SE465928B - 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

465 928 fenyl)-1-piperazinylfpropyl]-1,2,4-triazolo[Ä,3-a7pyridin- 3(2H)-on, har beskrivits närmare i detalj av Silvestrini, et al., International Journal of Neuropharmacology, 1, 587-599 (1968). Trazodon har studerats ingående på människa och marknadsföres för närvarande som ett antidepressivt medel, som beträffande sin verkan är ekvivalent med imipra- min men har färre biverkningar (Fabre, et al., Current Therapeutic Research, 25, 827-834 (1979)).

Andra närbesläktade föreningar är en serie föreningar med strukturformeln (3), vilka avslöjas av Temple, Jr. et al i amerikanska patentskriften 4 338 317.

R (3) I strukturformeln (3) är R halogen. Den mest föredragna föreningen tillhörande denna serie är den förening med formeln (3) vari R är meta-klor; denna förening är vanli- gen känd som nefazodon och betecknas även MJ 13754. För närvarande undergår nefazodon klinisk prövning som anti- depressivt medel.

Det är av intresse i samband med föreningarna enligt före- liggande uppfinning att en metabolisk huvudväg för både etoperidon och nefazodon innefattar' G~kolhydroxilering av den etylgrupp som är lokaliserad i.triazolonringens 5-ställ- ning. Detta har exempelvis bekräftats genom jämförelse av metaboliska isolat av nefazodon med den syntetiskt till- gängliga motsvarande 5-hydroxietylanalogen enligt förelig- gande uppfinning.

Hänvisning sker även till svenska patentansökan 8403460-2, som avslöjar en serie föreningar med strukturformeln (4) 465 928 in (4) I strukturformeln (4) ovan är R halogen, R1 är väte, halo- gen, alkoxi eller trifluormetyl och n är 2-4.

Föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln I nedan och syraadditionssalter av dessa substanser ”flffl-*YWÛÜ ø (I) I formeln I ovan är R väte, lägre C1-C4-alkyl, lägre acyl, fenyl-(lägre alkyl) (såsom bensyl), eller fenyl-(lägre acyl) (såsom fenacyl); Y är halogen, företrädesvis klor, eller trifluormetyl; Z är väte eller _o<Ä:â$R ' där R1 är väte, halogen, C1_4-alkoxi eller trifluormetyl; och n är 2-4. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är psykotropa medel och uppvisar selektiva verkningar på det centrala nervsystemet, vilka verkningar är förenade med en användbar antidepressiv aktivitet. Den mest föredragna föreningen tillhörande denna serie har strukturformeln Ia och benämnes även MJ 14808.

Cl <ö>°~1fï u Û (Ia) För medicinskt bruk föredras sådana farmaceutiskt godtag- 465 928 bara syraadditionssalter där anjonen icke signifikant bi- drar till den organiska katjonens toxicitet eller farmako- logiska aktivitet. Syraadditionssalterna erhålles antingen genom omsättning av en organisk bas med formeln I med en oorganisk eller organisk syra, företrädesvis genom kontakt i lösning, eller medelst någon av de standardmetoder som beskrives i litteraturen och är tillgängliga för fackman- nen. Exempel pâ användbara organiska syror är karboxylsyror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, propionsyra, fumar- syra, isetionsyra, bärnstenssyra, pamoinsyra, cyklamsyra, garvsyra och liknande; användbara oorganiska syror är hydro- halidsyror såsom HCl, HBr och HI, svavelsyra, fosforsyra och liknande. Föreliggande uppfinning innefattar även ekvi- valenter motsvarande de strukturella modifikationer som avslöjas i ovan anförda patentpublikationer. Så exempelvis skulle en ekvivalentklass innefatta sådana föreningar, där den aromatiska ringen i piperazinens 4-ställning är ersatt med ett heteroarylsystem såsom pyridin, en diazin osv.

Eftersom in-kolatomen i 5-etylgruppen är asymmetrisk är det underförstått att föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning innefattar samtliga optiskt isomera former, dvs. bland- ningar av enantiomerer, exempelvis racemiska modifikatio- ner, liksom de individuella enantiomererna. Dessa individu- ella enantiomerer betecknas vanligen i enlighet med den optiska vridning de åstadkommer, således med (+) och (-), (l) och (d) eller kombinationer av dessa symboler. De in- dividuella optiska isomererna kan allmänt erhållas medelst någon av 4 grundmetoder. Dessa är: 1) fraktionerad omkris- tallisation av chirala syrasaltderivat; 2) derivatisering med ett chiralt organiskt reagens, uppspjälkning och re- generering av den ursprungliga föreningen i optiskt aktiv form; 3) syntes av den individuella optiska isomeren under användning av chirala mellanprodukter; och 4) kolonnkroma- tografi utnyttjande chirala stationära faser. Användningen av dessa olika metoder är välkända för fackmannen.

Föreningarna med formeln I är användbara farmakologiska Beteendetest 465 928' medel med psykotropa egenskaper. I detta avseende utövar de selektiv aktivitet på det centrala nervsystemet associ- erad med antidepressiv aktivitet enligt konventionella testsystem in vivo, såsom de som anges nedan Referens Albert, et al., Pharmacolo- Undertryckande av kondi- ist, Q, 152 (1962). tionerat undvikandesvar (CAR) Förhindrande av reserpin-ptos Niemegeers, Industrial hos möss (antidepressivt test) Pharmacology, Vol 2 - Anti- depressants, edit, by S. Fielding and H. Lal, sid. 73-98, Futura, New York N.Y. (1975).

Vid dessa försök undertryckte föreningen MJ 14808 CAR hos råtta och förhindrade, men reverserade icke recerpin-ptos hos möss. En dylik verkan är karakteristisk för de flesta kliniskt användbara antidepressiva medlen.

Som ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specificiteten hos föreliggande föreningar kan man ut- nyttja CNS-receptorbindande in vitro-metodologi, som är känd inom tekniken. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander) har identifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffinitetscentra i den hjärnvävnad som an- svarar för psykotrop aktivitet eller potentiella biverk- ningar. Inhibition av bindningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika högaffinitetscentra anses utgöra ett mått på föreningens förmåga att påverka motsva- rande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo.

Följande tests, liksom andra, kan-utnyttjas för att fast- ställa profilen hos den psykotropa aktiviteten hos före- liggande föreningar. 465 928 Receptorbindningstest Referens Burt, et al., Molecular Pharmacology, 12, aoo (1976): åQæCf-llä, 326 (1977); Creese, et al., Science, 122, 481 (1976).

Dopamin Yamamura, et al., Proceedings Natio- nal Academy of Science, USA ll, 1725 (1974).

Crews, et al., Science, 222: 322 (1978); Rosenblatt, et al., Brain Research, l§Q: 186 (1979);' U'PritcEard, et al., Science, 199: 197 (1978); U'Pritchard, et al., Molecular Pharmacology, 1§:454 (1977).

Peroutka and Snyder, Molecular Pharmacology, 16:68? (1979).

Kolinergisk verkan Alfa-receptor Serotonin typ 2 Enligt föregående tests inhiberar föreningen MJ 14808 sero- toninbildning och var relativt inaktiv med avseende på dopa- minreceptorbindning, kolinergisk receptorbindning och af receptorbindning. Sistnämnda är speciellt signifikant ge- nom att läkemedel med hög affinitet med avseende på d-re- ceptorer i förhållande till receptorer av serotonin typ 2 troligtvis ger biverkningar, såsom sedation och blodtrycks- fall. Föreliggande föreningar, av vilka utvalda representan- ter ger liknande bindnings- och biologiska testresultat, kan således anses utgöra användbara antidepressiva.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles piperazinylalkyl- 1,2,4-triazol-3-onerna med formeln I medelst de i reaktions- schemat 1 nedan angivna syntesmetoderna. f? 465 928' Reakt ions schema 1 u? OP ocn3 nznuz I ___* Fmmflz 0 neon o O VI o V 1145113 3 z-(cafin-N-c-o <--_- Z-(CHQn-c-cl V11 LII q! or H oP - Kon Z-(CHQn-N Nmm 2- (CH2)n-N H fr* Y ñß ° o Q Iv III Y 1. Cl 2. H69 ou N Y Rx 2-(CH2)n -N :__-Q I (R#H) o I(R-H) 465 928 I reaktionsschemat ovan har Y, Z och n ovan angivna bety- delser och P är en syralabil skyddsgrupp; en föredragen grupp är metoximetylgruppen. P kan även vara lägre C1_4- alkyl eller lägre alkylfenyl i de fall då motsvarande eter- produkt med formeln I önskas. TMSN3 är en förkortning för trimetylsilylazid; R är lägre C1_4-alkyl, lägre alkylfenyl, lägre acyl eller lägre acylfenyl; och X är halogen, före- trädesvis brom eller jod, eller en lämplig utträdande grupp, såsom sulfat, fosfat, tosylat, mesylat och liknande.

Ovan skisserade syntesförfarande innefattar omsättning av en på lämpligt sätt skyddad mjölksyraester (VI) med hydra- zin i kall metanol för erhållande av hydrazidmellanproduk- ten (V). Ett reaktivt isocyanat (VII) bildas in situ genom att man behandlar en lämpligt utvald alkansyra (VIII) klorid med trimetylsilylazid. Framställning av de erfor- derliga isocyanaterna beskrives i ovan anförda svenska patentansökan 8403460-2. Efter bildning in situ av (VII) införes (V) och den efterföljande reaktionen ger semikarba- zidmellanprodukten (IV). Cyklisering av (IV) för erhållan- de av (III) âstadkommes genom âterloppskokning i en 5-pro- centig kaliumhydroxidlösning. Alkylering av (III) med 1-(3-klorpropyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin (II), följt av spjälkning med utspädd syra av skyddsgruppen ger den lämp- liga produkten med formeln I. Om den önskade produkten med formeln I är en eter (där R är lägre alkyl eller lägre alkylfenyl) kan en sådan produkt framställas genom att man omsätter 2-klorpropionsyra med två molära ekvivalenter av den önskade alkoxiden i ett lämpligt lösningsmedel (vanli- gen den alkohol från vilken alkoxiden härrör), följt av förestring och omsättning med vattenfri hydrazin för er- hållande av V med P motsvarande R i enlighet med den valda alkoxiden. Fortsättning av syntesförfarandet enligt reak- tionsschema 1, men utan spjälkning i slutsteget med ut- spädd syra, ger förening I, där R1 är alkyl, fenylalkyl.

Alternativt kan den sekundära alkoholgruppen i (Ia) om- vandlas till de önskade OR1-grupperna genom O-alkylering eller acylering under användning av lämpliga, för fackman- nen välkända medel.

V) 465 928 Laktatutgångsmellanprodukterna (VI) kan bekvämt erhållas antingen genom upphettning av en lämplig laktatester med ett skyddsgruppsreagens såsom dimetoximetan eller genom behandling av ett 2-halopropionat med ett natriumalkoxid- reagens. Reaktionsmellanprodukten (II) framställes enligt det syntesförfarande som avslöjas i den amerikanska patent- skriften 4 338 317.

Det är även av intresse att föreningen MJ 14808 (Ia) har använts för att bekräfta identiteten hos en huvudmetabolit av föreningen MJ 13754 genom att man har kunnat visa att masspektra och gaskromatografretentionstiderna var desamma.

I detta avseende avser en annan aspekt av föreliggande upp- finning 2-[3-[Z-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-(1- hydroxietyl)-2,4-dihydro-4-(2-fenoxietyl)-3H-1,2,4-triazol- 3-on (MJ 14808) och 2-[3-[Ä-(3-klorfenyl)-1-piperazinyll propyl]-4-etyl-5-(1-hydroxietyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on i renad, farmaceutiskt godtagbar form.

Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhan- dahâlles ett sätt att behandla ett däggdjur, som lider av depression, vilket sätt utmärkes av att man systemiskt till däggdjuret administrerar en terapeutiskt effektiv anti- depressiv mängd av en förening med formlen I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Använd- ningen och administreringen av föreningarna enligt förelig- gande uppfinning föreslås ske på samma sätt som för refe- rensläkemedlet trazodon. En effektiv dos av 0,01-40 mg/kg kroppsvikt utnyttjas, varvid doseringen är beroende av den eftersträvade effekten, administreringssättet och i viss utsträckning av den ifrågavarande valda föreningen. Ett föredraget doseringsintervall är 0,5-1,5 mg/kg kroppsvikt.

Systemisk administrering avser i föreliggande sammanhang oral, rektal och parenteral (dvs. intramuskulär, intra- venös och subkutan) administrering. Allmänt visar det sig att, då en förening enligt föreliggande uppfinning admini- streras oralt, en större mängd av det aktiva medlet krävs för åstadkommande av samma verkan som en mindre mängd, som 465 928 ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar i en koncentrationsnivå, som ger en effektiv antidepressiv ver- kan utan skadliga eller icke önskade biverkningar. f f) Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administre- ras för antidepressiva syften antingen som individuella terapeutiska medel eller som blandningar med andra tera- peutiska medel. Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i allmänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv antidepressiv mängd av en före- ning med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. Farmaceutiska kompositioner, som tillhandahåller 1-500 mg av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos, före- dras och framställs vanligen som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller oljehaltiga suspensio- ner, siraper, tinkturer, mixturer eller vattenlösningar.

Beskaffenheten av den använda farmaceutiska kompositionen beror naturligtvis på det önskade administreringssättet.

Så exempelvis kan orala kompositioner föreligga i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akacia, gelatin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majsstärkelse, kal- ciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempel- vis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kisel- dioxid), desintegreringsmedel (stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lösningar eller suspen- sioner av föreningen med formeln I med konventionella far- maceutiska bärare används för parenterala kompositioner, såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion. »1 Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande utfö- ringsexempel. I dessa anges temperaturerna i Celsiusgrader och smältpunkterna är okorrigerade. Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata hänför sig till de kemiska förskjutning- 465 928' 11 arna (8), uttryckta som milliondelar (ppm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. De rela- tiva ytareor som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en spe- ciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas be- skaffenhet vad gäller multipliciteten anges som bred sing- lett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dublett (d).

Använda förkortningar är DMSO-d6 (deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deutero-kloroform) och har i övriga fall konventio- nella betydelser. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm-1) med identifieringsvärdet för en funktionell grupp. IR-bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel. Ele- mentaranalyserna anges som viktprocent.

Exempel 1 2-[3-[Ä-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-(1-hydroxi- etyl)-2,4-dihydro-4-(2-fenoxietyl)-3H-1,2,4-triazol-3- on (Ia) a. Metoder för framställning av hydroxigruppskyddade mjölk- syraestrar (VI) är väl kända för kemisten. En lämplig metod innebär användning av dimetoximetan (metal) för fram- ställning av en metoximetyleterskyddad hydroxigrupp. Be- träffande den allmänna metodiken hänvisas till Yardley och Fletcher, Synthesis, 1975, 244. Typsikt återloppskokas en ekvivalent metyllaktat, 5 ekvivalenter metal och en kata-_ lytisk mängd (0,1 g) p-toluensulfonsyra i metylenklorid under flera dagar och den bildade metanolen avlägsnas genom azeotropisk destillation. Efter fullbordad reaktion tillsättes en liten mängd trietylamin och reaktionsbland- ningen tvättas med saltlösning, den organiska fasen torkas (kaliumkarbonat) och koncentreras i vakuum till en åter- stod, som destilleras för erhållande av en råprodukt med kokpunkten 95-1050 vid 20-30 torr. Detta råmaterial använ- des utan ytterligare rening. 465 928 12 b. Metoximetyleterderivatet av metyllaktat (6,3 g, fram- ställt enligt a. ovan) sattes droppvis till en omrörd kall (o°) lösning av 1,36 g 11,35 ml) hyarazin 1 10 ml metanol.

Efter fullbordad tillsats infördes reaktionsblandningen i , en frys (ca -10°) under 18 timmar. Metanolen avlägsnades därefter under reducerat tryck och återstoden destillera- 7.1 des för erhållande av hydrazidprodukten (V) som en klar olja med kokpunkten 90-1150 vid 0,8 torr.

Analys Beräknat för C5H12N2O3: C 40,52; H 8,18; N 18,91.

Funnet: C 39,96; H 8,06; N 18,57.

Spektraldata (IR, NMR och masspektrum) var alla i överens- stämmelse med den struktur som tillskrevs föreningen. c. En lösning av 2,05 g (2,36 ml) trimetylsilylazid (1,1 ekvivalent) i en 1 ml toluen sattes droppvis till en varm (ca 1000) lösning av 3-fenoxipropionylklorid i 2 ml toluen.

Denna reaktionsblandning upphettades 3,5 timmar vid 95- 1000 efter tillsats av azidreagenset. Toluenen och bipro- dukten trimetylsilylklorid avlägsnades genom destillation.

Den resterande isocyanatmellanprodukten sattes till en kall (00) lösning av 2,4 g (16,2 mmol; 1,0 ekvivalent) av före- ning (V) i ca 5 ml metylenklorid. Denna reaktionsblandning förvarades i en frys under 16 timmar, under vilken tid semikarbazidprodukten (IV) kristalliserade ur lösning. Om- kristallisation ur 1,2-dikloretan gav ett vitt fast mate- rlal med smältpunkten ss-9o°.

Analys Beräknat för C14H21N3O5: C 54,00; H 6,81; N 31,50. ' Funnet: C 53,66; H 6,79; N 31,10.

Spektraldata (IR, NMR och masspektrum) var i överensstämmel- se med den struktur som tillskrevs föreningen. 465 928' 13 d. Semikarbaziden (IV) cykliserades till (III) genom åter- loppskokning i en 5-procentig kaliumhydroxidlösning. 3,1 g av denna semikarbazid (IV) upplöstes i ca 35 ml av en -procentig kaliumhydroxidlösning. Reaktionsblandningen återloppskokades 5 timmar under kväve. I detta skede kyl- des reaktionsblandningen och pH inställdes på ca 8 under användning av isättika. Denna vattenlösning extraherades därefter med 3 x 40 ml metylenklorid och de kombinerade organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat och kon- centrerades i vakuum till en klar olja, som kristallisera- de då den fick stå. Omkristallisation ur etanol-vatten gav ett vitt fast material med smältpunkten 87-89°C.

Analys Beräknat för C14H19H3O4: C 57,32; H 6,54; N 14,33.

Funnet: 4 C 57,66; H 6,60; N 14,19.

Spektraldata (IR, NMR och masspektrum var i överensstäm- melse med den struktur som tillskrevs föreningen. e. 2,5 g av triazolonetermellanprodukten (III), 2,45 g 1-(3-klorpropyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin (II), 4,7 g kaliumkarbonat, 0,18 g tetrabutylammoniumvätesulfat (TBAHS) och 0,02 g kaliumjodid âterloppskokades 18 timmar i 20 ml acetonitril. Reaktionsblandningen filtrerades därefter och filtratet koncentrerades i vakuum till en återstod, som upphettades 15 minuter vid 600 i 10 ml 6N HCl. Denna sura blandning kyldes därefter till Oo och alkaliserades genom droppvis tillsats av en 50-procentig natriumhydroxid- lösning. Denna basiska blandning (pH ca 10) extraherades med 4 x 25 ml metylenklorid, torkades över kaliumkarbonat och koncentrerades i vakuum. Snabbkromatografi (4% metanol/ metylenklorid) gav 2,95 g (71%) av en viskös olja. Oljan (Ia) visade sig vid spektroskopi (IR, NMR, masspektrum) vara i överensstämmelse med den struktur som tillskrevs föreningen. 465 928 14 Basformen av Ia kan omvandlas till hydrokloridsaltet genom behandling av en etanollösning av Ia med etanolisk HCl. Hydrokloridsaltet kristalliserar då det får stå till ett vitt pulver med smältpunkten 1630 (sönderdelning). ~ If» Analys Beräknat för C H ClN O 32 s 3'H°l'°'2 C 2H60: C 57,57; H 6,37; N 13,40; Cl 13,57.

Funnet: C 57,44; H 6,38; N 13,19; Cl 13,35.

NMR (nmso-d6)= 1,47 (3,d [B,1 Hz]); 2,18 (2,m); 3,18 (8,m); 3,77 (4,m); 4,18 (4,m); 4,81 (1,q [6,1 H47), 6,60 (1,bs); 6,95 (6,m); 7,27 (3,m); 11,50 (1,bs).

IR (KBr): 690, 760, 1105, 1245, 1445, 1490, 1600, 1700, 2500, 2930 och 3410 cm'1.

Exemgel 2 Allmänt förfarande för alkylering eller acylering av I (R=H) A. Alkylering Natriumsaltet av en förening med formeln I vari R=H bildas genom omsättning med natriumhydrid i dimetylformamid eller något annat polärt aprotiskt lösningsmedel, varefter sal- tet omsättes med en alkyljodid eller något annat lämpligt alkyleringsmedel (RX där X = Cl, Br, I, tosylat, etc.).

B. Acylering Acylering kan åstadkommas genom direkt kondensation utgå- ende från en utvald förening med formeln I där R=H. En- ligt en metod omsättes en alkoholförening med formeln I med en lämplig syraklorid i närvaro av en katalysator 465 928' (exempelvis 4-dimetylaminopyridin) i ett lämpligt lösnings- medel, såsom metylenklorid. Alternativt kan alkoholen med formeln I omsättas med en lämplig karboxylsyra i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklohexokarbodiimid.

Alkylering och acylering av sekundära alkoholer kan åstad- kommas medelst en mångfald syntesmetoder, vilka är kända för kemisten. Genom utväljande av lämpligt reagens och ut- nyttjande av ovan angivna metodik kan ytterligare före- ningar med formeln I framställas. 465 928 U1 16 Ytterligare föreningar med formeln I c1 _ N z-(CH )-- \ 2 n n\ïf/ \\__-// .o Exemgel nr R Z 3 -n n 4 -cn(ca3)2 rho- s -cn2cH2cH2cn3 a-r-Pho- 6 -CH3 H o II 7 -ccn3 Pho- o II s -c-cnzcna a-neo-rho- 9 -cnzcaz-Q 3-c1f3-rho- ca(ca3)cn2 n o ll 11 c-Q a-crš-Pho- o II 12 c-caz z-neo-Pho- o I! 13 c-cazcazcflz-Q 1410-' 14 u s-crs-rho- n s-cr-'Bßrho- 16 a ruo- 17 u Pho- f 18 a 4-ueo-rho- f/ f) ' 465 928' 17 Exempel 19 2-[3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro- 4-(2-fenoxietyl)-5-[ï-(fenylmetoxi)-etyl]-3(H)-1,2,4- triazol-3-on (I, R1 = bensyl; R2 = OPh) En alternativ metod för framställning av eterföreningar~ med formeln I (R1 = alkyl, fenylalkyl) följer nedan. Ca 12 g natriummetall sattes försiktigt till 250 ml omrörd kall (isbad) bensylalkohol. Efter det att det mesta av natriummetallen hade upplösts upphettades reaktionsbland- ningen till 150°C. 27,2 g (0,25 mol) tillsattes droppvis i 35 ml bensylalkohol och den erhållna blandnigen upphetta- des ytterligare 3 timmar. Koncentrering i vakuum gav 2-bensyloxipropionsyra som användes utan ytterligare rening.

Ca 44 g 2-bensyloxipropionsyra upplöstes i 200 ml metanol, som hade kylts till Oo, och behandlades droppvis med 29 g (17,8 ml) tionylklorid. Efter fullbordad tillsats hölls reaktionsblandningen vid OO under ytterligare 1 timme under kraftig omröring och fick därefter stå i kylskåp över natten. Destillation gav 40 g av motsvarande metyl- ester med kokpunkten 640 vid 0,1 torr.

Estern omvandlades till motsvarande hydrazid genom dropp- vis tillsats av estern till en kall (Oo) metanollösning innehållande vattenfri hydrazin. Destillation gav ett 80-procentigt utbyte av hydrazidprodukten med smältpunkten 120-1so° vid 0,2 torr.

Denna hydrazidmellanprodukt användes vid det syntesförfa- rande som har angivits ovan i reaktionsschema 1 och som beskrives närmare i detalj i utföringsexempel 1.

Slutligen upphettades 1,5 g (4,42 mmol) av triazoloneter- mellanproaukten (III, P = bensyl; R2 = oph), 1,27 g (4,6s mmol) 1-(3-klorpropyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin, 1,83 g (13,27 mmol) kaliumkarbonat och mängder om ca 0,01 g var- 465 928 18 dera av kaliumjodid och tetrabutylammoniumvätesulfat i ml acetonitril under omröring 24 timmar under återflöde.

Det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades i vakuum till en gul olja, som snabbkromatograferades (4% metanol/metylenklorid) för er- hållande av 2,5 g (98%) råprodukt i form av basen. Basen omvandlades till hydrokloridsaltet genom behandling med en eterlösning av HCl och etanol, varvid man erhöll 1,8 g av ett vitt fast material med smältpunkten 1630 (sönderdel- ning).

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 /9 465 928 EAIENTKRAV.

1. Föreningar med formeln I no/ ._ . - r “f (I) och farmaceutiskt godtagbara salter därav, vari R är väte, lägre Cl-4-alkyl, lägre acyl, fenyl- (lägre alkyl) eller fenyl-(lägre alkyl); D är 2-4; Y är halogen eller tfifluormetyl; R Z är väte eller ° ' där R* är väte, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R är väte eller bensyl, Z är fenyloxi och Y är 3- KlOf.

3. Föreningen 2-(3-[4-(3-klorfenyl>-1-piperazinyl1propyl]-5- (1-hydroxietyl)-2,4-dihydro-4-(2-fenoxietyl)-3H-1,2,4- triazol-3-on och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

4. Föreningen 2~[3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-4- etyl-S-(1-hydroxietyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.

5. Farmaceutisk komposition med antidepressiv aktivitet och i enhetsdoseringsform lämplig för systemisk administrering, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farma- ceutiskt godtagbar bärare och en antidepressiv effektiv men ogiftig mängd av en förening med formeln I nedan enligt krav 465 10 10 15 20 25 928 zc 1 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav 1:0/ _. N ' t ”°“”“'“Y\'^^O©/ o (I) vari R är väte, lägre 01-.-alkyl, lägre acyl, fenyl-(lägre alkyl) eller fenyl-(lägre acyl>; n är 2~4; Y är halogen eller trifluormetyl; RI Z är väte eller 0 ' där R* är väte, halogen, lägre alkoxí eller trifluormetyl.

6. Farmaceutisk komposition enligt krav 5, k ä n n e - t e c k n a d därav, att föreningen med formeln I är 2-E3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-(1-hydroxi- etyl)-2,4-dinydro-4-(2-fenoxietyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

7. Farmaceutisk komposition enligt krav 5 eller 6, k ä n - n e t e c k n a d därav, att mängden av föreningen med formeln I är 1-500 mg per ennetsdos.

8. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln I x _.. n 7 z'“°“*“'“YV\^®*®/ 0 (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, vari R är väte, lägre C;_.-alkyl, lägre acyl, fenyl-(lägre alkyl) eller fenyl-(lägre acyll; 10 15 20 25 30 35 465 928 <4/ n är 2-4; Y är halogen ellerltrifluormetyl; R Z är väte eller ©'° ' vari R* är väte, halogen, lägre alkoxi eller trifluormetyl,' k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) omsätter hydrazin med en pá lämpligt sätt skyddad mjölk- syraester med formeln VI OP ÄIKWH, VI O vari P är en syralabil skyddsgrupp (företrädesvis en metoxi- metylgrupp), lägre CI-4-alkyl eller lägre alkylfenyl, under sådana betingelser att man ernàller en hydrazidmellanprodukt med formeln V OP /|¶"_ NHNH, v O (b) omsätter föreningen med formeln V med en förening med fOEm6lh VII Z-(OH2)n-N=O=O VII vari Z nar ovan angivna betydelse, under sádana reaktionsbe- tingelser att man erhàller en förening med formeln IV a z-_(cu2)n-u nmYt IV If ., (c) aterloppskokar föreningen med formeln IV under sàdana cykliseringsbetingelser att man ernaller en förening med °P I III Z-(CB2)n-N- 465 928 10 15 ål (d) alkylerar föreningen med formeln III med l-(3- klorpropyl)-4-(3-klorfenyl)piperazin ocn därefter avspjälkar skyddsgruppen P med utspädd syra sa att man erhàller före- ningen med formeln I, vari R är väte, och därefter (e) om man önskar erhålla en förening med formeln I, vari R icke är väte, omsätter föreningen med formeln I, vari R är väte, med en förening RX (där R icke är väte) under sådana alkylerande betingelser att det bildas nämnda förening med formeln I, vari R icke är väte, och därefter (f) eventuellt, om ett farmaceutiskt godtagbart salt av före- ningen med formeln I önskas, omsätter föreningen med formeln I (fràn steg (d) om R är väte eller (e) om R icke är väte) med en lämplig organisk eller oorganisk syra, företrädesvis genom kontakt i lösning, sá att det bildas ett farmaceutiskt godtagbart salt av föreningen med formeln I.