JP2002534421A - １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド - Google Patents

１−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド

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JP2002534421A JP2000592280A JP2000592280A JP2002534421A JP 2002534421 A JP2002534421 A JP 2002534421A JP 2000592280 A JP2000592280 A JP 2000592280A JP 2000592280 A JP2000592280 A JP 2000592280A JP 2002534421 A JP2002534421 A JP 2002534421A
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 （Ｉ）開示されるのは、式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、ここに定義されるとおり有機および／または無機置換基を表す）またはその医薬上許容し得る付加塩であり、そしてその化合物は、それに限定されないが、精神分裂病、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、薬物乱用、パーキンソン様運動障害、および神経安定剤の使用に関連した運動障害を含めた神経心理学的障害の治療および／または予防のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の背景］ （発明の分野） 本発明は、１−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチ
ルピペラジン誘導体、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。また
、精神分裂病および他の中枢神経系疾病等の心理学的障害の治療または予防にお
けるこのような化合物の使用法にも関する。
【０００２】 （関連技術の記載） 神経安定剤として知られる従来の抗精神病薬の治療効果は、一般に、ドーパミ
ン受容体の遮断を通して発揮されると考えられる。しかし、神経安定薬はしばし
ば、望ましくない錐体外路の副作用（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジーの原因
となり、そしてそれは、脳の線条体領域でのＤ２受容体の遮断に帰する。ドーパ
ミンＤ４受容体特殊型は、最近確認された（Ｎａｔｕｒｅ、３５０：６１０（Ｖ
ａｎ Ｔｏｌら、１９９１）；Ｎａｔｕｒｅ、３４７：１４６（Ｓｏｋｏｌｏｆ
ｆら、１９９０））。脳縁領域でのその唯一の位置測定および種々の抗精神病性
のそれの区別認識は、Ｄ４受容体が、精神分裂病の病因論で重要な役割を果たす
ことを示す。選択性Ｄ４アンタゴニストは、従来の神経安定薬によって示される
神経学上の副作用のない有効な抗精神病薬と考えられる。
【０００３】 ［発明の要約］ 本発明は、ドーパミン特殊型と相互作用する式Ｉで表される新規化合物を提供
する。したがって、本発明の第１の態様は、式：
【化５】 Ｉ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す；および Ａは、１−３個の炭素原子のアルキレン基である；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
て水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す） で表される化合物に向けられる。
【０００４】 ドーパミンＤ４受容体は、認知および情動を制御する辺縁系（Ｓｃｉｅｎｃｅ
、２６５：１０３４（Ｔａｕｂｅｓ、１９９４））に集中される。したがって、
これらの受容体と相互作用する化合物は、認知障害の治療に有用である。このよ
うな障害としては、精神分裂病の負の症状（社会的放棄および非応答性）の重要
な構成要素である認知欠損が挙げられる。他の障害としては、記憶損傷または注
意欠乏障害に関与するものが挙げられる。
【０００５】 本発明の化合物は、Ｄ４受容体特殊型に結合する上での高い親和性および選択
性を表す。したがって、これらの化合物は、例えば、精神分裂病、精神病性鬱病
および躁病等の多様な神経心理学的障害の治療に有用である。パーキンソン病お
よび遅発性ジスキネジー等の他のドーパミン依存性疾病もまた、Ｄ４受容体の調
節によって、直接的または間接的に治療可能である。
【０００６】 本発明の化合物は、それらが情動および認知機能を制御することが知られる領
域で選択的に発揮するので、Ｄ４受容体の調節によって、鬱病、記憶障害または
アルツハイマー病の治療にも有用である。
【０００７】 したがって、別の態様では、本発明は、例えば、精神分裂病、躁病、痴呆、鬱
病、不安、強迫行動、薬物乱用、記憶損傷、認知欠損、パーキンソン様運動障害
、例えばパーキンソン病および失調症、および神経安定剤の使用に関連した運動
障害を含んだ神経心理学上または感情の障害の治療および／または予防するため
の方法を提供する。さらに、本発明の化合物は、鬱病、記憶損傷またはアルツハ
イマー病の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば薬物乱用およ
び強迫性障害等のドーパミン作動性遮断に応答する他の障害の治療に有用である
。これらの化合物は、従来の神経安定剤の使用に関連した錐体外路の副作用を治
療するのにも有用である。
【０００８】 さらに、適切に標識された場合、本発明の化合物は、ドーパミン受容体の位置
測定のためのプローブとして有用である。受容体の位置測定を、インビトロで、
例えば組織切片のオートラジオグラフィを介して、またはインビボで、陽電子放
出トモグラフィ（ＰＥＴ）を介して行われ得る。
【０００９】 さらに別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物を提
供する。
【００１０】 別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物の調製に有用な中間体を提供
する。
【００１１】 本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００１２】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、上に記載される式Ｉで表される化合物を含む。
【００１３】 式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、Ｃ１−
Ｃ３アルキル、そしてより好ましくは、水素またはメチルであるものである。式
Ｉで表されるさらにいっそう好ましい化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８ が、水素であるものである。式Ｉで表されるいっそう好ましい化合物では、位置
Ｒ５およびＲ８にある水素が、互いにトランス配置にある。式Ｉで表される特に
好ましい化合物は、水素、ハロゲン、または低級アルキルとしてＲ１、Ｒ２、Ｒ ３ 、およびＲ４を有する。
【００１４】 式Ｉで表される他の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８が全て水素で
ある場合、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルではない、またはさらに好ましくはＣ１−
Ｃ６アルキルではない。
【００１５】 さらに、本発明は、式ＩＩ：
【化６】 ＩＩ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す； ただし、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８が、全て水素である場合、Ｒ２は、ｔ−ブチル
ではない） で表される化合物を含む。
【００１６】 式ＩＩで表される好ましい化合物では、Ｒ５およびＲ６が、互いにトランスで
ある。式ＩＩで表されるさらにいっそう好ましい化合物では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ 、およびＲ８が、水素またはメチルである。式ＩＩのさらに好ましい化合物は、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、水素であるものである。式Ｉで表される最も
好ましい化合物では、位置Ｒ５およびＲ８にある水素は、互いにトランス配置に
ある。式Ｉで表される特に好ましい化合物は、水素、ハロゲン、または低級アル
キルとしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を有する。
【００１７】 式Ｉで表される別の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、好
ましくはフェニル環上のパラ位において、ハロゲンであり得る一方で、他方は、
水素である。これらの好ましい化合物では、Ｒ３およびＲ４が、好ましくはパラ
位にあり、そしてオルト位、すなわち、フェニル環に付着する点に関して４およ
び２位のうちの１つであり、そして水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルで
あるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
【００１８】 さらに、本発明は、式ＩＩＩ：
【化７】 ＩＩＩ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物を含む。
【００１９】 式ＩＩＩで表される好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロ
ゲン、メチルまたはエチルであるものである。式ＩＩＩで表されるさらに好まし
い化合物では、Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素である。
【００２０】 式ＩＩＩで表される他の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一
方が、水素ではない。式ＩＩＩで表されるさらに好ましい化合物では、Ｒ１およ
びＲ２の少なくとも一方が、水素ではない、すなわち、それは、ハロゲン、Ｃ１ −Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ
、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペ
ルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ
シから選択され、そしてＲ３およびＲ４が、フェニル基上の２および４位にある
。式ＩＩＩで表されるこれらのさらに好ましい化合物では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８が、水素またはメチルである。さらに、式ＩＩＩで表されるこれらのさ
らに好ましい化合物では、Ｒ５およびＲ８が、互いにトランスである。
【００２１】 さらに、本発明は、式ＩＶ：
【化８】 ＩＶ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物を含む。
【００２２】 式ＩＶで表される好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはペルフルオ
ロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表すものである。式ＩＶで表されるさらに好まし
い化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素またはメチルであるもので
ある。式ＩＶで表される好ましい化合物では、Ｒ５およびＲ８が、互いにトラン
スである。
【００２３】 式ＩＶで表される他のさらに好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであるものである。式ＩＶで表
される特に好ましい化合物は、Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ ３ アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであるものである。
【００２４】 式ＩＶで表される他の好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチ
ルを表すものである。式ＩＶで表されるさらに他の好ましい化合物は、Ｒ４が、
水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、またはアミノを表すものである。式Ｉ
Ｖで表される特に好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチルを表
し、そしてＲ４が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、またはアミノを表
すものである。
【００２５】 さらに、本発明は、式Ｖ：
【化９】 Ｖａ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物を含む。
【００２６】 式Ｖａで表される好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはペルフル
オロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表すものである。式Ｖａで表されるさらに好ま
しい化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素またはメチルであるもの
である。式Ｖａで表される好ましい化合物では、Ｒ５およびＲ８が、互いにトラ
ンスである。
【００２７】 式Ｖａで表される他のより好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１ −Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであるものである。式Ｖａで表さ
れる特に好ましい化合物は、Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ま
たはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであるものである。
【００２８】 式Ｖａで表される他の好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチ
ルを表すものである。式Ｖａで表されるさらなる他の好ましい化合物は、Ｒ４が
、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、またはアミノを表すものである。式
Ｖａで表される特に好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチルを
表し、そしてＲ４が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、またはアミノを
表すものである。
【００２９】 式Ｖａで表されるさらなる他の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ２のうちの
一方が、ハロゲンであり得、好ましくは、フェニル環上でパラ位にある一方で、
他方は、水素である。これらの好ましい化合物では、Ｒ３およびＲ４は、好まし
くは、パラ位にあり、そしてオルト位のうちの一方、すなわち、フェニル基に付
着する点に関して４および２）位であり、そして水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ ３ アルキルであるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素
ではない。
【００３０】 本発明の特に好ましい化合物は、以下の立体化学的配置：
【化１０】 を示す骨格を有するものである。このような化合物は、式Ｖａ内に含まれる。
【００３１】 さらに、本発明は、式Ｖｂ：
【化１１】 Ｖｂ （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物を含む。
【００３２】 式Ｖｂで表される好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、ハロ
ゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはペルフル
オロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表すものである。式Ｖｂで表されるさらに好ま
しい化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、水素またはメチルであるもの
である。式Ｖｂで表されるこれらの好ましい化合物では、Ｒ５およびＲ８が、互
いにトランスである。
【００３３】 式Ｖｂで表される他のより好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１ −Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシであるものである。式Ｖｂで表される特
に好ましい化合物は、Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ １ −Ｃ３アルコキシであり、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキ
ル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであるものである。
【００３４】 式Ｖｂで表される他の好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチ
ルを表すものである。式Ｖｂで表されるさらなる他の好ましい化合物は、Ｒ４が
、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、またはアミノを表すものである。式
Ｖｂで表される特に好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチルを
表し、そしてＲ４が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、またはアミノを
表すものである。
【００３５】 式Ｖｂで表されるさらなる他の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ２のうちの
一方が、ハロゲンであり得、好ましくは、フェニル環上でパラ位にある一方で、
他方は、水素である。これらの好ましい化合物で、Ｒ３およびＲ４は、好ましく
は、パラ位にあり、そしてオルト位のうちの一方、すなわち、フェニル基に付着
する点に関して４および２）位であり、そして水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ アルキルであるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素で
はない。
【００３６】 特定の状況で、式Ｉで表される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子
を含み、その結果、その化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。これら
の化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態である。これらの状況
では、単独のエナンチオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成によ
ってまたは、ラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例
えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用し
たクロマトグラフィ等の従来の方法によって達成され得る。
【００３７】 式Ｉによって含まれる本発明の代表的化合物としては、それに限定されないが
、表１の化合物およびそれらの医薬上許容し得る酸付加塩が挙げられる。さらに
、本発明の化合物が、酸付加塩として得られる場合に、遊離塩基は、酸塩の溶液
を塩基化することによって得ることができる。対照的に、製品が遊離塩基である
場合、付加塩、特に医薬上許容し得る付加塩は、適切な有機溶媒中に遊離塩基を
溶解させ、そして塩基化合物から酸付加塩を製造するための従来の手段によって
、その溶液を酸で処理することによって得ることができる。
【００３８】 非毒性の医薬上の塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン
酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸
、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、そして酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−
ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０−４である）等のアルカン酸等の酸の塩が挙げられる
。当業者は、広範な非毒性の医薬上許容し得る付加塩を認識する。
【００３９】 本発明はまた、式Ｉで表される化合物のアシル化プロドラッグを含む。当業者
は、式Ｉによって含まれる化合物の非毒性の医薬上許容し得る付加塩およびアシ
ル化プロドラッグを製造するために使用され得る種々の合成方法論を認識する。
【００４０】 化合物が、種々の互変異形態で存在する場合、本発明は、特定の互変異体のう
ちのいずれか１つに限定されない。本発明は、化合物の全ての互変異形態を含む
。
【００４１】 本発明で「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「低級アルキル」によって、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチル等の１−６個の炭
素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が意味される。好ましいＣ１−Ｃ６ アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシク
ロプロピルメチルである。
【００４２】 本発明で「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」によって、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ
、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−
メチルペントキシ等の１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ
基が意味される。ここで好ましいアルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であ
る。
【００４３】 本発明の好ましいペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、トリフルオロメ
チル基である。本発明の好ましいペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、
トリフルオロアルコキシ基である。
【００４４】 本発明で用語「ハロゲン」によって、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素が意味
される。
【００４５】 アリールによって、１つの環（例えば、フェニル）、または２つの環（例えば
、ビフェニル）を有する芳香族炭素環基が意味される。このような基は、モノ−
、ジ−、またはトリ置換であり得る。適切な置換基としては、例えば、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低
級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシが挙げられる。
【００４６】 本発明でヘテロアリール（芳香族ヘテロ環）によって、窒素、酸素、または硫
黄から選択される少なくとも１つ、そして４個までの異種原子を含む５−、６−
または７−員環の１つまたはそれ以上の芳香族環系が意味される。このようなヘ
テロアリール基としては、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾ
リル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、
ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾキサゾリルが挙げられる。
【００４７】 本発明の代表的化合物は、表１に示される。
【００４８】
【化１２】 この骨格を有する化合物が好ましい。
【００４９】 本発明はまた、神経心理学的障害の治療での一般式Ｉの化合物の使用法に関係
する。本発明の化合物とドーパミン受容体との相互作用は、実施例で示される。
この相互作用は、これらの化合物の薬理学上の活性を生じる。
【００５０】 一般式Ｉで表される化合物は、従来、非毒性の医薬上許容し得る担体、アジュ
バントおよびビヒクルを含む投与単位処方で、経口、局所、非経口、吸入または
スプレーにより、または直腸で投与され得る。ここに使用される場合、用語非経
口としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が挙げられる
。さらに、一般式Ｉで表される化合物および医薬上許容し得る担体を含む医薬処
方が提供される。一般式Ｉで表される１つまたはそれ以上の化合物は、１つまた
はそれ以上の非毒性の医薬上許容し得る担体および／または希釈剤および／また
はアジュバントおよび所望の場合、他の有効成分に結合して存在し得る。一般式
Ｉで表される化合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、菓子錠剤、
水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳液、硬質または軟質カプセル
、またはシロップ剤またはエリキシル剤として経口用途に適切な形態であり得る
。
【００５１】 経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造についての当業界に知られ
る任意の方法によって製造され得て、そしてその組成物は、医薬上優れた、そし
て口に合う製品を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からな
る群から選択される１つまたはそれ以上の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造
のために適切な非毒性の医薬上許容し得る賦形剤と混和させた有効成分を含有す
る。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；コーンスターチ、
またはアルギン酸等の顆粒および崩壊剤；スターチ、ゼラチンまたはアカシアゴ
ム等の結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等
の潤沢剤であり得る。錠剤は、未被覆であり得るか、またはそれらは、胃腸管で
の崩壊および吸収を遅延し、そしてそれにより長期間かけて持続的作用を提供す
る公知技術によって被覆され得る。例えば、グリセロールモノステアレートまた
はグリセロールジステアレート等の時間遅延材料が、使用され得る。
【００５２】 経口用途の処方は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリン等の不活性固形希釈剤と混合する硬質ゼラチンカプセルとして、また
は有効成分を、水または、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油等
の油状媒体と混合する軟質ゼラチンカプセルとしても存在し得る。
【００５３】 水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するために適切な賦形剤と混和させて有効材
料を含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム
、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム等の懸濁剤であ
る；分散または湿潤剤は、例えばレシチン等の天然に生じるホスファチド、また
は、例えばポリオキシエチレンステアレート等のアルキレンオキシドと脂肪酸と
の縮合産物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の酸化エチレ
ンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、またはポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレート等の酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
的エステルとの縮合産物、またはポリエチレンソルビタンモノオレート等の酸化
エチレンと、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される部分的エステルとの縮
合産物であり得る。水性懸濁液は、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート等の１つまたはそれ以上の防腐剤、１つまたはそれ以上の着
色剤、１つまたはそれ以上の風味剤、およびショ糖またはサッカリン等の１つま
たはそれ以上の甘味剤も含有し得る。
【００５４】 油状懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油等の
植物油に、または液体パラフィン等の鉱油に有効成分を懸濁させることによって
処方され得る。油状懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコ
ール等の増粘剤を含有し得る。上に規定されるもの等の甘味剤、および風味剤を
添加して、口に合う経口製品を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸
等の抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００５５】 水の添加による水性懸濁液の製造のために適する分散性粉末および顆粒は、分
散または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の防腐剤に混和して有効成分
を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによっ
て例示される。例えば甘味、風味および着色剤等の追加の賦形剤も、存在し得る
。
【００５６】 本発明の医薬組成物は、油中水性乳剤の形態でもあり得る。油層は、オリーブ
油または落花生油等の植物油、または例えば液体パラフィン等の鉱油またはこれ
らの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカン
トゴム等の天然に生じるゴム、大豆、レシチン等の天然に生じるホスファチド、
および脂肪酸とヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分的エステル、
ソルビタンモノオレート等の無水物、およびポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート等の前記部分的エステルと、酸化エチレンとの縮合産物であり得る
。乳化剤はまた、甘味および風味剤を含有する。
【００５７】 シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコー
ル、ソルビトールまたはショ糖等の甘味剤と処方され得る。このような処方はま
た、粘滑剤、防腐および風味および着色剤を含有する。医薬組成物は、無菌の注
射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述された分散ま
たは湿潤剤および懸濁剤に適したものを用いて公知技術によって処方され得る。
無菌の注射用製品は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等の非毒性の非経
口で許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液でもあり得
る。使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液お
よび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固形油は、溶媒または懸濁
溶媒として常套に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグルセリ
ドを含めた任意の銘柄の固形油が、使用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪
酸は、注射用のものを製造する上で使用が分かる。
【００５８】 一般式Ｉで表される化合物は、その薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投
与され得る。これらの組成物は、通常の温度で固形であるが、しかし直腸温度で
液体であり、したがって、直腸で融解して、薬剤を放出する適切な刺激のない賦
形剤と薬剤を混合することによって製造できる。このような材料は、ココア脂お
よびポリエチレングリコールである。
【００５９】 一般式Ｉで表される化合物は、無菌の媒体中で非経口に投与され得る。使用さ
れたビヒクルおよび濃度によって薬剤は、ビヒクル中で懸濁または溶解のいずれ
かをされ得る。有利なことには、局所麻酔、防腐および緩衝剤等のアジュバント
は、ビヒクルに溶解され得る。
【００６０】 １日当たり体重のキログラム当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇまでの桁の
投与濃度は、上に示した症状の治療に有用である（１日当たり、患者当たり約０
．５ｍｇから約７ｇまで）。担体材料に合せて、単回剤形を生成し得る有効成分
の量は、治療される宿主および特に投与の形態によって変化する。投与単位形態
は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間の有効成分を含有する。
【００６１】 しかし、任意の特定の患者についての特定の投与濃度は、使用される特定の化
合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、投与の経路、
および排出の速度、薬剤の組合せ、および治療を受けている特定の疾病の重篤度
を含めた種々の因子に依ることが分かる。
【００６２】 本発明の化合物のそれぞれの合成は、模式図Ｉに表される。当業者は、出発物
質が変えられる可能性があり、そして化合物を生成するために使用された付加工
程が本発明に含まれることを認識する。
【００６３】
【化１３】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式Ｉについ
て上で定義されるとおりである。
【００６４】 示されるとおり、２−アリールシクロプロパンカルボン酸ＶＩＩは、適切な置
換ヨウ化メチレン（Ｒ６Ｒ７ＣＩ２）および亜鉛−銅結合への露出を通して、桂
皮酸ＶＩから製造される。この手段の変法（シモンズ−スミス反応）は、文献で
よく知られている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ．２０、１−
１３１頁、１９８２参照）。その後、カルボン酸ＶＩＩを、カップリング剤の存
在下で適切に置換した１−フェニルピペラジン（ＶＩＩＩ）と縮合させて、シク
ロプロピルカルボキサミドＩＸを生成する。適切なカップリング剤としては、カ
ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等が挙げられる。その後、式Ｉａで表
される化合物は、ＩＸを、アラン（ＡｌＨ３）、ボラン（ＢＨ３）または水素化
アルミニウムリチウム等の適切な還元剤との還元によって製造され得る。同様に
、式Ｉで表される化合物は、ピペラジンＶＩＩＩで出発して製造され得る。した
がって、ピペラジンＶＩＩＩは、酸ＶＩＩとの連続カップリングに対処する適切
なアルキル化剤でアルキル化され得る。カップリングは、例えば還元形態の酸、
すなわち、アルコールまたはアルデヒド等の酸ＶＩＩの誘導体を用いて行われ得
る。
【００６５】 一般構造ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩで表される化合物は、市販で入手可能
であるか、公知であるか、または当業界で知られる方法によって製造される能力
があるかのいずれかである。それらが、市販で入手可能ではない場合、一般構造
ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩで表される化合物は、文献に記載されるものに類
似の手段によって製造され得る。当業者は、出発材料を、変化させる可能性があ
り、そして付加工程が、本発明に含まれる化合物を生成するために使用されるこ
とを認識する。
【００６６】 トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸のエナンチオマーは、オー
バーベルガー（Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ）の方法（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ
、４、７１８（１９７１））を使用して製造できる。
【００６７】 当業者は、以下の実施例によって示されるとおり、出発材料を変化でき、そし
て追加の工程が、本発明によって含まれる化合物を生成するために使用されるこ
とを認識する。ある種の場合には、特定の反応性官能基の保護は、上の変換のい
くつかを達成する必要性があり得る。一般に、このような保護基の必要性は、こ
のような基を脱着するために必要である条件と同様に、有機合成の保護基の分野
の当業者には明らかである。
【００６８】 全ての記事および特許を含めた資料の本出願での開示は、参照してここに組込
まれる。
【００６９】 本発明は、以下の実施例によってさらに示され、そして本発明をそれらに記載
される特定の手段についての範囲および概念に限定されるものと解釈されるべき
ではない。
【００７０】 ［実施例１］ （トランス−２−（４−クロロフェニル）クロロプロパンカルボン酸） 塩化メチレン（３０ｍＬ）中の亜鉛末（６．５４ｇ、０．１モル）と塩化銅（
１ｇ、０．０１モル）の混合物を、攪拌し、そして３０分間、窒素雰囲気下で還
流するまで加熱する。混合物を、室温まで冷却した後、ヨウ化メチレン（１３．
４ｇ、０．０５モル）をその混合物に添加し、そしてそれを、その後、さらに１
時間還流させた。０℃まで冷却した後、トランス−４−クロロ桂皮酸（９．１ｇ
）を添加する。反応液を、室温まで、２時間加温させ、そしてその後、３日間還
流させる。反応液を、３０ｍｌのジエチルエーテルおよび３０ｍｌの氷冷１０％
Ｈ２ＳＯ４溶液の添加によって０℃に急冷する。混合液を、濾過し、エーテルで
洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物
を白色固形物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．
８５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）。
【００７１】 ［実施例２］ （１−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−２−［４−クロロフェニル
］シクロプロピル）カルボニルピペラジン） ３ｍＬの乾燥塩化メチレン中のトランス２−（４−クロロフェニル）クロロプ
ロパンカルボン酸（８０ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．１５ｍｌ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１１０ｍ
ｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、０．２ｇ）を添加する。生じた
混合液を、一夜攪拌し、１０ｍＬの塩化メチレンを添加し、そして溶液を、水（
２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮す
る。生じた材料を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させながらフラッシュク
ロマトグラフィによって精製して、所望のアミドを黄色油状物として得る（７０
ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２（ｍ、４Ｈ）、７．０３（
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｍ、４
Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、
１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）。
【００７２】 ［実施例３］ （１−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−２−［４−クロロフェニル
］シクロプロピル）メチルピペラジン） テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−４−（［ト
ランス−２−フェニル］シクロプロピル）カルボニルピペラジン（７０ｍｇ）の
溶液に、テトラヒドロフラン中のアラン（１Ｍ、０．６ｍＬ）の溶液を添加する
。反応液を、室温で２時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ
ＮａＯＨ溶液および水で洗浄する。生じる有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
そして濃縮する。２％メタノール／塩化メチレンで溶出させるラジアルクロマト
グラフィによる精製で、３０ｍｇの生成物を白色固形物（化合物３）として得る
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（Ｍ、４Ｈ）、２．７
０（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ
）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、２Ｈ）。フマ
ル酸塩（化合物３Ａ）は、メタノール中で製造され、そして酢酸エチルから結晶
化される。融点１１１−１１３℃。
【００７３】 ［実施例４］ 以下の化合物が、基本的に上に規定される手段によって製造される。
【００７４】 （ａ）１−（２−メチルフェニル）−４−（トランス−２−フェニルシクロプ
ロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（化合物６）。
【００７５】 （ｂ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（トランス−２−フェニルシ
クロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（化合物７）。
【００７６】 （ｃ）（Ｓ，Ｓ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（トランス−２−
フェニルシクロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（化合物４、融点２２
４−２２５℃）。
【００７７】 （ｄ）（Ｒ，Ｒ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（トランス−２−
フェニルシクロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（化合物５、融点２０
５−２０６℃）。
【００７８】 （ｅ）１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（トランス−２−フェ
ニルシクロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（融点１９７−１９８℃）
（化合物８）。
【００７９】 （ｆ）１−（２−メチル−４−アミノフェニル）−４−（トランス−２−フェ
ニルシクロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（融点２８４−２８５℃）
（化合物９）。
【００８０】 （ｇ）１−（２−メチル−４−ブロモフェニル）−４−（トランス−２−フェ
ニルシクロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（融点１８２−１８３℃）
（化合物１０）。
【００８１】 （ｈ）１−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−２−フェニルシクロプ
ロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（融点２２９−２３１℃）（化合物１１
）。
【００８２】 （ｉ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トランス−２−フェニルシ
クロプロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（化合物２、融点２０６−２０７
℃）。
【００８３】 （ｊ）１−（２−クロロフェニル）−４−（トランス−２−フェニルシクロプ
ロピル）メチルピペラジン臭化水素酸塩（化合物１、融点２０１−２０３℃）。
【００８４】 ［実施例５］ 本発明の化合物の治療上の利用性は、ドーパミン受容体特殊型親和性について
の以下のアッセイによって示される。
【００８５】 （Ｄ２およびＤ４受容体結合活性の測定） ヒトから組換えで産生されるＤ２およびＤ４受容体を含有するＣＯＳ細胞のペ
レットを、アッセイのために使用する。サンプルを、４℃およびｐＨ７．４で１
００容積（ｗ／ｖｏｌ）の０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液で均質化させる。その
後、そのサンプルを、３０，０００×ｇで遠心分離し、そして再懸濁し、そして
再均質化する。その後、サンプルを、記載されたとおり遠心分離し、そして最終
組織サンプルを、使用するまで凍結する。組織を、１００ｍＭ ＮａＣｌを含む
０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液中で１：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）に再懸濁させる。
【００８６】 ４８℃でインキュベーションを行い、そして０．４ｍｌの組織サンプル、０．
５ｎＭ ３Ｈ−ＹＭ０９１５１−２および目的の化合物を、１．０ｍｌの総イン
キュベーションで含有する。非特異的結合は、１ｍＭスピペロンの存在下で見ら
れる結合として定義される；さらに添加なしに、非特異的結合は、総結合の２０
％未満である。Ｄ２およびＤ４受容体特殊型についてのこの患者の実施例の結合
特性は、表２で示される。
【００８７】
【表１】 ｎＭで表される、Ｄ４受容体についての式Ｉで表される化合物の結合定数は、
一般に、約０．１ナノモノル（ｎＭ）から約５０ナノモル（ｎＭ）までの範囲に
入る。好ましくは、このような化合物は、約０．１から約１０ｎＭまでの結合制
限を示す。低い、好ましくはある程度少ないＤ２結合定数を示す化合物が使用さ
れ得るが、これらの化合物は、好ましくは、少なくとも約５０ｎＭのＤ２受容体
につての結合定数を示す。したがって、本発明の化合物は、一般に、Ｄ２受容体
よりＤ４受容体について少なくとも５倍以上の選択性がある。好ましくは、これ
らの化合物は、Ｄ２受容体よりＤ４受容体について少なくとも１０、そしてさら
に好ましくは少なくとも１５−５０倍以上の選択性がある。
【００８８】 ［実施例６］ （本発明の放射性標識プローブ化合物の製造） 本発明の化合物は、ラジオアイソトープである少なくとも１つの原子を含む前
駆体を用いて、それらの合成を行うことによって放射性標識プローブとして製造
される。したがって、生成物は、少なくとも１つの放射活性原子を含む本発明の
化合物である。ラジオアイソトープは、好ましくは、少なくとも１つの炭素（好
ましくは、１４Ｃ）、水素（好ましくは、３Ｈ）、硫黄（好ましくは、３５Ｓ）
、またはヨウ素（好ましくは、１２５Ｉ）のものから選択される。このような放
射性標識プローブは、放射性標識プローブ化合物のカスタム合成で特定するラジ
オアイソトープ供給者によって常套に合成される。このような供給者としては、
イリノイ州アーリントンハイツ、アマシャム・コーポレーション（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；マサチューセッツ州アンドーバー、ケンブリ
ッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、；カリフォルニア州メンロパーク、
エス・アール・アイ・インターナショナル（ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ）；カリフォルニア州ウエストサクラメント、ウィザード・ラボラトリーズ（
Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；カンザス州レキセナ、ケムシン・
ラボラトリーズ（ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ミズーリ州セ
ントルイス、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；およびカリフォ
ルニア州ブレア、モラベク・バイオケミカルズ社（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００８９】 トリチウム標識プローブ化合物も、トリチウム化酢酸中でのプラチナ触媒交換
、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスとの
異種触媒での交換を介して触媒で常套に製造される。このような製造も、基質と
して本発明の化合物を用いた前の段落に列記される供給者のいずれかによるカス
タム放射性標識として常套に行われる。さらに、ある種の前駆体は、トリチウム
ガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、または
適切な場合、ボロトリチウム酸ナトリウムを用いた還元にかけ得る。
【００９０】 ［実施例７］ （受容体オートラジオグラフィ） 受容体オートラジオグラフィ（受容体地図決定）を、Ｋｕｈａｒによる「Ｃｕ
ｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８
）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」において、そして
Ｋｕｈａｒらによる「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１９８６、Ｖｏｉ
．９、２７−５９頁」で記載されるとおり本発明の放射性標識化合物（実施例６
に記載されるとおりに製造された）を用いてインビトロで行う。
【００９１】 本発明およびそれを製造および使用する手段および方法は、それが関与する技
術の当業者が、同じものを製造および使用できるために、このような十分に明ら
かで、簡潔なそして正確な用語でここに記載される。前述は、本発明の好ましい
実施形態を記載すること、および修正は、請求項に規定されるとおり本発明の概
念または範囲から逸脱しないでそこに行われ得ることが解釈されるべきである。
本発明に関して主題を特に指摘し、そして際立って主張するために、以下の特許
請求は本明細書を結論づける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ａ 295/06 295/06 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トラン、 ジェニファー アメリカ合衆国 06437 コネティカット 州 ギルフォード バリア ヒル ドライ ブ 56 (72)発明者 ツァオ、 ヘー アメリカ合衆国 06405 コネティカット 州 ブランフォード ストーンリッジ レ ーン ４ (72)発明者 ターカウフ、 アンドルー アメリカ合衆国 06811 コネティカット 州 ダンベリー フォックス デン ロー ド 16 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC50 NA14 ZA12 ZA15 ZA18

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
    ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
    トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
    ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
    トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
    て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す； ただし、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８が、全て水素である場合、Ｒ２は、ｔ−ブチル
    ではない） で表される化合物、またはその医薬上許容し得る付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、水素またはメチルである
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ５およびＲ８が、互いにトランスである請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化２】 （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
    ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
    トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
    て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物またはその医薬上許容し得る付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素である請求項４に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロゲン、メチルまたはエ
    チルである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、水素ではない請求項６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３およびＲ４が、フェニル基上の２および４位にある請求
    項４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素またはメチルである請
    求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ５およびＲ８が、互いにトランスである請求項９に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化３】 （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
    ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
    トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
    て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物またはその医薬上許容し得る塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルコキシを表す請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１およびＲ２が、独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキル
    であるが、ただしＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、水素ではない請求項１２
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、水素またはメチルであ
    る請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ５およびＲ８が、互いにトランスである請求項１４に記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ １ −Ｃ３アルコキシである請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ １ −Ｃ３アルコキシである請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ３が、水素、クロロ、またはメチルを表す請求項１１に
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ４が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ニトロ、または
    アミノを表す請求項１１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化４】 （式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す； Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、または異なっており、そして水素、ハロゲ
    ン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニ
    トロ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルコキシを表す；および Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであるか、または異なっており、そし
    て水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表す） で表される化合物またはその医薬上許容し得る付加塩。
  21. 【請求項２１】 Ｒ３およびＲ４が、ピペラジン環に付着する点がフェニル
    環上で２および４位であり、そしてＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｒ３−
    Ｒ８が水素である場合にフェニル環上の４位でＣ１−Ｃ６アルキルではない、請
    求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ２が、フェニル環上の４位にあり、そしてハロゲン、ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ
    、またはニトロを表す請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ２が、パラ位にあるかまたはフェニル環であり、そして
    Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはペルフル
    オロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す請求項２１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 １−（２−メチルフェニル）−４−（トランス−２−フェ
    ニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 １−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（トランス−２
    −フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 （Ｓ，Ｓ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ト
    ランス−２−フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】 （Ｒ，Ｒ）１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ト
    ランス−２−フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載
    の化合物。
  28. 【請求項２８】 １−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（トラン
    ス−２−フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化
    合物。
  29. 【請求項２９】 １−（２−メチル−４−アミノフェニル）−４−（トラン
    ス−２−フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化
    合物。
  30. 【請求項３０】 １−（２−メチル−４−ブロモフェニル）−４−（トラン
    ス−２−フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化
    合物。
  31. 【請求項３１】 １−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−２−フェ
    ニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トランス−２
    −フェニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 １−（２−クロロフェニル）−４−（トランス−２−フェ
    ニルシクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 １−（４ クロロフェニル）−４−（トランス−２−［４
    −クロロフェニル］シクロプロピル）メチルピペラジンである請求項１に記載の
    化合物。
  35. 【請求項３５】 そのような治療の必要な患者に、請求項１に記載の化合物
    またはその医薬上許容し得る塩を投与することを含むＣＮＳ（中枢神経系）障害
    を治療する方法。
  36. 【請求項３６】 ＣＮＳ障害が、精神分裂症である請求項３５に記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】 ＣＮＳ障害が、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫性障害、薬
    物乱用、パーキンソン様運動障害、または神経安定剤の使用に関連した動作障害
    である、請求項３５に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 請求項１に記載の化合物およびその医薬上許容し得る担体
    を含む医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 化合物が、少なくとも１つの放射性原子からなる請求項１
    に記載の化合物を、生体組織サンプルと接触させることを含む、組織サンプル中
    のドーパミン受容体を位置測定させる方法。
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