SK43098A3

SK43098A3 - Amino acid derivatives, the preparation and use

Info

Publication number: SK43098A3
Application number: SK430-98A
Authority: SK
Inventors: Dagmar Klinge; Wilhelm Amberg; Andreas Kling; Hartmut Riechers; Liliane Unger; Manfred Raschack
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1995-10-04
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 1998-11-04
Also published as: TR199800623T2; IL123611A; HUP9900085A3; MX9801987A; AU713763B2; BG102362A; JP2000500738A; CN1202890A; KR19990063998A; ZA968304B; AU7214796A; HRP960437A2; EP0874829A1; CO4770961A1; BG63389B1; NZ319595A; CZ104598A3; DE19536891A1; IL123611A0; US6440975B1

Description

Nové aminokyselinové deriváty, ich výroba a použitie 'Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka aminokyselinových derivátov, ich výroby a použitia.

Doterajší stav techniky

Endotelín je peptid tvorený 21 aminokyselinami, syntetizovaný a uvoľňovaný vaskulárnym endotelom. Endotelín existuje v troch izoformách, ET-JL, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte označuje Endotelín alebo ET jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je potentný vazokonstriktor a má výrazný vplyv na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je podmienená väzbou endotelínu na receptor (Náture, 332, 411-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1998 a Biochem. Biophys. Res. Coomun., 154, 868-875, 1988).

Zvýšené a abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje trvalú cievnu kontrakciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych cievach, čo môže viesť k rôznych chorobám. Ako je uvedené v odbornej literatúre, zvýšená plazmatická hladina endotelínu sa zistila u pacientov s hypertóniou, akútnym infarktom myokardu, pľúcnou hypertóniou, Raynaudovým syndrómom, aterosklerózou a v dýchacích cestách astmatikov (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology, 2, 207, (1990), J. Am.

Λ Med. Association, 264, 2868 (1990)).

¹ Podľa toho látky, ktoré inhibujú väzbu endotelínu na receptor, antagonizujú tiež vyššie uvedené rôzne fyziologické efekty endotelínu a sú teda cenným liekom.

Zistilo sa, že niektoré aminokyselinové deriváty sú dobrými inhibítormi pre receptory endotelínu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú aminokyselinové deriváty vzorca I

R⁴ r⁶— Z— C

R⁵

R

I οΙ

R⁷

R³

R⁸ kde· R znamená formylovú skupinu, tetrazolyl, kyano, skupinu COOH alebo zvyšok hydrolyzovatelný na COOH. Napríklad R znamená skupinu o

II

C- R¹ kde R¹ znamená:

a) vodík

b) sukcinylimidylovú skupinu

c) 5-členný heteroaromát viazaný cez atóm dusíka, ako pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu alebo jednu až dve C^-C^-alkyl alebo jednu až dve C^-C^-alkoxyskupiny,

d) skupinu (0)_k

-0-(CH₂)p- S- R⁹ kde k má hodnoty 0, 1 a 2, p potom hodnoty 1, 2, 3 a 4 a kde R⁹ znamená C-L-C^-alkyl, C₃-C₇~cykloalkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl alebo prípadne substituovaný fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo niekoľkými, napríklad jedným až tromi nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, hydroxy, C^-C^-alkoxy, ' C₁-C₄-alkyltio, merkapto, amino, C₁-C₄~alkylamino, C₁-C₄~dialkylamino,

e) R¹ znamená dalej OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená:

vodík, katión alkalického kovu ako lítium, sodík, draslík alebo katión kovu alkalických zemín ako vápnik, horčík alebo bárium ako aj fyziologicky prijatelný ión alkylamónia alebo amónia,

C₃-Cg-cykloalkyl, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl,

G₁-Cg-alkyl, najmä potom C₁-C₄-alkyl, ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl,

CH₂-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo niekoľkými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano,

C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, hydroxy, C₁-C₄~alkoxy, merkapto, C₁-C₄-alkyltio, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino,

C₃-C₆-alkylovú alebo C₃-C_g-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu niesť jeden až päť atómov halogénu, λ

R¹⁰ môže byť ďalej fenylovým zvyškom, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri nasledujúce zvyšky: nitro, kyano, C₁~C₄-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, hydroxy, C₁-c₄-alkoxy, merkapto, C₁-C₄-alkyltio, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino, cez atóm dusíka viazaný 5-členný heteroaromát s obsahom jedného až troch atómov dusíka, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu a/alebo jeden až dva nasledujúce zvyšky: Cj-C₄~alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C₁-C₄~alkoxy, fenyl, C₁-C₄~ -halogénalkoxy a/alebo C₁-C₄-alkyltio. Predovšetkým je potom

- 4 nutné uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-l-pyrazolyl, 4-bróm-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl,

1-benztriazolyl, 3,4-dichlórimidazol-l-yl,

f) R¹ znamená zvyšok

II

-NH - S-R¹¹

II o

kde R¹¹ znamená:

C^-C^-alkyl, C₃-C₆~alkenyl, C₃-C₅-alkinyl, C₃-C_g-cykloalkyl, ako bolo uvedené vyššie, pričom zvyšky môžu niesť jeden C₁-C₄-alkoxylový zvyšok, C-^-C^-alkyltiový zvyšok a/alebo fenylový zvyšok, ako bolo uvedené vyššie, fenyl, prípadne substituovaný, najmä potom ako bolo uvedené vyššie,

g) R¹ zvyšok

II — ch₂- s — R¹²

II o

kde R¹² má rovnaký význam ako R¹¹,

h) R¹ môže ďalej znamenať

R¹⁴ kde R¹³ a R¹⁴ môžu byt rovnaké alebo rôzne a majú nasledujúci význam:

vodík, C-_L-C₇-alkyl, C₃-C₇-cykloalkyl, C₃-C₇-alkenyl, C3-C7-alkinyl, benzyl, fenyl, prípadne substituovaný ako je opísané vyššie, alebo R¹³ a R¹⁴ tvoria spoločne do prstenca uzavretý, prípadne substituovaný, napríklad C₁-C₄-alkylom substituovaný C₄-C₇-alkylénový reťazec, ktorý môže obsahovať je.den heteroatóm, napríklad kyslík, dusík alebo síru, ako -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(ch₂)₆-, -(CH₂)₇-, ,-(ch₂)₂-0-(ch₂)₂-, -(ch₂)₂-s-(ch₂)₂-, -ch₂-nh-(ch₂)₂-, -(ch₂)₂-nh-(ch₂)₂-, môže byt tetrazol alebo nitril.

Ostatné substituenty potom majú nasledujúci význam:

W dusík alebo C-NO₂, ďalej potom W môže znamenať CH-skupinu, ak jeden či niekoľko zo substituentov R², R³, R¹⁵ a/alebo 1

R znamenajú skupinu nitro,

R² vodík, halogén, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, C-L-C^-alkoxy, č₁-C₄-halogénalkoxy, hydroxy, merkapto, C-L-C^-alkyltio, nitro, amino, C₁-C₄-alkylamino alebo C₁-C₄-dialkylamino, kyano, fenyl, prípadne potom jeden- až trojnásobne substituovaný halogénom, hydroxy, amino, mono- alebo dialkyl (Cj-Cg)-amino, C₁-C₃~alkyl, C₁-C₃~alkoxy, merkapto alebo Cj-Cg-alkyltio, alebo päť- či šesťčlenný heteroaromát s obsahom jedného až troch atómov dusíka a/alebo jedného atómu síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až tri substituenty, ako je uvedené vyššie, ďalej môže R² so susedným atómom uhlíka a X vytvoriť päťalebo šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec, kde sa vždy jeden alebo dva atómy uhlíka môžu nahradiť jedným heteroatómom, ako je dusík, síra alebo kyslík a ktorý môže byť jeden- až trojnásobne substituovaný nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C-^-C-j-alkyl, C₁-C₃~halogénalkyl, C₁-C₃~alkoxy, C₁-C₃-alkyltio, amino, C-^-C-j-alkylamino, C₁-C₃-dialkylamino,

X dusík alebo CR¹⁵, kde R¹⁵ znamená vodík alebo Cj-Cg-alkyl, C₁-C₅-alkoxy, C₁-C₅-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, merkapto, halogén, amino, Cj-C^-alkylamino, Cj-C^-dialkylamino alebo kyano, alebo CR¹⁵ je s R² spojené do päť- až šesťčlenného prstenca, ako je opísané vyššie, ďalej potom môže CR¹⁵ spolu s R^J a jeho susedným atómom uhlíka vytvoriť päť- až šesťčlenný prstenec, ako je opísané vyššie,

R môže mat rovnaký význam ako R^z a ďalej môže so susedným atómom uhlíka a Y vytvoriť spoločne päť až šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec, kde vždy jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu nahradiť dusíkom, kyslíkom alebo sírou. Tento päť- či šesťčlenný prstenec môže byť prípadne jedno- až trojnásobne substituovaný nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C^-C₃-alkyl, C-^-C-^-halogénalkyl, C₁-C₃-alkoxy, C₁-C₃-alkyltio, amino, C-_L-C₃-alkylamino alebo C₁-C₃~dialkylamino. Dusík v 5-člennom prstenci môže byť substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou. R² a R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne,

Y dusík alebo CR¹⁶, kde R¹⁶ znamená vodík, C₁-C₅~alkyl, C^-Cg-alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, halogén, kyano, amino, C^-C^-alkylamino, C-^-C^-dialkylamino alebo merkapto alebo CR³·⁶ spolu s R³ a jeho susedným atómom uhlíka tvoria päť- až šesťčlenný prstenec, ako je opísané vyššie,

R' znamená vodík, C^-C-y-alkyl, C₃~C₇-cykloalkyl alebo fenyl či naftyl, ktorý môže byt substituovaný jedným či niekoľkými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, C₁-C₄-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C₁~C₄-alkoxy, C-_L-C₄~halogénalkoxy, fenoxy, fenyl, C^-C^-alkyltio, amino, C₁-C₄-alkylamino alebo C₁-C₄-dialkylamino,

R⁴ môže znamenať päť- až šesťčlenný heteroaromát s obsahom atómu dusíka, síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyano, nitro, •C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, fenoxy, C₁-C₄~alkyltio, C₁-C₄~alkylamino alebo C-^-C^-dialkylamino, okrem toho môžu byt R⁴ a R⁵ fenolovými skupinami, ktoré sú spojené priamou väzbou, metylénovou alebo etylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo S0₂-skupinou, NH-skupinou alebo N-alkylovou skupinou vzájomne prepojené, znamená C₁-C₇~alkyl, C₃-C₇-cykloalkyl alebo fenyl či naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až tromi nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, C-^-C^-alkoxy, C₁-C₄~halogénalkoxy, fenoxy, fenyl, C₁-C₄-alkyltio, amino, C^-C^-alkylamino alebo Cj-C₄-dialkylamino, pričom dva zvyšky susedných atómov uhlíka môžu spoločne s týmto vytvoriť cez alkylénovú alebo alkylidénovú skupinu viazaný päť- až šesťčlenný prstenec, kde sa jeden či niekoľko metylénov či metylidénových skupín môže nahradiť kyslíkom, ako napríklad: -(CH₂)₃-, -(ch₂)₄-, -ch=ch-o, -o-ch₂-o-, -o-(ch₂)₂-0-, -CH=CH-CH₂- alebo -O-CH=CH-O-, napríklad R⁵ môže znamenať nasledujúce zvyšky:

Ďalej potom môže R⁵ byt pät- až šesťčlenným heteroaromátom s obsahom atómu dusíka, síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyano, nitro, C^-C^-alkyl, C-^-C^-halogénalkyl, OC^-C^-alko xy, fenoxy, C₁-C₄-alkyltio, C-^-C^-alkylamino alebo ^ci“^c4“ -dialkylamino, okrem toho môže R⁵ spoločne s R⁴ vytvoriť tricyklus, ako je opísané vyššie a okrem toho môže byt R⁵ prípadne substituovaný fenylový zvyšok alebo heteroaromát - ako je tiež opísané vyššie - ktorý je s R⁸ spojený do šesťčlenného prstenca, kde Q znamená jednoduchú väzbu a R⁸ skupinu CH-R¹⁷,

R⁶ znamená vodík, Cj-C^-alkyl alebo C₁-C₄-halogénalkyl,

Z znamená jednoduchú väzbu, kyslík, síru, sulfoxidovú alebo sulfonylovú skupinu,

R⁷ znamená vodík alebo C^-C^-alkyl, C₂-C₄-alkylén, C₂-C₄-alkinyl,

Q znamená jednoduchú väzbu skupina 0 alebo O

II II c c - o o

R znamená vodík, C₁-C₄~alkyl, C₂~C₄-alkylén, fenyl alebo benzyl, ďalej potom môže byt R⁸ priamo spojené, s R⁵, ako o je opísané vyššie, v tom prípade znamená R skupinu

CH-R¹⁷, kde R¹⁷ znamená vodík, Cj-C₄~alkyl, feňyl alebo jedno- až trojnásobne substituovaný fenyl metoxyskupinou alebo tiež znamená jeden z nasledujúcich zvyškov

Zlúčeniny a tiež medziprodukty ich výroby II môžu niesť jeden alebo niekoľko asymetrických substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny môžu prichádzať do úvahy ako čisté enantioméry resp. čisté diastereoméry alebo ich zmesi. Prednostne sa používa ako účinná látka zlúčenina s čistými enantiomérmi.

Predmetom predkladaného vynálezu je použitie vyššie uvedených aminokyselinových derivátov na výrobu liekov, najmä potom na výrobu inhibítorov pre endotelínové receptory.

Výroba zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prebieha reakciou aminokyselinového derivátu II s heterocyklickým derivátom III, kde R¹⁷ znamená halogén, alebo R¹⁸-SO2“, pričom R¹⁸môže byť tiež C₁~C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl alebo fenyl. Tu znamená R kyselinu karboxylovú alebo jej ester. Prednostne sa _Ä používa II, v ktorom R je CO₂H. Ak vzniká pri výrobe II aminokyselinový ester, potom sa podľa štandardných metód aminokyse-- linovej chémie hydrolyzuje najskôr na aminokyselinu (R je

CO₂H).

R⁴

R⁶-Z-R⁵

R

--R⁷

NH

R¹⁷ w-/ ' X Y=/

R²

R³

R®

III

II

Reakcia prebieha prednostne v inertnom rozpúšťadle s prísadou zásady, ako je nakoniec opísané v odbornej literatúre, napríklad v J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 8472-8475 alebo v J.

Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 691-696.

Príkladom takýchto rozpúšťadiel resp. riedidiel je voda a dalej potom alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť prípadne chlórované, ako sú hexán, cyklohexán, petroléter, ligroín, benzol, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, uhlíkový tetrachlorid, etylchlorid a trichlóretylén, éter, ako diizopropyléter, dibutyléter, metyl-terc.-butyléter, propylénoxid, dióxán a tetrahydrofurán, ketóny, ako acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, nitrily, ako napríklad acetonitril a propionitril, alkoholy, ako napríklad metanol, etanol, izopropanol, butanol a etylénglykol, estery, ako etylacetát a amylacetát, amidy kyselín, ako dimetylformamid a dimetylacetamid, sulfoxidy a sulfóny, ako dimetylsulfoxid a sulfolán, zásady, ako napríklad pyridín, N-metylpyrolidón, cyklická močovina, ako 1,3-dimetylimidazolidin-2-ón a l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón.

Reakcia sa prednostne uskutočňuje v teplotnom rozsahu od 0 ’C do bodu varu použitého rozpúšťadla resp. jeho zmesi.

Ako zásada sa použijú alkalický hydrid alebo hydrid kovov alkalických zemín ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, dalej uhličitany, ako uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkalický hydroxid alebo hydroxid kovov alkalických zemín, ako hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, kovoorganická zlúčenina, ako butyllítium alebo alkaliamid, ako lítiumdiizopropylamid.

Zlúčeniny vzorca II, ak už nie sú známe, sú tiež predmetom vynálezu. Môžu sa vyrobiť známym postupom.

Zlúčeniny Ha podlá predkladaného vynálezu, kde R⁶ je

Ha Z znamená väzbu, sa môžu vyrobiť napríklad podlá metódy opísanej v Tetrahedron Lett, 1978, 30, 2651 ff, a to tak, že yhodný imín IV sa uvedie do reakcie so zlúčeninou V s pomocou zásady v inertnom rozpúšťadle. Prípadne sa môže táto reakcia uskutočniť v dvojfázovej zmesi s fázotransférovým katalyzátorom za. podmienok fázového transféru, napríklad v metylénchloride a 5 až 20 % vodnej sodnej zásade s kvartérnou amónnou solou, ako je napríklad tetra-n-butylamóniumhydrogénsulfát.

K v reakcii

CO₂R¹⁰

znamená halogén alebo OR¹⁹, kde R¹⁹ znamená metylsulfonyl, toluylsulfonyl alebo trifluórmetylsulfonyl. Následne sa potom imín VI rozštiepi.

vi

R⁴

H-CO₂R¹⁰--R⁷

R⁵ NH₂

Ila

Hydrolýza VI na Ila sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle a anorganickými alebo organickými silnými kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, chloristanová, octová, trifluórmetylsulfónová alebo trifluóroctová v rôznych koncentráciách. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť voda, C₁-C₄-alkoholy, acetonitril, dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo toluén. Spravidla prebieha hydrolýza v dvoch stupňoch. V prvom stupni sa VI hydrolyzuje zriedenou kyselinou na aminokyselinový ester Ila, kde R¹⁰ neznamená H.

Potom sa aminokyselinový ester zmydelní pomocou vysokokon12 centrovanej kyseliny, resp. silnejšej kyseliny, na aminokyselinu Ha, kde R¹⁰ je H.

Ak sa premenia zlúčeniny Ha reakciou s III na la, ako je opísané vyššie, získajú sa zlúčeniny la podľa predkladaného vynálezu, kde R⁶ znamená vodík, R⁸ vodík a Z a Q potom vždy jednoduchú väzbu.

Zlúčeniny Ilb podľa predkladaného vynálezu, kde Z znamená väzbu, R^ aromatický alebo heteroaromatický zvyšok a C-^-e^-alkylskupinu, sa vyrábajú tak, že sa vhodná fosfonátová zlúčenina VII spolu s karbonylovou zlúčeninou VIII v rámci Wittig-Hornerovej reakcie premení na a,β-nenasýtenú zlúčeninu IX.

R⁴

R⁶

CO₂R¹⁰

VII

R⁴

CO₂R¹⁰

R⁷

VIII

IX

R²⁰ pritom znamená C^-Cg-alkyl alebo benzyl.

Zlúčenina IX sa potom môže postupom opísaným v Chem. Ber. 1931, 64, 1493 FF s R⁵-H s pomocou Friedel-Craftsovho katalyzátora, ako je napríklad alumíniumtrichlorid premeniť na derivát kyseliny karboxylovej X.

R⁴ CO₂R¹⁰

IX + RS-H ->» RS -)-1

RS R⁷

Zlúčeniny X sa môžu premeniť známymi metódami na deriváty kyseliny hydrazínovej XII, ako je opísané napríklad v J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6395-6397. Ako aminačné činidlo sa použije dialkylazodikarboxylát XI, kde R²¹ znamená 2,2-dimetyletyl alebo benzyl.

-1'-0N=

Ο

X + R²¹- o' . ^χΙ

R⁴ CO₂R¹⁰ j?

r6 _j-J- _N nh H—. Q R²!

^{r5 r?} Uo

O | XII r21

Hydrolýza XII so silnou anorganickou alebo organickou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je opísané vyššie, vedie k vzniku derivátu XIII kyseliny α-hydrazinokarboxylovej. Ak R²¹znamená benzyl, potom sa môže premena XII na XIII uskutočniť aj pomocou hydrogenolýzy s vodou a vhodným katalyzátorom, ako napríklad paládium na aktívnom uhlí pri rôznej koncentrácii, napríklad 10 % paládia na uhlí.

R⁴ CO₂R¹⁰

XII i* R⁵ ~|-1-ΝΠ NR 2

R⁵ R⁷

XIII

Deriváty XIII kyseliny α-hydrazinokarboxylovej sa môžu pomocou vhodného katalyzátora, napríklad Raneyovho niklu, s vodíkom pod tlakom, napríklad 10 až 50 barov, premeniť na deriváty Ilb α-aminokyseliny.

R⁴ C0₂Rio

XIII + ^H2 -R⁶ H 4 NH₂

R5 R⁷

Ilb

Zlúčeniny Ilb sa môžu s III premeniť ma zlúčeniny Ib podľa predkladaného vynálezu, ako je nakoniec opísané vyššie.

Zlúčeniny Ilb sa môžu tiež vyrobiť tak, že sa zlúčenina XIV uvedie do reakcie s Grignarovou zlúčeninou XV a produkt XVI sa za pôsobenia kyseliny hydrolyzuje na Ilb, ako je-opísané v Liebigs Ann., 1977, 1174-1182:

R⁴ co₂r¹⁰ + R⁵-Mg-Br

R⁶'

R⁶ NC

XIV

XV

R⁴ ,CO2R¹⁰r5 \ NC

XVI

XVI -> Hb • Zlúčeniny líc podlá predkladaného vynálezu, kde R⁶ znamená C-^-C^-alkyl a kde Z znamená kyslík, síru, S=0 alebo S0₂, sa môžu vyrobiť tak, že sa vhodný aciridín XVII premení s alkoholom alebo tiolom R^-Z-H na XVIII.

r22

R⁵ ^Kv\/°^íR1’ ⁺\

R⁷ _R6XVII

R⁴ CO₂R¹⁰H ->- R6-Z-|--j— R⁷

R5 NH

I r22

XVIII

Táto metóda je opísaná napríklad v J. Chem. Soc. , Perkin Trans II, 1981, 121-126. Následná oxidácia, napríklad pomocou kyseliny meta-chlórperbenzoovej vo vhodnom rozpúšťadle poskytuje v prípade, že Z je síra v závislosti na molárnom pomere použitých komponentov zodpovedajúce zlúčeniny XVII, kde Z je SO

9 alebo S0₂. R znamená vodík alebo vhodnú ochrannú skupinu, ako napríklad benzyl, benzyloxykarbonyl, terc.-butyloxykarbonyl.

Ak je R²² vodík, potom zodpovedá XVII práve líc. V prípade, že R^zz nie je vodík, musí sa ochranná skupina odstrániť známymi metódami hydrolyticky, s prísadou kyseliny, alebo hydrogenolyticky pomocou vhodného katalyzátora. Takto sa získa zlúčenina íle. Zlúčeniny líc podlá predkladaného vynálezu, ako je opísané vyššie, sa s III premenia na Ic.

Tiež zlúčeniny XVII podlá predkladaného vynálezu sa môžu vyrobiť tak, že sa známe, alebo podlá známych metód-vyrobené nenasýtené ct, β-karbonylové zlúčeniny XIXI napríklad podľa J.

Qrg. Chem., 1991, 56, 6744-6 uvedú do reakcie s aminačným činidlom XX a vhodným katalyzátorom.

o

R⁵

R⁴ co₂R¹⁰ \=/ / \

1= N— S

II o

Cu-Kat

-&>

XVII

XIX

R⁷

XX .Zlúčeniny Id podľa predkladaného vynálezu, kde Q znamená väzbu a R⁸ vodík, sa dajú vyrobiť tak, že sa aminokyselinový derivát Ild (kde Q znamená väzbu a R⁸ vodík) známymi metódami prevedie napríklad na N-benzyloxykarbonylderivát XXI a ten sa na

ci

R⁸ — K

-£*

Base

R⁶—Z r4 CO₂R¹⁰

potom v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, uvedie do reakcie so silnou zásadou, napríklad kálium-terc.-butylátom a s alkylačným prostriedkom R⁸-K, kde K znamená väčšinou halogén alebo sulfátový zvyšok. Pritom vzniknutý derivát XXII sa môže známymi metódami previesť na aminozlúčeninu íle, napríklad štiepením benzyloxykarbonylovej skupiny s vodíkom za katalýzy paládia na aktívnom uhlí v inertnom rozpúšťadle.

H₂/Pd/C XXII ->

R⁴

R⁶— Z-CO₂Rl° -J- _R7 rS NH íle

R⁸ íle sa potom je opísané vyššie.

premení na zlúčeniny Id reakciou s III, ako

Zlúčeniny Ie skupinu O alebo O, podlá predkladaného vynálezu, kde Q znamená sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa zlúčeniny Ia-d v zásaditých podmienkach v inertnom rozpúšťadle reakciou s XXIII premenia na Ie.

,R2 r< co₂r¹⁰ w-Z

R^s Z —J-)—— nh (/ \ + r8__^ ₀) — £ —

R^s R⁷

R3

Ta -ri

o.l

XX.TTT

R^s-Z

R⁴ co₂rio _w_/ i /, A

R⁷

R⁵ R⁷ I ^Y~( (°) H³

o.l

O ' R⁸

J.

Ie

L tu znamená halogén a OR²¹, pričom R²² jeden z nasledujúcich zvyškov:

c₁-C₄-alkyl, benzyl, sukcínimidyl alebo 2,4,5-trichlórfenyl. L môže ďalej znamenať acido, p-tolylsulfonyl, metylsulfonyl, trifluórsulfonyl alebo anhydrid.

Zlúčeniny If podlá predkladaného vynálezu, kde R⁵ je spojený s R⁸, sa môžu vyrobiť z tetrahydroizocholínových derivátov Uf, ktoré sa môžu vyrobiť z aminokyselinových derivátov Ild reakciou s aldehydmi štruktúry XXIV v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej, ako je opísané v Synthesis (1990), str. 550-556.

Ild + r17-CH=0

R^s— Z S

XXIV _r4 co₂ri°

Rl7

Uf

A je aromát alebo heteroaromát, prípadne substituovaný

Uf sa potom premení na zlúčeninu II reakciou s III, ako je opísané vyššie.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu získať v čistej enantiomérnej forme tak, že sa pri ich získavaní vychádza z enantiomérnych zlúčenín II, ktoré sa môžu vyrobiť tak klasickým racemickým štiepením alebo enantioselektívnymi syntézami (viď. napríklad Pure Appl. Chem., 1983, 55, 1799 FF, Helv. Chim. Acta, 1988,

71, 224 ff, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1547-1557, Chem. Eng. News, 1989, 25-27) v enantiomérne čistej a prípadne diastereomérne čistej forme a tieto zlúčeniny II sa uvedú do reakcie s III, ako je nakoniec opísané vyššie. Inou možnosťou ako získať enantiomérne čisté zlúčeniny vzorca I je klasické racemické štiepenie racemických alebo diastereomérnych zlúčenín I s vhodnými enantiomérne čistými zásadami, ako napríklad brucín, strychnín, chinín, chinidín, cinchnidín, cinchonín, yohimbín, morfín, dehydroabietylamín, efedrín (-), (+), deoxyefedrín (+), (-), treo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (+), (-) , treo-2-(N,N-dimetylamino)-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (+), (-), treo-2-amino-l-fenyl-l,3-propándiol (+), (-), a-metylbenzylamín (+), (-), a-(1-naftyl)etylaraín (+), (-), a-(2-naftyl)etylamín (+), (-), äminoetylpinón, N,N-dimetyl-l-fenyletylamín, N-metyl-l-fenyletylamín, 4-nitrofenyletylamín, pseudoefedrín, norefedrín, norpseudoefedrín, aminokyselinové deriváty a peptidové deriváty.

Uprednostňujú sa zlúčeniny vzorca I - buď ako čisté enantioméry resp. čisté diastereoméry alebo ako ich zmes, kde jed18 notlivé substituenty majú nasledujúci význam:

Ŕ kyselina karboxylová, jej εοϊ alebo skupina hydrolyzovateľná na kyselinu karboxylovú, ako je opísané vyššie,

R² vodík, halogén, C₁-C₄~alkyl, C-^-C^-halogénalkyl, nitro,

C-^-C^alkoxy, C^-C^-alkyltio, kyano, amino, metylamino, hydroxy alebo dimetylamino, , y

W dusík, C-N₂, okrem toho CH, ak aspoň jeden zo zvyškov R , R³, R¹⁵ a R¹⁶ znamená nitroskupinu,

X dusík alebo CR-^, kde r¹⁵ _znamená vodík, Cj-C₄~alkyl, Cj-C^j-alkoxy, nitro, kyano, halogén alebo fenyl alebo kde CR s R a so susedným atómom uhlíka tvoria pát- alebo šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec, kde sa jeden alebo dva atómy uhlíka môžu nahradiť jedným heteroatómom ako je dusík, kyslík alebo síra a ten môže byt jeden alebo dvojnásobne substituovaný C^-C-j-alkylom alebo C₁-C₃-alkoxyskupinou. Dusík v päťčlennom prstenci môže byť okrem toho substituovaný skupinou CHO alebo COCH₃,

R³ môže mať rovnaký význam ako R² a okrem toho tvoriť s X a so susedným atómom uhlíka prípadne substituovaný päť- až šesťčlenný prstenec, ako je opísané vyššie. R³ potom ďalej môže so susedným atómom uhlíka a s Y tvoriť päťalebo šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec, kde jeden až dva atómy uhlíka sa môžu nahradiť dusíkom, kyslíkom alebo sírou a ten potom môže byt jeden až dvojnásobne substituovaný Cj^-C-j-alkylovou alebo C-L-Cg-alkoxylovou skupinou a jeden atóm dusíka v päťčlennom prstenci môže byt substituovaný skupinou CHO alebo COCH₃,

R⁴ znamená vodík, CjpCg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo niekoľkými nasledujúcimi zvyškami: halogén, C1-C4~alkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl, ďalej potom môžu R⁴ a R⁵ znamenať fenylové skupiny, ktoré sú priamou väzbou alebo cez skupinu CH2, CH₂-CH₂ alebo cez atóm kyslíka vzájomne spojené,

R⁵' môže mat rovnaký význam ako R⁴, okrem vodíka a Cj-Cg-alkylu, dodatočne potom môže R⁵ znamenať fenyl, ktorý môže byť substituovaný výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom dvomi zvyškami susedných atómov uhlíka, ktoré spoločne predstavujú 1,3-dioxometylénovú alebo 1,4-dioxoetylénovú skupinu a spolu so susednými atómami uhlíka tvoria päť- resp. šesťčlenný prstenec,

R⁶ vodík alebo Cj-C^-alkyl,

Z jednoduchú väzbu, kyslík alebo síru,

R⁷ vodík alebo C₁-C₄-alkyl,

Q jednoduchú väzbu, karbonylovú alebo oxokarbonylovú skupinu,

R⁸ vodík alebo C^-C^-alkyl.

Mimoriadne sa uprednostňujú zlúčeniny vzorca I - buď ako čisté enantioméry resp. čisté diastereoméry alebo ako ich zmes - kde jednotlivé substituenty majú nasledujúci význam:

R kyselina karboxylová, jej soľ alebo skupina hydrolyzovateľná na kyselinu karboxylovú, ako je opísané vyššie, x

R vodík, chlór, metyl, etyl, CF₃, nitro, metoxy, etoxy, hydroxy, metyltio, amino, N-metylamino alebo dimetylamino,

W dusík,

X dusík alebo CR¹⁵, kde R¹⁵ znamená vodík, metyl, nitro alebo kyano alebo kde CR¹⁵ s R^{2 3} a so susedným atómom uhlíka tvoria päť- resp. šesťčlenný alkylénový resp. alkylidénový prstenec, kde sa jeden atóm uhlíka môže nahradiť kyslíkom a ten môže byt substituovaný metylovou alebo metoxylovou

- 20 skupinou. Päť- až šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec môže mať nasledujúcu štruktúru:

R³ . môže mať rovnaký význam ako R² a okrem toho s X a so susedným atómom uhlíka môže tvoriť prípadne substituovaný pät- až šesťčlenný prstenec. R³ potom môže ďalej so susedným atómom uhlíka tvoriť prípadne substituovaný päť- resp. šesťčlenný alkylénový resp. alkylidénový prstenec, kde sa jeden až dva atómy uhlíka môžu nahradiť dusíkom alebo kyslíkom a ten môže byť substituovaný metylovou alebo metoxylovou skupinou. Príkladom takýchto alkylénových resp. alkylidénových prstencov je:

R⁴ znamená vodík, metyl/' etyl, n-propyl, 1-metyl, cyklohexyl či fenyl, ktorý môže byť substituovaný jednou či viacerými metoxylovými skupinami, R⁴ a R⁵ potom môžu ďalej znamenať fenylové skupiny, ktoré sú priamou väzbou alebo cez skupinu CH₂ alebo CH₂-CH₂ vzájomne prepojené,

R⁵ znamená cyklohexyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný fenylom, jednou až tromi metoxyskupinami alebo výlučne či dodatočne k metoxyskupine potom dvomi zvyškami susedných atómov uhlíka, ktoré spoločne predstavujú

1,3-dioxometylénovú skupinu alebo 1,4-dioxoetylénovú skupinu a so susednými atómami uhlíka tvoria pät- resp. šesťčlenný prstenec. R⁵ môže. byt prípadne substituovaným fenylovým prstencom, ktorý je s R⁸ spojený do šesťčlenného prstenca, pokial Q znamená jednoduchú väzbu a R⁸ skupinu CH-R¹⁷,

R⁶ . znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl,

R znamená vodík .alebo metyl,

Q znamená jednoduchú väzbu, karbonyiovú alebo oxykarbonylovú skupinu,

R⁸ znamená vodík, metyl alebo 1,1-dimetyletyl, okrem toho môže byt R⁸ priamo spojený s R⁵, ako je opísané vyššie, pokial R⁸ znamená skupinu CH-R¹⁷, kde R¹⁷ znamená vodík, metyl, etyl, fenyl alebo jedno- až trojnásobne metoxyskupinou substituovaný fenyl zvyškov:

alebo jeden z nasledujúcich

Me

O >

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu znamenajú nový terapeutický potenciál na liečbu hypertónie, pľúcneho vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pektoris, akútneho zlyhania obličiek, obličkovej nedostatočnosti, cerebrálneho vazospasmu, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálneho krvácania, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínovo indukovaného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastii, benígnej hyperplazie prostaty, ischemického a intoxikáciou vyvolaného zlyhania obličiek resp. hypertónie.

Pozitívny účinok týchto zlúčenín sa môže preukázať nasle22 dujúcimi pokusmi:

Štúdie receptorových väzieb

Na štúdie väzieb sa použili klonované ludské ET_A~receptor•rexprimujúce CHO-bunky a morčacie mozočkové membrány s viac ako 60 % ETg v porovnaní s ET_A-receptormi.

Príprava membrán

ET_Ä-receptor-exprimujúce bunky CHO sa rozmnožili v F₁₂-médiu s 10 % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu, 100 E/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli PBS a inkubovali sa počas 5 minút s 0,05 % PBS. Potom sa uskutočnila neutralizácia F₁2^-inédioⁿ> ^a bunky sa zhromaždili centrifugáciou pri 300 x g. S cieľom lýzie buniek sa peleta s lyzispufrom (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerínu) premyla a následne sa potom s koncentráciou 10⁷ buniek/ml lyzispufra počas 30 min. inkubovala pri 4 °C. Membrány sa centrifugovali pri 20000 x g počas 10 minút a peleta sa uskladnila v kvapalnom dusíku.

Mozočky morčiat sa homogenizovali v Potter-Elvejhemovom homogenizátore a diferenciálnou centrifugáciou počas 10 minút pri 1000 x g a opakovanou centrifugáciou presahu počas 10 minút pri 20000 x g sa uchovali.

Testy väzieb ' I

Pre ET_A- a ETg-test receptorových väzieb sa membrány uviedli do suspenzie v inkubačnom pufre (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 μg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) v koncentrácii 50 μg proteínu na testovú zostavu a pri 25 ’C s 25 pM¹²⁵ J-ET^ (ETA-receptorový test) alebo s 25 pM¹²⁵ J-RZ3 (ETg-receptorový test) v prítomnosti a neprítomnosti testovej látky sa inkubovali. Nešpecifická väzba sa určila s 10^-7 M ETj. Po 30 minútach sa voľný a viazaný rádioligand oddelil filtráciou cez GF/B filtre na báze sklenených vlákien (Whatman, Anglicko) na Skatrono23 vom zberači buniek (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa potom premyli ladovo studeným Tris-HCl-pufrom, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zhromaždená na fitroch sa kvantifikovala Pakardovým kvapalinovým scintilačným počítačom 2200 CA.

Funkčné prvky v testovacom systéme in vitro pri hladaní antagonistov endote1inových receptorov (subtyp A)

Tento testovací systém je v podstate funkčný test založený na bunkách so zameraním na endotelínové receptory. Určité bunky vykazujú, ak sú stimulované endotelínom 1 (ET1), určité zvýšenie .vnútrobunkovej koncentrácie vápnika. Toto zvýšenie sa môže merat v neporušených, intaktných bunkách ošetrených farbivami reagujúcimi citlivo na prítomnosť vápnika.

Fibroblasty izolované z krýs, u ktorých sa preukázal endogénny endotelínový receptor subtypu A, sa ošetrili fluorescentným farbivom Fura-2-an nasledovne: po trypsinácii sa bunky v pufri A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7,4) uviedli znovu do suspenzie až do hustoty 2 x 10⁶/ml a počas 30 minút pri 37 “C v tme sa pomocou Fura-2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) inkubovali. Následne sa potom bunky 2-krát premyli pufrom A a znovu sa uviedli do suspenzie na 2 x 10⁶/ml.

Fluorescentný signál 2 x 10° buniek na ml pri Ex/Em K bunkám sa prida3 minúty sa pridal

380/510 sa priebežne zaznamenával pri 30 °C li testovacie látky a po inkubačnom čase ET1. Po 30 minútach sa určila najvyššia zmena fluorescencie. Reakcia buniek na ET1 bez predchádzajúceho pridania testovacej látky poslúžila ako kontrola a stanovila sa ako rovná 100 %.

Testovanie ET-antagonistov in vivo

Samčekovia krýs s hmotnosťou 250 až 300 g sa narkotizoväli amobarbitalom, zabezpečilo sa ich umelé dýchanie, vagotomizovali sa a despinalizovali. Arteria carotis a Vena jugularis sa katetrizovali.

U kontrolných zvierat intravenózne aplikovaná dávka gg/kg ET1 viedla k výraznému zvýšeniu krvného tlaku a toto zvýšenie trvalo dlhší čas.

Pokusným zvieratám sa 5 minút pred dávkou ET1 injikovala i.v. testovacia zlúčenina (1 ml/kg). Na určenie ET-antagonistických vlastností sa porovnalo zvýšenie krvného tlaku u pokusných zvierat a u zvierat kontrolných.

Náhla smrť (sudden death) myší indukovaná endotelínom-1

Princíp testu spočíva v zábrane náhlej smrti myší spôsobenej endotelínom, ktorá je pravdepodobne vyvolaná zúžením koronárnych ciev, preventívnym ošetrením endotelínovými receptorovými antagonistami. Po intravenóznej injekcii endotelínu v dávke 10 nmol/kg v objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti dochádza počas niekolkých minút k smrti zvierat.

Letálna dávka endotelínu-1 sa preveruje vždy na malej skupine zvierat. Ak sa testovaná látka aplikuje intravenózne, nasleduje väčšinou do 5 minút injekcia letálnej dávky endotelínu-l u referenčnej skupiny zvierat. V prípade iných typov aplikácie sa predstihový časový interval predlžuje, prípadne až na niekolko hodín.

Percento prežívajúcich zvierat sa starostlivo dokumentuje a zaznamenávajú sa účinné dávky, ktoré 50 % zvierat chránia počas 24 hodín alebo dlhšie proti srdcovej smrti vyvolanej endotelínom (ED 50). ¹

Funkčný cievny test so zameraním na endotelínové receptorové antagonisty

Na aortálnych segmentoch u králikov sa po predpätí 2 g a relaxačnom čase 1 hod v Krebs-Henseleitovom roztoku pri 37 °C a hodnote pH pohybujúcej sa v rozsahu od 7,3 do 7,4, vyvolá najskôr K⁺-kontraktúra. Po premytí sa stanoví krivka závislosti účinku na endotelínovej dávke až do maxima.

Potencionálné endotelínové antagonisty sa aplikujú na iných preparátoch rovnakej cievy 15 minút pred začiatkom krivky závislosti na endotelínovej dávke. Účinky endotelínu sa vypočítavajú v % K⁺-kontraktúry. U účinných antagonistov endotelínu dochádza k tzv. pravostrannému posunu krivky závislosti účinku na endotelínovej dávke.

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu aplikovať bežným spôsobom orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne). Taktiež prichádza do úvahy aplikácia inhaláciou alebo sprejom do nosohltanu.

Dávkovanie závisí na veku, stave a hmotnosti pacienta, ako aj na type aplikácie. Spravidla obsahuje denná dávka účinnej látky 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnej aplikácii a 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri aplikácii parenterálne j .

Nové zlúčeniny sa môžu používať v tuhej alebo kvapalnej forme, ako tablety, tablety s povlakom, kapsule, prášky, granuláty, dražé, čapíky, roztoky, masti, krémy alebo spreje.

Účinné látky sa môžu spracovať bežnými pomocnými látkami ako sú tabletové spojivá, plnidlá, konzervačné prostriedky, prostriedky regulácie tekutosti, zmäkčovadlá, zmáčadlá, dispergačné prostriedky, emulgátory, rozpúšťadlá, inhibítory, antioxidanty a/alebo nadúvadlá a hnacie plyny (viď Sucker et al.: Pharmazeutische Technológie, vydavatelstvo Thieme, Stuttgart, 1991). Takéto aplikačné formy obsahujú účinnú látku za normálnych okolností v množstve od 0,1 do 90 % hmotn.

Príklady syntézy

Príklad 1

Di-(3-metoxyfenyl)metylbromid

22,53 g (92,2 nmol) di-(m-metoxyfenyl)metylkarbinolu sa rozpustilo v 200 ml dietyléteru a v atmosfére dusíka sa prikvapkalo 28,76 g (138,3 nmol) tionylbromidu rozpusteného v 20 ml dietyléteru. Po 6 hodinách pri izbovej teplote sa zmes naliala na ľadovú vodu, organická fáza sa oddelila a premyla sa vodou a nasýteným roztokom NaHCO-j, následne sa potom presušila pomocou MgSO₄ a zahustila sa. Získalo sa 27,73 g (97,8 %) surového produktu, ktorý sa ďalej priamo spracoval.

Príklad 2

2-N-(difenylmetylén)amino-3,3-di- (3-metoxyfenyl)metylester kyseliny propiónovej

19,05 g (75,2 nmol) N-difenylmetylénglycínmetylesteru sa rozpustilo v 200 ml THF a -78 ’C pomaly prikvapkávalo v THF. Po 45 minútach sa v atmosfére argónu sa potom pri 75 ml 1,5 molárneho roztoku LDA začalo s prikvapkávaním 27,73 g (90,3 nmol) di-(3-metoxyfenyl )metylbromidu do 60 ml THF. Po 90 minútach sa teplota znížila na teplotu miestnosti a všetko sa počas 22 hodín starostlivo premiešavalo. Potom sa pridalo 20 ml fosfátového pufra, THF sa odčerpalo vo vákuu a zvyšok sa 3-krát extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické fázy sa presušili pomocou MgSO₄ a zahustili sa. Získalo sa 43,3 g surového produktu, ktorý sa ďalej priamo premenil.

Príklad 3

2-amino-3-3,3-di-(3-metoxyfenyl)metylester kyseliny propiónovej

43,3 g (75,2 nmol) 2-N-(difenyImetylén)amino-3,3-di-(3-metoxyfenyl )metyľesteru kyseliny propiónovej (surový produkt) sa rozpustilo vil THF a pridalo sa 506 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej a všetko sa počas 90 minút pri teplote miestnosti starostlivo premiešavalo. Keď sa THF vo vákuu odčerpal, vodný zvyšok sa extrahoval octanom etylnatým. Potom sa alkalický (pH 9 až 10) nastavila vodná fáza s 25 % roztokom amoniaku.

Následne sa potom vodná fáza 4-krát extrahovala octanom etylnatým. Spojené organické fázy sa presušili pomocou MgSO₄

-a zahustili sa. Získalo sa 14,27 g (60,1 %) produktu.

Príklad 4

Kyselina 2-amino-3,3-di-(3-metoxyfenyl)propiónová

6,0 g (19,0 nmol) 2-amino-3,3-di-(3-metoxyfenyl)metylesteru kyseliny propiónovej sa počas 6 hodín zahrievalo v 140 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej pod spätným tokom. Všetko sa potom ochladilo na 0 °C a usadenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a rozpustila sa. Následne sa potom tuhá látka rozpustila v 50 ml etanolu, pridalo sa 20 ml propénoxidu a všetko sa počas 30 minút pod spätným tokom zahrievalo. Po ochladení sa usadenina prefiltrovala, premyla sa etanolom a presušila sa. Získalo sa 2,20 g (38,4%) bieleho prášku s bodom topenia 168 až 173 ’C.

Príklad 5

Kyselina 3,3-di-(3-metoxyfenyl)-2-(4,6-dimetoxypyrimidin-2-ylamino)propiónová

2,20 g (7,3 nmol) kyseliny 2-amino-3,3-di-(3-metoxyfenyl)propiónovej, 0,66 g (3,04 nmol) 4,6-dimetoxy-2-metylsulfonylpyrimidínu a 0,39 g (3,65 nmol) uhličitanu sodného sa uviedlo do zmesi 16 ml DMF a 16 ml vody a počas 10 hodín pri 80 °C sa premiešalo. Reakčná zmes sa potom následne zahustila vodou a octanom etylnatým. Vodná fáza sa okyslila 6 N kyselinou chlorovodíkovou a 3-krát sa extrahovala octanom etylnatým. Po presušení pomocou MgSO₄ á následnom'zahustení sa získal surový produkt, ktorý sa podrobil silikagélovej chromatofii dichlórmetánom/metanolom (50 : 1). Získalo sa 0,455 g (34,1 %) bieleho prášku s teplotou topenia 58 až 66 ’C.

Príklad 6

Kyselina 3,3-difeny1-2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-ylamino)propiónová

2,60 g (10,8 nmol) kyseliny 2-amino-3,3-difenylpropióvej a 0,64 g (4,5 nmol) 2-chlór-4,6-dimetylpyrimidínu sa uviedlo do roztoku 16 ml DMF a 16 ml vody, následne sa pridalo 0,57 g (5,4 nmol) uhličitanu sodného a zmes sa potom počas 24 hodín pri 80 °C dôkladne premiešavala. Potom sa pridalo 100 ml octanu etylnatého a trochu vody a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa okyslila 6 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 1 až 2). Vzniknutá odsala a premyla sa octanom etylnatým a následne Získalo sa 0,30 g (19,2 %) bieleho prášku s teusadenina sa sapresušila plotou topenia 172 až 174 ’C.

Príklad 7

Kyselina 2-(4,6-dimetoxytriazin-2-ylamino)-2-(fluoren-9-yl)octová

2,29 g (9,6 nmol) kyseliny 2-amino-2-(fluoren-9-yl)octovej, 0,70 g (4,0 nmol) 4,6-dimetoxy-2-chlórtriazínu a 0,51 g (4,8 nmol) uhličitanu sodného sa uviedlo do zmesi 16 ml DMF a 16 ml vody a všetko sa počas 13 hodín pri 80 ’C starostlivo premiešavalo. Následne sa pridal octan etylnatý a voda a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa okyslila 6 N HCI a 3-krát sa extrahovala octanom etylnatým. Organické fázy sa presušili pomocou MgSO₄ a zahustili sa. Surový produkt sa podrobil silikagélovej chromatografii s octanom etylnatým/n-heptánom (1 : 1). Získalo sa 0,44 g (29,1 %) bieleho prášku. R^ = 0,135, teplota topenia

182 až 186 ’C.

Príklad 8

Kyselina 2-(3-nitro-6-metoxypyridin-2-ylamino)-3,3-difenylpropiónová

2,50 g (10,4 nmol) kyseliny 2-amino-3,3-difenylpropiónovej , 0,84 g (4,3 nmol) 2-chlór-3-nitro-6-metoxypyridínu a 0,55 g (5,2 nmol) uhličitanu sodného sa uviedlo do roztoku 18 ml DMF a 18 ml vody a zmes sa počas 5 hodím pri 80 ’C -dôkladne premiešala. Následne sa potom zahustila octanom etylnatým a vodou a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa okyslila 6 N kyselinou chlorovodíkovou a 3-krát sa extrahovala octanom etylnatým. Všetko sa vo vákuu presušilo pomocou MgSO₄ a zahustilo sa. Surový produkt sa prekryštalizoval izopropanolom. Získalo sá 0,34 g (20,1 %) žltastého prášku s teplotou topenia 172 až 180 ’C.

Príklady uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 5 sa môžu vyrobiť podľa vyššie opísaných metód.

K

Ο

CJΡίΓ • Ρ3 ιη (2

30TdbuCk-Ά

Ο 0 «__« 0. e W
><	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
ΓΟ	0) S	Me	0) 2	Α» W	AJ w	0) 2	OMe	1	1	O	OMe
								m	n	CM
									.r-·»
								cm	CM	CM
	53	X	X	X	x	X	X	x	X	X	2
	U	ο	α	ο	o	U	o	u	u	u
								1 u	u	ó
CM Ρ4	ω s	OMe	Me	Me	AJ W	m h U	m Um O	(U 2	fl) 2 O	fl) §	OMe
Γ* ρ:	53	X	X	X	x	X	x	Ä	x	x	X
ιη
(£		γΗ				rH	i—i	r4	r4	rH	t—t
	>,	>,	>.	>,	>1	>1	>1	>1	>1	>1	>1
	C	tí	c	tí	tí	tí	c	tí	tí	tí	tí
	ω	ω	α>	d)	fl)	d)	Q)	d)	d)	0	d)
	tí	Λ	tí	tí	Ä	tí	tí	tí	tí		tí
	04	04	X	CM	CM	(M	CM	CM	04	04	04

X	X	X	X	x	X	X	X	Ä	X	X	X
*ό		05	ΓΩ	^3*	in	VO	θ'	00	σι	o	rH rH
	Η	Η	Μ	H	H	H	H	M	H	H	H

η

Ο 0 t ω

188-193

a a

CN

ζ

z

CH

z

o z

z

Z

CH

z

*

o

η tí

ta z··

OMe

<u Z

o II Z

x

OMe

Me

CN

x

OMe

0) s

d) z

Jj w

«u w

<n Pm a

m Pm U

o

n

4 n

CN

x

u

S

<u

ύ

o

a

X

Z

z

CH

z

Z

CH

z

CH

ύ

tí

0)

ω

Q)

Φ

0)

d)

e

0

<u

d)

Φ

d)

dl z

ä)

d)

z

Z

z

Z

x

X

Z

w

Z

z

Z

o

O

o

O

υ

O

υ

u

O

Ρ* Ρ4

K

Me

(U z

0) z

x

m

u

r4

<-4

r4

pH

r4

iH

r4

f—1

r-4

r4

z

Z

z

c

CS

es

CS

q

Φ

a)

d)

Φ

d)

d>

ω

dl

ω

«u

m

Φ

φ

Φ

Λ

x

x:

X

x

X

x

Pm

P.

□m

04

Pm

P<

Pm

CM

Pm

CM

Pm

CM

U4

CM

**

•

PS

d)

φ

d)

dl

d)

dl

0)

Ä

x

X

Z

z

Z

Ο

CN

m

Nŕ

m

tO

r*

03

en

o

a—1

CN

n

*3*

in

to

P*

00

O

o

r4

CN

m

tH

»-1

t^-1

iH

tH

«-1

tH

r4

CN

n

m

H

M

H

M

H

M

H

M

H

w

Smp [°C]

-

:*

a

2

Stí 0

CH

υ 1 ä 0 11 2

N=CH-NH-C

C-NO2

2

m os

0' n C4 Ä 0 u

OMe

Stí

OMe

dl 2

0) 2

K

Ä

K

n

NHCH3

2

OMe

<u 2

j Me

OMe

Me

(U 2

x) M

D W

x

2

Stí 0

a

2

C-Me

2

2 O

2 U

2 O

2 U

2 O

n Pi

v s

OMe

rH 0

0) 2

OMe

rd 0

OMe

<u §

0) 2,

03

NHCH3

SMe

OMe

2

OMe

0 2

<U 2

XJ W

t*

Ä

K

Stí

K

2

K

X

2

Φ x

ω 2

Me

2

m Pi

Phenyl

Xf Pi

Φ s

ω S

ω a

<D 2

v 2

<u 2

(U 2

<u 2

ω 2

Q) S

0) 2

Φ s

Q) 2

ω 2

Φ s

Jj ω

xJ U3

xJ ω

XJ ω

XJ W

>ô

1-34

1-35

VO f) 1 H

1-37

1-38

1-39

0 1 H

1-41

1-42

cn 1 H

1-44

1-45

vo ^3* H

1-47

1-48

cn 1 W

1-50

1-51

1-52

cn m H

1-54

SS-I

r-“> u o, t Ui

-

OJ

in

'Z,

z

a

CH

X u

X O

o a

a

o

-NH-C

u

X

o

O

II

n PS

n CM O

n b O

x

OMe

1

o

OMe

OJ

NHMe

OMe

Φ g

a

x

OMe

Me

<*»

n

OJ

x υ

OJ

o

.x o

x o

o

Q

u

φ

x

X u

CH

a

£ 1

r

CH

X u

o

u

OJ PS

Φ s

[ OMe

OMe

SMe

Et

v g

I OMe

Q) g

OMe

OJ

NHMe

OMe

φ g

Cl

OMe

Cl

OMe

G) S

OMe

c* PS

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

O S

Me

in

&

r-(

ed

r—1

ed

rH

r-1

rd

Γ~(

rd

i—1

rd

>1

>.

>1

>.

>1

>,

>1

rA

tí

C

c

tí

c

tí

C

tí

(U

0)

φ

d)

0)

Q)

Φ

w

Φ

Q)

X

x

X

x

X

Λ

X

x

Λ

x

x:

x

X

x

X

x

CM

X

CM

Pj

CM

Uj

Uf

CM

cu

**

•

X

xJ

XJ

xJ

XJ

xJ

XJ

4J

-U

XJ

xJ

XJ

w

ω

w

ω

w

H

w

'ó

to

r*

00

<Ti

o

r^-i

CN

m

’ä·

in

to

r*

CO

<n

o

rd

CN

m

^3*

m

to

m

in

to

C

r*

Γ

o*

r*

H

-3<t-

u o_. e¹ ca

X

z

2

X O

X o

U 1

y

<*> PÍ

φ 2

Φ S O

Φ S

Φ 2

U W

4J w

m X O

X

ω 2 O

O

Φ §

Φ

Φ 2 O

Φ 2

x u II 2

m CM

m CM Ä

cm CM

1 CM CM

u

a

x o

x

w u

x o

Ä U

X o

x u

x o

X o

x o

X υ

X u

X O

a

o

1 u

1 o

2

CM

cu S

<0 s o

Φ s o

Φ 2

4J W

(U S

Φ §

φ S o

Φ s ca

4-> W

φ 2

Φ 2 O

Φ 2

φ 2 O

Φ 2 O

CM

Φ

Φ 2 O

r-i U

Φ 2 O

rd U

P* «

φ S

Ä

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

m X

H >1 C Φ X S

rH c Φ Λ δ

rH >1 C Φ X δ

r·1 & Φ x δ

>. c Φ x δ

rH >, c to x δ

rH >, c Φ x s

r-1 & Φ x s

i—l >1 C Φ X δ

rH & Φ x δ

rK >1 tí Φ X S

r—1 >, tí Φ x δ

iH >, c Φ x δ

i-H tí Φ X δ

r4 >, tí Φ x δ

i—( & Φ x δ

rH >, tí Φ x

rH & Φ x

r—1 >, tí Φ x δ

rH >, tí Φ X δ

r-1 >1 tí Φ X

í—i >1 ň φ

X o X XJ Φ 2

x 0 Λ XJ Φ S

X o X XJ Φ 2

x 0 x XJ Φ 2

x o x XJ Φ 2

x 0 x XJ to 2

x o x XJ Φ 2

k 0 x XJ Φ 2

x 0 x XJ Φ 2

x o x XJ Φ 2

X o x XJ Φ 2

x o x XJ Φ 2

>< o x XJ Φ 2

x o x XJ Φ 2

o x XJ Φ 2

x 0 x XJ Φ 2

o x XJ Φ 2 |

Ou

rr

*r

rr

rT

rr

rT

rr

rT

rr

rT

’P

xJ W

x

‘ó

CO r-

cn r*

o CO

T—1 CO

<N CO

co co

rr 00

m 00

vo CO

r· 00

00 00

ch 00

o <h

rH Ch

(N cn

CO <h

rr <h

in <h

vo Ch

r* <n

00 <h

o ch

H

- 3Í-

Γ“Ί u £L £ w

OJ

x

x u

x a

§

B

u

n (tí

<d B

v B

x

X

OMe

Φ a

d) a

OMe

Q) a

V a

AJ W

AJ w

m U. υ

m U, υ

X

d) a o

1

I

O

ro

M

d

i d

d x u

d Š

CM X u

d

o

Ä U

d)

(U

x

ú

ΰ

1 U

s

a

X

x

X

x

X

S

s

1 o

U

o

u

o

υ

u

o

u

d Ctí

d) B

OMe

Φ s

OMe

<1> a o

Φ s

OMe

a> a

Φ s

AJ ω

Φ s

OMe

SMe

AJ w

d> a

a) a o

d) B

d) a o

p* Ctí

B

X

x

D) B

d) a

Φ s

x

X

x

X

x

X

B

rd

(—t

rd

ι—1

rd

>,

a

B

>,

>.

>1

a

>1

a

>1

>,

Si

>1

Sl

Si

C

G

c

a

c

c:

C

ta

C

c

a

c

ia

C

tí

(4

C!

c

C

φ

Q)

0)

φ

Φ

Q)

0)

Φ

<u

Φ

0)

d)

Φ

d>

d)

Φ

d)

(D

Φ

m

J3

ja

$

ja

X

δ X

g

δ x

g

δ x

g

S?

δ x

o

0

o

0

o

0

o

0

o

0

o

υ

O

o

O

ja

jC

ja

4J

AJ

aJ

AJ

P

AJ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

Q)

(1)

<]>

(1)

d)

(11

d)

dl

<u

Φ

d)

dl

Φ

B

s

a

S |

s

•ď

m

CO

Λ

CO

ro

CO

Γ0

CO

•

Pí

x

B

x

B

x

B

x

o

rd

fS

m

rj<

m

vo

c**

00

σ\

O

rd

CN

CO

in

VO

r*

00

cn

o

rd

o

O

o

O

o

r^-1

rd

CN

(N

‘Ό

rd

Γ<

rd

«-1

t—I

rd

H

K

H

hd

M

H

M

H

M

H

υ ο §* CO

d

2

Ä a

x o

x u

O 55

2

u

a

u

x

2

1 tú

u

o

II

<*> tí

OMe

d

φ S

OMe

v 2

2

Φ 2

x

X

OMe

Φ 2

OMe

Me

Φ 2

AJ ω

AJ W

n b CJ

m Cm O

Φ

X

2

2 1

x u

x CJ

X a

x o

X CJ

x u

x o

X o

CJ

a

Cí Ctí

OMe

d

NHMe

OMe

rd u

OMe |

rd u

Φ 2

OMe

φ 2

OMe

φ 2

OMe

Φ 2

aJ W

Φ 2

Φ 2 O

pí

K

x

X

x

X

x

X

φ 2

x

X

x

X

rd

«—1

rd

>,

Sl

>1

Si

c

tí

c

tí

Φ

rd

r—1

rd

x

X

x

>,

>1

>,

>1

>.

>,

>1

>,

>1

>.

p.

£ 5?

P<

Q

tí

S

s,

Si

St

Si

φ

0)

V

v

(U

Φ

x

X

5

X

33

X

33

X

x

X

x

o

0

o

υ

o

e;

Q,

Q.

O.

p.

u

p,

Q.

p.

p,

p.

μ

p.

x

X

x

Si

S

s_

S

£

S

R

S

>1

>,

£

S

AJ

X

Ä

x

X

x

Φ

o

O

o

e

E

X

33

x

X

x

X

x

•H

-rd

•rd

•H

•rd

-rd

•rd

AJ

o

Q

<]>

v

(I)

Q)

Φ

(U

Φ

1

I

s

2

XT

l

|

I

1

|

1

|

1

|

1

%

««

»·

*

*,

*

ro

n

m

n

Γ0

m

co

n

CO

co

CO

co

CO

C*)

CO

co

•

«

s

x

Ä

x

CN

CO

in

\o

r-

03

Ch

o

rd

03

ro

Kľ

m

vo

r*

00

en

o

rd

03

ro

<N

03

<N

03

CO

co

CO

co

rf

Ό

«-H

rd

i-(

rd

t—1

rd

W

H

M

H

Hd

l-d

M

H

hd

H

Hd

H

ο ο % w

-

rs

><

a

S

a

X Q

X u

a υ

X u

O X

a

NH-C

-NH-C

u

a

o

II

η Ρ5

•Β

ac

Q) a o

1

O CS

O

φ a o

rs a a

Φ

Φ a o

Φ a

a

φ a

Φ a

B

a

OMe

φ a

rs

CN

«*--

»T*

*T*

CS

rs

u

a υ

a u

*—*

'—*

o

1 o

φ

Φ

X

ac u

ac o

a

X 1

s 1

a rj

a o

a u

u

rs (4

1 OMe

SMe

AJ w

Φ a

OMe

Φ a

OMe

rs

φ

| OMe

rH U

OMe

cH U

Me

OMe

Me

Φ §

φ §

φ a

Γ»

K

Ä

ac

a

Φ a

φ a

r-V

rH

ri

rH

r~1

r^-1

f—t

r^-1

H

rH

r4

Γí

H

rH

H

<H

M

rH

>,

>í

>

>1

>,

>.

>1

><

>1

C

tí

c

tí

c

tí

c

tí

c

tí

Φ

d)

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

i

Ä

i

t

Ä p.

t

Λ p.

p.

e

§

3C

•ä

t

a

Ä

Ä p.

a

i

X

a

X

s x

§

R x

£

S X

£

§

š

£

s x

č

5?

o

O

o

O

o

0

o

Ä

x:

X

Λ

Ä

Λ

Ä

,c

Ä

Λ

Ä

4C

Ä

λ

X

,G

Λ

X

AJ

aJ

AJ

ai

fl)

Φ

φ

Φ

fl)

Q)

fl)

Φ

E

b

•H

•Η

•H

Ή

•H

Q

o

Q

Q 1 tí

Q

D

Q

Tí

”í

Tí

TÍ

tí

xr

tí

Tí

tí

Tí

Ťf

Tí

tí

’<í

Tí

n

ro

m

n

m

ro

m

ro

•

se

ac

K

a

B

a

B

a

Tí

to

tO

CO

σ\

O

t—(

cs

ro

Tí

to

r*

CO

cn

O

tH

cs

ro

TJ*

tn

*3«

tí

Tí

tí

to

*<ϋ

t—t

r^-1

t—í

r—1

r-<

τ—1

«—1

r-1

cH

T—1

i-t

fH

«Η

t-H

r^-1

rH

t—1

i—l

r-1

r—(

H

Λ

H

w

H

~3ί-

U i* w

228-235 (Zers.)

x

2

<n PS

OMe

<0 S

OJ S

XJ W

4J w

m b. U

m υ

X

OMe

1 m <s

1 m d U a

O 1 d d

x

CH

x u

CH

x o

CH

o o¹

C- (CH

<N PS

1 OMe

OMe

0) S

v x

x) W

Φ X

OMe L

OMe

<u X W

Et

a) X

OMe

a) X

> PS

K

x

X

x

X

x

X

x

m PS

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1 len)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

x

X

x

'C

1-166

1-167

1-168

1-169

1-170

1-171

1-172

1-173

1-174

1-175

1-176

1-177

1-178

U 0^ i¹ w

>1

a

2

Z

CH

N=CH-NH-C

CH

C) o z 1 o

Z

m

Ó 1 CN CN x u 1 U

OMe

CN

NHMe

OMe

a) S

d) Z

<1> Z

x

X

x

Z

z

Z

z

C-Me

CN (4

v s o

OMe

CN

NHMe

OMe

cH O

Φ Z O

r-í u

Me

OMe

Q) Z

r*

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

vn Oí

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy τ1 en) phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxome thylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

<?< tá

x

X

x

‘C

1-179

1-180

1-181

1-182

1-183

1-184

1-185

1-186

1-187

1-188

1-189

1-190

1-191

n ' .·

O o §* w

2

CH

m

OMe 1

0) S

d) 2

OMe

W s

č) 2

.u u

xi W

m b U

n tu U

2

OMe

1 PI r, 2 O 1 a

1 m PÍ 2 U Ó

U 1 n Ä U «w» 1 u

U M 2 U 1 a

OMe

o

OMe

x

Ä o

K u

2 O

2 U

2 O

2 U

2 O

2 U

2

M tó

OMe

<D 2 O

Me

OMe

G) *2

(D 2

4J M

Me

<u §

OMe

d> 2 w

i) W

v 2

O 2 o

Me

OMe

§

É

OMe

r* Pi

Me

Q) 2

0) 2

2

in Pi

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy.-. len)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

Cyclohexyl

Cyclohexyl J

Cyclohexyl

’f 2

K

2

Cyclohexyl

| Cyclohexyl

Cyclohexyl

Cyclohexyl j

Cyclohexyl

1-192

1-193

γΗ 1 H

1-195

u> σ\ τ*Η K

1-197

1-198 J

1-199

1-200

1-201

1-202

1-203

1-204

1-205

1-206

r* o fS H

1-208

1-209

1-210

r4 n A

1-212

Η7 -

ο ο a ε w

-

05

><

CH

K o

Ä o

o z

z

NH-C

u

t Ä

I x

o

u

II

Π 0Í

V Ζ

z

Z

Φ s

a) Z

z

OMe

Φ z

OMe

Φ z

X> W

X) W

n Z a

m a u

z

OMe

1 n

05

X

υ

****

a>

φ

o

Z

z

Z

z

X

<a

£5

s

1 o

O

u

υ

u

o

u

υ

u

05

t—I ο

OMe

rd U

a) Z

<u z o

OMe

0) z o

a) Z

OMe

φ z

Φ z o

OMe

Φ z

φ z

X> W

Φ z

OMe

Q) Z o

Φ z t/1

X> W

Φ X

ρ

Ä

K

s

K

z

Φ Z

φ Z

φ z

z

Z

z

Z

z

rd

>,

>1

>t

>1

S

c

r!

tí

c

tí

c

tí

ιη

Φ

φ

Φ

<-d

rd

z

>,

>1

>,

>1

a

P

x

X

x

rd

Φ

v

Φ

V

Φ

(U

Φ

>,

Z

>,

>1

>,

>1

í>1

Ä

Λ

X!

x:

Z

z

x:

z

a

tí

c

tí

P

tí

Λ

tí

0

O

o

0

o

0

o

φ

Φ

rd

z

A

z

A

u

U

o

υ

u

υ

o

υ

z

a

di

a

d.

a

P

04

P

>,

>1

>,

>1

>!

>.

1

1 Pl

1

a

1 Pl

1 P

a

U

o

u

U

u

o

u

a

rd

>1

>,

>1

>,

>1

>,

5?

X

i?

x

X

x

Φ

φ

a>

a)

Q)

<D

Φ

<u

Φ

z

Z

z

x:

Λ

Z

z

o

O

o

υ

O

o

u

rd

rH

rd

o

υ

U

υ

o

υ

u

υ

u

>1

>,

>!

>,

>1

>.

>1

z

υ

o

O

u

U

o

O

o

u

υ

o

z

X

z

X

<o

m

VO

r*

CO

cr»

o

rd

03

ro

m

VO

r-

CO

o

rd

03

ro

Tť

. *

rd

03

ro

fO

ro

Ό

03

03 |

H

hd

H

M

K

H

hd

H

hd

H

hd

-V--

r—» U o^ t w

-

VO

172-174

CJ

i*

2

CH

O

2

u

O

u

x

2

S

1 x

x

c;

υ

II

m PÍ

1 m

o 1

O 1 Cl

OMe

CJ

ω

OMe

a> 2

2

d) 2

fl) 2

x

X

OMe

Me

d) 2

1

Me

fl) 2

4J W

CJ

Cl

*—»

Cl

CJ

υ

Ä a

CH

I

***

x

a

í a

1 u

2

fl) 2 1

-Me

CH

U

CJ Pí

OMe

Q) S

OMe

n

NHMe

OMe

Cl

(U 2 O

Cl

d) 2

OMe

0) 2

OMe

0) 2 O

(U 2

Ž O

<u 2 O

d) 2

Me

t- ps

x

X

x

X

x

X

0) 2

Me

fl) 2

X

i—1

<-4

r4

rd

r-1

t—5

>,

>1

>,

>1

>.

>1

>,

>1

S

>1

c

tí

c

C

tí

C

tí

c

a

tí

a

LO

Φ

Q)

0)

Φ

V

a)

v

d)

Φ

fl)

Φ

a)

Φ

φ

X

tí

Ä

tí

a

rM

iH

rd

cd

rd

cd

rd

>,

>1

>.

>1

>,

>.

>1

>.

>,

>1

tí

c

tí

c

tí

c

tí

c

tí

c

tí

r—1

rd

r-1

cd

φ

Φ

Q)

υ

Φ

0)

Φ

fl)

d)

fl)

d)

Q)

d)

fl)

0)

v

d)

0)

>1

tí

Ä

tí

04 I

x

X

x

X

x

X

x

04

Φ

1

tí

Ä

ft

a

x

04

x

c-4

rd

>,

>1

tí

a

fl)

v

0)

Q)

tí

w

x

X

04

m

vo

O*

CO

CM

O

t-4

05

n

in

VO

O-

CO

CM

O

cd

03

CO

tP

in

vo

m

Mp

*^P

mP

^P

Mp

^P

*3»

in

m

LH

in

m

n

‘O

05

H

M

H

-ft-

ο 0 w

i

203-208

172-175

68-75

><

z

2

CH

NH-C

-NH-C

a

u

a

II

ro Pt

Jj

n b O

m a υ

K

a

OMe

a

1

U Cí

U 1 Cl

OMe

Cl

d) 2

Me

0) a Ul

a

OMe

0) a

2

C|

Cl

*—»

M—*

*r*

Ä U

n

d

u

a o

>·*

o

u

1 o

u

a υ

x

CH

2

Cl Pi

JJ M

(U S

OMe

φ a w

4J W

m a U

Me

OMe

m a

OMe

Cl

φ

0) a

SMe

a

OMe j

Cl

OMe

Cl

r- Pi

s

Ä

K

a

m

tó

rd

<-d

H

rd

>,

>1

s

>!

>,

s

>!

>1

a

>1

a

>1

a

>1

a

>1

c

C

β

C

β

C

β

tí

β

C

β

c

<D

0)

Φ

Q)

0)

Φ

Q)

Φ

OJ

(D

0)

Φ

Λ

λ

X!

x:

a

Ä

Λ

X!

X3

x:

X!

x:

X!

X3

x:

a

Cm

Pm

a

CM

a

CM

•

K

rd

>,

>1

a

>1

a

>1

a

>1

a

>1

a

>1

a

C

q

C

β

c

β

0)

φ

<u

ω

(U

OJ

φ

v

Φ

a)

φ

01

0)

Φ

Λ

£j

Ä

X5

x:

Λ

Ä

x:

ň

Λ

X3

x:

X!

Ä

x:

X!

X5

x:

X!

a

Cm

CM

Cm

a

PM

a

Γ

00

C7\

O

t“i

CN

m

^3·

in

to

r·

CO

σ\

O

rd

CN

m

X*

m

to

O*

00

m

in

m

to

r-

r*

c*

CN

cn

CN

H

K

W

H

M

H

K

H

M

H

Id

H

w

M

H

M

-Vt-

u 0^ i⁴ ω

56-63

172-180

58-66

CM

:m

CH

-NO

2

O 2 1

ο 2 ι

|

CH

CH .

CH

2

•NH-C

o

O

υ

a

1 Ä

o

II

n PS

2

K

m k, U

0 S

K

2

OMe

2

0 2

OMe

Me

0 2 O

OMe

0 2

W 2 1

0 2 1

CM

x

2

CH

-NO

-NH

-NO

-NH

CH

2

CH

a

O

U

a

U

υ

u

CM PS

K

SMe

m 0 S U

1 OMe

OMe I

' OMe 1

Me

OMe

Me

OMe

0 2

OMe

0 2

OMe

r* PS

s

K

2

s

2

Me

0 2

Me

2

r-1

rH

2

>1

C

fi

0

m

β

ex

o

O

rH

r-(

rH

ι—i

i—1

r—l

rH

r^-1

rH

iH

r-1

M

β

2

>1

>.

2

>1

2

>,

>1

2

>1

>,

rH

rh

4J

XJ

β

fi

β

fi

C

fi

Φ

0

Φ

0

Φ

2

β

1

04

CM

(M

CM

Uc

04

cn

m

i—1

rH

>1

fi

c

0

β

’T

ex

O

o

rH

c“1

rH

f—1

rH

β

>1

>,

>1

>.

>,

>1

2

>1

>.

>1

>.

xJ

XJ

β

fl

β

fi

β

fi

C

fi

c

fi

Φ

V

0

Φ

0)

Φ

φ

0

Φ

0

Φ

2

β

C

β

1

cu

ex

Λ

CM

0m

CM

04

cn

en

o

r—i

CM

m

νο

t**

00

cn

O

rH

CM

m

Mj<

LD

vo

r*

00

cn

o

CO

00

CO

oo

CO

00

cn

o

O

CM

cn

H

M

H

Η

H

M

K

M

H

Smp [°C]

CN

><

z

a o

a u

O s

-NH-C

U 1

Q

a

o

II

n tí

Φ z

AJ w

AJ W

n B a

M [M U

a

OMe

1

o 1 CN

a

OMe

CN

Q)

OMe

φ a

z

φ a

a

CN

C) a u

CN

υ

a u

a CJ

***

o

u

1 u

x

B u

K u

Ä o

K υ

a o

a u

Z

z

Z

z

CN tí

a) S

Me

u w

o a

OMe

SMe

AJ W

d) a

Φ a o

d) a

Φ a o

OMe

M a z

NHMe

OMe

H U

OMe

rH a

φ a

φ a o

c* tí

K

ä

B

a

B

a

B

a

rH

r^-i

rH

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>.

>1

n

C

β

c

a

β

tí

a

β

tí

β

tí

0)

Φ

φ

Φ

φ

α>

Φ

X5

Ä

x

xi

x

X

Xi

xi

XS

X!

Λ

x

n

Λ

Xi

x

x:

x

χ:

tí

δ X

g

δ x

g

δ X

s

g

δ x

§

g

s x

S x

g

δ x

S

o

O

o

O

o

U

o

Xi

Ä

Xi

x

Xi

x

Ä

x

Ä

X!

Ä

x

X3

x

Xi

X-í

AJ

•U

AJ

U

AJ

aJ

(U

4)

(U

φ

d)

(I)

d,

Q

d)

<u

Φ

d)

Φ

S

a

S

S |

s

S 1

n

m

CO

ro

CO

ro

CO

ro

CO

rH

(H

f—i

rH

>,

>1

>,

>1

>,

>.

>,

>1

c

G

β

tí

a>

Q)

<u

Φ’

Q)

Φ

φ

Φ

Ä

X p,

Ä p,

Xi

X!

i

Ä

x

o.

a

x

x P·

Ä

x

X!

x

e

x ft

S

δ

n· tí

5?

S X

s X

5j>

g

ä

£

s x

J?

§

5?

£

K X

x

0

o

0

O

o

0

o

n

o

0

o

0

o

0

o

Xi

X3

XJ

X!

x

Xi

x

Λ

x

X!

x

Ä

x

Xi

x

Ä

x

xi

X!

x:

AJ

aJ

jJ

AJ

φ

0)

v

φ

d)

v

Φ

d>

Φ

d)

Q)

Φ

s

a

2

a

S I

co

CO

ro

CO

ro

CO

ro

CO

Λ

CO

rO

CH

CO

in

r*

00

<n

o

rH

CH

ro

in

r-

00

σ\

o

rH

CH

o

rH

CH

‘O

ro

co

CO

ro

CO

ro

CO

ro

co

ro

CO

H

M

H

M

H

-½ -

r—» a 0 E* w						00 t“4 1 CN CO t-4
Z	z	Z	Z	Z	Z	z	Z	z	Z
	x	x	OMe	d) Z	Me	o> Z o	OMe	d) s	OMe
x	C-Me	C-Me	CH	CH	CH	z	CH	x u	CH
CN tí	\| OMe	d) Z	OMe	OMe	d) Z	OMe	OMe 1	o Z	d) Z
ps	x	x	Φ Z	d) Z	d) Z	x	x	x	X
in tí	3-Methoxyphenyl	r4 Z c d) x δ x o x 4J d) z 1 m	3-Methoxyphenyl	3-Methoxyphenyl	3-Methoxyphenyl	cs)	COS M X o 1 CM X u	col CM X a 1 CM X a [gj-	cm X O 1 CM x U ©
Pi	3-Methoxypheny1	3-Methoxyphenyl	3-Methoxyphenyl	3-Methoxyphenyl \|	3-Methoxypheny1
	1-323	1-324	1-325	1-326	1-327	1-328	ch CN m 1 H	1-330	1-331

O 2- g* w
X	z	z	x a
m tí	x	x	OMe
	0)
x	z 1	CH	z
	υ
	<1)	<u	(U
tí	Z o	OM	WO
r* tí	w	X	x
in
tí	(Q).	(O)

		1 '	1 '
	1 d	1 d	1 n
	Ä	X	x
	u	υ	υ
	1	1	1
	OJ	d	d
	x	x	x
	o I	a I	u \|
	1	1	i

5»· tí	©	©	©
	<N	ro
	ro	ro	ro
	rO	ro	ro
	n	H	H

H

N

4/-

U o e¹ w
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
m 0Í	OMe	ω S	to 2	xJ H	xJ M	n X O	n X U	X	X	OMe	X
	x	x	X	x	x	X	X	X	X	x	X
	o	o	O	u	a	CJ	o	O	O	o	O
M tá	OMe	OMe	Q) 2	to 2	XJ H	to 2	to 2 O	OMe	to 2 ca	x M	r> X O
r* tá	x	x	X	X	x	X	x	x	X	X	X
in
x							r-í	f—(	«Η	rH	íH
	>,	>.	>1	>,	>,	>,	>,	>1	rO		Í>1
	c	c	C	c	c	c	tí	tí	tí	tí	tí
	(D	Φ	Q)	Φ	to	to	to	to	to	Q)	Φ
	x	tí	X	x	x	x	x	x	x	x
	X	x	x	x	x	x	x	x	x	04	04

tá			r4		t—f	r4	r^-1	•“i	<-*		i—1
		>,	s	>1	>.	>,	>1	^1	íh	>1	£1
	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí
	Q)	to	to	to	to	to	to	to	to	to	to
	X	x	x	x	x	x	x	x	x	X	x
	X	x	x	x	x	x	x	x	04	04	04
	m	VO	r*	CO	en	o	r~1	n	ro	rT	m
	ro	ro	CO	ΓΟ	ro	rr	rr	rr	rľ	rr	rT
‘O	ro	<*1	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro
	H	H	H	H	M	H	H	M	w	H	H

-w-

u 0 ε⁴ w.

-

C·

><

z

CH

z

CH

O 2

z

Z

-NH-C

O

33

X

a

u

II

ro

z

a

o

OMe

(M Z Z

NHMe

d) z

SMe

K

OMe

4) Z

Z

z

Z

d fcl υ

4) Z

z

PO

!*>

1 <N

1 <n

CN

M 33 O

CN

υ

CH

o

O

o

a

ω

4)

x

i“ CH

Z

z

Z

Ä o

Z

z

Z

z

Z

z

2 1

0

o

<Ν 0$

Φ x

<u Z

OMe

ω Z

OMe

CN

ω

Φ s

Q) Z w

K

OMe j

rH U

OMe

Cl

K

SMe

n Φ 2 a

OMe

4) Z O

Me

C* &

X

K

<u Z

Me

K

s

z

s

Ä

K

ä

K

33

K

X

z

Z

z

ΙΛ

oi

rH

iH

rH

r—1

rH

(H

rH

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>.

>,

>1

>,

tí

C

tí

C3

G

tí

c

tí

c

tí

G

tí

Φ

a)

Φ

41

Φ

4)

4J

Φ

XJ

x!

Xj

X3

XJ

X3

Ä

XJ

x:

X3

XJ

x3

X3

XJ

X3

XJ

X3

CM

cu

•

(Λ

rH

Ci

rH

r-1

rH

r4

rH

•H

<H

rH

>,

>1

>,

>!

>1

>,

>.

>,

>1

>n

>1

>,

>1

G

a

c

G

c

G

Q)

Φ

4)

(U

4)

(U

<u

4)

Q)

a)

4)

Φ

4)

Φ

X3

Λ

XJ

X3

XJ

X3

x:

X3

XJ

X3

XJ

xj

X3

XJ

X!

CM

CĽ

CM

uo

CO

O

r-1

(N

m

^3»

in

VO

00

oo

O

tH

CN

CO

UO

VO

r-

*3»

M*

uo

m

in

uo

in

uo

VO

vo

VO

vo

m

ro

en

co

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

CO

M

H

K

H

r—, u 0 i* w

Cl

X

O 25 (

š (

f

2 U

2 O

2 U

2

o

u

υ

m Pí

2

OMe

2

0) 2

<D 2

Φ 2 O

Φ §

Φ 2

d) 2

OMe j

OMe

Q) 2

Φ 2

x) W

33 U

n 2 a

m 2 υ

2

n

Cl

n

Cl

x

K

2

O S |

O p*

té;

O S

£

2

u

U

a

l

I

U

a

O

a

U

a

υ

U

a

υ

o

u

o

d tí

Φ §

Me

Φ S O

OMe

(U S o

Φ 2

Me

OMe

Φ 2

OMe

Me

Φ 2

2 M

Me

OMe

Φ 2 w

2

φ 2

ω 2

Φ 2

φ 2

2

K

2

in

2

A

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

tí

C

tí

C

tí

c

tí

c

tí

c

C

a

tí

a

tí

Φ

Q)

Φ

v

a)

Φ

Q)

Φ

φ

Φ

Q)

φ

Φ

2

35

2

Ä

2

Λ

Ä

35

2

35

x!

35

•tí

2

A

•

2

A

>1

>.

>1

>

>1

í>l

>

>,

>1

tí

a

tí

C

tí

c

tí

Φ

a)

d)

(U

0)

d)

Φ

d)

Φ

,tí

35

X!

2

Ä

2

Ä

35

2

35

Φ

2

00

σ\

O

A

Ci

m

T*

in

VO

r*

00

<n

O

A

(N

CO

τΓ

in

vo

l>

00

cn

u?

VO

o

r-

r*

r-

Γ

c*

r*

00

oo

00

’C

m

n

ci

n

m

ΓΠ

m

CO

m

CO

co

CO

A

H

A

H

A

H

A

H

A

H

-5Ί-

ι—ι U 0 o. E w

><

a

CH

-NH-C

CH

CN O a 1 a

m PS

OMe

X

x

1 n OJ

í*> OJ Ä U U

O 1 OJ OJ

<u g o

OJ

NHMe

<u g

SMe

x

OMe

d) g

X O II a

X u II a

N=CH-

x

n X O

dl g

x

ä υ

X o

a o

o 1 u

x o 1 o

x o 1 a

a

CH

a

N PS

JJ w

m X o

| Me

Me

o g o

d) g

d> §

0) g o

OJ

NHMe

<u g

<u g cn

x

OMe

rd O

OMe

rd O

X

SMe

dl g υ

dl g o

OMe

r- PS

K

x

g

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

m ps

Phenyl

rd & di X x

Phenyl

! Phenyl

| Phenyl

Phenyl 1_i

Phenyl

iPhenyl

Phenyl

[ Phenyl

| Phenyl

[ Phenyl i 1_

Phenyl

•*ŕ PS

ω 2

a) g

ω g

υ g

a> g

Q) S

<u g

a> g

ω 2

d) g

dl g

di g

dl g

di g

dl g

Φ 2

'ó

1-390

1-391

fs cn <*l H

1-393

1-394

1-395

1-396

1-397

1-398

c\ σ\ m 1 H

1-400

1-401

1-402

1-403

1-404

1-405

1-406

1-407

CO o 1 M

1-409 |

1-410

1-411 j

r—« U 0 E* M

-

><

z

Z

M O Z O

Γ4 O Z 1 o

«s 1 O

CH

1 CH

CH

Z

z

m tí

a

OMe

a

d) Z

OMe

d) Z O

d) z

Me

OMe

Me

Me !

4J w

x

C-Me

CH

a u

L CH

cs O Z 1 U

CN o z 1 o

« O Z 1 U

CN 1 U

Γ» O Z 1 o

CN ύ

CH

Z

CH

j CH

CH

CN tí

OMe 1

v Z

OMe

d) Z

d) §

OMe

Me

d) z

d) Z

d) z

OMe

d) Z o

d) Z

d) Z O

d) Z o

OMe

d) Z

r- tí

a

d) z

0) S

Me

a

m tí

Phenyl

rH >1 c d) •G Ch

r“l & d) Λ (h

Phenyl

I Phenyl

Phenyl

( ž- JJ Φ § x o •H r—1 m d) '•S r-t Pi ·<* G - (D n r-t

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

i JJ 0) g x 0 •H rd ?& n d) - Λ r-l Pi •cr G - tu ΓΟ r-t

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

tí

v 2

Me

ω Z

d) Z

d> 2

d) Z

φ Z

LMe

Me

d) Z

Me

<u Z

d) z

d) Z

Me

d> Z

'C

1-412

1-413

1-414

1-415

VO v4 M* 1 H

1-417

1-418

1-419

1-420

1-421

1-422

1-423

1-424

1-425

1-426

1-427

1-428

σ\ n 1 H

1-430

Smp [°C]

-

ΪΗ

2

n PS

XJ W

m Em U

o tM U

X

OMe

X

í d d x a 1 o

1 ΓΊ Cí X o ó

U 1 d d Ä U t a

O 1 d d x o 1 o

OMe

x

x u

x o

X U

X O

X u

X o

Λ O

2

d PS

x) W

(!) X

OMe L·

d) X o

a) 2 ot

Et

m b a

Φ s

0) X

OMe

d) x

OMe

OMe |

c* PS

x

X

x

X

x

X

in n;

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

1. s Ä 4-1 d) ε o x 0 •H r-( Q >i i a n v ' Λ «25 0» c - 0) m <—i

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

i? 4-1 d) ε o x o -H <—1 Q >« i a m d) ' Ä t—( ft *«4* C - d) (Ό r—1

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethyí len,phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethyj len)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

1 ž¹ 4-1 d) Š X o -H t—f D & 1 c n o - Λ H Pi ď d - d) ΓΊ r4

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

PS

<u S

a) X

Me 1

Φ s

d) x

Me

(U X

a) X

Q) S

o X

<D S

d) X

'é

1-431

1-432

1-433

1-434

1-435

1-436

1-437

1-438

1-439

o 1 H

1-441

1-442

1-443

-fr-

v 0__ i* w

>1

z

2

X u

U 1 B 2 1 x u II 2

N=CH-NH-C

U 1 X z 1 x o II 2

X o

X a

x υ

CO P4

d

Φ

Me

SMe

X

OMe

φ a

x

n X O

φ a

x

2

z

CH

2

d ctí

d

NHMe

Φ a

SMe

a

Φ a o

rd υ

OMe

rd υ

X

SMe

<O Φ a o

OMe

P5

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

ΙΛ Ctí

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

1 ä 4J Φ e 0 x 0 •H rd Q >, t C m Φ ' Ä rH P, •Mľ tí - Φ m i-H

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

ä Ä 4J Φ e o x 0 •H rd Q >, i c m φ <h a A c - φ n i-i

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylén)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

Ctí

Φ a

φ a

Me i

φ a

Φ a

φ a

Me

φ a

aw

φ a

-0

1-444

1-445

vo xľ 1 H

r- *3« H

1-448

1-449

1-450

1-451

1-452

1-453

1-454

1-455

1-456

- jy-

Srap [°C]

z

c, o Z 1 a

Z

CM O Z 1 o

CM O z 1 u

CM 1 u

x o

x u

X u

x υ

x a

z

Cl Oí

x

X

x

OMe

x

a> z

tu Z

OMe

d> Z o

OMe

x

z

C-Me

Φ s « υ

x υ

x u

x o

CM O z 1 U

CM O Z 1 u

CN 1 a

CM O Z 1 o

<N f a

X u

«

OMe

d) z

d> §

ä) z

OMe

d) Z o

OMe

φ S

ω S

Φ s

ž

<u Z o

PS

X

x

X

x

d) z

m tí

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

i 3,4(1,3-Dioxomethy- 1 len)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy| len)phenyl

« >1 x u d) e S .2^ Q >i i a CO d) ' Ä c4 Pi q - Q) CO —)

3,4 (1,3-Dioxomethy1en)phenyl

·& tí

ω Z

d) Z

ω Z

d) Z

ω Z

d) Z

ω Z

tu Z

ω Z

d) z

d> Z

« 'O

1-457

1-458

1-459

1-460

1-461

CN to 1 H

cV to x? 1 K

1-464

1-465

to to H

r* to 1 w

00 to 1 H

σ\ to ’i· H

U o i* w

2

CH

2

55

2

CH

2

m tí

o 2

<y s

OMe

I· OMe

O S

I OMe

OMe

OMe I

X

OMe

Φ 2

OMe

X

OMe

x

x u

CH

2

CH

X O

x o

2

CH

2

X u

C-Me

CH

2

CH

C-Me

2

x a

2

04 tí

OMe

Φ 2

OMe I

OMe

Φ 2

OMe

Me

Φ 2

OMe j

Φ 2 O

OMe

OMe 1

OMe

P* Pí

φ 2

Φ 2

x

X

x

φ 2

X

x

X

x

Φ 2

o 2

m

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethylen)phenyl

3,4(1,3-Dioxomethy1en)phenyl

3,4-Dimethoxyphenyl

rd >1 C! Φ X o x Jj Φ E -H O 1 •'ŕ n

3,4-Dimethoxyphenyl

4-Me thoxyphenyl

4-Methoxyphenyl

4-Me thoxyphenyl

4-Methoxyphenyl

4-Me thoxyphenyl

Me

Φ 2

ω S

φ 2

Φ 2

φ 2

Φ 2

φ 2

Me

φ 2

Φ 2

Me

φ 2

1-470

1-471

1-472

1-473

1-474

1-4 75

1-476

1-477

1-478

1-479

1-480

1-481

1-482

1-483

1-484

1-485

1-486

1-487

1-488

cn co M* M

1-490 |

..1______

Γη u ο_, 04 B w

-

ÍH

S

x

%

CH

a

oi

OMe

0 s

OMe

x

OMe

0 a

AJ ω

Et

m b U

x

OMe

x

1 <n

CM

o

0

1 u

x

K

x

a

x

a

x

X

x

O

u

1 u

u

υ

U

υ

a

u

U

o

u

CM

OMe

Me

0 a

OMe

0 a o

OMe

0 a

Φ 2

Et

Me

OMe

0 a OT

Et

m b O

Me

0 a

r* (Š

x

X

x

X

0 a

Me

x

X

x

X

x

rH

rd

f“t

rd

i-l

rd

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>.

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>.

^4

>1

c

C

c

tí

c

tí

a

tí

c

C

a

tí

0)

Φ

0)

0

in

X

Λ

Ä

X!

x:

x

X

x

§

xyp

£ X

xyp

£ x

g

δ x

xyp

g

xyp

g

δ x

s

δ x

o

O

o

0

O

o

O

0

o

O

o

0

X

x:

X!

x:

X!

x

Ä

x

aj

AJ

A>

AJ

0

Cl)

0

Φ

0

Φ

0

Φ

0

S

a

A

cn

m

sp

sP

sp

Sp

sp

Sp

rd

r-1

i—(

rd

r-1

rd

>1

>,

>1

>.

^4

tí

c

tí

c

0

Ä n.

X

x

X

x

Ä Pi

δ x

$

£

$

5?

£

s x

o

O

o

O

υ

x

X

x

X

x

X

x

AJ

aJ

AJ

A>

AJ

A>

AJ

A>

AJ

ai

a>

0

(1)

ai

Q)

d)

0

a

0

Q)

0)

0

Φ

1

t

1

S

s

a

SP

sp

^P

SP

sp

sj*

sp

sP

sp

rd

CN

m

sp

in

vo

r-

CO

cn

o

rd

<n

ΓΏ

sp

tn

vo

r*

00

cn

O

rd

CN

O\

cn

ΟΊ

cn

<n

cn

o

O

o

O

o

rd

Sp

sp

m

tn

m

tn

m

tn

H

M

H

-ΪΓ-

α 2- i⁴ w

Ο»

<s

x

z

CH

x o

o z

z

o Z

55

•NH-C

NH-C

•NH-C

a

o

a

Ä

u

o

C)

II

m tí

J

o

u

OMe

d

Φ

οι Z

d) z cn

x

OMe

d) Z

z

X

n X U

d) z

x

n

1 d

d

<“*

•t*

d

υ

x

υ

I

*—*

u

1 u

d)

dl

x

Z

z

Z

CH

Z

z

s I

s: 1

Ä u

a

CJ

d tí

| OMe

d) z

<u z o

OMe

d

o

d) Z

SMe

X

d) Z O

Cl

OMe

rd υ

x

d) z w

n O S

OMe

d) w

OMe

dl Z

r*» tí

X

x

X

x

X

x

X

x

X

rd

r-J

rd

x

X

x

X

x

c

d

ci

d

(4

c

d

tí

d

tí

d

d)

<D

v

φ

Q)

d)

<u

d)

dl

d)

<u

d)

<u

di

Φ

m

Ä

Xi

Ä

Xi

Ä

X!

£

Xi

X!

£

xi

x:

x!

Xi

xi

X!

XI

X!

xi

x:

X!

tí

& X

g

xyp

g

δ M

g

£

&

δ K

g

$

g

S M

$

g

$

£

$

o

O

o

0

o

O

o

υ

O

x:

Λ

x:

X!

Ä

X!

xi

Xi

xi

X!

Λ

X!

xi

Xi

x:

Xi

xi

Ä

x:

AJ

Q)

<u

d)

<11

<1>

d)

Q)

d)

dl

0)

<1>

v

d)

z

s

Z

S

Z

z

Z

z

Z

S I

tí |

τη

Τ3»

TJ*

τ3»

TJ»

Ti*

TJ»

tJ»

ΤΙ»

tí*

TJ»

τη

Ti*

M*

Tj,

τΐ»

Tl»

Tf

τη

*3»

τη

rd

r~1

<—(

rd

x

S

x

£»

d

c

d

tí

d

tí

d

tí

d

tí

d

tí

d

Φ

<u

v

<u

(U·

dl

d)

d>

v

d)

<u

d)

v

<u

dl

v

<u

Φ

ň

Λ

Xi

x:

Xi

X5

X!

·§,

xi

X!

Xi

X!

a

Xi

•d

X!

X3

Q.

xi

s

Xi

«<? tí

S

&

5?

&

K

&

§·

M

s?

O

o

O

o

υ

u

υ

x:

Xi

x:

Xi

X!

x:

Xi

xi

Xi

x:

Xi

XI

X!

xi

Λ

x:

xi

Xi

AJ

Q)

n>

(1>

<11

Π)

0)

d)

Cl)

d)

dl

d)

<u

d)

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

s 1

Z

*3»

TT

TJ»

TJ*

tJ»

Ί3·

TJ*

TJ,

tJ»

TT

TJ»

Tj»

TJ,

*3»

tJ»

τη

tJ«

*<J»

TJ*

m

Tj»

m

VO

r*

OO

O\

o

rd

OJ

ro

τη

in

vo

r-

00

en

o

rd

OJ

ro

tj»

rd

t—(

rd

r1

rd

OJ

n

OJ

ro

0

m

in

m

in

m

in

m

in

H

M

H

M

H

K

H

M

r-* O 0, §* w.
	CM
ÍH	1 u	CH	CH	CH	CH	CH	CH	2	2	2	2
<o tó	ss	OMe	X	to 2	Me	OMe	OMe	OMe	to 2	to 2	OMe
		CM	CM	CM	CM	CM	CM
x	CH	-NO	-NO	-NO	-NH	o 2 1	-NH	CH	CH	CH	2
		U	o	O	U	O	U
CM Ctí	OMe	OMe	OMe	to 2	to 2	to 2	to 2	OMe	OMe 1	Φ s	OMe 1
ŕ* 0Í	X	x	x	X	X	x	X	to 2	Me	to 2	to 2
	H	M				cH	rH	r-í	rH	rH	rH
	>,	>1	>1	>1	>,	>1	>1	>.		>1	>t
	c	(S	tí	tí	tí	tí	C	tí	tí	tí	tí
	to	to	to	to	to	to	to	to	to	to	to
	x	X	X	X	X	X	X	x	x	X	x
x	δ M	δ M	δ X	δ M	δ M	g	δ x	δ x	δ x	g	£
	O	O	o	O	O	o	o	o	to	υ	o
	x	X	x	X	X	X	x	x	Ä	X	x
	4J	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ
	n)	(,)	to	to	to	ai	to	to	ω	to	to
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	rr	rr	rr	rT	rr	rf	rr	rr	rT	rr	rT
					rH	rH	iH	rH	r^-4		íH
		>,	>,	>«	Sh	>.	Sh	>,		>1	>.
	c	c	tí	tí	tí	tí	c	tí	tí	tí	tí
	(U	to	to	ω	to	to	to	to	Φ	Φ	to
	x	α	x	x	§	s	x p	s	x	x	t
0Í		k			£	M	s x	5?		s?
o	o	o	o	o	o	o	o	u	o	o
	x	X	x	x	x	X	x	x	x	x	x
	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ	XJ
	to	to	to	to	to	to	to	to	to	to	to
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	rľ	*<r	'T	rr	rr	rT	rr	rT	rr	rT	rT
	m	vo	r*·	00	Ch	O	cH	CM	CO	rr	in
	m	ro	ro	ro	ro	rT	rr	rf	rr	rr	rr
‘C	in	in	in	m	in	in H	in	tn	m	m	m
	H	M	H	M	H	w	H	H	H	M

-GOH

O

O o O¹ w
!h	z	Z	Z	z	Z	Z	Z	Z	z	S	Z
O Pí	OMe	Me	Q) S	Et	Jj ω	m Z a	m Z O	z	z	OMe	z
x	Ä	w	Z	z	z	z	K	z	z	z	z
υ	u	U	U	u	u	u	u	u	u	u
05 Ph	OMe	OMe	d) z	Me	Et	Me	OMe	OMe	SMe	4J ω	rl Z U
P* x	w	z	z	z	z	z	z	w	z	z	z
in
«						H	rd	rd	rd	rd	rd
		>,	>,	>1	>,	>1	>!	>1	>1	>1	>,
	tí	tí	tí	C	tí	tí	C	tí	tí	tí	a
	0)	d)	d)	d)	d)	d)	<u	d)	d)	d)	d)
	z	Z	z	Z	z	z	z	Z	Z	Z	z
	a	a.	a	z	z	z	z	Z	Z	P	z
<p
z	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
	>1	>1	>1	>1	>1	>,	>1	>,	>1		>»
	c	tí	c	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí
	d)	d)	OJ	d)	d)	d)	d)	d)	<u	d)	d)
	z	Z	Z	z	z	z	z	z	Z	Z	z
	z	z	z	z	z	z	Z	z	z	z	P
	vo	r*	00	σι	o	rd	04	m	xp	in	vo
'C	«ςρ	^p		^P	in	in	m	in	m	m	m
in	in	m	in	in	in	in	in	<n	in	in
	H	H	H	H	H	H	H	H	H	H	H

a a e OT

-

d

a

2

CH

2

CH

O X

2

-NH-C

u

X

a

u

υ

o

II

n tí

a

1

U

a

OMe

d

NHMe

Me

SMe

K

OMe

Φ a

2

a

ΓΊ a o

Me

a

n

d

1 d

d

n

d

r-»

<-Ί»

Ä a

d

O

CH

o

u

1 u

u

φ

x

CH

2

M U

2

2 1

U

u

d

Me

Φ s

OMe

Φ a

OMe

d

Φ

Φ a

(U a w

Ä

OMe

rd u

OMe

Cl

a

SMe

m Φ §

OMe

φ 2 o

OMe

Me

r> tí

K

Ä

Me i

<D S

Φ s

a

Ä

K

a

K

a

m

«

rd

a

tí

c

β

e

β

tí

β

c

β

a

β

e

β

tí

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

a

Ä

A

Ä

x:

X!

A

x:

X!

A

X!

X5

X!

Ä

X!

x;

x:

X!

x:

X!

a

CM

*«ŕ

•

a

rd

a

c

β

a

β

ω

Φ

d)

φ

Φ

φ

Φ

Λ

A

Λ

x:

Ä

x:

A

x:

a

X!

X3

A

x:

A

x:

a

CM

a

CM

r*

00

<7\

O

rd

CN

cn

tn

to

00

σι

O

rd

CN

m

’S’

in

to

r·

00

m

in

m

to

r*

r-

r*

r>

'C

m

tn

in

m

in

m

in

m

in

m

in

m

H

M

l-d

M

w

n

M

w

M

H

w

M

H

hd

ο t CQ

-

CM

2

-NO

-NH

CH

2

υ

U

Q

m PS

a

2

0 2 O

2

φ 2

0 2

OMe

Me

OMe

0 2

XJ W

M 2 a

M 2 υ

a

CM

2

§ |

O

O & 1

O 23

(¼

2

•z

2

a

2

a

O

U

υ

T

U

υ

U

&

U

O

a

u

a

U

O

u

o

υ

o

u

o

u

<M PS

OMe

0 2

OMe

0 2 o

OMe

( Me

0 2

OMe

0 2

OMe

0 2

Et

0 2

0 §

OMe ¹

SMe

PS

2

Ä

2

Me

0 2

i Me

2

a

rH

2

ctí

fi

C

c

fi

Ctí

0

β

tX

δ X

S X

S k

g

$

ä

£

$

o

O

o

O

o

υ

H

rH

β

2

>1

2

>1

2

>1

2

XJ

U

XJ

c

(tí

ctí

fi

Ctí

fi

Ctí

tí

fi

0

fl)

φ

Φ

0

Φ

0

2

Ä

β

1

IM

CM

IM

CM

04

Xf

TT

XT

•s*

XT

«Η

rH

<H

rH

2

rh

C

fi

Ctí

fi

C

fi

Φ

fl)

0

fl)

Φ

β

gi

g,

g<

¢1

V

&

g>

fX

O

o

O

o

8

o

rH

β

>,

2

>1

2

XJ

xJ

XJ

x)

xJ

XJ

(tí

Ctí

fi

Ctí

ctí

C

Ctí

fi

0

fl)

0

fl)

Q)

Φ

0

2

β

1

t

1

(M

CM

’a*

XJ·

Xf

xJ*

XT

Xf

XT

cn

O

rH

CM

cn

in

vo

r*

00

cn

O

»H

CM

cn

XÍ

in

vo

r*-

00

cn

o

><d

r*

00

cn

ΟΊ

<n

o

in

n

in

m

in

m

in

vo

M

H

w

H

ΊΗ

H

w

H

ο a ε w

Ol

><

a

CH

O 2

,

•NH-C

u

Ä

1 Ä

υ

u

υ

II

I,

η PS

0)

d>

OJ

φ

Me

φ

Φ

Φ g

a

fl) 2

g o

x

O

o

g o

NH

i

2 w

x

WO

X

tu O

x

n

<o

OJ

Ol

*—»

(CH

u

x υ

x u

*“*

*—*

CH

o

U

a

u

x

x u

a

x u

a

OJ PS

AJ W

n fc< U

Me I

Φ g

OMe j

Φ g

Φ g o

OMe j

OJ

NHMe j

φ g

φ g CQ

x

OMe

Cl

OMe

rd a

x

| SMe

m Φ g U

OMe

p* PS

x

X

x

X

x

X

x

X

rd

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

C

tí

c

C

tí

o

tí

c

tí

a

c

tí

Φ

d)

Φ

fl)

Φ

m

X

x:

ň

X!

X

x

X

x

X

x

δ x

£

δ X

δ x

g

£

δ x

£

δ x

s?

o

n

υ

o

X

ň

X

Λ

x

x ·

x

X

x

X

x

AJ

JJ

AJ

0)

Φ

Q)

Φ

d)

Φ

dl

g

2

2 t xF

XF

xf

XF

xF

xf

XJ·

x*

xr

xF

XJ·

xF

xf

XJ·

rd

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>n

>1

>,

>1

>,

tí

c

tí

c

tí

C

tí

Φ

<u

Φ

0)

Φ

Q)

Φ

ω

X

’a

a

x

t

x a

x

a

x

x a

x P*

x

x a

X

•a

a

x

X

x P*

x

«»» PS

£

B

§

B

5?

K x

K X

S X

x

S x

5?

o

O

o

O

o

f)

o

Q

υ

o

x

Λ

X

x

X

x

X

x

X

x

AJ

4J

AJ

«U

d)

Φ

dl

Φ

d,

Φ

d)

Φ

d)

Φ

dl

Φ

01

g

xr

x3*

x3<

xF

XF

X3·

XF

xF

Ό·

xF

xľ

XJ·

xF

xf

xF

XJ¹

xF

rd

CN

ΓΟ

XF

in

to

00

ΟΊ

O

rd

CN

m

xF

in

to

C-

00

Ch

o

rd

CN

Ό

O

o

O

o

O

rd

CN

to

kO

vo

tO

to

kO

to

kO

to

ko

to

M

kd

M

H

M

H

kd

H

kd

K

H

kd

-Μ-

ο 0 i* W

CN

ϊχ

a

O S

O 2

CH

z

Z

Ä.

z

CH

z

o

a

n

a

OMe

a

a> a

Me

OMe

OMe 1

0) a

fl) a

OMe

fl) a

OMe

a

OMe

-Me

a) a t

CN

o) a 1

x

CH

-NO

1 u

O a

-NH

CH

z

CH

HO

CH

z

CH

U

u

U

u

U

a

d x

OMe

0) a

OMe j

Me

OMe

e §

Me

0) a

Me |

fl) a

I OMe

OMe

Me

a) a o

OMe

fl) a

o a

OMe

r*

K

a

e) a

Me

0) a

a

C“l

i—í

rS

H

<—t

<—1

«—1

rH

i—i

rS

iH

r—1

>,

>.

>1

>,

>1

>,

tí

c

s

tí

c

tí

C

tí

<u

0)

φ

fl)

0)

Q)

fl)

0)

fl)

0)

fl)

0)

v

m

X

a

x

x:

X

X!

x

X!

x:

XI

a

s x

S x

g

S X

δ X

δ x

g

S x

S

S x

δ x

g

0

o

0

o

O

0

o

O

0

o

0

X

x:

a

X3

x:

Ä

x

Ä

a

rS

i—1

rS

r-l

rH

r—|

»—(

AJ

4J

AJ

x

AJ

>1

>,

s

Q)

a*

fl)

0)

fl)

0)

fl)

0)

tí

c

tí

S

a

Φ tí

Φ r*

0) r·

Φ r·

Φ r*

Φ f*

Tí

«0*

Tí

«Ο*

Tí

*í

a

cu

Pn

a

Or

a

r-(

rH

r4

rS

r-l

r-1

r“l

f—i

rS

rH

f—1

rS

>1

>,

>1

>,

>1

>.

>1

>»

>,

>1

>,

>1

tí

0)

fl)

0)

fl)

0)

fl)

0)

Q)

fl)

0)

a

Ä p.

•ä

x:

Q.

X!

XJ

a

Q,

Xi

x

a

X P<

a

tí Pi

£

S x

£

S?

B

£

S X

tí

o

O

tí

o

tí

o

O

.tí

Λ

.tí

x?

x:

X!

x

X!

X3

X5

a

AJ

fl)

d)

a)

fl)

4)

fl)

d)

0)

fl)

0)

Q)

fl)

x 1

2 1

a 1

f

a 1

a

2 1

AJ

Tí

tí

Tí

a

M

a

co

Tí

m

to

r*

00

O

i—1

CS

fO

Tí

tn

to

r*

00

σ*

O

rd

CS

CO

Tí

CS

CO

ΓΟ

ro

CO

co

ro

CO

tí

Tí

O

to

|tO

to

H

K

H

w

H

-64 5 Et Phenyl Me OMe

-646 Et Phenyl Me Me ~C>6~

r-i υ 0 UU e* CO
ÍH	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
n Ctí	OMe	Φ S	d) 2	AJ W	AJ W	O fcj a	m X a	X	X	OMe \|	X
x	x	x	X	x	x	x	x	X	X	x	x
υ	u	υ	u	u	u	u	U	u	u	u
CJ (tí	m §	OMe	<u 2	a) 2	AJ ω	d) 2	OMe	OMe	SMe	AJ W	n X a
r* pí	X	X	x	X	x	X	X	x	x	x	x
in
x		rd		rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
	>,	>1	>1	>,	>1	>Ί	>,	>1	Si
	α	c	tí	tí	C	tí	tí	c	tí	tí	tí
	Q)	Q)	Φ	d)	d)	d)	d)	Q)	Φ	Φ	Φ
	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí
	x	x	x	x	X	X	x	X	x	PM	04
·«»
x		rd			rd	rl	rd	rd	rd	rd	rd
	>1	>,	>.	>1	>1	>,	>1	>t	Si	>1
	tí	tí	tí	tí	tí	tí	c	c	tí	tí	tí
	Q)	Φ	d)	d)	d)	d)	Φ	d)	Φ	Φ	Φ
	tí	Ä	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	£
	x	X	x	X	x	x	x	x	04	0J	04
	CO	CM	o		n	d	Μ»	in	vo		CO
*	’P		in	in	m	m	in	in	in	m	in
	vo	VO	vo	vo	vo	vo	vo	vo	VO	vo	vo \|
	H	H	H	H	H	H	M	H	H	M	M

- £?-

Smp [°C]

CJ

>«

2

Ä a

2

CH

O

2

NH-C

-NH-C

u

Ä

o

u

11

II

ΓΊ (4

Ä,

1

|

U

O

OMe

Cl

NHMe

Me

SMe

2

OMe

Φ 2

2

n 04 υ

Φ 2

2

o

n

Cl

1 Cl

Cl

o 2 U

Cl

u

CH

2 U

1 a

***

U

1 o

1 u

Φ

x

CH

2

2 O

2

X l

X 1

o

Cl

Me

OMe

Φ 2

OMe

Cl

NHMe

φ 2

SMe

2

φ 2 O

Cl

OMe

Cl

2

Φ 2 w

n Φ 2 U

OMe

Φ 2 O

OMe

Φ 2

c* tí

2

φ 2

Φ 2

φ 2

2

m

tí

A

>,

>.

>1

>,

>.

íA

>>

£

tí

c

tí

C

tí

Q)

Φ

φ

a>

Φ

Xi

2

O4

2

cu

04

A

M*

x

A

>1

>,

>1

>,

>1

>»

>1

S

>>

a

tí

a

tí

c

tí

C

φ

Φ

φ

Φ

ω

Φ

ä

Λ

ä

tí

2

•tí

2

04

2

04

A

ch

O

A

CN

m

VO

r*

CO

σν

O

A

CN

n

M¹

in

vo

r*

co

en

O

m

vo

VO

vo

VO

vo

VO

vo

r*

r-

r*

00

vo

VO

vo

H

*

H

K

H

M

Smp [°C]

CN

O s |

O S |

έ

a u

CH

a o

a O

z

Z

z

a o

z'

z

o

a

u

m tí

Ä

a

OMe

a

<u Z

Me

OMe

d) z

Me

OMe

Φ s

OMe

a

OMe

CN

<N

CN

<N

CN

φ z 1

x

x u

a u

CH

o z I

o z 1

-NO

o z 1

|

a u

a o

CH

Z

a u

a υ

a u

Z

a u

Z

a u

Z

U

υ

u

U

u

O

fll

Me

Φ

d) z

d) Z

d) z

a)

«II

dl Z

0

(1)

0 Z

0

o

0

CN ctí

OMi

z o

§

z o

§

z o

wo j

NO

0M

r* Ctí

K

a

d) z

Φ s

0 z

a

0 Z

in

Ctí

rd

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>1

>,

>>

>1

tí

a

G

a

G

a

G

U

tí

0)

Φ

φ

d)

d>

0

d)

0

d)

dl

di

0

Φ

a

JS

a

Ä

Λ

a

Ä

JS

Ä

a

JS

Ä

a

X3

rtí

Ch

0«

Ch

Oh

Ch

CM

cm

CM

•

Ctí

rd

>,

>!

>1

>,

>.

>1

>.

>,

C

G

c

G

Φ

d)

Φ

0

d)

dl

d)

0

XJ

JS

jS

a

JS

Λ

Ä

JS

0

Ch

a

Ch

Z

z

Z

z

rd

CN

m

**

m

vo

r*

00

<n

O

rd

CN

m

in

vo

r*

00

σι

o

rd

CN

00

σι

cn

o

σι

<Λ

σι

o

O

VO

vo

VO

vo

VO

vo

r*

H

bd

M

H

M

bd

H

bd

H

bd

H

n

-w >

Smp [°C]
í*	z	z	z	z	z o	z	z	z	z	z	z
n Pí	o •z	OMe	d) z	d) z	\| OMe 1	z	z	d) Z O	OMe	OMe	d) z
							d)
x	z o	Z u	z a	z u	Z	z o	C-M	z	z u	Z	z o
03 (tí	Q) S	Φ	Φ	d) Z	(1)	d)	(1)	d)	d)	Φ	Me
z o	z o	§	Z O	B	§	Z O	HO
r* Ctí	d) s	z	z	z	z	z	z	z	d) Z	d) Z	d) Z
m
K		rd	rd		rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
	>1	>,		>.	>,	>	>,	>1		>1
	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	c	tí	tí
	ω	d>	Φ	d)	d)	d)	d)	Φ	Φ	Φ	d)
	z	z	z	z	Z	z	z	z	z	z	z
	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
•f				•
z	d)
	a	z	z	z	Z	z	z	z	z	z	z
	m		m	vo	r*	CO	σ\	o	rd	03	m
><>	o	o	o	o	o	o	o	rd	rd	rd	rd
o*	θ'		r*	r*	r*	r*	Ο»	Γ*	r*	r*
	M	w	hd	M	H	m	H	H	H	M	H

lx\

-70n

«β>

Pi

O

Q) r· p$ in

Pi

r—“» a 0 £ CQ
	<u á!
	2 S	<U <D
		S _Λ
	7°í
P 'P -U .x	^Βγ*
3
P	/
-L)	K /	K, /
^kC0		Á* /
	o /	o /
	u-'	u-
	Λ Λ	í⁵ £
	Cu CU	Λ Λ
	O	O
	4J	x)
	W	W
		in
•	rď	rd
	r* \|	t- t
	H	H

ο ο k«_l Í3 cn
2 'p 4J Λ δ 4J ^k<Z>	Ph ^C°2^H i OMe E tO--N / - ”iQ Me	<U Φ S £ w T x ^S7^Á Λ Ä X a a	Q) Φ s a o o w S J ^ω 1 s x /^° o / O- λ ja a a a
	1-716	r* i C 1 H	1-718 1

r—ι o o i* Ui
		d
		o
		2
k	o ω 1 O	s 1	a, Φ ^a7oí^a ΒγΒ
-P---7 Struk tu	/Á K / o / u-	2 X x / c» / o / u-	X / 8—J
	Λ Λ cu cm	Λ Λ di cu	»—(oHo}
		x	\—f \—/
	K		d)
			x
	<Ti	o	«Η
•	rd	(N	CN
'ô		r*	r* I
	H	H	H

-ή-

r—1 u 0
Smp [
*» M '3	<1) OJ W		φ φ w z ⁵³	φ Φ ^εΊοΤ^ε Z\^'³
Štrukí	Z <N O o-	/	ffi d O O		/ o	K <s o o ·· ......	Z p
	ω S		w			w	~<2)
		D		d	)	£	ΰ
	I	S		S
• ‘-ô	CN CN r* \|		n OJ 1			tľ OJ ο- ι
	M		H			H

'ty-

ο ο £= ω
		(Ο
	φ φ	a κ	a S
	^sw^s	W	o ° w
		²V	£5 &
4J	§	§	g
δ 4J ΜΖ)	§—/ ο	a / ο /	a / o /
	^s +θ>	X X Οι Λ	x x PM PM
		a
	φ
	S3
			a
	tn	CO	r~
•	CH	cs	CH
'Ο	Γ' 1	Γ 1	C 1
	Η	H	H

v *

o o i¹ cn			-
	o 2 W	S O <u 1 'Ά	to to w^s	to 2 S cr
Π» U '3
4J Λί e 4J MZ)	Ä / O / U-f	W / o-f	a a> g— s a / o /	g to a / <0 / u-(
	X x	x x	x x	x £
	P< a	a a	a a	a a
	W	K	a	a
	1-728	1-729	1-730	1-731

-K-

-η-

f—1 α ο £ OT
	¢) a Ä	φ ω	Φ d) a a
	w	W a>y2	o o W
Μ	^aY*
'2 4J Λί S AJ	% a-^ Yp°>	% S-x ^SÄ	Ä
	d)	ω	d)
	a	S	a
	cn	o	rH
•	CO	^3*
'0	Γ	C**	r* 1
	H	H	H

U o t ω
Ί M '3	0) <u S s °w °/^βΛ	<u φ ²7oí^s o_/ \_	S s w k L cs 55 —\
2 4J sn	5-®	í®	/p)
	®	®
	1-742	1-743	1-744

-ίο-

r—» ο ο §* w			-
π Μ 'tí 4J Λί	φ ω 1 / % 2—( Ο / \	φ Z g <5* *-\	φ Φ S S Ο ο φ . , S ω \ / >ΐ Η 7—c
2 4J “W	Ο—( )—\ Τλ\°/	j—Ο	/—ο
	©	©	©
« >0	1-745	1-746	1-747

-n-

Smp [°C]	-
M U λ: S 4J ΜΛ	Z\ \—f w V_/ d x5 \ O	\_f S-( Q) S	ω S \| <oM í
'C	1-748	1-749	1-750

-/λ-

f—í u ο i* Ui
k '2 4J λ; δ U	φ φ ^s7^r^s b-ä-s » I / Φ s	φ S «J °w ©7’ o Φ a	φ φ ©O© 33^J a
• 'O	1-751	1-752	1-753

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Aminokyselinové deriváty vzorca I

R⁴ R

R⁵ R⁷ Q

R6- Z- C - C- kde R znamená formylovú skupinu, tetrazolyl, kyano, nitril, skupinu COOH alebo zvyšok hydrolyzovatelný na COOH. Napríklad R znamená skupinu

II

C - R¹ kde R¹ znamená

a) vodík,

b) sukcinylimidylovú skupinu

c) cez atóm dusíka viazaný päťčlenný heteroaromát, ako pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu alebo jednu až dve C^-C^-alkylové alebo jednu až dve C^L-C^j-alkoxylové skupiny,

d) R¹ znamená ďalej skupinu

0 - (CH₂)_p - S - R⁹ kde k má hodnoty 0, 1 a 2, p potom hodnoty 1, 2, 3 a 4, R⁹ znamená:

C₁-C₄-alkyl, C₃-C₇-cykloalkyl, C₃-C_g-alkenyl, C₃-C_g-alkinyl alebo prípadne substituovaný fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným až tromi nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, C₁-C₄~alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, hydroxy, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-alkyltio, merkapto, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino,

e) R¹ znamená ďalej OR¹⁰, kde R¹⁰ znamená:

vodík, katión alkalického kovu ako lítium, sodík, draslík alebo katión kovu alkalických zemín ako vápnik, horčík a bárium ako aj fyziologicky prijatelný ión alkylamónia alebo amónia,

C₃-Cg-cykloalkyl, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl,

Ci-Cg-alkyl, najmä potom Cj-C^-alkyl, ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl,

CH₂“fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo niekolkými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, hydroxy, C₁-C₄-alkoxy, merkapto, C^-C^-alkyltio·, amino, C^-C₄~alkylamino, Cj-C₄-dialkylamino,

C₃-C₆-alkenylovú alebo C₃-C_g-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu niest jeden až pät atómov halogénu,

R¹⁰ môže ďalej znamenať fenylový zvyšok, ktorý môže niest jeden až pät atómov halogénu a/alebo jeden až tri nasledujúce zvyšky: nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄~halogénalkyl, hydroxy, C₁-C₄-alkoxy, merkapto, C₁-C₄-alkyltio, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino, cez atóm dusíka viazaný päťčlenný heteroaromát s obsahom jedného až troch atómov dusíka, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu a/alebo jeden až dva nasledujúce zvyšky: C^-C^-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, C₁-C₄-alkoxy, fenyl, C₁-C₄-halogénalkoxy a/alebo C₁-C₄-alkyltio. Predovšetkým je potrebné uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-l-pyrazolyl, 4-bróm-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3,4-dichlórimidazol-l-yl,

f) R¹ ďalej znamená zvyšok

O

II

-NH - S-R¹¹

II o

kde R¹¹ znamená:

C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-Cg-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť ešte jeden C₁-C₄-alkoxylový, C₁-C₄-alkyltiový, a/alebo jeden fenylový zvyšok , ^ľ fenyl, prípadne substituovaný,

g) R¹ znamená zvyšok

II

-CH₂- s-R¹²

II o

kde R¹² má rovnaký význam ako R¹¹,

h) R¹ môže ďalej znamenať kde R¹³ a R¹⁴ môžu byť rovnaké alebo rôzne a kde majú nasledujúci význam:

vodík, Cf-C-y-alkyl, C₃-C₇-cykloalkyl, C₃-C₇-alkenyl, C₃-C₇-alkinyl, benzyl, fenyl, prípadne substituovaný ako je opísané vyššie, alebo R¹³ a R¹⁴ tvoria spoločne do jedného prstenca uzavretý, prípadne substituovaný, napríklad Cj-C₄-alkylom substituovaný C₄-C₇-alkylénový reťazec, ktorý môže obsahovať jeden heteroatóm, napríklad kyslík, dusík alebo síru, ako -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-o-(ch₂)₂-, -(ch₂)₂-s-(ch₂)₂-, -ch₂-nh-(ch₂)₂-, -(ch₂)₂-nh-(ch₂)₂-, môže byt tetrazol alebo nitril.

Ostatné substituenty potom majú nasledujúci význam:

W dusík alebo C-NO₂, ďalej môže W znamenať skupinu CH, ak jeden alebo viacero substituentov R², R³, R¹⁵ a/alebo

R¹⁶ znamenajú nitroskupinu,

R² vodík, halogén, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, ^Ci^-C4-alkoxy, C₁-C₄-halogénalkoxy, hydroxy, merkapto, C₁-C₄~ -alkyltio, nitro, amino, C₁-C₄-alkylamino alebo ^Ci^-C4“ -dialkylamino, kyano, fenyl, prípadne jeden- až trojnásobne substituovaný halogénom, hydroxy, amínom, monoalebo dialkyl (Cf-C₃)-amínom, Cf-C-j-alkylom, Cf-C-^-alkoxy, merkaptoskupinou alebo Cf-C-j-alkyltioskupinou, alebo päť- či šesťčlenný heteroaromát s obsahom jedného až troch atómov dusíka a/alebo jedného atómu síry alebo kyslíka, ktorý nesie jeden až tri substituenty, ako je nakoniec opísané vyššie, ďalej môže R² so susedným atómom uhlíka a X vytvoriť päť- alebo šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec, kde sa vždy jeden alebo dva atómy uhlíka môžu nahradiť jedným heteroatómom, ako je dusík, síra alebo kyslík, ktorý môže byť jeden- až trojnásobne substituovaný nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C-^-C-j-alkyl, C-^-Cg-halogénalkyl, C₁-C₃-alkoxy, C^-C-j-alkyltio, amino, C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₃-dialkylamino,

X dusík alebo CR¹⁵, kde R¹⁵ znamená vodík alebo C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoxy, C₁-C₅-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, merkapto, halogén, amino, C-^-Cij-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino alebo kyano, alebo CR¹⁵ s R² sú spojené do päť- až šesťčlenného prstenca, ako je opísané vyššie, CR¹⁵ môže potom ďalej spolu s R³ a jeho susedným atómom uhlíka tvoriť pätalebo šesťčlenný prstenec, ako je opísané vyššie,

R³ môže mat rovnaký význam ako R² a ďalej môže spolu so susedným atómom uhlíka a s Y tvoriť spoločne päť- až šesťčlenný alkylénový alebo alkylidénový prstenec, kde vždy jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu nahradiť dusíkom, kyslíkom alebo sírou. Päť- alebo šesťčlenný prstenec môže byť prípadne jedno- až trojnásobne substituovaný nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C₁-C₃-alkyl, C₁-C₃-halogénalkyl, C^-C₃-alkoxy, C^-C₃-alkyltio, amino, Cj-Cy-alkylamino alebo C₁-C₃-dialkylamino. Dusík v päťčlennom prstenci môže byť substituovaný tiež formylovou alebo acetylovou skupinou. R² a R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne,

Y dusík alebo CR¹⁶, kde R¹⁶ znamená vodík, C^-Cg-alkyl,

C^-Cg-alkoxy, Cj-C₅-alkyltio, nitro, fenyl, hydroxy, halogén, kyano, amino, C₁-C₄-alkylamino, C₁-C₄-dialkylamino alebo merkapto alebo kde CR¹⁶ spolu s R³ a jeho susedným atómom uhlíka tvoria päť- až šesťčlenný prstenec, ako je nakoniec opísané vyššie,

R⁴ znamená vodík, C-^-Cy-alkyl, C-j-Cy-cykloalkyl, alebo fenyl či naftyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo niekoľkými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, Cj-C^-alkoxy, C₁-C₄-halogénalkoxy, fenoxy, fenyl, Cj-C^-alkyltio, amino, C₁-C₄-alkylamino alebo C-^-C^-dialkylamino,

R⁴ môže tiež znamenať päť- alebo šesťčlenný heteroaromát s obsahom atómu dusíka, síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až dva nasledujúce zvyšky: halogén, kyano, nitro, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogénalkyl, -alkoxy, fenoxy, C₁-C₄-alkyltio, C₁-C₄~alkylamino alebo C₁-C₄-dialkylamino, okrem toho môžu byt R⁴ a R⁵ fenylovými skupinami, ktoré sú spolu spojené priamou väzbou, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo S0₂-, NH- alebo N-alkylovou skupinou

R⁵ znamená C1-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl alebo fenyl či naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným či viacerými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, hydroxy, C1-C4-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C^-Cg-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy, fenoxy, fenyl, ^Ci^-C4-alkyltio, amino, C1-C₄-alkylamino alebo C₁-C₄-dialkylamino, pričom dva zvyšky susedných atómov uhlíka môžu spoločne s týmito tvoriť alkylidénovou skupinou spojený päťalebo šesťčlenný prstenec, kde sa jeden či viacero metylénov či metylidénových skupín môže nahradiť kyslíkom, napríklad nasledovne: -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-,

-CH=CH-O, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH=CH-CH₂- alebo

-O-CH=CH-O-,

R⁵ môže napríklad znamenať nasledujúce zvyšky:

Ďalej potom môže R⁵ byť päť- až šesťčlenným heteroaromátom s obsahom atómu dusíka, síry alebo kyslíka, ktorý môže niesť jeden až dva nasledujúce zvyšky: halogén, kyano, nitro, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, ^Ci^-C4-alkoxy, fenoxy, C₁-C₄-alkyltio, C₁-C₄-alkylamino alebo C₁-C₄-dialkylamino, okrem toho môžu R⁵ spoločne s R⁴ tvoriť tricyklus, ako je opísané vyššie a navyše môže byt R⁵ prípadne substituovaným fenylovým zvyškom alebo heteroaromátom - ako je tiež opísané vyššie - ktorý je spolu s R⁸ spojený do šesťčlenného prstenca, kde Q znamená jednoduchú väzbu a R⁸ potom skupinu CH-R¹⁷,

R⁶ znamená vodík, C₁-C₄-alkyl alebo C₁-C₄-halogénalkyl,

Z znamená jednoduchú väzbu, kyslík, síru, sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu,

R⁷ znamená vodík alebo C₁-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, ^C2^-C4^_-alkinyl,

Q znamená jednoduchú väzbu skupinu 0 alebo 0

C C-0

R⁸ znamená vodík, C₁-C₄-alkyl, c₂-C₄-alkenyl, fenyl alebo benzyl, dalej môže byť R⁸ priamo spojený s R⁵, ako je opísané vyššie, v tom prípade potom R⁸ znamená skupinu CH-R¹⁷, kde R¹⁷ znamená vodík, Cj-C^-alkyl, fenyl alebo jedno- alebo trojnásobne substituovaný fenyl alebo znamená jeden z nasledujúcich zvyškov:

podía nároku 1 na liečenie chorôb.

Použitie zlúčenín podľa nároku 2 ako antagonistov endotelínu.

Lieky, ktoré obsahujú ako účinnú látku jednu zo zlúčenín podía nároku 1.