan A2 wordt gesynthetiseerd door het 800 1 3 51 11 thromboxan synthetase enzym, dat bijvoorbeeld in bloedplaatjes zit. Thromboxan is een krachtige vasoconstrictor en aggregatie bevorderende stof. Als zodanig zijn de werkingen daarvan direct tegengesteld aan die van prostacycline. Wanneer om een of andere reden 5 prostacycline vorming door de vaten belemmerd wordt, dan worden de endoperoxyden die door plaatjes gevormd worden, die in aanraking komen met de vaatwand, omgezet in thromboxan, maar worden deze niet doelmatig omgezet in prostacycline (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 12, 3). Wijziging van het prostacycline/thromboxan evenwicht 10 ten gunste van laatstgenoemde stof zou kunnen leiden tot plaatjes-aggregatie, vaatkrampen (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135,

Am. J. Cardiology, 1978, 41, 787) en verhoogde gevoeligheid voor atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216), Het is ook bekend dat bij experimentele atherosclerose de prostacycline opwekking wordt onder-15 drukt en thromboxan A2 vorming wordt verhoogd (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 en 1035). Daardoor wordt thromboxan A2 als oorzakelijk middel beschouwd bij "variant angina", myocardiale infarcten, plotselinge hartdood en beroerte (Thromb. Haemostatis, 1977, 38, 132).

Uit onderzoekingen met konijnen is gebleken, dat ECG wijzigingen 20 die karakteristiek zijn voor deze aandoeningen werden veroorzaakt bij directe injectie van vers bereid thromboxan in het hart van de dieren (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N- Kharasch en J. Pried, Academie Press 1977, blz. 189). Deze techniek wordt als een uniek diermodel beschouwd van de hartaanvallen 25 van coronair patiënten en is gebruikt on te laten zien dat toediening van een verbinding waarvan wordt aangenomen dat deze de werkingen van thromboxan A^ tegengaat, de konijnen beschermt tegen de nadelige gevolgen van thromboxan A^ injectie. Een ander gebied waar een verstoring van het evenwicht van pgi2/txa2 een bijdragende 30 factor wordt beschouwd is dat van migraine. De migraine hoofdpijn wordt in verband gebracht met veranderingen in intra en extra cerebrale bloedstroom, in het bijzonder een voorafgaande aan de hoofdpijn optredende vermindering van cerebrale bloedstroom gevolgd door uitzetting in beide vaatgebieden tijdens de hoofdpijnfase.

35 Voorafgaande aan de ontwikkeling van de hoofdpijn 800 1 3 51 12 zijn de bloedspiegels van 5-hydroxytryptamine verhoogd en dit doet het optreden veronderstellen van in vivo aggregatie en afgifte van het amine uit de plaatjesopslag. Het is bekend, dat de bloedplaatjes van migraine patiënten gemakkelijker aggregeren dan die van normale 5 individuen (J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101), Bovendien is nu verondersteld, dat niet alleen een abnormaal gedrag van de plaatjesfunctie een hoofdfactor is bij de pathogenese van migraine aanvallen maar dat dit in feite hun voornaamste oorzaak is (Lancet (i), 1978, 501). Derhalve zou een geneesmiddel, dat 10 selectief de plaatjesfunctie modificeert om thromboxan A2 vorming te belemmeren een aanmerkelijk nut verschaffen bij de migraine therapie.

Abnormaliteiten van het plaatjesgedrag zijn vermeld bij patiënten met diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 28, 394, 15 Lancet, 1978 (i), 235). Het is bekend, dat diabetische patiënten bijzonder gevoelig zijn voor microvaatcomplicaties, atheroscleroee en thrombose en plaatjeshyperreactiviteit is verondersteld de oorzaak te zijn van dergelijke angiopatie. Plaatjes van diabetische patiënten vormen verhoogde hoeveelheden TxB^ en malondialdehyde 20 (Symposium "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy”, Leeds U.K., april 1977). Er is ook aangetoond dat bij ratten met experimentele diabetes de vaatprostacycline produktie wordt belemmerd en TxA2 synthese uit de plaatjes verhoogd is (IV International Prostaglandins Conference, Washington, D.C., mei 1979). Derhalve 25 wordt het verstoorde evenwicht tussen prostacycline en TxA2 verantwoordelijk geacht voor de microvaatcomplicaties bij diabetische patiënten. Een TxA2-synthetase belemmerende factor zou derhalve voor klinisch gebruik van nut zijn voor het voorkomen van deze vaatccmplicaties.

30 Aspirine en de meeste andere niet-steroide anti- inflammatoire geneesmiddelen belemmeren het cyclo-oxygenase enzym.

De werking daarvan bestaat uit het afsluiten van de vorming van de pgg2/h2 endoperoxyden en daardoor vermindert het zowel de prosta-cyclinespiegel als de thromboxan A2 spiegel. Aspirine en daarop 35 gelijkende geneesmiddelen zijn klinisch beoordeeld op het voorkomen 800 1 3 51 t 13 van beroerten en hartaanvallen (New England and J. Med. 1978, 299, 53, 1978, 1188, Stroke, 1977, £, 301).

Ofschoon enige bemoedigende resultaten zijn verkregen met deze geneesmiddelen, zou een verbinding die specifiek 5 thromboxan vorming belemmert en de biosynthese van prostacycline onaangetast laat, van groter belang zijn voor deze klinische aandoeningen (Lancet (ii) 1978, 780).

De werking van de verbindingen met formule 1 of het thromboxan synthetase enzym en het prostacycline synthetase 10 en cyclo-oxygenase enzym is gemeten met de volgende in vitro enzym proeven: 1. Cyclo-oxygenase.

Microsomen uit de zaadzakjes van rammen (Biochemistry, 1971, 1Ό, 2372) worden geincubeerd met arachidonzuur 15 (100 ^mol, 1 min., 22° C) om PGH^ te vormen en monsters van het reactiemengsel worden geïnjecteerd in een stroom van Krebs-bicarbo-naat bij 37° C (dat een mengsel bevat van antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) en indomethacine (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451), dat over een spiraalvormig gesneden strook konijnen aorta stroomt 20 (Nature 1969, 223, 29). Het vermogen van een verbinding om enzym te belemmeren wordt gemeten door de toename te vergelijken vui de iso-metrische spanning die veroorzaakt wordt door PGHj in afwezigheid van de proefverbinding en na voorincubatie vein het enzym met de onderzochte verbinding gedurende 5 min.

25 2. Prostacycline (PGI.J synthetase.

Varkens aorta microsomen (Nature, 1976, 263, 663) worden geincubeerd (30 sec., 22° C) met pgh^ dat gevormd is zoals beschreven onder 1) en monsters worden biologisch onderzocht zoals beschreven in 1). PGI^ vorming wordt indirect bepaald door de afname 30 te meten van de pgh2 veroorzaakte spanning (PGI^ zelf veroorzaakt geen samentrekken van de aorta). Deze afname kan volledig worden voorkomen door voorincubatie van het enzym met de selectieve PGI^ synthetase belemmerende factor, 15-hydroxyarachidonzuur (Prostaglandins, 1976, 12, 715). De proefverbinding wordt dan voorgelncu-35 beerd met het enzym gedurende 5 min. en het vermogen om de afname 800 1 3 51 14 van de spanning te voorkomen wordt gemeten.

3. Thromboxan (TxA^) synthetase.

Met indomethacine voorbehandelde menselijke plaatjes microsomen (Science# 1976# 193# 163) worden gelncubeerd 5 (2 min., 0° c) met PGH2 (bereid zoals in 1) en monsters van het reactiemengsel laat men over twee konijnen aorta spiralen stromen die gescheiden zijn door een vertragingsspiraal (2 min.}. Deze laatste is nodig om de selectieve afbraak van het instabielere thromboxan (Proc. Nat. Acad. Sci.# 1975# 72# 2994) mogelijk te 10 maken, waardoor het mogelijk wordt om verhoogde isometrische spanning tengevolge van het gevormde TxA^ en het resterende PGHj afzonderlijk te meten. De proefverbinding wordt voorgeincubeerd met enzym gedurende 5 min. en het vermogen daarvan om het thromboxan synthetase enzym te belemmeren wordt gemeten als zijn vermindering 15 van de TxA^ component van de isometrische spanning.

Verbindingen volgens de uitvinding die op deze marnier zijn onderzocht blijken in staat te zijn om selectief het thromboxan synthetase enzym te belemmeren.

Naast het bovenstaande is een in vitro proef voor 20 het meten van de belemmering van menselijke bloedplaatjesaggregatie beschreven en deze kan gebruikt worden voor het voorspellen van klinische anti-thrombotische doelmatigheid (Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp, Med., 1976, 126, 171), Beide klinisch werkzame middelen aspirine en sulfinpyrazon vertonen belemmerende werking in vitro 25 tegen verschillende aggregatie veroorzakende middelen bij deze proef.

Een aantal in vivo proeven bij dieren zijn ook beschreven voor het beoordelen van mogelijke anti-thrombotische geneesmiddelen. Intraveneuze injectie van arachidonzuur veroorzaakt 30 de dood bij konijnen door het veroorzaken van klonteren van plaatjes en embolie-vorming in de longen. Ook hier beschermen zowel het klinisch werkzame aspirine (Agents and Actions, 1977, 1, 481) en sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) het konijn tegen de dodelijke werking van de injectie. Sulfinpyrazon blijkt ook de 35 aggregatie van plaatjes te voorkomen in een buiten lichamelijke lus 80 0 1 3 51 15 van de buik aorta van ratten in vivo (Thromb. Diathes, Haem., 1973, 30, 138).

De verbindingen kunnen oraal worden toegediend in de vorm van tabletten of capsules die een eenheidsdosis van de 5 verbinding bevatten tezamen met excipiënten zoals maïszetmeel, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat, alginezuur, lactose, raagnesium-stearaat, "Primogel" (handelsmerk) of talk, De tabletten worden karakteristiek bereid door granuleren van de bestanddelen met elkaar en het samenpersen van het verkregen mengsel tot tabletten van de 10 gewenste grootte. Capsules worden karakteristiek bereid door granuleren van de bestanddelen met elkaar en afvullen daarvan in harde gelatine-capsules van de geschikte maat die de gewenste dosering bevatten.

De verbindingen kunnen ook parenteraal worden 15 toegediend, bijvoorbeeld door intramusculaire, intraveneuze of sub-cutane injectie. Voor parenterale toediening worden ze het beste gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing, die andere opgeloste stoffen kan bevatten, zoals spannings- en pH-instellers.

De verbindingen kunnen worden toegevoegd aan gedestilleerd water en 20 de pH kan worden ingesteld op 3-6 met behulp van een zuur, zoals citroenzuur, melkzuur of zoutzuur. Voldoende opgeloste stoffen, zoals dextrose of zout kunnen worden toegevoegd om de oplossing isotonisch te maken. De verkregen oplossing kan dan worden gesteriliseerd en worden afgevuld in steriel glasflacons van een geschikte 25 grootte die het gewenste volume oplossing kern bevatten. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegediend als infuus van een parenterale formulering zoals hierboven beschreven in een ader.

Voor orale toediening aan mensen wordt aangenomen, 30 dat het dagelijke doseringsniveau van een verbinding volgens de uitvinding 0,1-20 mg/kg/dag dient te bedragen voor een karakteristieke volwassen patiënt (70 kg). Voor parenterale toediening wordt aangenomen dat het dagelijkse doseringsgehalte van een verbinding met formule 1 0,01-0,5 mg/kg/dag bedraagt voor een karakteristieke 35 volwassen patiënt. Zo bevatten tabletten of capsules in het algemeen 800 1 3 51 16 5-150 mg van de actieve verbinding voor orale toediening tot drie keer daags. Doseringseenheden voor parenterale toediening zullen 0,5-35 mg bevatten van de actieve verbinding. Een karakteristieke flacon kan een 10 ml flacon zijn die 5 mg actieve verbinding bevat 5 in 6-10 ml oplossing.

Het zal natuurlijk duidelijk zijn dat in ieder geval de geneesheer de feitelijke dosering bepaalt, die het geschiktst is voor het individu en deze zal variëren afhankelijk van leeftijd, gewicht en respons van de patiënt. De bovenstaande doseringen zijn 10 voorbeelden voor de gemiddelde patiënt, maar er kunnen natuurlijk individuéle gevallen zijn waarin hogere of lagere doseringstrajecten hun voordeel bieden.

Verbindingen volgens de uitvinding die onderzocht zijn met behulp van de hierboven beschreven methoden blijken in 15 staat te zijn om selectief het thromboxan synthetase enzym te belemmeren. De resultaten van deze proeven zijn samengevat in onder staande tabel, die de molaire concentratie vermeldt van iedere verbinding die een 50 %-ige verandering veroorzaakte in de werking van het betreffende enzym op isometrische spanning, dat wil zeggen een 20 50 %-ige belemmering veroorzaakte van de werking van dat enzym.

Voorbeeld Molaire concentratie die 50 % belemmering veroorzaakt van (1) Thromboxan synthetase (3) Prostacycline synthetase 25 I 1,8 x 1θ“8 2,4 x 10~5 IV 4,8 x 10"9 2,2 x 10~6 VII 1,6 x 10“10 MO"4 X 1,2 x 10“8 >10~4 XI 4,0 x 10-11 710'4 3Q XIII 2,0 x 10“9 1,0 x 10"4 XIV 3,7 x 10-li 4,0 x 10“5 XX 1,8 x 10"12 >1θ"4 -10 -4 XXIII 8,0 x 10 >10 -10 -4 XXIV 1,6 X 10 1U >10 * -- XXV 2,4 x 10~9 >10”4 35 800 1 3 51 17

Voorbeeld Bolaire concentratie die 50 % belemmering veroorzaakt van (1) Thromboxan synthetase (3) Prostacycline synthetase XXVII 1,.4 x 1θ“7 1,0 X ΙΟ-4 XXVIII 6,0 x ίο"9 7,0 x 10”5 XXXVIII 1,3 X 10“7 XLII 3,4 x ÏO"11 4,5 x 1θ“5 XLVI 2,1 x 10"9 XLVII 5,5 x 10"9 4,0 x ÏO-5 XLVIII 1,0 x 10“9 1,0 x io"4

De in de tabel aangegeven resultaten laten zien, dat alle verbindingen die onderzocht zijn een 50 % belemmering van 15 het thromboxan synthetase enzym veroorzaakten bij een molaire concentratie van 1,0 x 10~7 of minder en verscheidene veroorzaakten 50 % belemmering bij concentraties van 10 19 of minder.

Van de verbindingen die onderzocht zijn op het belemmeren van het prostacycline synthetase enzym veroorzaakte er 20 geen een 50 % belemmering bij een molaire concentratie van minder dan 450 x groter dan die bij deze 50 % belemmering veroorzaakten voor het thromboxan synthetase enzym, dat wil zeggen dat ze allen tenminste 450 x sterker als belemmeraars voor thromboxan synthetase optreden dan voor prostacycline synthetase en dat vele krachtiger 25 waren met een aanzienlijk grotere factor.

Aangenomen wordt dat alle verbindingen volgens de uitvinding bij onderzoek op deze manier resultaten verschaffen binnen het traject van de reeds onderzochte verbindingen. De bereiding van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding wordt nader toege-30 licht in onderstaande voorbeelden.

Voorbeeld I

1-(2-Cyaanethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indolfumaraat.

Een 40 %-ige oplossing van benzyltrimethylammo-35 niumhydroxyde in methanol (0,5 ml) werd toegevoegd aan een suspensie 800 1 3 51 18 van 3-(imidazol-1-ylmethyl)indol (1,97 g) in dioxan (25 ml) dat acrylonitrile (2,0 ml) bevatte, waardoor een heldere oplossing werd verkregen. De oplossing werd 30 min. op 50-60° C verwarmd waarna men deze liet afkoelen en een nacht lang bij kamertemperatuur liet 5 staan. Vervolgens werd de oplossing uitgegoten in water en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water en gedroogd (NajSO^). Verdampen van het oplosmiddel leverde l-cyaanethyl-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol (2,50 g) als een olie.

10 De olie werd opgelost in een paar ml ethanol en een kleine overmaat van een verzadigde oplossing van fumaarzuur in ether werd toegevoegd. Het neerslag werd afgefiltreerd en uitgekristalliseerd uit butaan-2-on/petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor l-(2~cyaanethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indolfumaraat met smpt.

15 167-169° c werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 61,93; H 4,99; N 15,14; C,-H,.N..C.H.O. vereist: C 62,28; H 4,95; N 15,29.

15 14 4 4 4 4

Voorbeeld II

20 1-(2-Cyaanethyl)-3-/”1-(imidazol-l-yl)ethylJTindolfumaraat.

Behandeling van 3-/ 1-(imidazol-l-yl)ethyl_/indol met acrylonitrile volgens de methode van voorbeeld I leverde een olie, die gezuiverd werd door chromatograferen op siliciumdioxyde-25 gel. Elutie met chloroform leverde het produkt als een olie. Een gedeelte werd behandeld met fumaarzuur op de wijze als beschreven in voorbeeld I en de verkregen vaste stof werd uitgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 1-(2-cyaanethyl)-3-V 1-(imidazol-l-yl)-ethyl /indolfumaraat met smpt. 128-129° C werd verkregen.

30 Analyse %:

Gevonden: C 62,80; H 5,33; N 14,48; C.-H.-H..C.H.O. vereist: C 63,15; H 5,30; N 14,73.

16 16 4 444 35 80 0 1 3 51

Voorbeeld III

1-(2-Cyaanethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)-5-methoxyindol.

19

Behandeling van 3-(imidazol-1-ylmethyl)-5-me-5 thoxyindol met acrylonitrile en zuivering van het ruwe produkt als beschreven in voorbeeld II leverde 1-(2-cyaanethy1)-3-(imidazol-1 -ylmethyl)-5-methoxyindol met sopt. 130° C (uit chloroform/ petroleum-ether (kpt. 60-80° O).

Analyse %: 10 Gevonden: C 68,22; H 5,72; N 19,99; C16H16N4° vere^stï c 68»55; H 5,72; N 19,99.

Andere l-(2-cyaanethyl)indol homologen zijn op overeenkomstige wijze bereid uit het geschikte 3-(imidazol-1-ylmethyl )indol. In alle gevallen werd het ruwe produkt gedeeltelijk 15 gezuiverd door chromatograferen op siliciumdioxydegel met behulp van chloroform als elutiemiddel en het werd zonder verdere kenmerking gebruikt als uitgangsmateriaal voor de voorbeelden XII-XXII en XXVIII-XXXVII.

De bereiding van de 3-(imidazol-1-ylmethyljindol 20 uitgangsmaterialen wordt beschreven in Europese octrooiaanvrage 0003901 met uitzondering van 5-chloor-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol dat als volgt werd bereid:

Een oplossing van 5-chloorgramine (3,73 g) en imidazool (1,22 g) in xyleen (20 ml) werd 3 uur onder terugvloeien 25 en daarna gekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met tolueen, gevolgd door petroleumether en daarna uitgekristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en petroleumether (kpt. 60-80° C), waardoor 5-chloor-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (3,50 g), snapt. 195-197° C, werd verkregen.

30 Analyse %:

Gevonden: c 62,48; H 4,31; N 18,09; C12H10C*N3 vere*st: C 82,20; H 4,35; N 18,14.

35 800 1 3 51 voorbeeld ιν 1-(4-Cyaanbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)Indol.

20 3-(Imidazol-l-ylmethyl)indol (4,93 g) werd opge-5 lost in droog N,N-dimethylformamide (25 ml) en de oplossing werd tot 0° C gekoeld. Natriumhydride (1,2 g van een 50 %-ige dispersie in olie) werd in gedeelten onder roeren toegevoegd en het mengsel werd 30 min. bij 0° C geroerd. Een oplossing van ct-broom-p-toluo-nitrile (4,90 g) in droog N,N-dimethylformamide (10 ml) werd in 2 10 min. onder roeren toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna uitgegoten in water. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de gecombineerde extracten werden gewassen met water en gedroogd (NajSO^). Verdampen van het oplosmiddel leverde een olie die gechromatografeerd werd op 15 siliciumdioxydegel. De kolom werd eerst geëlueerd met een mengsel van chloroform en petroleumether (kpt. 60-80° C) (1:1) om enige onzuiverheden en minerale olie te verwijderen en het zuivere pro-dukt werd vervolgens geëlueerd met behulp van een mengsel van chloroform en methanol (95:5). Indampen van het eluaat leverde een olie 20 (7,25 g) die bij staan uitkristalliseerde. De vaste stof werd omge kristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor 1-(4-cyaanbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)-indol met smpt. 127-129° C werd verkregen.

Analyse %: 25 Gevonden: C 76,55; H 5,15; N 17,80.

C-.H.-N. vereist: C 76,90; H 5,16; N 17,94.

20 16 4

Voorbeeld V

1-(2-Cyaanbenzyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

30 Deze verbinding werd bereid op de wijze als be schreven in voorbeeld IV met gebruikmaking van a-broom-o-toluonitrile in plaats van a-broom-p-toluonitrile. Het produkt bezat een smpt. van 135-136,5° c (uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° c)). Analyse %: 35 Gevonden: C 77,10; H 5,22; N 17,92; 800 1 3 51 ·· \ 21 C20H16N4 vere*st: C ^6,90; H 5,16; N 17,94.

Voorbeeld VI

1-(3-Cyaanbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indolfumaraat.

5 De2e verbinding werd bereid op de wijze als be schreven in voorbeeld IV met gebruikmaking van a-broom-m-toluonitrile in plaats van a-broom-p-toluonitrile. Eet fumaraatzout bezat een smpt. van 156-158° C (uit isopropanol/petroleumether (kpt. 60-80° C)). Analyse %: 10 Gevonden: C 67,01; H 4,70; N 12,95; c-ïnH«£Mü«CjH.O. vereist: C 67,28; H 4,71; N 13,08, 20 16 4 4 4 4

Voorbeeld VII

1-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol hemifumaraat, 15 Deze verbinding werd bereid op de wijze als be schreven in voorbeeld IV met gebruikmaking van ethyl(a-broom-p-tolu-aat) in plaats van a-broom-p-toluonitrile. Het hemifumaraatzout bezat een smpt. vu 120-122° C (uit isopropanol/petroleumether met kpt. 60-80° C), 20 Analyse %:

Gevonden: C 68,61; H 5,37; N 9,76.

C22H21N3°2,l5C4H4°4 vereist: c 69r°5; H 5,55; N 10,07.

Voorbeeld VIII

1 - (4-Ethoxycarbonylbenzyl )-3-( imidazol-1 -ylmethyl) -5-methoxyindol.

25

Deze verbinding werd bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld IV met gebruikmaking van 3-(imidazol-l-ylmethyl)-5-methoxyindol en ethyl (a-broom-p-toluaat) als uitgangsmaterialen. Het fumaraatzout hemihydraat bezat een smpt. van 113-114° C.

30 Analyse *:

Gevonden: C 63,10; H 5,29; N 7,28; C23H23N3°3*C4H4°4‘^2° vereisti c 53,02; H 5,48; N 8,16.

35 800 1 3 51

Voorbeeld IX

1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indolfumaraat.

22 (i) Posforoxychloride (10 ml) werd druppelsgewijze 5 onder koelen toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-(3-carboxy-propyl)indol (100 g) in ethanol (750 ml). De oplossing werd 8 uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna ingedampt. Het residu werd gedestilleerd waardoor 1-(3-ethoxycarbonylpropyl)indol (95,0 g) werd verkregen met kpt. 164-170° C/2 mm.

10 (ii) Dimethylaminehydrochloride (8,5 g) werd opge lost in 40 %-ige waterige formaldehyde-oplossing (7,9 g) en de verkregen oplossing werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan l-(3-ethoxycarbonylpropyl)indol (23,1 g) met zodanige snelheid dat de temperatuur niet boven 35° C steeg. Het mengsel werd 3 uur bij 15 kamertemperatuur geroerd en daarna uitgegoten in een oplossing van natriumhydroxyde (4,5 g) in water (50 ml). Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 150 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met water en gedroogd (^220^ · Verdampen van het oplosmiddel leverde een olie die gefractioneerd werd gedestil-20 leerd. De fractie die kookt bij 162-170° C/0,1 mm werd verzameld waardoor 1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-3-dimethylaminoethyl-indol (2,8 g) werd verkregen* (iii) Methyljodide (1,70 g) werd toegevoegd aan een oplossing van l-(3-ethoxycarbonylpropyl)-3-dimethylaminomethyl- 25 indol (2,80 g) in droge ether (100 ml). Het mengsel liet men 18 uur bij 0° C staan en filtreerde daarna af waardoor 3-/_ 1-(athoxycarbo-nylpropyl)indolylmethyl_7trimethylammoniumjodide (4,30 g) met smpt. 154-156° c, werd verkregen.

Analyse %; 30 Gevonden: C 50,10; H 6,36; N 6,57; C18H27IN2°2 vereist: C 50'46; H 6,35; N 6,54.

(iv) Een oplossing van 3-/ 1-(3-ethoxycarbony1-propyl)indolylmethyl Ztrimethylammoniumjodide (3,30 g) en imidazool (0,53 g) in ethanol (50 ml) werd 6 uur onder terugvloeiing verwarmd.

35 De oplossing werd afgefiltreerd en ingedampt en het residu werd 800 1 3 51 23 gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. Elutie met chloroform leverde eerst wat onzuiverheid gevolgd door zuiver produkt. Indampen van de produkt bevattende fracties leverde een olie (0,35 g) die werd opgelost in ether en behandeld werd met een geringe overmaat 5 van een etherische oplossing van fumaarzuur. Het vaste produkt werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether waardoor 1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)-indolfumaraat (0,20 g) met saq?t. 116-118° c werd verkregen.

Analyse %: 10 Gevonden: C 61,58; H 5,92; N 9,81; C18H21N3°2*C4H4°4 vereist: c 61 »81' H 5'90'' N 9>83·

Voorbeeld X

l-Ethoxycarbonylmethyl-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

15 Deze verbinding werd bereid op de wijze als be schreven in voorbeeld IV met gebruikmaking van ethylbroomacetaat in plaats van a-broom-p-toluonitrile. Het produkt had een smpt. van 123-124° c (uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° c)).

Analyse %: 20 Gevonden: C 67,51; H 6,03; N 14,68; C,_H,_N,0o vereist: C 67,82; H 6,05; N 14,83.

16 17 3 2

Voorbeeld XI

1-(2-Carboxyethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indolfumaraat monohydraat.

25 Een mengsel van 1-(2-cyaanethyl)-3-(imidazol-1- ylmethyl)indol (1,0 g) en 10 %-ige waterig kaliumhydroxyde (10 ml) werd onder terugvloeiing gedurende 2 uur verwarmd waardoor een heldere oplossing werd verkregen. De oplossing werd net aangezuurd met azijnzuur en daarna ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd 30 op siliciumdioxydegel. Elutie met een mengsel van chloroform en methanol (1:1) leverde eerst een kleine hoeveelheid onzuiverheid, gevolgd door het zuivere produkt. Indampen van het produkt bevattende eluaat leverde een olie, die werd opgelost in het minimum volume ethanol. Een geringe overmaat van een verzadigde ethanolische oplos-35 sing van fumaarzuur werd toegevoegd en het mengsel werd met ether 800 1 3 51 24 verdund. Het neerslag werd door filtreren verzameld en omgekristalliseerd uit methanol waardoor 1-{2-carboxyethyl)-3-(imidazol-1-yl-methyl)indolfumaraat monohydraat (0,45 g),smpt. 161-163° C, werd verkregen.

5 Analyse %:

Gevonden C 56,67; H 4,82; N 9,97;

^15^15^3^2*C 56,57; H 5,25; N 10,42. Voorbeelden XII-XXII

Andere 1-(2-carboxyethyl)indol homologen die op 10 overeenkomstige wijze uit de geschikte l-(2-cyaanethyl)indolen werden bereid, zijn vermeld in tabel A. In sommige gevallen kristalliseerde het ruwe produkt na aanzuren uit en was chromatograferen niet nodig. Voorbeeld XX werd gezuiverd door oplossen in waterig natrium-hydroxyde, affiltreren en opnieuw neerslaan van het produkt met 15 azijnzuur.

800 1 3 51 f w H s ajaSBBBBWBBBB Jp » a » a a a 8 Abb tJ" Φ i 1 to

O

a oj

<y>yiUitnmwiatBB!BB B

I I I i I I ω q 5 I? 2 8 3 ω Ο Βω B ω ω *»” :9 HJ> μ* η» H* *-**“*►* *“* NJ1-* M 32

oo ιοοοοοόόόιλοιο ~ f g B

* 0.®»βΟΝΛ<ΛΟΐη ΟΛ CH

ω vocovo-^vq-ouiovg -¾ > sj •ovOOO—ioocoM''J S p rt

Μ ΜΜΜΜΜ3Β®3 HO

rt ft ft ft ft ft ® to Q ® h· a

3* S' 3· 3“ 3* 5* rt ο M s J

S I S » οι a» n* y rt 3* <qh g 53333® » » Ut* 0 000003 »5 I» Η Μ Μ Η* Η H 0 ft 0 Oft ^ V* Η Η ^ ®

as N H H

tO ® ® 0 H

0 S £ 1« 8 * Si I a ®

H

ίη ui yiui υιιησϊσ» c\ ® U\ C\ ο ο o\ O <n O' O' o _

Os OS μ» μ» U) Q itk u ΌΌ Ό Co U> UI t£i0 tO 10 Ό CO Π Ej > ·» ·.» »* » % * « *<» ·> * »· » ' ’ < ® Μ o s| m UlO to 10 03-0 03 ΓΟ (Jiun CO Ο Λ.Λ CO to 03* ο os ΛΟ Η. ω oo MM to ro h. to ωο vo ω to to H 3

ft H

H- *<s to ® Ο Φ I^it^ Οι ^ UI UI Φ UI 9lO\UtUI AA UMSI m 91 3“ ^ ^ ^ > > »' < ^ ^ ^ ^ ^ a ^ !_» o OO CTlO «J >J O VD oo 0003 to UI CO CO OO (t * ωο u» -o y»oj too en oo ui—a ο ω ο mo ui -o c w to § |_μ^ M· t— H* I-* t—* Η» 1-» Η» -* »-* I-» I*»!-» 1--1- I— f* _ toto toto ωω ^ ω Λ >u Λ4="Η-Η*ωωωωΛ^ ζ® μ μ oo cos' oo cow οό wo υιω ·μο tow ® i-**j «go 4kto ^ jk ωσι ω o\ to ui com -oo ω <n w w ^ w W W W W W w U·

(D

to w 80 0 1 3 51

Voorbeeld xxill l-Carboxymethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

26 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)-5 indol (0,98 g) werd opgelost in ethanol (10 ml) en een oplossing van natriumhydroxyde (0,35 g) in water (2 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna ingedampt, het residu werd opgelost in 5 ml water en de oplossing werd net aangezuurd met azijnzuur. De oplossing werd tot droog ingedampt en 10 het residu werd geroerd met een weinig water en het mengsel werd gefiltreerd waardoor l-carboxymethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,65 g) met smpt. 218-220° C, dat oploopt tot 223-224° C bij omkristalliseren uit water werd verkregen.

Analyse %; 15 Gevonden: C 65,47; H 5,11; N 16,19; C14H13N3°2 vereist! c 65»87'· H 5,13; N 16,46.

Voorbeeld XXIV

1-(4-Carboxy benzyl)-3-(imidazol-1-ylmethy1)indol.

20 1-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)- indol (1,53 g) werd opgelost in ethanol (25 ml) en een oplossing van natriumhydroxyde (0,2 g) in water (5 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna ingedampt.

Bet residu werd opgenomen in water en de oplossing werd net aange-25 zuurd met azijnzuur. Er vormde zich een gomachtig neerslag dat bij krassen vast werd. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en omgekristalliseerd uit ethanol waardoor 1-(4-carboxybenzyl)- 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,76 g) met smpt. 234-235° C, werd verkregen.

30 Analyse %:

Gevonden: C 72,32; H 4,96; N 12,67; C20H17N3°2 vereist: C 72'49? H 5>17' N 12,68.

35 800 1 3 51

Voorbeeld xxv 1-(3-Carboxybenzyl)-3-(imidazo1-1-ylmethy1)indol.

27 1-(3-Cyaanbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol 5 (1,0 g) werd opgelost in ethanol (5 ml) en een oplossing van kalium- hydroxyde (0,5 g) in water (5 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna opgewerkt op de wijze als beschreven in voorbeeld XI, waardoor 1-(3-carboxybenzyl)-3-{imi-dazol-l-ylmethyl)indol (0,70 g) met smpt. 201,5-203,5° C (uit etha-10 nol), werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 72,16; H 5,19; N 12,66; C2QH17N302 vereist: C 72,49; H 5,17; N 12,68.

Voorbeeld XXVI

15 1-(4-Carboxybenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)-5-methoxyindol.

Deze verbinding werd bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIV met gebruikmaking van 1-(4-ethoxycarbo-nylbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)-5-methoxyindol als uitgangsmate-20 riaal. Het ruwe produkt werd gezuiverd door op te lossen in een minimum volume van een ln natriumhydroxyde-oplossing, gevolgd door filtreren en opnieuw neerslaan met azijnzuur. Het zuivere produkt bezat een smpt. van 232-233° C.

Analyse %: 25 Gevonden: C 69,79; H 5,30; N 11,63; C21H19N3°3 vere;*sti c 69,41; H 5,43; N 11,36.

Voorbeeld XXVII

1-Carbamoylmethyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

30 Geconcentreerd ammoniumhydroxyde (10 ml, s.g.

0,880) werd toegevoegd aan een oplossing van 1-ethoxycarbonylmethyl- 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,50 g) in ethanol (5 ml) en het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd af-gefiltreerd, gewassen met water, gedroogd en omgekristalliseerd uit 35 ethanol/petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor l-carbamoylrnethyl-3- 800 1 3 51 28 (imidazol-l-ylmethyl)indol (0,24 g), smpt. 211-212° C, werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 65,65? H 5,58; N 21,69; 5 C14H14N4° vereist; c 66#12; H 5,55; N 22,04.

Voorbeeld XXVIII

1- (2-Carbamoylethyl)-2-isopropyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

1-(2-Cyaanethy1)-2-isopropyl-3-(imidazol-1-ylme-10 thyl)indol (2,0 g) werd opgelost in geconcentreerd zoutzuur (10 ml) en de oplossing liet men 18 uur bij kamertemperatuur staan. Deze werd voorzichtig basisch gemaakt met verdunde natriumhydroxyde-oplos-sing en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml).

De gecombineerde ethylacetaat extracten werden gewassen met water 15 en gedroogd (Na2so4). Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. Elutie met een mengsel van chloroform en methanol (95:5) leverde in het begin een kleine hoeveelheid onzuiverheid en daarna zuiver produkt. Indampen van de produkt bevattende fractie leverde een gom, dat bij tritureren 20 met ethanol vast werd. De vaste stof werd omgekristalliseerd uit ethanol/petroleumether (kpt. 60-80° c), waardoor l-(2-carbamoylethyl)- 2- isopropyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (1,03 g),smpt. 169-171° C, werd verkregen.

Analyse %: 25 Gevonden: C 69,54? H 7,25; N 18,12; C,_H..N.O. vereist: C 69,64; H 7,14; N 18,05, 18 22 4 4 voorbeelden xxix-xxxvn

Andere l-(2-carbamoylethyl)-indol homologen, bereid uit het geschikte l-(2-cyaanethyl)indol, op de wijze als be-30 schreven in voorbeeld XXVIII, zijn samengevat in tabel B.

800 1 3 51 29 Λ *U Λ Λ ^ α οο^Ο'ί*· ο\(θ ιπφ θ'® '^f·· s^1 f** •τι ιό in co cm ^voooiflcor'f'^a'OO"-· «hvo u 2 V > ·. «. kk »» »» »* »* ‘ ‘ β” σι σι in ιο coco coco coco wie void 0 ,-1,-1,-4.-1 ,-4,-4 ,-1,-1 ,-1,-) «-4—4 ,-4,-1 H ^ Λ * £

Mm (T) <βι H IS Ort (*lrt ISO ΙίΟ dlfl OO

«η «η oeo t'Hr^ior'COrr^-ip'-m m in s, a « ·. «. * » »% „ ** - · " “·_» _*·_*

Jjj ¢(5 ic m (Q(5 (oio (oio min ij ^

At

3-S

to

H

® r*> cm ρ» n ho coco oh hio no © vf u in d cm cm oioipnoirn^fin-Hma) m ** QM K >. > ·. V » » — ·.«. « «· » » · »· <u M N η Cl PIP) flCI ¢11 IDlfi 10 £ 10 vo r- r* vovo vovo vo 10 min mm m in ]P ww w w «·* ^ ·—’ w

s. i I

fi to 5 -j AJ · T* U 9 -P + H 4? μ n, a O >- m η O - vf _ +J 5 Λ +i _j m CM h w ο At as O 5 51 $. g*~ «" 35 »r §

il t Üü > 8S Η > I

38 § 8¾¾ I H% I I 3 U H J5 Q. g CO At ?ι Ο i 5 ζ1 n w o, 4J 0 § t O £ J2 0 Λ Λ Η

“Ξι EO 9 MOM 41 Jj ft 4J 4J 4J

a o sfwHioaswwwKW w , ®

J H

11¾ 8

So 3 cm at m cm vo cm w cm ft U »i co © m m cm *-j * JJ iH ,-4 ,-4 »-l «-4 ,-1 m HO K I I I t I I » 5 w 01 cm cn co in ο rn c*· g ο ω οι cm m cm *h cm a »-i»-t ,-* ή ^ ^-1 0*

CM

m

H E

w n m y h n ^ fc M O U ffl ? u ' m El I I li a ®E E U m in in in vo in

E

pT1 EU° E E E E E _ S

EC

Γ0

p[H EE y E E E E E E

ir) Η H

Η H H > ^ W H

0) « HHHW>>>

o MX X x x X X X X

S g s it it s s fi s s 8 > 800 1 3 51

Voorbeeld XXXVIII

1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

30 1-(4-Cyaanbenzyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol 5 (1,0 g) werd opgelost in ethanol (10 ml) en daaraan werden 30 %-ig waterstofperoxyde (5 ml) en 6n natriumhydroxyde (5 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 2 uur bij 50° C geroerd en daarna uitgegoten in water. Het vaste produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water en omgekristalliseerd uit ethanol waardoor 1-(4-carbamoylben-10 zyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,65 g) met smpt. 173-175° C werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 72,63; H 5,54; N 16,29; C20H18N4°4 vereist: C 72»71' H 5*49? N 16,96.

15 Voorbeeld XXXIX

1-/ 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl_/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

Oxalylchloride (0,50 g) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 1-(2-carboxyethyl)-3-(imidazol-l-yl-20 methyl)indol (1,0 g) in droge chloroform (10 ml). Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna ppgewarmd op een stoombad gedurende 10 min. en tot droog ingedampt. De resterende olie werd opnieuw opgelost in droge chloroform (5 ml) en ethylamine (5 ml) in droge chloroform (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 25 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna ingedampt. 2n Natrium hydroxyde werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride (3 x 25 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water, gedroogd (MgS04) en ingedampt, waardoor een vaste stof werd verkregen die werd omgekristalliseerd uit petroleumether 30 (kpt. 60-80° C) waardoor l-/~2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl_/-3-(imidazol-l-ylmethyl) indol (0,25 g), met smpt. 128° C werd verkregen. Analyse %;

Gevonden: C 68,89; H 6,73; N 18,63; C17H20N4° vereist: c 68'89* H 6'80'* N 18/91 · 35 800 1 3 51 31

Voorbeeld XL

1-/ 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl__/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-fumaraat.

5 Achtereenvolgende behandeling van 1-(2-carboxy- ethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met oxalylchloride en daarna met dimethylamine overeenkomstig de methode van voorbeeld XXXIX leverde een olie, die gechromatografeerd werd op siliciumdioxydegel. Elutie met chloroform leverde een olie die werd opgelost in ether en behan-10 deld werd met een overmaat van een etherische oplossing van fumaar-zuur. Het vaste produkt werd verzameld en omgekristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en ethylacetaat waardoor 1-/ 2-(N,N-di-ethylcarbamoyl)ethyl_7-3-(imidazol-1-ylmethyl)indolf umaraat met smpt. 124° C werd verkregen.

15 Analyse %:

Gevonden: C 62,55; H 6,26; N 12,62; .O.C-H-O. vereist: C 62,71; H 6,41; N 12,72.

19 24 4 444

Voorbeeld XLI

l-/“2-(N-Feny1carbamoyl)ethy1_/ -3-{imidazol-l-ylmethyl)indol.

20 3-(Imidazol-l-ylmethyl)indol (1,97 g) werd opgelost in droge N,N-dimethylformamide (50 ml) en de oplossing werd tot 0° C gekoeld. Natriumhydride (0,55 g van een 50 %-ige dispersie in olie) werd in gedeelten onder roeren toegevoegd en het mengsel werd 25 30 min. bij 0° C geroerd. Een oplossing van 3-chloorpropionanilide (1,83 g) in droog Ν,Ν-dimethylformamide werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd en het verkregen mengsel werd 2 uur bij 0° c geroerd en daarna 18 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd ingedampt en water werd aan het residu toegevoegd. Het vaste produkt 30 werd afgefiltreerd, gewassen met chloroform om onzuiverheden te verwijderen en oragekristalliseerd uit methanol waardoor 1-/ 2-(N-fenylcarbamoyl)ethyl__/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (1,20 g) met smpt. 254-255° C werd verkregen.

Analyse %: 35 Gevonden: C 73,14; H 5,82; N 15,88; C21H20N4° vereist: c 73,23; H 5'85' N 16,27.

800 1 3 51

Voorbeeld XLII

1-/ 2-(Tetrazol-5-yl)ethyl_7-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

32

Een mengsel van l-cyaanethyl-3-(imidazol-1-ylme-5 thyl)indol (2,50 g), natriumazide (3,25 g) en ammoniumchloride (2,67 g) in N,N-dimethylformamide (25 ml) werd 18 uur op een stoombad verwarmd en daarna tot droog ingedampt* Water werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform (2 x 50 ml). De gecombineerde chloroform extracten werden gedroogd (Na2sc>4) en ingedampt, 10 waardoor een gom werd verkregen dat op siliciumdioxydegel werd gechromatografeerd. Elutie met een mengsel van chloroform en methanol (15:1) leverde in het begin wat onzuiverheden en daarna het zuivere produkt. Indampen van de produkt bevattende fractie leverde een gom, dat bij staan uitkristalliseerde, De vaste stof werd omge-15 kristalliseerd uit ethylacetaat dat een spoor methanol bevatte, waardoor 1-Γ2 - (tetrazol-5-yl) ethyl_7-3-(imidazol-1 -ylmethyl) indol (0,45 g) met smpt. 180-181° C, werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 61,43; H 5725; N 33,59; 20 C15H15N? vereist: C 61,42; H 5,15; N 33,43.

Voorbeeld XLIII

1-/ 4-(Tetrazol-5-yl)benzyl_/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

Behandeling van 1-(4-cyaanbenzyl)-3-(imidazol-1-25 ylmethyl)indol met natriumazide en ammoniumchloride overeenkomstig de methode van voorbeeld XLII leverde l-/~4-(tetrazol-5-yl)benzyl_/- 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 187-188° C (uit ethanol/ethyl-acetaat).

Analyse %: 30 Gevonden: C 67,27; H 4,66; N 27,53; C20H17N7 vere*st: c 67'59» H 4»82; N 27,58.

Voorbeeld XLIV

1-(2-Hydroxyethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

35 Een suspensie van 1-ethoxycarbonylmethy1-3- 80 0 1 3 51 33 (imidazol-l-ylmethyl)indol (1,42 g) in droge tetrahydrofuran (30 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,19 g) onder een stikstof deken. Het mengsel werd 6 uur onder roeren onder terugvloeiing verwarmd en daarna afge** 5 koeld waarna aanvullende 0,19 g lithiumaluminiumhydride werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog 3 uur onder roeren en onder terugvloeiing verwarmd en daarna afgekoeld. Water (0,4 ml) werd voorzichtig onder roeren en koelen toegevoegd gevolgd door 5n natrium-hydroxyde-oplossing (0,4 ml) en nog eens 1,2 ml water. Het mengsel 10 werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel, en geëlueerd met een mengsel van chloroform en methanol (20:1) om een vaste stof te verschaffen. Omkristalliseren uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° c) leverde 1-(2-hydroxyethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,55 g) 15 met smpt. 134-135° C.

Analyse %:

Gevonden: C 69,75; H 6,25; N 17,46; C14H15N3° vereistï c 69f69t s 6*27; N 17,42.

Voorbeeld XLV

20 1-(3-Aminopropyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

(i) 3-(Imidazol-l-ylmethyl)indol (3,94 g) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (50 ml) en de oplossing werd behandeld met natriumhydride (1,00 g van een 50 %-ige dispersie 25 in olie) op de wijze als beschreven in voorbeeld IV. Aan de oplossing van het anion werd bij 0° C natriumjodide (3,0 g) en N-(3-broompro-pyl)ftaalimide (5,36 g) in 10 min. toegevoegd. Het mengsel werd daarna bij kamertemperatuur gedurende 20 uur geroerd en tot droog ingedampt. Het residu werd op siliciumdioxydegel gechromatografeerd.

30 De kolom werd eerst geëlueerd met petroleumether (kpt. 40-60° C) om minerale olie te verwijderen en daarna met chloroform om het produkt te verwijderen. Het chloroform eluaat werd ingedampt waardoor een visceuze gom werd verkregen dat zuiver genoeg was voor verdere reactie. Een gedeelte werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing werd 35 behandeld met een overmaat fumaarzuur in ethylacetaat. De vaste stof 800 1 3 51 34 werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethylacetaat dat een spoor ethanol bevatte, waardoor 1-(3-ftaalimidopropyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indolfumaraat werd verkregen met smpt. 166-167° c. Analyse %t 5 Gevonden: C 64,56; H 4,78; N 11,09; C„BorkN.O .C.B.O. vereist: C 64,79; H 4,83; N 11,20.

23 20 4 2 4 4 4 (ii) Een oplossing van het produkt uit de voorgaande trap (1,15 g) en hydrazinehydraat (0,17 g) in ethanol (30 ml) werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Bet verkregen mengsel werd 10 afgekoeld en afgefiltreerd. Bet filtraat werd ingedampt en het residu werd opgenomen in chloroform en het mengsel werd gefiltreerd. Bet filtraat werd ingedampt waardoor 1-(3-aminopropyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol werd verkregen als een olie, die direct zonder verdere zuivering werd gebruikt in de volgende voorbeelden XLVI-15 XLVIII.

Voorbeeld XLVI

N-Methyl-N' -/ 3-/ 3- (imidazol-l-ylmethyl) indol-l-yl_/propyl_/ ureum.

Hethylisocyanaat (0,29 g) werd druppelsgewijze 20 toegevoegd aan een oplossing van 1-(3-aminopropy1)-3-{imidazo1-1-ylmethyl)indol (1,27 g) in chloroform (25 ml) en de oplossing werd 2h uur onder terugvloeiing verwarmd. De oplossing werd tot droog ingedampt en het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde-gel. De kolom werd eerst geélueerd met chloroform om onzuiverheden 25 te verwijderen en daarna met een mengsel van chloroform en methanol (20:1). Indampen van de produkt bevattende fracties leverde een gom dat bij staan uitkristalliseerde. De vaste stof werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat dat een spoor methanol bevatte, waardoor N-methyl-N'3-/_ 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl_7propyl_/ureum 30 (0,48 g) met smpt. 123-124°. C, werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 66,17; H 7,00; N 22,62; C17H21N5° vereists C 65»57? H 6f50; N 22,49.

35 800 1 3 51 35

Voorbeeld XLVII

N-Fenyl-N' -£"3-{3- (imidazol-l-ylmethyl) indol- 1-yl j propyl__/ureum.

Behandeling van 1-(3-aminopropyl)-3-(imidazol-1-5 ylmethyl)indol met fenylisocyanaat op de wijze als beschreven in voorbeeld XLVI leverde N-f enyl-N'-[_ 3-[3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl|propyl__7ureum met smpt. 177-178° c (uit ethylacetaat dat een spoor methanol bevatte).

Analyse %: 10 Gevonden: C 70,36; H 6,12; N 18,76; C22H23N5° vere*sti c 70'75; H 6,21; N 18,76.

Voorbeeld XLVIII

1-(3-Benzeensulfonylaminopropyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

15 Een mengsel van l-(3-aminopropyl)-3-(imidazol-l- ylmethyl) indol (1,27 g) en benzeensulfonylchloride (0,88 g) in pyridine (15 ml) werd 2 uur op een stoombad verwarmd en daarna tot droog ingedanrot. Het residu werd behandeld met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en het mengsel werd geëxtraheerd met 20 ethylacetaat (2 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water en gedroogd (Na£30^). Het oplosmiddel werd ingedampt en het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. De kolom werd eerst geëlueerd met chloroform teneinde een kleine hoeveelheid onzuiverheden te verwijderen en daarna werd het produkt geëlueerd 25 met een mengsel van chloroform en methanol (20:1). Indampen van de produkt bevattende fracties leverde een olie, die bij staan uitkristalliseerde. Het produkt werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat dat een spoor methanol bevatte, waardoor l-(3-benzeensulfonylamino-propyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,58 g) met smpt. 130-131° c, 30 werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 63,71; H 5,58; N 14,03; C21H22N4°2S vereist: c 63,93; H 5,62; N 14,20.

35 800 1 3 51

Voorbeeld XLIX

1-(2-Aminoethyl)-3 - (imidazol-l-ylmethyl) indol.

36 (i) Opeenvolgende behandeling van 3-(imidazol-l-5 ylmethyl)indol met natriumhydride en 2-(4-tolueensulfonyloxy)ethyl- ftaalimide volgens de methode van voorbeeld XLV leverde een produkt, dat gechromatografeerd werd op siliciumdioxydegel. Elutie met een mengsel van chloroform en methanol (20:1) leverde zuiver 1-(2-ftaal-imidoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 167-168° C (uit 10 ethanol).

(ii) Behandeling van het produkt uit de eerste trap met hydrazine in ethanol volgens de methode van voorbeeld XLV (ii) leverde 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol als een olie» die direct zonder verdere zuivering werd gebruikt in de vol- 15 gende voorbeelden L t/m LXIII.

Voorbeeld L

N-Methyl-N'-{2-/_~3-imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl_/ethyl}ureum mono-hydraat.

20 Behandeling van 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-yl methyl )indol met methylisocyanaat volgens de methode van voorbeeld XLVI leverde een vaste stof, die gezuiverd werd door omkristalliseren uit ethylacetaat waardoor N-methyl-N'-{2-/_ 3-(imidazol-l-ylmethyl)-indol-1 -yl_/ethyl}ureum monohydraat met smpt. 85-86° C, werd verkre-25 gen.

Analyse %:

Gevonden: C 60,85; H 6,63; N 22,26; C16H19N5OH2° vereistj c 6°r93; H 6,71; N 22,21.

Voorbeeld Li 30 N-Fenyl-N'-{2-/“3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-1-yl_7e thyl}ureum.

Behandeling van 1-(2-aminoethyl)-3-amidazol-l-yl-methyl)indol net fenylisocyanaat op de wijze als beschreven in voorbeeld XLVI leverde een vaste stof, die gezuiverd werd door omkristal-35 liseren uit ethylacetaat dat een spoor methanol bevatte, waardoor 800 1 3 51 37 N-fenyl-N'-·[2-/_ 3-(imidazol-1 -ylmet hyl)indol-1 -yl__/ethyl}ureum met smpt. 198-199° C werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 69,91; H 6,01; N 19,74; 5 C2lH21N5° vereist: c 7°/17; H 5,89; N 19/49.

Voorbeeld lii N-{2-/ 3-(Imidazol-1-ylmethvl)indol-1-yl__/ethyl)ureum.

Een oplossing van kaliumcyanaat (0,20 g) in water 10 (0,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van l-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol (0,48 g) in ln zoutzuur (2,0 ml) bij kamertemperatuur. De verkregen oplossing werd 30 min. bij kamertemperatuur geroerd en daarna basisch ingesteld door toevoeging van vast natriumbicarbonaat. Er werd een gom gevormd, 15 dat bij staan uitkristalliseerde. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water, gedroogd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor N-{2-£ 3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl_/ethyl}ureum (0,29 g) met smpt. 153-154° c werd verkregen.

20 Analyse %:

Gevonden: C 63,44; H 6,10; N 24,39; C.«-H,_NcO vereist: C 63,58; H 6,05; N 24,72.

15 17 b

Voorbeeld LUI

1-(2-Benzeensulfonylaminoethy1)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

25

Behandeling van 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol met benzeensulfonylchloride in pyridine overeenkomstig de methode van voorbeeld XLVIII leverde l-(2-benzeensulfonyl-aminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 166-167° C (uit 30 ethylacetaat).

Analyse %:

Gevonden: C 62,94; H 5,33; N 14,38; C2oH2oN4°2S vereist: C 63,13; H 5,30; N 14,73.

35 80 0 1 3 51

Voorbeeld LIV

1-(2-Benzoylaminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol.

38

Behandeling van 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-5 ylmethyl)indol met benzoylchloride in pyridine overeenkomstig de methode van voorbeeld XLVIII, leverde 1-(2-benzoylaminoethy1) - 3-(imidazol-1-ylmethyl)indol met smpt. 245-246° C (uit methanol). Analyse *:

Gevonden: C 73,44; H 6,00; N 15,92; 10 C-.H--N.0 vereist: C 73,23; H 5,85; N 16,27.

21 20 4

Voorbeeld LV

1-(2-Acetylaminoethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

Azijnzuuranhydride (0,20 g) werd druppelsgewijze 15 toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol -1-ylmethyl) indol (0,48 g) in droge chloroform (10 ml) bij kamer-temperatuur. De oplossing werd 10 min. geroerd en daarna ingedampt. Het residu werd geroerd met waterige natriumbicarbonaatoplossing en het vaste produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water, gedroogd 20 en omgekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor l-(2-acetylaminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,26 g) met smpt. 126-128° C werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 68,08; H 6,43; N 20,17; 25 C.-H.0N.O vereist: C 68,06; H 6,43; N 19,85.

16 18 4

Voorbeeld LVI

1-(2-Methoxycarbonylaminoethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

Ethylchloorformiaat (0,19 g) werd druppelsgewijze 30 toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-(2-aminoethyl)-3-(imida-zol-l-ylmethyl)indol (0,48 g) in pyridine (5 ml) bij kamertemperatuur. De oplossing werd 3 uur bij kamertenperatuur geroerd en daarna ingedampt. Het residu werd geroerd met een waterige natriumbi-carbonaatoplossing en het vaste produkt werd afgefiltreerd, gewassen 35 met water, gedroogd en omgekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleum- 80 0 1 3 51 39 ether (kot. 60-80° C), waardoor 1-(2-methoxycarbonylaminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,32 g) met snpt. 78-79° C werd verkregen. Analyse %:

Gevonden: C 62,22; B 5,99; N 17,72; 5 C16H18^4°2*vereist: c 62»52; H 6,23; N 18,23.

Voorbeeld LVII

N-Cyaan-N'-methy1-N"-{2-£~3 -(imidazol-i-ylmethyl)indol-l-yl_/ethyl} guanidine.

10 Dimethylcyaandithioimidocarbonaat (0,30 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-y1-methyl)indol (0,48 g) in isopropanol (15 ml). De oplossing werd onder terugvloeiing 30 min. verwarmd en daarna afgekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd en opgelost in ethanol (30 ml). Aan deze 15 oplossing werd een oplossing van methylamine in ethanol (10 ml van een 33 %-ige oplossing) toegevoegd en de oplossing werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Daarna werd hij ingedampt en het residu werd

Q

omgekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80 c) waardoor N-cyaan-N·-methyl-N"-{2-/~3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-1-20 yl_7ethyl)guanidine (0,43 g) met smpt. 172-173° C, werd verkregen. Analyse %;

Gevonden: C 63,88; H 6,12; N 30,16; C17HigN7 vereist: C 63,52; H 5,96; N 30,51.

Voorbeeld LVHI

25 N-Benzeensulfonyl-N' -methyl-N"-{2-/_ 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-1- yl_/ethyl}guanidine.

N-Benzeensulfonyliminodithiocarbonzure dimethyl-ester (0,522 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 1-(3-amino-30 ethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,48 g) in isopropanol (10 ml) en de oplossing werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Een oplossing van 33 %-ig methylamine in ethanol (10 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd nog 5 uur onder terugvloeiing verwarmd en vervolgens ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd op siliciumdloxy-35 degel. Elutie met chloroform leverde een kleine hoeveelheid onzuiver- 80 0 1 3 51 40 heden en het produkt werd teruggewonnen met een mengsel van chloroform en methanol (50:1). De produkt bevattende fracties werden ingedampt waardoor een gom werd verkregen dat bij staan uitkristalliseerde. Omkristalliseren uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° C) 5 leverde N-benzeensulfonyl-N'-methy1-N"-(2-/ 3-(imidazol-1-ylmethyl)-indol-l-yl_/ethyl]; guanidine (0,42 g) met smpt. 111-112° C.

Analyse %:

Gevonden: C 60,33; H 5,50? N 19,39? C„H_ .N-0 S vereist: C 60,53; H 5,54; N 19,25.

22 24 6 2

10 Voorbeeld LIX

1 - ƒ"*2 - (2-Picolinoylamino) ethyl_7-3 - (imidazol-1 -ylmethyl) indol.

Een mengsel van 2-picolinezuur (0,25 g) en N,N'-carbonyldiimidazool (0,33 g) werd 30 min. op een stoombad in dioxan 15 (10 ml) verwarmd om een heldere oplossing te verschaffen. l-(2-Ami- noethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,48 g) in dioxan (2 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd 1 uur op een stoombad verwarmd en daarna ingedampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing werd gewassen met water en gedroogd (Na2S04). Verdampen 20 van het oplosmiddel leverde een vaste stof die gechromatografeerd werd op siliciumdioxydegel. Elutie met chloroform leverde wat onzuiverheid en zuiver produkt werd geêlueerd met een mengsel van chloroform en methanol (20:1). Indampen van de produkt bevattende fracties leverde een vaste stof op die werd omgekristalliseerd uit isopropanol/ 25 petroleumether, waardoor l-/~2-(2-picolinoylamino)ethyl_/-3-(imida-zol-1-ylmethyl)indol (0,2 g) met smot. 183-184° C werd verkregen. Analyse %:

Gevonden: C 69,67? H 5,6? N 19,42? C„H,oN,0 vereist: C 69,54? H 5,55? N 20,28.

20 1“ j

30 Voorbeeld LX

1-/2-(4-Methylbenzoylamino)ethy 1_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

Opeenvolgende behandeling van p-toluëzuur met Ν,Ν-carbonyldiimidazool en 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)-35 indol overeenkomstig de methode van voorbeeld Lix leverde 1-/ 2-(4- 80 0 1 3 51 41 methylbenzoylamino)ethyl_/ -3-(imidazol-1-ylmethyl)indol met smpt. 155-156° C (uit isorporanol/petroleumether, kpt. 60-80° C).

Analyse %:

Gevonden: C 73,51; H 6,19; N 15,50; 5 C22H22N4° vereisti C 73,72; H 6,19; N 15,63.

voorbeeld LXI

l-/~2-(4-Chloorbenzoylamino)ethyl__/-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

Achtereenvolgende behandeling van 4-chloorbenzoë-10 zuur met N,N1-carbonyldiimidazool en l-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol overeenkomstig de methode van voorbeeld LIX leverde 1-Γ2-(4-chloorbenzoylamino)ethyl_/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 149-151° C (uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° CJ). Analyse %: 15 Gevonden: C 66,02; H 5,09; N 14,57; C21HigClN40 vereist: C 66,57; H 5,06; N 14,79.

Voorbeeld LXli l-(2-Cyclopropylcarbonylaminoethyl) -3- (imidazol-l-ylmethyl)indol.

20 Opeenvolgende behandeling van cyclopropaancarbon- zuur met N,n'-carbonyldiimidazool en 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl) indol volgens de methode van voorbeeld LIX leverde 1-(2-cyclopropaancarbonylaminoethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 136-137° C (uit isopropanol/petroleumether (kpt. 60-80° C)).

25 Analyse %:

Gevonden: C 69,55; H 6,49; N 18,23; C18H20N4° vereist! c 70»10? H 6,54; M 18,17.

voorbeeld Lxm N-(Pyrid-2-yl)-N'-[2-/ 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol-l-yl__/ethyl] 30 ureum

Een mengsel van 1-(2-aminoethyl)-3-(imidazol-1-yl-methyl)indol (0,48 g) en N,N*-carbonyldiimidazool (0,325 g) werd 30 min. op een stoombad verwarmd. 2-Aminopyridine (0,19 g) werd daar-35 na toegevoegd en het mengsel werd nog 2 uur verwarmd. Het werd daarna 300 1 3 51 42 op siliciumdioxydegel gechromatografeerd. Elutie met chloroform en chloroform/methanol (50:1) leverde wat onzuiverheid. Verdere elutie met chloroform/methanol (50:1) leverde zuiver produkt. De produkt bevattende fracties werden ingedampt en het residu werd omgekristal-5 liseerd uit ethylacetaat/petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor N-(pyrid-2-yl2-/”3-(imidazol-1-ylmethyl)indol-1-yl_7ethylj ureum (0,11 g) met smpt. 198-199° C, werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 66,25; H 5,72; N 22,81; 10 C20H20N6° vereist! c 66»65? H 5,59; M 23,32.

Voorbeeld lxiv 1-/ 4- (pyrid-2-ylcarbamoyl)benzyl_/-3- (imidazol- 1-ylmethyl) indol.

Een mengsel van 1-(4-carboxybenzyl)-3-(imidazol-15 1-ylmethyl)indol (1,50 g) en Ν,Ν'-carbonyldiimidazool (0,97 g) werd 1 uur in dioxan (10 ml) onder terugvloeiing verwarmd tot een heldere oplossing was verkregen. 2-Aminopyridine (0,94 g) werd toegevoegd en de oplossing werd nog 1½ uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna ingedampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing 20 werd goed gewassen met water en gedroogd (Na^SO^). Verdampen van het oplosmiddel leverde een olie, die uitkristalliseerde bij tritureren met ether. De vaste stof werd omgekristalliseerd uit isopropanol en leverde 1-V 4-(pyrid-4-ylcarbamoyl)benzyl_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)-indol (0,45 g) met smpt. 191-193° C, 25 Analyse %:

Gevonden: C 73,22; H 5,44; N 16,86; C25H21N5° vereist: C 73,69; H 5,18; N 17,19.

Voorbeeld lxv l-/_ 4-(thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

30

Achtereenvolgende behandeling van 1-(4-carboxybenzyl) -3- (imidazol -1-ylmethyl) indol met Ν,Ν'-carbonyldiimidazool en 2-aminothiazool volgens de methode van voorbeeld LXIV leverde 1-/ 4-(thiazol-2-ylcarbamoyl)benzyl_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol 35 met smpt. 197-199° C (uit aceton/HjO).

800 1 3 51 43

Voorbeeld LXVI

1-/ 4-(Pyrimidin-2-ylcarbamoyl}benzoyl_7-3-(iinidazol-1-ylmethyl)-Indol.

5 Opeenvolgende behandeling van 1-(4-carboxybenzyl)- 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met N,N'-carbonyldiimidazool en 2-amino-pyrimidine volgens de methode van voorbeeld LXIV leverde 1-/ 4-(pyri-midin-2-ylcarbamoyl)benzoyl_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol met smpt. 194-197° c (uit ethanol/ether).

10 analyse %:

Gevonden: C 69,02; H 4,96; N 20,07; C24H20N6O,liH2° vereist: c 69*04'· H 5,07; M 20,13.

Voorbeeld LXVII

5-Broom-IV 2-(pyrid-2-ylcarbamoyl)ethyl_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)-15 indol.

Opeenvolgende behandeling van 5-broom-1-(2-carboxy-ethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met N,N'-carbonyldiimidazool en 2-aminopyridine volgens de methode van voorbeeld LXIV leverde 5-20 broom-1-/ 2-(pyrid-2-ylcarbamoyl)ethyl_/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 165-167° C (uit isopropanol/petroleumether (kpt. 60-80° c)). Analyse %;

Gevonden: C 56,67; H 4,46; N 16,87; C20H18BrN5° vereist: C 56»61? H 4,28; N 16,51.

25 Voorbeeld LXVIII

5-Broom-1 -/~2 - (N-methaansulfonylcarbamoyl) ethyl_/-3- (imidazol-l-\i-methyl)indol.

Een mengsel van 5-broom-1-(2-carboxyethy1)-3-30 (imidazol-1-ylmethyl)indol (0,87 g) en N,N'-carbonyldiimidazool (0,51 g) werd op een stoombad 1½ uur verwarmd waardoor een heldere smelt werd verkregen. Methaansulfonamide (0,47 g) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur op 120° C verwarmd en daarna afgekoeld en opgelost in een klein volume ethanol. Wat onoplosbaar materiaal 35 werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt en het residu werd 800 1 3 51 44 gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. Elutie met chloroform leverde In het begin wat onzuiverheid, verdere elutie met een mengsel van chloroform en methanol (9:1) leverde een mengsel van pro-dukt en imidazool. De produkt bevattende fracties werden ingedampt 5 en het residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether waardoor 5-broom-l-,/ 2-(N-methaansulfonylcarbamoyl)ethyl_/- 3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,31 g) met smpt. 199-201° C wordt verkregen.

Analyse %: 10 Gevonden: C 45,21; H 4,18; N 12,95;

ClgH17BrN403S vereist: C 45,18; H 4,03; N 13,17.

voorbeeld lxix 1-V 4-(N-Benzoylcarbamoyl)benzyl_/-3-(imidazol- 1-yImethy 1)indol.

15 Een mengsel van 1-(4-carboxybenzyl)-3-(imidazol- 1-ylmethyl)indol (1,50 g) en Ν,Ν'-carbonyldiimidazool (0,97 g) werd 2 uur op 120° C verwarmd en daarna werd benzamide (1,21 g) toegevoegd.Het mengsel werd nog 2 uur op 120° C verwarmd en daarna afgekoeld. Het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat, 20 De waterige laag werd afgescheiden en de organische laag werd gedroogd (Na^SO^). Verdampen van het oplosmiddel leverde een gom, dat gechromatografeerd werd op siliciumdioxydegel. Elutie met chloroform leverde oorspronkelijk wat onzuiverheid, en zuiver produkt werd geëlueerd met een mengsel van chloroform en methanol (50:1). Indam-25 pen van de produkt bevattende fracties leverde een vaste stof op die werd omgekristalliseerd uit ethanol waardoor l-£ 4-(N-benzovl-carbamoyl)benzyl_/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol (0,57 g) met smpt.

201,5-202,5° C werd verkregen.

Analyse %: 30 Gevonden: C 74,18; H 5,25; N 12,78; C27H22N4°2 vereist: c 74»β3; H 5,11; N 12,90.

Voorbeeld LXX

1-/ 4-(N-Acetylcarbamoyl)benzyl_/-3-(imidazol-1-ylmethyl)indol.

35 Opeenvolgende behandeling van 1-(4-carboxybenzyl)- 80 0 1 3 51 45 3- (imidazol-l-ylmethyl)indol met N,N' -carbonyldiimidazool en aceet-amide volgens de methode van voorbeeld LXIX leverde 1-/ 4-(N-Acetyl-carbamoyl)benzyl_7-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met smpt. 185,5-186,5° C (uit ethylacetaat/ether).

5 Analyse %:

Gevonden: C 70,47; H 5,44; N 14,86; C.-H-.N-O. vereist: C 70,95; H 5,41; N 15,05.

21 20 4 2

voorbeeld LXXI

1 -/_ 2- (N-Benzoylcairbamoyl) ethyl__/-5-broom-3-(imidazol-l-ylmethyl)-10 indol.

Opeenvolgende behandeling van 5-broom-l-(2-carboxy-ethyl)-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol met n,n*-carbonyldiimidazool en benzamide overeenkomstig de methode vein voorbeeld LXIX leverde 15 1 -/ 2 - (N-benzoylcarbamoyl) ethyl_y-5-broom-3- (imidazol- 1-ylmethyl) - indol met smpt. 124-126° C (uit ethanol/ether).

Analyse %:

Gevonden: C 58,16; H 4,26; N 12,22; C22H19BrN4°2 vere*sti C 58,54; H 4,24; N 12,42.

20 Voorbeeld LXXII

l-/~2-(5-Ethoxycarbonyl)thienylmethyl__/-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol hemifumaraat.

Deze verbinding werd bereid op de wijze als be-25 schreven in voorbeeld IV met gebruik van ethyl-5-broommethylthenoaat in plaats van «-broom-p-toluonitrile. Het hemifumaraatzout bezat een kpt. van 119-121° C (uit water).

Analyse %:

Gevonden: C 62,41; H 5,10; N 9,91; 30 C20H19N3°2S*O,5C4H4O4 Vereist!C 62»40' H 5»00j N 9'92·

Voorbeeld LXXIII

l-/~2-(5-Methoxycarbonyl)furanylmethyl_/-3-(iraidazol-l-ylmethyl)-indol.

35 Deze verbinding werd bereid op de wijze als 800 1 3 51 46 beschreven in voorbeeld IV met gebruikmaking van methyl 5-chloor-methylfuroaat in plaats van «-broom-p-to1uonitrile. Het produkt bezat een smpt. van 97-99° C (uit tolueen/petroleumether (kpt. 60-80° C)). Analyse %: 5 Gevonden: c 67,97; H 5,04; N 12,15, C19H17N3°3 vereistï c 68»05; H 5,11; N 12,53.

Voorbeeld LXXIV

IV 2-(5-Carboxy) -thienylmethyl__/-3- (imidazol-1-ylmethyl)indol.

10 Deze verbinding werd bereid uit l-/_ 2-(5-ethoxy- carbonyl)thienylmethyl_7-3-{imidazol-1-ylmethyl)indol volgens de methode van voorbeeld XXIV. Het ruwe produkt werd opgelost in een geringe overmaat 2n natriumhydroxyde, afgefiltreerd en het produkt werd neergeslagen door toevoegen van azijnzuur, smpt. 228-229° C.

15 Analyse *:

Gevonden: C 63,87; H 4,47; N 12,21; C.eH._N,0«S vereist: C 64,09; H 4,48; N 12,46.

18 15 3 6

Voorbeeld LXXV

1 -Carbamoylethy1-3- (imidazol-1-ylmethyl) indol 20 (1 g) werd toegevoegd aan gedestilleerd water (900 ml) en de pH werd ingesteld op 5 met zoutzuur. Natriumchloride (18 g) werd toegevoegd en de oplossing werd aangevuld tot 2 1. De eindoplossing werd gesteriliseerd door filtreren door een bacterie ondoorlaatbaar filter onder aseptische omstandigheden in glazen flacons van ieder 10 ml 25 om te voldoen aan de steriliteitsproef volgens Appendix 121 van de Britse Pharmacopea 1973.

Voorbeeld LXXVI

De inhoud van capsules wordt uit de volgende bestanddelen samengesteld: 30 mg/capsule 1-Carbamoyl-3-(imidazol-l-ylmethyl)indol 20

Lactose 250

Maïszetmeel 75

Magnesiumstearaat 5 35 350 mg 80Ó 13 51 h ** 47

De bestanddelen worden grondig vermengd, gegranuleerd en daarna afgevuld in harde gelatinecapsules van de gewenste grootte.

5 80 0 1 3 51

Claims (11)

1. Nieuwe indolderivaten met formule 1, waarin Rj waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cyclo- 5 alkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een fenylgroep die desgewenst gesubstitueerd is met een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor of broom, is, R^ waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofato-10 men, hydroxy, trifluormethyl, di(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen) amino, fluor, chloor of broom is; x een groep -(Cf^^-, een groep met formule 7, formule 8 of formule 9 is, waarin n een geheel getal is van 1-3; Y een groep -CO^, -CQNHR,., -CON (korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen)2, -CN, tetrazol-5-yl, -CONHCORg,

15 -CONHCN of -CONHSO R is, of wanneer X een groep -(CEL) - is en n zo z n gelijk is aan 2 of 3, Y een groep -NH2, -NHCORg, -NHC02(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen), -NHCGNHR,., -NHSC>2Rg, -oh of een groep met formule 10 of formule 11 is, waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, Rg waterstof, een korte keten 20 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, of pyridazinylgroep is, Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een pyridyl-groep of een fenylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een 25 korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor of broom, is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en biovoorlopers daarvoor.

2. Nieuw indolderivaat volgens conclusie 1, met 30 het kenmerk, dat Rj, R2 en R3 allen waterstof zijn.

3. Nieuw indolderivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat X een groep -(CH2)-, -(CH2)2- of een groep met formule 7a is.

4. Nieuw indolderivaat volgens één of meer van 35 de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Y een groep -C02H, -CC>2CH2CH3, 80 0 1 3 51 \ -CONH2, -CONHCgHg, -NHS02CgH5, -NHCONHCH^, -NHCONHCgHg, -NHCOCgHg of tetrazolyl is.

5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met formule 1, waarin waterstof of een korte 5 keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R2 waterstof, een alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstof-atomen of een fenylgroep die desgewenst gesubstitueerd is met een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor of broom, is, R^ 10 waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, hydroxy, trifluor-methyl, di(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen)amino, fluor, chloor of broom is; X een groep -{CH2)r-, een groep met formule 7, formule 8 of formule 9 is, waarin n een geheel getal is van 1-3; 15. een groep -CC^R^, -CONHR,., -CON (korte keten alkyl met 1-4 koolstof-atomen)2, -CN, tetrazol-5-yl, -CONHCORg, -CONHCN of -C0NHSC>2Rg is, of wanneer X een groep -(CE,) is en n gelijk is aan 2 of 3, Y een groep -NH2, -NHCORg, -NHC02(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen), -NHCONHRg, -NHS02Rg, -OH of een groep met formule 10 of formule 11 20 is, waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, Rg waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenyl, thia-zolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, of pyridazinylgroep is, Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkyl-25 groep met 3-6 koolstofatomen, een pyridylgroep of een fenylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstof-atomen, fluor, chloor of broom is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en biovoorlopers daarvoor, in voor 30 toediening geschikte vorm bevat.

6. Nieuw indolderivaat volgens één of meer van de conclusies 1-4, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of farmaceutisch preparaat daarvan, met het kenmerk, dat het geschikt is om te worden gebruikt voor de behandeling van een dier, met inbe-35 grip van de mens, om de werking van het thromboxan synthetase enzym 800 1 3 51 te belemmeren zonder de werking van het prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzym aanmerkelijk te belemmeren.

7. Werkwijze voor de bereiding van een nieuw indolderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, 5 waarin waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen is, Rj waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een fenylgroep die desgewenst gesubstitueerd is met een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, 10 chloor of broom, is, R^ waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, hydroxy, trifluormethyl, di(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen) amino, fluor, chloor of broom is? X een groep -(CHj^-, een groep met formule 7, formule 8 of formule 9 is, waarin n een geheel 15 getal is van 1-3? Y een groep -C02R4' ~€ΌΝΠΕζ^ -CON(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen)2, -CN, tetrazol-5-yl, -CONHCORg, -CONHCN of -cONHSOgRg is, of wanneer X een groep -(CH2)n- is en n gelijk is aan 2 of 3, Y een groep -NH2, -NHCORg, -NHCOj(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen), -NHCGNHRg, -NHSOjRg, -OH of een groep 20 met formule 10 of formule 11 is, R. waterstof of een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, Rg waterstof, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, of pyridazinylgroep is, Rg een korte keten alkylgroep met 1-4 kool-25 stofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een pyridyl-groep of een fenylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor of broom is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en biovoorlopers 30 daarvoor, bereidt, doordat men een verbinding met formule 2, waarin Rj, R2 en de bovenstaande betekenis hebben, maar R^ geen hydroxy-groep mag zijn, laat reageren met een sterke base en het verkregen anion laat reageren met een alkyleringsmiddel met formule 3, waarin hal staat voor chloor, broom of jood, X de bovengenoemde betekenis 35 heeft en Y een groeD -CC>2r4 (waarin R4 een korte keten alkylgroep 800 1 3 51 met 1-4 koolstof atomen is), -CONHRj. (waarin Rg een korte keten alkyl-groep is met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is), -CON(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen)2, -cn, of, wanneer X een groep -(CH2)n- is en n gelijk is aan 2 of 3, -NHCORg (waarin Rg een korte 5 keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is) is en desgewenst gebruikelijke chemische omzettingsreacties toepast om de verbindingen met formule 1 te verkrijgen waarin Y één van de voor formule 1 vermelde betekenissen heeft afwijkende van de betekenis in formule 3, en desgewenst de verbindingen met formule 1, waarin R3 10 een korte keten alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen is, laat reageren met BBr3, om een verbinding te verkrijgen waarin R3 een hydroxygroep is, en desgewenst het produkt omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, 15 dat men een verbinding met formule 1, waarin X een groep -(CH2>2- is en Y een groep -CN is, bereidt doordat men een verbinding met formule 2 laat reageren met acrylonitrile in aanwezigheid van een base.

9. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R3 geen hydroxygroep is, 20. een groep -(CE.) - is, waarin n gelijk is aan 2 of 3, en Y een « IX aminogroep is, bereidt doordat men een verbinding met formule 2 waarin R3 geen hydroxygroep is, laat reageren met een verbinding met formule 6, waarin n gelijk is aan 2 of 3 en Q staat voor chloor, broom of jood of OSO^(korte keten alkyl), 0S02fenyl, OSOjtolyl of 25 OS02(p-methoxyfenyl) gevolgd door verwijdering van de ftaloylgroep en isolatie van het produkt.

10. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 bereidt waarin R3 geen hydroxygroep is en Y een groep -CO2R4 (waarin R^ een korte keten alkylgroep 30 met 1-4 koolstof atomen is), -CONHRj., -CON (korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen)2, -CN is, of, wanneer x een groep -(CH2)n- is e» n gelijk is aan 2 of 3, een groep -NHCORg, -nhco2(korte keten alkyl met 1-4 koolstofatomen), -NHCONHRg of -NHSOjRg (waarin Rg en Rg ieder een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenyl-35 groep zijn) is, bereidt, doordat men een verbinding met formule 4, 30 0 1 3 5! waarin X en Y de bovenstaande betekenis hebben en z een gemakkelijk verwijderbare groep is, laat reageren met imidazool.

11. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe indol-derivaten, zoals hierin beschreven. 5 80 0 1 3 51