RU2699546C2 - Комбинированная терапия для лечения рака - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699546C2 RU2699546C2 RU2014145552A RU2014145552A RU2699546C2 RU 2699546 C2 RU2699546 C2 RU 2699546C2 RU 2014145552 A RU2014145552 A RU 2014145552A RU 2014145552 A RU2014145552 A RU 2014145552A RU 2699546 C2 RU2699546 C2 RU 2699546C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- wild
- amino acid
- type
- substitution
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 211
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 142
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 93
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 22
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims abstract description 150
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 102
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 234
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 202
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 119
- -1 ethyl (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) amino Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 52
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 42
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 claims description 31
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 30
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 26
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 25
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 24
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 23
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 22
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 22
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 21
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 21
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 21
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 18
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 18
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 18
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 17
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 16
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 15
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001909 leucine group Chemical class [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000291 glutamic acid group Chemical class N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 claims description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 6
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 5
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940122825 Histone methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 102220105330 rs146675823 Human genes 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 173
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 164
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 77
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 64
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 61
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 55
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- 102000056255 human EZH2 Human genes 0.000 description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 21
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 18
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 14
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 12
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 10
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 9
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 7
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 7
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 7
- 102000051614 SET domains Human genes 0.000 description 7
- 108700039010 SET domains Proteins 0.000 description 7
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 7
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 6
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 5
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 5
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 4
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 4
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- ATHLLZUXVPNPAW-UHFFFAOYSA-N lamellarin d Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C3C4=CC(OC)=C(O)C=C4C=CN3C3=C2C=2C=C(OC)C(O)=CC=2OC3=O)=C1 ATHLLZUXVPNPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 3
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 3
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 3
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 3
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 3
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019639 protein methylation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 3
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 125000005962 1,4-oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C=C1 HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006189 Breast cancer in situ Diseases 0.000 description 2
- 206010006256 Breast hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000000321 Gardner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N L-mimosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N SU5614 Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC(Cl)=CC=C2NC\1=O XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 2
- 101100465401 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SCL1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940124304 VEGF/VEGFR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-SREVRWKESA-N [(1S,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32R,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H]2C[C@@H](/C(=C/C=C/C=C/[C@H](C[C@H](C(=O)[C@@H]([C@@H](/C(=C/[C@H](C(=O)C[C@H](OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]1(O2)O)[C@H](C)C[C@@H]4CC[C@@H]([C@@H](C4)OC)OC(=O)C(C)(CO)CO)C)/C)O)OC)C)C)/C)OC CBPNZQVSJQDFBE-SREVRWKESA-N 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 2
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000019493 atypical carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 2
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940083461 halotestin Drugs 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 2
- 201000008632 juvenile polyposis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 2
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 2
- 229950002289 mimosine Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 2
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 2
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 2
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 2
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- GXMLPZWFQCEWNL-UHFFFAOYSA-N 1-ethylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(CC)C=C2 GXMLPZWFQCEWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 4-amino-1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 0.000 description 1
- VWQARCBMWOJWOA-WLHGVMLRSA-N 4-amino-n-[1-(cyclohex-3-en-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2-ethoxy-5-nitrobenzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CC=CCC2)CC1 VWQARCBMWOJWOA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBXHPORMXSXKO-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-7-[2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(CCN(CCO)CC)C=1CC1=CC=CC=C1 PDBXHPORMXSXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037068 Abnormal Karyotype Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010072813 Breast angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006237 Breast dysplasia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035865 Chronic mast cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000202285 Claravis Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010071161 Colon dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001340534 Eido Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033640 Hereditary breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 102100029239 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Human genes 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000634050 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010038142 KAI 9803 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025537 Malignant anorectal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241001068914 Melicope knudsenii Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127048 Metastron Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010051809 Myelocytosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940121742 Serine/threonine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026214 Skeletal muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035199 Tetraploidy Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026487 Triploidy Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 231100000071 abnormal chromosome number Toxicity 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNEFDHCAKLWKAG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O WNEFDHCAKLWKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000021096 adenomatous colon polyp Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940022824 amnesteem Drugs 0.000 description 1
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940004511 androxy Drugs 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IKZBVTPSNGOVRJ-ZYUMTRPDSA-K chromium(3+);trioxido(oxo)-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Cr+3].[O-][32P]([O-])([O-])=O IKZBVTPSNGOVRJ-ZYUMTRPDSA-K 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940031301 claravis Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- OAIHMBRTKDWZQG-WFVUJJAZSA-L disodium;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-[bis(2-chloroethyl)carbamoyloxy]-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OAIHMBRTKDWZQG-WFVUJJAZSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075117 droxia Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229940002006 firmagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N gtpl8173 Chemical compound C12=CC=C(CSCC)C=C2C2=C(CNC3=O)C3=C3C4=CC(CSCC)=CC=C4N4C3=C2N1[C@]1(C)[C@@](O)(C(=O)OC)C[C@H]4O1 SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025581 hereditary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940127050 iodotope Drugs 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- WXNQMDPKECZMAO-ASGAITCASA-N kai9803 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXNQMDPKECZMAO-ASGAITCASA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007282 lymphomatoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 208000030314 papillary cystic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940070978 samarium sm153 Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000025185 skeletal muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-LAIFMVDKSA-M sodium;iodine-131(1-) Chemical compound [Na+].[131I-] FVAUCKIRQBBSSJ-LAIFMVDKSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 1
- 229940034810 soltamox Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940034345 sotret Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 201000010700 sporadic breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 108010071614 streptocin Proteins 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L strontium-89(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[89Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940035307 toposar Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к лечению рака. Предложены: терапевтическая композиция для ингибирования метилтрансферазы гистона человека EZH2, содержащая N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид или его соль и один или более других терапевтических агентов, выбранных из противораковых агентов или глюкокортикоидов (предпочтительно дексаметазон или преднизон); способ лечения с её использованием; способ лечения рака; способ ингибирования пролиферации раковой клетки (варианты). Технический результат состоит в синергетическом действии по снижению жизнеспособности раковых клеток и задержке роста опухоли. 6 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 табл.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Настоящая заявка предусматривает собой международную заявку № PCT/US2013/036452, зарегистрированную 12 апреля 2013 года, переведенную на национальную фазу, которая испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки США № 61/624194, зарегистрированной 13 апреля 2012 года, и предварительной заявки США № 61/785169, зарегистрированной 14 марта 2013 года, содержание каждой из которых включено полностью посредством ссылки.
ВКЛЮЧЕНИЕ В ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[002] Содержание текстового файла "EPIZ009001WO_ST25.txt", который был создан 14 октября 2014 года и занимает 45 кБ, включено ссылкой в описание во всей его полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[003] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим ингибиторы метилтрансферазы гистона человека EZH2, каталитической субъединицы комплекса PRC2, которая катализирует от моно- до три-метилирования лизина 27 на гистоне H3 (H3-K27), и один или более других терапевтических агентов, в частности, противораковых агентов, и способам комбинированной терапии для лечения рака.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[004] Лечения рака комбинированной терапией стали более распространены, частично, благодаря воспринимаемому преимуществу воздействия на заболевание через множество путей. Несмотря на то, что много эффективных лечений комбинированной терапией обнаружено за прошедшие несколько десятилетий; ввиду продолжающейся высокой ежегодной смертности по причине рака, есть непрерывная потребность в нахождении эффективных терапевтических режимов для применения в лечении против рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[005] В одном аспекте настоящее изобретение описывает композицию, включающую соединение формулы (IIa), которая изображена ниже, и один или более других терапевтических агентов или их фармацевтически приемлемую соль или их сложный эфир.
[006] Соединения формулы (IIa) могут включать одну или более из следующих особенностей:
[007] Каждый из Ra и Rb, независимо друг от друга, представляет собой H или С1-С6 алкил.
[008] Ra и Rb вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, при этом С1-С6 алкил и 4-12-членное (например, 4-7-членное) гетероциклоалкильное кольцо являются необязательно замещенными одним или более -Q3-T3.
[009] Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный С1-С3 алкильный линкер.
[010] T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, С1-С3 алкил, ORd, COORd, -S(O)2Rd или -NRdRe, каждый Rd и Re, независимо друг от друга, представляет собой H или С1-С6 алкил.
[011] R7 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, каждый необязательно представляет собой замещенный одним или более -Q5-T5. Например, R7 не представляет собой H.
[012] R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более -Q5-T5.
[013] R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил или циклогексил, каждый необязательно является замещенным одним-Q5-T5.
[014] T5 представляет собой H, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.
[015] Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.
[016] Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 алкоксил, С3-С8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.
[017] Q5 представляет собой С1-С3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С6-С10 арил.
[018] Q5 представляет собой С1-С3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С3-С8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.
[019] R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый необязательно является замещенным одним -Q5-T5.
[020] Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С1-С6 алкил или С1-С6 алкоксил.
[021] R7 представляет собой изопропил.
[022] Каждый из R2 и R4, независимо друг от друга, представляет собой H или С1-С6 алкил, необязательно замещенный амино, моно-С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино или С6-С10 арилом.
[023] R8 представляет собой H, метил или этил.
[024] R8 представляет собой метил.
[025] R8 представляет собой этил.
[026] R8 представляет собой 4-7-гетероциклоалкил, например, тетрагидропиран.
[027] Настоящее изобретение описывает композицию, содержащую соединение, выбранное из таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и один или более других терапевтических агентов.
[028] Настоящее изобретение описывает композицию, содержащую соединение 44
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и один или более других терапевтических агентов.
[029] В этом и других аспектах настоящего изобретения, в одном варианте осуществления настоящего изобретения другие терапевтические агенты представляют собой противораковые агенты.
[030] В этом и других аспектах настоящего изобретения, в одном варианте осуществления настоящего изобретения другие терапевтические агенты представляют собой глюкокортикоиды.
[031] В этом и других аспектах настоящего изобретения, в одном варианте осуществления настоящего изобретения другие терапевтические агенты выбраны из преднизона, преднизолона, циклофосфамида, винкристина, доксорубицина, мафосфамида, цисплатина, AraC, эверолимуса, децитабина, дексаметазона и их аналогов, производных или комбинаций.
[032] В этом и других аспектах настоящего изобретения, в одном варианте осуществления настоящего изобретения другой терапевтический агент представляет собой преднизон или его аналог или производное.
[033] Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, содержащие соединение, выбранное из соединений формулы (IIa), раскрытые в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли и один или более терапевтических агентов и фармацевтически приемлемый носитель.
[034] Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, содержащие соединение, выбранное из таблицы I, один или более других терапевтических агентов или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.
[035] Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, содержащие соединение, выбранное из соединений формулы (IIa), раскрытые в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли или один или более других терапевтических агентов и фармацевтически приемлемый носитель.
[036] Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения или предотвращения заболевания путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (IIa), или его фармацевтически приемлемой соли и один или более дополнительных терапевтических агентов. На заболевание по настоящему изобретению можно воздействовать, лечить его или предотвращать путем изменения статуса метилирования гистонов или других белков. Например, заболевание представляет собой рак, предраковое состояние или неврологическое заболевание. Предпочтительно, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому или диффузную B-крупноклеточную лимфому. Альтернативно, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML). Предраковое состояние представляет собой, например, миелодиспластический синдром (MDS, прежде известный как предлейкоз).
[037] Пациент по настоящему изобретению включает любого пациента-человека, у которого диагностирован рак, который имеет симптомы рака или подвергается риску развития рака или предракового состояния. Пациент по настоящему изобретению включает любого пациента-человека, у которого экспрессируется мутант EZH2. Например, мутант EZH2 содержит одну или более мутаций, где мутация представляет собой замещение, точечную мутацию, нонсенс-мутацию, миссенс-мутацию, удаление или вставку. Мутант EZH2 по настоящему изобретению может содержать мутацию в домене субстрат-связывающего кармана, как определено в SEQ ID NO:6. Мутант EZH2 может иметь замещение в аминокислоте Y641. Предпочтительно, мутант EZH2 имеет одну из следующих мутаций: замещение фенилаланина (F) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641F); замещение гистидина (H) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641H); замещение аспарагина (N) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641N); замещение серина (S) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641S); и замещение цистеина (С) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641C).
[038] Другие мутации EZH2 могут включать, но не ограничены ими: замещение глицина (G) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 677 SEQ ID NO:1 (A677G); замещение валина (V) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 687 SEQ ID NO:1 (A687V); замещение метионина (M) на остаток валина дикого типа (V) в положении аминокислоты 674 SEQ ID NO:1 (V674M); замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 685 SEQ ID NO:1 (R685H); замещение цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 685 SEQ ID NO:1 (R685C); замещение серина (S) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 322 SEQ ID NO:3 (N322S), замещение глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 288 SEQ ID NO:3 (R288Q), замещение изолейцина (I) на остаток треонина дикого типа (T) в положении аминокислоты 573 SEQ ID NO:3 (T573I), замещение глутаминовой кислоты (E) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664E), замещение глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 458 SEQ ID NO:5 (R458Q), замещение лизина (K) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 249 SEQ ID NO:3 (E249K), замещение цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 684 SEQ ID NO:3 (R684C), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 628 SEQ ID NO:11 (R628H), замещение гистидина (H) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 501 SEQ ID NO:5 (Q501H), замещение аспарагина (N) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 192 SEQ ID NO:3 (D192N), замещение валина (V) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664V), замещение лейцина (L) на остаток валина дикого типа (V) в положении аминокислоты 704 SEQ ID NO:3 (V704L), замещение серина (S) на остаток пролина дикого типа (P) в положении аминокислоты 132 SEQ ID NO:3 (P132S), замещение лизина (K) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 669 SEQ ID NO:11 (E669K), замещение треонина (T) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 255 SEQ ID NO:3 (A255T), замещение валина (V) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 726 SEQ ID NO:3 (E726V), замещение тирозина (Y) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 571 SEQ ID NO:3 (C571Y), замещение цистеина (С) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 145 SEQ ID NO:3 (F145C), замещение треонина (T) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693T), замещение серина (S) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 145 SEQ ID NO:3 (F145S), замещение гистидина (H) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 109 SEQ ID NO:11 (Q109H), замещение цистеина (С) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 622 SEQ ID NO:11 (F622C), замещение аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 135 SEQ ID NO:3 (G135R), замещение глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 168 SEQ ID NO:5 (R168Q), замещение аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 159 SEQ ID NO:3 (G159R), замещение цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 310 SEQ ID NO:5 (R310C), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 561 SEQ ID NO:3 (R561H), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 634 SEQ ID NO:11 (R634H), замещение аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 660 SEQ ID NO:3 (G660R), замещение цистеина (С) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 181 SEQ ID NO:3 (Y181C), замещение аргинина (R) на остаток гистидина дикого типа (H) в положении аминокислоты 297 SEQ ID NO:3 (H297R), замещение серина (S) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 612 SEQ ID NO:11 (C612S), замещение тирозина (Y) на остаток гистидина дикого типа (H) в положении аминокислоты 694 SEQ ID NO:3 (H694Y), замещение аланина (A) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664A), замещение треонина (T) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 150 SEQ ID NO:3 (I150T), замещение аргинина (R) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 264 SEQ ID NO:3 (I264R), замещение лейцина (L) на остаток пролина дикого типа (P) в положении аминокислоты 636 SEQ ID NO:3 (P636L), замещение треонина (T) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 713 SEQ ID NO:3 (I713T), замещение пирролидин-альфа-карбоновой кислоты (P) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 501 SEQ ID NO:5 (Q501P), замещение глутамина (Q) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 243 SEQ ID NO:3 (K243Q), замещение аспарагиновой кислоты (D) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 130 SEQ ID NO:5 (E130D), замещение глицина (G) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 509 SEQ ID NO:3 (R509G), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 566 SEQ ID NO:3 (R566H), замещение гистидина (H) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 677 SEQ ID NO:3 (D677H), замещение аспарагина (N) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 466 SEQ ID NO:5 (K466N), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 78 SEQ ID NO:3 (R78H), замещение метионина (M) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 1 SEQ ID NO:6 (K6M), замещение лейцина (L) на остаток серина дикого типа (S) в положении аминокислоты 538 SEQ ID NO:3 (S538L), замещение глутамина (Q) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 149 SEQ ID NO:3 (L149Q), замещение валина (V) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 252 SEQ ID NO:3 (L252V), замещение валина (V) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 674 SEQ ID NO:3 (L674V), замещение валина (V) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 656 SEQ ID NO:3 (A656V), замещение аспарагиновой кислоты (D) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 731 SEQ ID NO:3 (Y731D), замещение треонина (T) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 345 SEQ ID NO:3 (A345T), замещение аспарагиновой кислоты (D) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 244 SEQ ID NO:3 (Y244D), замещение триптофана (W) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 576 SEQ ID NO:3 (C576W), замещение лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 640 SEQ ID NO:3 (N640K), замещение лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 675 SEQ ID NO:3 (N675K), замещение тирозина (Y) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 579 SEQ ID NO:11 (D579Y), замещение изолейцина (I) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693I) и замена лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693K).
[039] Другие мутации EZH2 могут включать: сдвиг рамки считывания в положении аминокислоты 730, 391, 461, 441, 235, 254, 564, 662, 715, 405, 685, 64, 73, 656, 718, 374, 592, 505, 730 или 363 SEQ ID NO:3, 5 или 11 или соответствующем положении нуклеотида последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей SEQ ID NO:3, 5 или 11; удаление глутаминовой кислоты (E) и лейцина (L) в положениях аминокислоты 148 и 149 SEQ ID NO:3, 5 или 11, или нонсенс-мутацию в положении аминокислоты 733, 25, 317, 62, 553, 328, 58, 207, 123, 63, 137 или 60 SEQ ID NO:3, 5 или 11.
[040] Пациент по настоящему изобретению может обладать устойчивостью к любому одному или более другим терапевтическим агентам или любому из соединений, приведенных в настоящем описании. Например, пациент может обладать устойчивостью к ингибиторам EZH или преднизону.
[041] Настоящее изобретение описывает способ ингибирования пролиферации раковой клетки, включающий приведение в контакт указанных раковых клеток с композицией, включающей любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более дополнительных терапевтических агентов. Ингибирование пролиферации раковой клетки включает задержку роста раковой клетки, вызов отмирания клеток, снижение жизнеспособности раковой клетки, ингибирование или задержку роста опухоли или уменьшение размера опухоли.
[042] Настоящее изобретение описывает способы комбинированной терапии, в которых любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль и один или более других терапевтических агентов применяют одновременно или последовательно. Например, любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена до введения одного или более других терапевтических агентов. Например, любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена до введения композиции, включающей любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов. Параллельное или последовательное введение любого соединения формулы (IIa) и/или каждого из терапевтических агентов может быть осуществлено любым подходящим путем, включая, но не ограничивая ими, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое поглощение через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты могут быть введены одинаковым путем или различными путями.
[043] Способы комбинированной терапии, описанные в настоящем изобретении, могут давать синергический эффект, в котором эффект от комбинации соединений или других терапевтических агентов больше суммы эффектов в результате введения любого из соединений или других терапевтических агентов в качестве одиночных агентов. Синергический эффект также может быть эффектом, который не может быть достигнут путем введения ни одного из соединений или других терапевтических агентов в качестве одиночных агентов. Синергический эффект может включать, но не ограничен ими, эффект лечения рака уменьшением размера опухоли, ингибирования роста опухоли или увеличения выживаемости пациентов. Синергический эффект может также включать снижение жизнеспособности раковой клетки, вызывание отмирания раковой клетки и задержку роста раковой клетки.
[044] Композиции по настоящему изобретению могут быть введены в дозировке от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки. Любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена в дозировке от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки. Любой другой терапевтический агент может быть введен в дозировке от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки.
[045] Если иначе не определено, все технические и научные термины, примененные в настоящем описании, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В спецификации формы единственного числа также включают множественное число, если контекст ясно не указывает иначе. Несмотря на то, что способы и материалы, подобные или эквивалентные приведенным в настоящем описании, могут быть введены на практике или при тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем описании, включены посредством ссылки. Ссылки, процитированные в настоящем описании, не считаются предшествующей областью техники по отношению к патентуемому изобретению. В случае конфликта настоящая спецификация, включая определения, имеет приоритет. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
[046] Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[047] Фиг. 1 является схематической детализацией in vitro планов лечения для определения эффекта комбинированной терапии на жизнеспособность клетки. (A) Введение соединения 44 до введения соединения 44 и компонент CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон). (B) Введение соединения 44 до компонент CHOP. (С) Введение компонент CHOP до введения соединения 44 и компонент CHOP. Через 4 дня определяли жизнеспособность клетки.
[048] Фиг. 2 представляет четыре графика с измерениями жизнеспособности раковой клетки in vitro после лечения соединением 44 и одними только компонентами CHOP или в комбинации. Клетки WSU-DLCL2 обрабатывали как показано на Фиг. 1A. Клетки сначала обрабатывали различными концентрациями соединения 44. Через четыре дня клетки обрабатывали комбинацией различных концентраций соединения 44 и (A) мафосфамида (метаболит циклофосфамида), (B) доксорубицина, (С) винкристина или (D) преднизолона (метаболит преднизона). Контрольные клетки обрабатывали ДМСО. Жизнеспособность клеток нормализовали по проценту жизнеспособности клетки при обработке ДМСО для каждой концентрации соединения 44.
[049] Фиг. 3 представляет три графика с измерениями жизнеспособности раковой клетки после различных планов обработки. Клетки WSU-DCLC2 обрабатывали увеличивающимися концентрациями преднизолона и соединения 44. Клетки обрабатывали соединением 44 и преднизолоном согласно плану обработки в (A) Фиг. 1А, (B) Фиг. 1В или (С) Фиг. 1С. Жизнеспособность клетки нормализовали по ДМСО/ДМСО-обработанному образцу.
[050] Фиг. 4 представляет три графика с измерениями жизнеспособности раковой клетки после лечения преднизолоном и соединением 44 в клеточных линиях с различными мутациями EZH2. Клетки обрабатывали так, как изображено на Фиг. 1A и увеличивающимися концентрациями преднизолона и соединения 44. Жизнеспособность клетки нормализовали по ДМСО/ДМСО-обработанному образцу. (A) WSU-DLCL2 клетки экспрессируют мутацию Y641F и являются чувствительными к ингибиторам EZH2. (B) RL клетки экспрессируют мутацию Y641N и являются устойчивыми к ингибиторам EZH2 и преднизолону. (С) OCI-LY19 являются клетками дикого типа в Y641 и проявляют чувствительность к преднизолону, но не проявляют чувствительность к соединению 44 или повышенную чувствительность к комбинациям соединения 44 плюс преднизолон.
[051] Фиг. 5 представляет пять графиков, показывающих панель фармакокинетических профилей для совместного введения соединения 44 и компонент CHOP in vivo. Мышам BALB/c вводили один раз пероральным путем соединение 44 и компоненты CHOP. Концентрацию соединения 44 (нг/мл) в плазме измеряли в различные моменты времени через 0-24 часа после введения. Циклофосфамид вводили интраперитонеальной инъекцией в дозе 30 мг/кг. Винкристин вводили внутривенной инъекцией в дозе 0,375 мг/кг. Доксорубицин вводили внутривенной инъекцией в дозе 2,475 мг/кг. Преднизолон вводили пероральным путем в дозе 0,15 мг/кг. Соединение 44 вводили пероральным путем в дозе 225 мг/кг.
[052] Фиг. 6 представляет два графика, демонстрирующих эффект введения соединения 44 и CHOP в модели ксенотрансплантата SUDHL6 на рост опухоли и выживание. Бестимусным мышам подкожно вводили инъекцией 1×107 клеток лимфомы человека SUDHL6. После того, как опухоли достигали размера приблизительно 120 мм3, соединение 44 вводили в течение 28 дней в указанных дозировках либо три раза в день (TID), либо два раза в день (BID). CHOP (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизон) вводили на 1 и 8 день мышам, получающим 225 мг/кг дважды в сутки (225 мг/кг BID и CHOP). Контрольные мыши не получали соединение 44 (носитель) или только CHOP (CHOP). Два раза в неделю измеряли объем опухоли. Животным делали эвтаназию тогда, когда объем опухоли достигал 2000 мм3 или через 60 дней после первой дозы. (A) Для анализа задержки роста опухоли средний объем опухоли вычисляли для каждой группы обработки путем измерения опухоли два раза в неделю в течение 60 дней или до тех пор, пока опухоль не достигала 2000 мм3. (B) Кривая Каплана-Мейера изображает выживаемость мышей.
[053] Фиг. 7 представляет три графика, демонстрирующие эффект от введения соединения 44 и CHOP в модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2 на рост опухоли и выживание. Мышам SCID подкожно вводили 1×107 клеток лимфомы человека WSU-DLCL2. После того, как опухоли достигали размера приблизительно 120 мм3, соединение 44 вводили в течение 28 дней в указанных дозировках три раза в день (TID), два раза в день (BID) или один раз в день (QD). CHOP (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизон) вводили в 1 и 22 дни мышам, получающим 225 мг/кг два раза в день (225 мг/кг BID и CHOP). Контрольные мыши либо не получали соединение 44 (носитель), либо получали только CHOP (CHOP). Два раза в неделю измеряли объем опухоли. Животным делали эвтаназию через 28 дней после первой дозы. (A) Эффективность обработки определяли путем измерения среднего объема опухоли в течение лечения. (B) Концентрацию (нг/мл) соединения 44 измеряли в плазме мышей на 28 день перед введением (trough) и через три часа после введения (post). (С) Концентрацию (нг/г) соединения 44 измеряли в ткани опухоли из мышей на 28 день через три часа после введения.
[054] Фиг. 8 представляет вестерн-блот-анализ и график, показывающий статус метилирования гистона в образцах опухолевых тканей из модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2. Опухоли собирали через 28 дней после инъекции и экстрагировали гистоны. (A) Вестерн-блоттинг анализ проводили с антителами, специфически распознающими три-метилированный лизин 27 из гистона H3 (H3K27me3) и общих гистонных белков H3. (B) Статус метилирования опухолей определяли посредством ELISA. Определяли три-метилирование H3K27 и нормализовали по общим гистонным H3 уровням.
[055] Фиг. 9 представляет четыре графика, демонстрирующие эффект от введения соединения 44 и COP в модели ксенотрансплантата SUDHL10 на рост опухоли и выживание. Мышам SCID подкожно вводили 1×107 клеток лимфомы человека SUDHL10. После того, как опухоли достигли размера приблизительно 120 мм3, соединение 44 вводили в течение 28 дней в указанных дозировках два раза в день (BID). COP (циклофосфамид, винкристин и преднизон) вводили в 1 и 22 дни мышам, получающим 250 мг/кг два раза в день (250 мг/кг BID и COP). Контрольные мыши не получали соединение 44 (носитель) или только COP (COP). Два раза в неделю измеряли объем опухоли. (A) Эффективность обработки определяли путем измерения среднего объема опухоли на протяжении лечения. (B) Средний вес опухоли определяли после того, как мышей подвергали эвтаназии на 28 день после первого введения дозы. (С) Для анализа задержки роста опухоли вычисляли средний объем опухоли и SEM для каждой группы лечения путем измерения опухоли два раза в неделю в течение 60 дней или до тех пор, пока опухоль не достигала 2000 мм3. (D) Кривая Каплана-Мейера изображает выживаемость мышей, проходящих лечение.
[056] Фиг. 10 представляет четыре графика, показывающие фармакокинетику и фармакодинамические профили после введения COP и соединения 44 введения в модели ксенотрансплантата SUDHL10. Онкологическим мышам делали эвтаназию через 28 дней лечения и собирали ткани. (A) Концентрацию (нг/мл) соединения 44 измеряли в плазме мышей на 28 день перед введением (trough) и после введения (post) при помощи ЖХ-МС/МС. Статус метилирования различных тканей из онкологических мышей определяли посредством ELISA: (B) опухоль, (С) селезенка и (D) костный мозг. Триметилирование H3K27 обнаруживали и нормализовали по общим гистонным H3 уровням.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[057] Настоящее изобретение основано на открытии того, что ингибиторы метилтрансферазы гистона EZH2 и другие противораковые агенты могут быть применены в комбинации для лечения определенных опухолей с лучшими результатами, чем результаты, достигаемые лечением опухолей ингибиторами метилтрансферазы гистона EZH2 и только противораковыми агентами отдельно. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую ингибитор метилтрансферазы гистона EZH2 и один или более других терапевтических агентов, и способы их применения для лечения заболеваний, на течение которых можно воздействовать путем изменения статуса метилирования гистонов или других белков, например, рака. В определенном варианте осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение описывает композицию, включающую соединение формулы (IIa) и преднизон. Настоящее изобретение также включает способы комбинированной терапии, включающей ингибитор метилтрансферазы гистона EZH2 и один или более терапевтических агентов, таких как соединение формулы (IIa) и преднизон, для лечения рака, например, фолликулярной лимфомы (FL) и диффузной В-крупноклеточной лимфоцитарной лимфомы (DCLBL). Специфически, способы по настоящему изобретению являются полезными для лечения или предотвращения рака или ингибирования пролиферации раковых клеток.
[058] EZH2 представляет собой метилтрансферазу гистона, которая является каталитической субъединицей комплекса PRC2, которая катализирует от моно- до три-метилирования лизина 27 на гистоне H3 (H3-K27). Триметилирование гистона H3-K27 является механизмом для подавления транскрипции специфических генов, которые находятся в непосредственной близи от участка модификации гистона. Известно, что это триметилирование является маркерным геном рака с измененной экспрессией в раковых клетках, таких как клетки рака простаты (см., например, публикация патентной заявки США № 2003/0175736; включенная в настоящее описание полностью посредством ссылки). Другие исследования предоставляли свидетельства функциональной связи между неуправляемой экспрессией EZH2, репрессией транскрипции и малигнизацией. Varambally et al. (2002) Nature 419(6907):624-9 Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100(20):11606-11.
[059] Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения или облегчения симптомов рака или предзлокачественного состояния у пациента путем введения пациенту, у которого экспрессируется мутант EZH2, терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2 и одного или более других терапевтических агентов. Мутант EZH2 по настоящему изобретению относится к мутантному EZH2 полипептиду или последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей мутантный EZH2 полипептид. В определенных вариантах осуществления мутант EZH2 содержит одну или более мутаций в своем домене субстрат-связывающего кармана, как определено в SEQ ID NO:6. Например, мутация может представлять собой замещение, точечную мутацию, нонсенс-мутацию, миссенс-мутацию, удаление или вставку.
[060] Нуклеиновые кислоты EZH2 человека и полипептиды ранее были описаны. См., например, Chen et al. (1996) Genomics 38:30-7 [746 аминокислот]; по каталогу Swiss-Prot № Q15910 [746 аминокислот]; по каталогу GenBank №№ NM_004456 и NP_004447 (изоформа a [751 аминокислот]); и по каталогу GenBank №№ NM_152998 и NP_694543 (изоформа b [707 аминокислот]), все из которых включены в настоящее описание полностью посредством ссылки.
Последовательность нуклеотидов EZH2 человека, вариант транскрипта 1 (по каталогу GenBank № NM_004456) (SEQ ID NO:2) |
Последовательность нуклеотидов EZH2 человека, вариант транскрипта 2 (по каталогу GenBank № NM_152998) (SEQ ID NO:4) |
Ген-усилитель zeste гомолога 2 Homo sapiens (Дрозофила) (EZH2), вариант транскрипта 5, последовательность нуклеотидов (по каталогу GenBank № NM_001203249.1) (SEQ ID NO:12) |
|
[061] Модель структуры неполноценного белка EZH2 на основе цепи А ядерного рецептора, связывающего домен SET белка 1 (NSD1), предоставлена ниже. Эта модель соответствует остаткам аминокислот 533-732 последовательности EZH2 SEQ ID NO:1.
[062] Соответствующая последовательность аминокислот этой модели структуры предоставлена ниже. Остатки в домене субстрат-связывающего кармана подчеркнуты. Остатки в домене SET показаны курсивом.
[063] Считается, что каталитический участок EZH2 расположен в консервативном домене белка, известном как домен SET. Последовательность аминокислот домена SET у EZH2 предоставлена следующей частичной последовательностью, охватывающей остатки аминокислот 613-726 по каталогу Swiss-Prot № Q15910 (SEQ ID NO:1):
Остаток тирозина (Y), показанный подчеркнутым, в SEQ ID NO:7 представляет собой Tyr641 (Y641) в каталоге Swiss-Prot № Q15910 (SEQ ID NO:1).
[064] Домен SET в каталоге GenBank № NP_004447 (SEQ ID NO:3) охватывает остатки аминокислот 618-731 и идентичен с SEQ ID NO:6. Остаток тирозина, соответствующий Y641 в каталоге Swiss-Prot № Q15910, показанный подчеркнутым, в SEQ ID NO:7 представляет собой Tyr646 (Y646) в каталоге GenBank № NP_004447 (SEQ ID NO:3).
[065] Домен SET в каталоге GenBank № NP_694543 (SEQ ID NO:5) охватывает остатки аминокислот 574-687 и идентичен с SEQ ID NO:7. Остаток тирозина, соответствующий Y641 в каталоге Swiss-Prot № Q15910, показанный подчеркнутым, в SEQ ID NO:7 представляет собой Tyr602 (Y602) в каталоге GenBank № NP_694543 (SEQ ID NO:5).
[066] Нуклеотидная последовательность, кодирующая домен SET в каталоге GenBank № NP_004447, представляет собой
где кодон, кодирующий Y641, показан подчеркнутым.
[067] В целях настоящей заявки остаток аминокислоты Y641 EZH2 человека необходимо понимать как относящийся к остатку тирозина, который представляет собой или соответствует Y641 в каталоге Swiss-Prot № Q15910.
Полная последовательность аминокислот Y641 мутанта EZH2 (SEQ ID NO:9) |
Где x может быть любым остатком аминокислоты, отличным от тирозина (Y) |
[068] Также в целях настоящей заявки мутант Y641 EZH2 человека, и, эквивалентно, мутант Y641 EZH2, необходимо понимать как относящийся к EZH2 человека, в котором остаток аминокислоты, соответствующий Y641 для дикого типа EZH2 человека, замещен остатком аминокислоты, отличным от тирозина.
[069] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот мутанта Y641 у EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением одного остатка аминокислоты, соответствующего Y641 для дикого типа EZH2 человека, остатком аминокислоты, отличным от тирозина.
[070] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта Y641 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением фенилаланина (F) на один остаток аминокислоты, соответствующий Y641 у дикого типа EZH2 человека. Мутант Y641 в EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом Y641F или, эквивалентно, Y641F.
[071] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта Y641 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением гистидина (H) на один остаток аминокислоты, соответствующий Y641 для дикого типа EZH2 человека. Мутант Y641 в EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом Y641H или, эквивалентно, Y641H.
[072] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта Y641 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением аспарагина (N) на один остаток аминокислоты, соответствующий Y641 для дикого типа EZH2 человека. Мутант Y641 в EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом Y641N или, эквивалентно, Y641N.
[073] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта Y641 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением серина (S) на один остаток аминокислоты, соответствующий Y641 для дикого типа EZH2 человека. Мутант Y641 в EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом Y641S или, эквивалентно, Y641S.
[074] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта Y641 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением цистеина (С) на один остаток аминокислоты, соответствующий Y641 для дикого типа EZH2 человека. Мутант Y641 в EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом Y641C или, эквивалентно, Y641C.
[075] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта A677 EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением неаланиновой аминокислоты, предпочтительно, глицина (G), на один остаток аминокислоты, соответствующий A677 для дикого типа EZH2 человека. Мутант A677 EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом A677 и, предпочтительно, мутантом A677G или, эквивалентно, A677G.
[076] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта A687 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением неаланиновой аминокислоты, предпочтительно, валина (V), на один остаток аминокислоты, соответствующий A687 для дикого типа EZH2 человека. Мутант A687 EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом A687 и предпочтительно мутантом A687V или, эквивалентно, A687V.
[077] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта R685 в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека только замещением неаргининовой аминокислоты, предпочтительно, гистидина (H) или цистеина (С), на один остаток аминокислоты, соответствующий R685 для дикого типа EZH2 человека. Мутант R685 EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом R685 и, предпочтительно, мутантом R685C или мутантом R685H или, эквивалентно, R685H или R685C.
[078] В одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность аминокислот у мутанта в EZH2 отличается от последовательности аминокислот для дикого типа EZH2 человека одним или более остатками аминокислот в его домене субстрат-связывающего кармана, как определено в SEQ ID NO:6. Мутант EZH2 согласно этому варианту осуществления называют в настоящем описании мутантом EZH2.
[079] Другая иллюстрационная мутация замещения аминокислоты включает замещение в положении аминокислоты 677, 687, 674, 685 или 641 SEQ ID NO:1, такое как, но не ограничено им, замещение глицина (G) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 677 SEQ ID NO:1 (A677G); замещение валина (V) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 687 SEQ ID NO:1 (A687V); замещение метионина (M) на остаток валина дикого типа (V) в положении аминокислоты 674 SEQ ID NO:1 (V674M); замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 685 SEQ ID NO:1 (R685H); замещение цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 685 SEQ ID NO:1 (R685C); замещение фенилаланина (F) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641F); замещение гистидина (H) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641H); замещение аспарагина (N) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641N); замещение серина (S) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641S); или замена цистеина (С) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 641 SEQ ID NO:1 (Y641C).
[080] Мутация по настоящему изобретению может также включать замещение серина (S) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 322 SEQ ID NO:3 (N322S), замещение глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 288 SEQ ID NO:3 (R288Q), замещение изолейцина (I) на остаток треонина дикого типа (T) в положении аминокислоты 573 SEQ ID NO:3 (T573I), замещение глутаминовой кислоты (E) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664E), замещение глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 458 SEQ ID NO:5 (R458Q), замещение лизина (K) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 249 SEQ ID NO:3 (E249K), замещение цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 684 SEQ ID NO:3 (R684C), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 628 SEQ ID NO:11 (R628H), замещение гистидина (H) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 501 SEQ ID NO:5 (Q501H), замещение аспарагина (N) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 192 SEQ ID NO:3 (D192N), замещение валина (V) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664V), замещение лейцина (L) на остаток валина дикого типа (V) в положении аминокислоты 704 SEQ ID NO:3 (V704L), замещение серина (S) на остаток пролина дикого типа (P) в положении аминокислоты 132 SEQ ID NO:3 (P132S), замещение лизина (K) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 669 SEQ ID NO:11 (E669K), замещение треонина (T) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 255 SEQ ID NO:3 (A255T), замещение валина (V) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 726 SEQ ID NO:3 (E726V), замещение тирозина (Y) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 571 SEQ ID NO:3 (C571Y), замещение цистеина (С) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 145 SEQ ID NO:3 (F145C), замещение треонина (T) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693T), замещение серина (S) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 145 SEQ ID NO:3 (F145S), замещение гистидина (H) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 109 SEQ ID NO:11 (Q109H), замещение цистеина (С) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 622 SEQ ID NO:11 (F622C), замещение аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 135 SEQ ID NO:3 (G135R), замещение глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 168 SEQ ID NO:5 (R168Q), замещение аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 159 SEQ ID NO:3 (G159R), замещение цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 310 SEQ ID NO:5 (R310C), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 561 SEQ ID NO:3 (R561H), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 634 SEQ ID NO:11 (R634H), замещение аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 660 SEQ ID NO:3 (G660R), замещение цистеина (С) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 181 SEQ ID NO:3 (Y181C), замещение аргинина (R) на остаток гистидина дикого типа (H) в положении аминокислоты 297 SEQ ID NO:3 (H297R), замещение серина (S) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 612 SEQ ID NO:11 (C612S), замещение тирозина (Y) на остаток гистидина дикого типа (H) в положении аминокислоты 694 SEQ ID NO:3 (H694Y), замещение аланина (A) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664A), замещение треонина (T) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 150 SEQ ID NO:3 (I150T), замещение аргинина (R) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 264 SEQ ID NO:3 (I264R), замещение лейцина (L) на остаток пролина дикого типа (P) в положении аминокислоты 636 SEQ ID NO:3 (P636L), замещение треонина (T) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 713 SEQ ID NO:3 (I713T), замещение пролина (P) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 501 SEQ ID NO:5 (Q501P), замещение глутамина (Q) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 243 SEQ ID NO:3 (K243Q), замещение аспарагиновой кислоты (D) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 130 SEQ ID NO:5 (E130D), замещение глицина (G) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 509 SEQ ID NO:3 (R509G), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 566 SEQ ID NO:3 (R566H), замещение гистидина (H) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 677 SEQ ID NO:3 (D677H), замещение аспарагина (N) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 466 SEQ ID NO:5 (K466N), замещение гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 78 SEQ ID NO:3 (R78H), замещение метионина (M) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 1 SEQ ID NO:6 (K6M), замещение лейцина (L) на остаток серина дикого типа (S) в положении аминокислоты 538 SEQ ID NO:3 (S538L), замещение глутамина (Q) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 149 SEQ ID NO:3 (L149Q), замещение валина (V) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 252 SEQ ID NO:3 (L252V), замещение валина (V) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 674 SEQ ID NO:3 (L674V), замещение валина (V) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 656 SEQ ID NO:3 (A656V), замещение аспарагиновой кислоты (D) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 731 SEQ ID NO:3 (Y731D), замещение треонина (T) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 345 SEQ ID NO:3 (A345T), замещение аспарагиновой кислоты (D) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 244 SEQ ID NO:3 (Y244D), замещение триптофана (W) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 576 SEQ ID NO:3 (C576W), замещение лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 640 SEQ ID NO:3 (N640K), замещение лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 675 SEQ ID NO:3 (N675K), замещение тирозина (Y) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 579 SEQ ID NO:11 (D579Y), замещение изолейцина (I) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693I) и замещение лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693K).
[081] Мутация по настоящему изобретению может быть сдвигом рамки считывания в положении аминокислоты 730, 391, 461, 441, 235, 254, 564, 662, 715, 405, 685, 64, 73, 656, 718, 374, 592, 505, 730 или 363 SEQ ID NO:3, 5 или 11 или соответствующем положении нуклеотида последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей SEQ ID NO:3, 5 или 11. Мутация EZH2 может также быть вставкой глутаминовой кислоты (E) между положениями аминокислоты 148 и 149 SEQ ID NO:3, 5 или 11. Другим примером мутации EZH2 является удаление глутаминовой кислоты (E) и лейцина (L) в положениях аминокислоты 148 и 149 SEQ ID NO:3, 5 или 11. Мутант EZH2 может дополнительно включать нонсенс-мутацию в положении аминокислоты 733, 25, 317, 62, 553, 328, 58, 207, 123, 63, 137 или 60 SEQ ID NO:3, 5 или 11.
[082] Ожидается, что клетки, гетерозиготные для EZH2, проявляют злокачественный фенотип из-за эффективного образования H3-K27me1 ферментом дикого типа и эффективным последующим превращением этих видов-предшественников в H3-K27me2, и, особенно, H3-K27me3, мутантной формой(ами) фермента.
[083] Предыдущие результаты указывают на зависимость от ферментативного связывания между ферментами, которые осуществляют моно-метилирование H3-K27 и определенных мутантных форм EZH2, патогенеза в фолликулярной лимфоме и диффузной В-крупноклеточной лимфоцитарной лимфоме. Например, клетки, экспрессирующие мутант Y641 в EZH2, могут быть более чувствительными к ингибиторам EZH2 с небольшим размером молекулы, чем клетки, экспрессирующие дикий тип EZH2. Специфически, клетки, экспрессирующие мутант Y641 в EZH2, показывают сниженный рост, деление или пролиферацию, или даже переносят апоптоз или отмирание после воздействия ингибиторов EZH2. Напротив, клетки, экспрессирующие дикий тип EZH2, не чувствительны к антипролиферативному действию ингибиторов EZH2 (патентная заявка США № 61/381684; включенная в настоящее описание полностью посредством ссылки).
[084] Аспектом настоящего изобретения является способ лечения или облегчения симптома рака или предзлокачественного состояния у пациента путем введения пациенту, у которого экспрессируется мутант EZH2, включающий мутацию в домене субстрат-связывающего кармана, как определено в SEQ ID NO:6, терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2, как приведено в настоящем описании, например, соединения формулы (IIa) в комбинации с другим агентом, подходящим для одновременного, последовательного введения или чередованием.
[085] Другим аспектом изобретения является способ ингибирования у пациента превращения H3-K27 в триметилированный H3-K27. Ингибирование может включать ингибирование у пациента превращения неметилированного H3-K27 в монометилированный H3-K27, превращения монометилированного H3-K27 в диметилированный H3-K27, превращения диметилированного H3-K27 в триметилированный H3-K27 или любой комбинации из них, включая, например, превращения монометилированного H3-K27 в диметилированный H3-K27 и превращения диметилированного H3-K27 в триметилированный H3-K27. Как применено в настоящем описании, неметилированный H3-K27 относится к гистону H3 без метильной группы, соединенной ковалентной связью с аминогруппой лизина 27. Как применено в настоящем описании, монометилированный H3-K27 относится к гистону H3 с единственной метильной группой, соединенной ковалентной связью с аминогруппой лизина 27. Монометилированный H3-K27 также называют в настоящем описании H3-K27me1. Как применено в настоящем описании, диметилированный H3-K27 относится к гистону H3 с двумя метильными группами, соединенными ковалентной связью с аминогруппой лизина 27. Диметилированный H3-K27 также называют в настоящем описании H3-K27me2. Как применено в настоящем описании, триметилированный H3-K27 относится к гистону H3 с тремя метильными группами, соединенными ковалентной связью с аминогруппой лизина 27. Триметилированный H3-K27 также называют в настоящем описании H3-K27me3.
[086] H3 гистона представляет собой белок длиной 136 аминокислот, последовательность которого известна. См., например, по каталогу GenBank № CAB02546, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Как далее раскрыто в настоящем описании, в дополнение к непроцессированному гистону H3, пептидные фрагменты гистона H3, включающие остаток лизина, соответствующий K27 непроцессированного гистона H3, могут быть применены в качестве субстрата для EZH2 (и аналогично для мутантных форм EZH2), чтобы оценить превращение H3-K27m1 в H3-K27m2 и превращение H3-K27m2 в H3-K27m3. В одном варианте осуществления настоящего изобретения такой пептидный фрагмент соответствует остаткам аминокислоты 21-44 в гистоне H3. Такой пептидный фрагмент имеет последовательность аминокислот LATKAARKSAPATGGVKKPHRYRP (SEQ ID NO:10).
[087] Композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы (IIa) и один или более других терапевтических агентов или их фармацевтически приемлемую соль. Соединения формулы (IIa) являются подходящими для введения как часть комбинированной терапии с одним или более других терапевтических агентов или способов лечения, подходящих для применения вместе, последовательно или в чередовании. Другие соединения формулы (IIa), подходящие для способов по настоящему изобретению, описаны в публикации США 20120264734, содержание которой тем самым включено полностью посредством ссылки.
[088] Настоящее изобретение описывает соединения формулы (IIa):
или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, для которых R7, R8, Ra и Rb определены в настоящем описании.
[089] Соединения формулы (IIa) могут иметь одну или более из следующих особенностей:
[090] Например, каждый из Ra и Rb независимо друг от друга представляет собой H или С1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более -Q3-T3.
[091] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.
[092] Например, Ra и Rb вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом при атоме N (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и т.п.), и кольцо, необязательно замещенное одним или более -Q3-T3.
[093] Например, Ra и Rb вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил или морфолинил, и кольцо, необязательно замещенное одним или более -Q3-T3.
[094] Например, один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.
[095] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный С1-С3 алкильный линкер.
[096] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, С1-С3 алкил, ORd, COORd, -S(O)2Rd или -NRdRe.
[097] Например, каждый Rd и Re, независимо друг от друга представляет собой H или С1-С6 алкил.
[098] Например, R7 представляет собой С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещен одним или более -Q5-T5.
[099] Например, R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидро-2H-тиопиранил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил или циклогептил, каждый необязательно замещен одним или более -Q5-T5.
[100] Например, R7 представляет собой циклопентил, циклогексил или тетрагидро-2H-тиопиранил, каждый из которых необязательно замещен одним или более -Q5-T5.
[101] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С1-С6 алкил или С1-С6 алкокси, каждый
[102] Например, один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.
[103] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.
[104] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой амино, моно-С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6 алкиламино.
[105] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
[106] Например, R8 представляет собой H или С1-С6 алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(O)O-С1-С6 алкила, циано, С1-С6 алкоксила, амино, моно-С1-С6 алкиламино и ди-С1-С6 алкиламино.
[107] Например, R8 представляет собой H, метил или этил.
[108] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединением по настоящему изобретению является соединение 44
или его фармацевтически приемлемая соль.
[109] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению является соединением самим по себе, т.е. свободным основанием или «голой» молекулой. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение является его солью, например, моно-HCl или три-HCl солью, моно-HBr или три-HBr солью голой молекулы.
[110] Представительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, перечисленные в таблице 1.
[111] Как применено в настоящем описании, «алкил», «С1, С2, С3, С4, С5 или С6 алкил» или «С1-С6 алкил» предполагает включение насыщенных алифатических углеводородных групп с С1, С2, С3, С4, С5 или С6 прямой цепью (линейной) и насыщенных алифатических углеводородных групп с С3, С4, С5 или С6 разветвленной цепью. Например, С1-С6 алкил предполагает включение С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкильных групп. Примеры алкилов включают фрагменты, содержащие от одного до шести углеродных атомов, такие как, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.
[112] В определенных вариантах осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или менее углеродных атомов (например, С1-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи), и в другом варианте осуществления настоящего изобретения прямой или разветвленный алкил содержит четыре или менее углеродных атомов.
[113] Как применено в настоящем описании, термин «циклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической моно- или полициклической углеводородной (например, сплавленные, соединенные или спиро-кольца) системе, содержащей 3-30 углеродных атомов (например, С3-С10). Примеры циклоалкила включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантантил. Термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической (сплавленные, соединенные или спиро-кольца) или 11-14-членной трициклической кольцевой системе (сплавленные, соединенные или спиро-кольца), содержащей один или более гетероатомов (таких как O, N, S или Se), если специально не указано иначе. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничены ими, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и т.п.
[114] Термин «необязательно замещенный алкил» относится к незамещенному алкилу или алкилу, содержащему обозначенные заместители, заменяющие один или более атомов водорода при одном или более атомов углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламинои алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[115] «Арилалкильный» или «аралкильный» фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). «Алкиларильный» фрагмент представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).
[116] Как применено в настоящем описании, «алкильный линкер» предполагает включение насыщенных двухвалентных алифатических углеводородных групп с С1, С2, С3, С4, С5 или С6 прямой цепью (линейные) и насыщенных алифатических углеводородных групп с С3, С4, С5 или С6 разветвленной цепью. Например, С1-С2 алкильный линкер предполагает включение групп С1, С2, С3, С4, С5 или С6 алкильного линкера. Примеры алкильного линкера включают фрагменты, содержащие от одного до шести углеродных атомов, такие как, но не ограниченны ими, метил (-CH2-), этил (-CH2CH2-), н-пропил (-CH2 CH2CH2-), изопропил (-CHCH3CH2-), н-бутил (-CH2CH2CH2CH2-), втор-бутил (-CHCH3CH2CH2-), изобутил (-С(CH3)2CH2-), н-пентил (-CH2CH2CH2CH2CH2-), втор-пентил (-CHCH3CH2CH2CH2-) или н-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
[117] «Алкенил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможным замещениям алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает алкенильные группы с прямой цепью (например, винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или менее углеродных атомов в своей углеродной основе (например, С2-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести углеродных атомов. Термин «С3-С6» включает алкенильные группы, содержащие от трех до шести углеродных атомов.
[118] Термин «необязательно замещенный алкенил» относится к незамещенному алкенилу или алкенилу, содержащему обозначенные заместители, заменяющие один или более водородных атомов при одном или более углеродных атомах углеводородной основы. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкокси, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[119] «Алкинил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможным замещениям алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, «алкинил» включает алкинильные группы с прямой цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения алкинильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или менее углеродных атомов в своей углеродной основе (например, С2-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин «С2-С6» включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести углеродных атомов. Термин «С3-С6» включает алкинильные группы, содержащие от трех до шести углеродных атомов.
[120] Термин «необязательно замещенный алкинил», относится к незамещенному алкинилу или алкинилу, содержащему обозначенные заместители, заменяющие один или более водородных атомов при одном или более углеродных атомах углеводородной основы. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[121] Другие, необязательно замещенные фрагменты (такие как необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают и незамещенные фрагменты и фрагменты, содержащие один или несколько обозначенных заместителей. Например, замещенный гетероциклоалкил включает фрагменты, замещенные одной или более алкильными группами, такие как 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
[122] «Арил» включает группы с ароматичностью, включая «сопряженные» или мультициклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, и не содержащие гетероатом в кольцевой структуре. Примеры включают фенил, бензил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.д.
[123] «Гетероарильные» группы представляют собой арильные группы, как определено выше, за исключением того, что они содержат от одного до четырех гетероатомов в кольцевой структуре, и могут также быть указаны как «арильные гетероциклы» или «гетероароматические соединения». Как применено в настоящем описании, термин «гетероарил» предполагает включение устойчивого 5-, 6- или 7-членного моноциклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бициклического ароматического гетероциклического кольца, которое состоит из углеродных атомов и одного или нескольких гетероатомов, например, 1 или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, как определено). Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными (т.е. N→O и S(O)p, где p=1 или 2). Нужно указать, что общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не больше 1.
[124] Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п.
[125] Кроме того, термины «арил» и «гетероарил» включают мультициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, индолизин.
[126] В случае мультициклических ароматических колец только одно из колец должно быть ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), несмотря на то, что все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо может также быть сплавлено или соединено.
[127] Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещенным в одном или более кольцевых положениях (например, кольцеобразующий углерод или гетероатом, такой как N) заместителями, как описано выше, например, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильная и гетероарильная группы также могут быть сплавлены или соединены с алициклическим или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, чтобы образовать мультициклическую систему (например, тетралин, метилендиоксифенил).
[128] Как применено в настоящем описании, «карбоцикл» или «карбоциклическое кольцо» предполагает включение любого устойчивого моноциклического, бициклического или трициклического кольца, содержащего конкретное количество атомов углерода, любое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Карбоцикл включает циклоалкил и арил. Например, С3-С14 карбоцикл предполагает включение моноциклического, бициклического или трициклического кольца, содержащего 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 углеродных атомов. Примеры карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуорофенил, фенил, нафтил, инданил, адамантантил и тетрагидронафтил. Кольца с внутренним мостиком также включены в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Кольцо с внутренним мостиком встречается тогда, когда одно или более углеродных атомов связывают два несмежных углеродных атома. В одном варианте осуществления настоящего изобретения внутренние мостики в кольцах представлены одним или двумя углеродными атомами. Указано, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо имеет внутренний мостик, заместители, указанные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Сплавленные (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спиро-кольца также включены.
[129] Как применено в настоящем описании, «гетероцикл» или «гетероциклическая группа» включает любую кольцевую структуру (насыщенную, ненасыщенную или ароматическую), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, N, O или S). Гетероцикл включает гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают, но не ограничены ими, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.
[130] Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничены ими, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридиниил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол5(4Н)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, путирнил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-муадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиаазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиаантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
[131] Термин «замещенный», как применено в настоящем описании, обозначает, что любой один или более из водородных атомов при обозначенном атоме замещены выборкой из указанной группы при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышена, и что замещение приводит к образованию устойчивого соединения. Когда заместитель представляет собой оксогруппу или кетогруппу (т.е. =O), тогда 2 атома водорода при атоме замещены. Заместители в кетогруппе не присутствуют на ароматических фрагментах. Двойные связи в кольце, как применено в настоящем описании, являются двойными связями, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, С=N или N=N). «Устойчивое соединение» и «устойчивая структура» предназначены для указания на соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы перенести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и составление в композицию эффективного терапевтического агента.
[132] Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания на атом, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения по данной формуле, то такой заместитель может быть связан через любой атом в такой формуле. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, но только если такие комбинации приводят к образованию устойчивых соединений.
[133] Когда какая-либо переменная (например, R1) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом местоположении не зависит от ее определения в любом другом местоположении. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 фрагментами R1, то группа может быть необязательно замещена максимум двумя фрагментами R1, и R1 в каждом местоположении выбран независимо по определению R1. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, но только если такие комбинации приводят к образованию устойчивых соединений.
[134] Термин «гидрокси» или «гидроксил» включает группы -OH или -O-.
[135] Как применено в настоящем описании, «гало» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин «пергалогенированный», в целом, относится к фрагменту, в котором все водородные атомы замещены атомами галогена. Термин «галогеналкил» или «галогеналкоксил» относится к алкильной или алкоксильной группе, замещенной одним или более атомами галогена.
[136] Термин «карбонил» включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, связанный двойной связью с кислородным атомом. Примеры фрагментов, содержащих карбонил, включают, но не ограничены ими, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.д.
[137] Термин «карбоксил» относится к -COOH или его алкильному сложному эфиру С1-С6.
[138] «Ацил» включает фрагменты, которые содержат ацильный радикал (R-С(O)-) или карбонил. «Замещенный ацил» включает ацил, где один или несколько водородных атомов замещены, например, на алкил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[139] «Ароил» включает фрагменты с арилом или гетероароматический фрагмент, связанный с карбонилом. Примеры ароила включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.д.
[140] «Алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» включают алкильные группы, как описано выше, в которых кислород, азот или атомы серы замещают один или более углеродных атомов в углеводородной основе.
[141] Термин «алкокси» или «алкоксил» включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, соединенные ковалентной связью с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп или алкоксильных радикалов включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси. Примеры замещенных алкокси включают галогенированные алкокси. Алкокси могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматический фрагменты. Примеры галогензамещенных алкокси включают, но не ограничены ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.
[142] Термин «простой эфир» или «алкокси» включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двум углеродными атомами или гетероатомами. Например, термин включает «алкоксиалкил», который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с кислородным атомом, который является ковалентно связанным с алкильной группой.
[143] Термин «сложный эфир» включает соединения или фрагменты, которые содержат углерод или гетероатом, связанный с кислородным атомом, который связан с углеродом карбонильной группы. Термин «сложный эфир» включает алкоксикарбокси, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д.
[144] Термин «тиоалкил» включает соединения или фрагменты, которые содержат алкильную группу, связанную с атомом серы. Тиоалкильные группы могут быть замещенными группами, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, карбоксикислота, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
[145] Термин «тиокарбонил» или «тиокарбокси» включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод, связанный с двойной связью с атомом серы.
[146] Термин «тиоэфир» включает фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя углеродными атомами или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают, но не ограничены ими, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин «алктиоалкилы» включает фрагменты с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкилом. Точно также термин «алктиоалкенилы» относится к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который является ковалентно связанным с алкенилом; и алктиоалкинилы» относится к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который является ковалентно связанным с алкинильной группой.
[147] Как применено в настоящем описании, «амин» или «аминогруппа» относится к незамещенному или замещенному -NH2. «Алкиламино» включает группы соединений, в которых азот из -NH2 связан по меньшей мере с одним алкилом. Примеры алкиламино включают бензиламино, метиламино, этиламино, фенэтиламино и т.д. «Диалкиламино» включает группы, в которых азот из -NH2 связан по меньшей мере с двумя дополнительными алкилами. Примеры диалкиламино включают, но не ограничены ими, диметиламино и диэтиламино. «Ариламино» и «диариламино» включают группы, в которых азот связан по меньшей мере с одной или двумя арильными группами, соответственно. «Аминоарил» и «аминоарилокси» относятся к арилу и арилокси, замещенным амино. «Алкилариламино», «алкиламиноарил» или «ариламиноалкил» относится к аминогруппе, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. «Алкаминоалкил» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанной с атомом азота, который также связан с алкилом. «Ациламино» включает группы, в которых азот связан с ацилом. Примеры ациламино включают, но не ограничены ими, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбомоил и уреидо.
[148] Термин «амид» или «аминокарбокси» включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с углеродом карбонила или тиокарбонилом. Термин включает группы «алкаминокарбокси», которые включают алкильные, алкенильные или алкинильные группы, связанные с амино, которая связана с углеродом тиокарбонила или карбонила. Это также включает группы «ариламинокарбокси», которые включают арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с углеродом тиокарбонильной или карбонильной группы. Термины «алкиламинокарбокси», «алкениламинокарбокси», «алкиниламинокарбокси» и «ариламинокарбокси» включают фрагменты, в которых алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты, соответственно, связаны с атомом азота, который в свою очередь связан с углеродом карбонильной группы. Амиды могут быть замещены заместителями, такими как алкил с прямой цепью, разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Заместители в амидах могут быть дополнительно замещенными.
[149] Соединения по настоящему изобретению, которые содержат атомы азота, могут быть превращены в N-оксиды путем обработки окислительным агентом (например, 3-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA) и/или пероксиды водорода), чтобы получить другие соединения по настоящему изобретению. Таким образом, предполагается, что все показанные и патентуемые азотсодержащие соединения, когда это позволяет валентность и структура, включают и соединение, как показано, и его N-оксидное производное соединение (которое может быть обозначен как N→O или N+-O-). Кроме того, в других случаях атомы азота в соединениях по настоящему изобретению могут быть превращены в N-гидрокси или N-алкокси. Например, N-гидрокси могут быть получены окислением материнского амина окислительным агентом, таким как m-CPBA. Также подразумевается, что все показанные и патентуемые азотсодержащие соединения, когда позволяет валентность и структура, охватывают и соединение, как показано, и производные N-гидрокси (т.е. N-OH) и N-алкокси (т.е. NOR, где R представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, С1-С6 алкенил, С1-С6 алкинил, 3-14-членный карбоцикл или 3-14-членный гетероцикл).
[150] В настоящей спецификации структурная формула соединения представляет определенный изомер для удобства в некоторых случаях, но настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п. Кроме того, может иметь место кристаллический полиморфизм для соединений, представленных формулой. Указано, что любая кристаллическая форма, смесь кристаллических форм или ее ангидрид или гидрат включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, так называемый метаболит, который получается разложением настоящего соединения in vivo, включен в объем настоящего изобретения.
[151] «Изомерия» обозначает соединения, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но отличаются последовательностью соединения их атомов или в расположении их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют «диастереоизомерами», а стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называют «энантиомерами» или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащую равное количество индивидуальных энантиоерных форм противоположной хиральности, называют «рацемической смесью».
[152] Углеродный атом, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют «хиральным центром».
[153] «Хиральный изомер» обозначает соединение по меньшей мере с одним хиральным центром. Соединения с более, чем одним хиральным центром могут существовать или в виде индивидуального диастереоизомера, или в виде смеси диастереоизомеров, которую называют «диастереоизомерной смесью». Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, оцениваются в соответствии с правилом Sequence Rule авторов Кан, Ингольд и Прелог (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Лондон), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[154] «Геометрический изомер» обозначает диастереоизомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей или циклоалкильному линкеру (например, 1,3-циклобутил). Эти конфигурации различаются в своем названии по приставке цис и транс, или Z и E, которые указывают на то, что группы находятся на одной и той же или противоположных сторонах от двойной связи в молекуле согласно правилам Кана-Тнгольда-Прелога.
[155] Необходимо понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть изображены как различные хиральные изомеры или геометрические изомеры. Нужно также понимать, что, когда соединения имеют хиральные изомерные или геометрические изомерные формы, предполагается, что все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и обозначение соединений не исключает какие-либо изомерные формы.
[156] Кроме того, структуры и другие соединения, обсужденные в настоящем изобретении, включают все их атропные изомеры. «Атропные изомеры» представляют собой тип стереоизомеров, в которых атомы двух изомеров по разному расположены в пространстве. Атропные изомеры обязаны своим существованием затрудненному вращению больших групп вокруг центральной связи. Такие атропные изомеры, как правило, существуют в виде смеси, однако в результате недавних продвижений в хроматографических методах стало возможным разделение смеси двух атропных изомеров в отдельных случаях.
[157] «Таутомер» является одним из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Это превращение приводит к формальной миграции водородного атома, сопровождаемой переключением смежных сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси таутомерного набора в растворе. В растворах, где таутомеризация возможная, достигается химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и pH. Процесс взаимопревращения таутомеров, которые образованы путем таутомеризации, называют таутомерией.
[158] Из различных типов таутомерии, которые возможны, как правило, наблюдаются два. В кето-енольной таутомерии происходит одновременный сдвиг электронов и водородного атома. Кольчато-цепная таутомерия возникает в результате реакции альдегидной группы (-CHO) в молекуле с цепью из сахара с одной из гидроксильных групп (-OH) в той же самой молекуле с получением из нее циклической (кольцевой) формы, какая наблюдается у глюкозы.
[159] Общими таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, таутомерия амид-имидной кислоты в гетероциклических кольцах (например, в нуклеиновых основаниях, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енамин и енамин-енамин. Примером кето-енольного равновесия является таковое между пиридин-2(1H)-оном и соответствующими придин-2-олами, как показано ниже.
[160] Необходимо понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть изображены как различные таутомеры. Нужно также понимать, что, когда соединения имеют таутомерные формы, предполагается, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и обозначение соединений не исключает какую-либо таутомерную форму.
[161] Термин «кристаллические полиморфы», «полиморфы» или «кристалличекие формы», обозначает кристаллические структуры, в которых соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться с различной кристаллической пространственной организацией, в любой из которых элементная композиция одинакова. Разные кристаллические формы обычно имеют разные дифракционные картины при рассеянии рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуру плавления, твердость, плотность, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут заставить одну из кристаллических форм доминировать. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены кристаллизацией в различных условиях.
[162] Соединения формулы (IIa), раскрытые в настоящем описании, включают сами соединения, а также их соли, их сложные эфиры, их сольваты и их пролекарства, по возможности. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженной группой (например, аминогруппой) на арил- или гетероарил-замещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин «фармацевтически приемлемый анион» относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. Аналогично, соль может также быть образована между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) на арил- или гетероарил-замещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Арил- или гетероарил-замещенные бензольные соединения также включают, такие соли, которые содержат четверичные атомы азота. В солевой форме считается, что соотношение соединения к катиону или аниону соли может составлять 1:1 или любое другое соотношение, кроме 1:1, например, 3:1, 2:1, 1:2 или 1:3.
[163] Примеры пролекарств включают сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные соединения, которые при введении пациенту способны обеспечивать активные арил- или гетероарил-замещенные бензольные соединения.
[164] Дополнительно, соединения по настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать как в гидратированном, так и в негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты этилового спирта, сольваты ацетона и т.д.
[165] «Сольват» обозначает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя в фиксированном мольном отношении в твердом кристаллическом состоянии, таким образом, образуя сольват. Если растворитель является водой, образованный сольват является гидратом; а если растворитель является спиртом, образованный сольват является алкоголятом. Гидраты образованны комбинацией одной или более молекул воды с одной молекулой вещества, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H2O.
[166] Как применено в настоящем описании, термин «аналог» относится к химическому соединению, которое является структурно подобным другому, но отличается немного в композиции (также замещением одного атома атомом другого элемента или присутствием специфической функциональной группы или замещением одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог является соединением, которое подобно или сопоставимо по функции и виду, но не по структуре или происхождению с референтным соединением.
[167] Как определено в настоящем описании, термин «производное соединение» относится к соединениям, которые имеют общую структуру ядра и являются замещенными различными группами, как приведено в настоящем описании. Например, все соединения, представленные формулой (I), являются арил- или гетероарил-замещенными бензольными соединениями и имеют формулу (I) в качестве общего ядра.
[168] Термин «биоизостер» относится к соединению, образующемуся в результате обмена атомом или группой атомов с другим, подобным в широкой области, атом или группой атомов. Цель биоизостерной замены состоит в том, чтобы получить новое соединение подобное по биологическим свойствам материнскому соединению. Биоизостерная замена может быть на физико-химической или топологической основе. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но не ограничены ими, ацилсульфонамиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
[169] Настоящее изобретение предполагает включение всех изотопных атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. Для общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают С-13 и С-14.
[170] Любое соединение формулы (IIa) по настоящему изобретению, как приведено в настоящем описании, может быть ингибитором EZH2.
[171] В определенных аспектах настоящего изобретения ингибитор EZH2 «выборочно ингибирует» активность метилтрансферазы гистона мутанта EZH2, когда он ингибирует активность метилтрансферазы гистона мутанта EZH2 эффективнее, чем он ингибирует активность метилтрансферазы гистона EZH2 дикого типа. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор имеет IC50 для мутанта EZH2, что по меньшей мере на 40 процентов ниже, чем IC50 для EZH2 дикого типа. В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор имеет IC50 для мутанта EZH2, что по меньшей мере на 50 процентов ниже, чем IC50 для дикого типа EZH2. В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор имеет IC50 для мутанта EZH2, что по меньшей мере на 60 процентов ниже, чем IC50 для дикого типа EZH2. В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор имеет IC50 для мутанта EZH2, что по меньшей мере на 70 процентов ниже, чем IC50 для дикого типа EZH2. В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор имеет IC50 для мутанта EZH2, что по меньшей мере на 80 процентов ниже, чем IC50 для дикого типа EZH2. В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор имеет IC50 для мутанта EZH2, что по меньшей мере на 90 процентов ниже, чем IC50 для дикого типа EZH2.
[172] В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективный ингибитор мутанта EZH2 не обнаруживает по существу никакого ингибиторного действия на EZH2 дикого типа.
[173] В определенных аспектах настоящего изобретения ингибитор ингибирует превращение H3-K27me2 в H3-K27me3. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор, как говорят, ингибирует триметилирование H3-K27. Так как превращение H3-K27me1 в H3-K27me2 предшествует превращению H3-K27me2 в H3-K27me3, ингибитор превращения H3-K27me1 в H3-K27me2 естественным образом также ингибирует превращение H3-K27me2 в H3-K27me3, т.е. это ингибирует триметилметилирование H3-K27. Также возможно ингибирование превращения H3-K27me2 в H3-K27me3 без ингибирования превращения H3-K27me1 в H3-K27me2. Ингибирование этого типа также приводило бы к ингибированию триметилметилирования H3-K27, хотя и без ингибирования диметилирования H3-K27.
[174] В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор ингибирует превращение H3-K27me1 в H3-K27me2 и превращение H3-K27me2 в H3-K27me3. Такой ингибитор может в отдельности непосредственно ингибировать превращение H3-K27me1 в H3-K27me2. Альтернативно, такой ингибитор может непосредственно ингибировать и превращение H3-K27me1 в H3-K27me2 и превращение H3-K27me2 в H3-K27me3.
[175] В определенных аспектах настоящего изобретения ингибиторное соединение ингибирует активность метилтрансферазы гистона. Ингибирование активности метилтрансферазы гистона может быть обнаружено с применением любого подходящего способа. Ингибирование может быть измерено, например, как в терминах скорости активности метилтрансферазы гистона, так и продукта активности метилтрансферазы гистона.
[176] Ингибирование является измеримым ингибированием по отношению к подходящему контролю. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибирование является по меньшей мере 10-процентным ингибированием по сравнению с подходящим контролем. Таким образом, скорость ферментативной активности или количество продукта в присутствии ингибитора составляет менее или равно 90 процентам от соответствующей скорости или количества без ингибитора. В различных других вариантах осуществления ингибирование составляет по меньшей мере 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 или 95 процентов от ингибирования в подходящем контроле. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибирование составляет по меньшей мере 99 процентов ингибирования в подходящем контроле. Таким образом, скорость ферментативной активности или количество продукта с ингибитором составляет менее или равно 1 проценту от соответствующей скорости или количества без ингибитора.
[177] Композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов или их фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение предусматривает введение соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более терапевтических агентов или их фармацевтически приемлемой соли в виде совместной композиция или отдельных композиций, где введение композиций происходит одновременно, последовательно или с чередованием. В определенных вариантах осуществления другие терапевтические агенты могут быть агентами, которые являются признанными в области техники как полезные для лечения заболевания или состояния, лечимого композицией по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления настоящего изобретения другой терапевтический агент может быть агентом, который не является признанным в области техники как полезный для лечения заболевания или состояния, лечимого композицией по настоящему изобретению. В одном аспекте другие терапевтические агенты могут быть агентами, которые придают полезное свойство композиции по настоящему изобретению (например, агент, который изменяет вязкость композиции). Полезное свойство композиции по настоящему изобретению включает, но не ограничено ими, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, следующее из комбинации соединения формулы (IIa) и одного или более других терапевтических агентов. Например, один или более других терапевтических агентов могут быть противораковыми агентами или химиотерапевтическими агентами. Например, один или более других терапевтических агентов могут быть глюкокортикоидами. Например, один или более других терапевтических агентов могут быть выбраны из преднизона, преднизолона, циклофосфамида, винкристина, доксорубицина, мафосфамида, цисплатина, AraC, эверолимуса, децитабина, дексаметазона или функциональных аналогов, производных соединений, пролекарств и их метаболитов. В другом аспекте другим терапевтическим агентом может быть преднизон или его активный метаболит, преднизолон.
[178] Терапевтические агенты, сформулированы ниже в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения общности. Настоящее изобретение включает по меньшей мере один другой терапевтический агент, выбранный из списков ниже. Настоящее изобретение может включать более одного другого терапевтического агента, например, два, три, четыре или пять других терапевтических агентов, таким образом, что композиция по настоящему изобретению может осуществлять свою предполагаемую функцию.
[179] В одном варианте осуществления настоящего изобретения другой терапевтический агент является противораковым агентом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения противораковый агент является соединением, которое влияет на модификацию гистона, таким как ингибитор HDAC. В определенных вариантах осуществления противораковый агент выбран из группы, состоящей из химиотерапевтических препаратов (таких как 2CdA, 5-FU, 6-меркаптопурин, 6-TG, Abraxane®, Accutane®, Actinomycin-D, Adriamycin®, Alimta®, полностью транс-ретиноевая кислота, аметоптерин, Ara-C, азацитадин, BCNU, Blenoxane® Camptosar®, CeeNU®, клофарабин, Clolar®, Cytoxan®, даунорубицина гидрохлорид, DaunoXome®, Dacogen®, DIC, Doxil®, Ellence®, Eloxatin®, Emcyt®, этопозида фосфат, Fludara®, FUDR®, Gemzar®, Gleevec®, гексаметилмеламин, Hycamtin®, Hydrea®, Idamycin®, Ifex®, иксабепилон, Ixempra®, L-аспарагиназа, Leukeran®, липосомальный Ara-C, L-PAM, лизодрен, Matulane®, митрацин, митомицин-C, Myleran®, Navelbine®, Neutrexin®, нилотиниб, Nipent®, азотистый иприт, Novantrone®, Oncaspar®, Panretin®, Paraplatin®, Platinol®, пролифепроспан 20 с кармустиновым имплантатом, Sandostatin®, Targretin®, Tasigna®, Taxotere®, Temodar®, TESPA, Trisenox®, Valstar®, Velban®, Vidaza®, винкристина сульфат, VM 26, Xeloda® и Zanosar®); биологических препаратов (таких как альфа-интерферон, бацилла Кальмета-Герена, Bexxar®, Campath®, Ergamisol®, эрлотиниб, Herceptin®, интерлейкин-2, Iressa®, леналидомид, Mylotarg®, Ontak®, Pegasys®, Revlimid®, Rituxan®, Tarceva®, Thalomid®, Tykerb®, Velcade® и Zevalin®); кортикостероидов (таких как натриевый фосфат дексаметазона, DeltaSone® и Delta-Cortef®); гормональных терапий (таких как Arimidex®, Aromasin®, Casodex®, Cytadren®, Eligard®, Eulexin®, Evista®, Faslodex®, Femara®, Halotestin®, Megace®, Nilandron®, Nolvadex®, Plenaxis® и Zoladex®); и радиофармацевтических препаратов (таких как Iodotope®, Metastron®, Phosphocol® и Samarium SM-153).
[180] В другом варианте осуществления настоящего изобретения другой терапевтический агент является химиотерапевтическим агентом (также называемый противоопухолевым агентом или антипролиферативным агентом), выбранным из группы, включающей алкилирующий агент; антибиотик; антиметаболит; детоксифицирующий агент; интерферон; поликлональное или моноклональное антитело; ингибитор EGFR; ингибитор HER2; ингибитор диацетилазы гистона; гормон; митотический ингибитор; ингибитор MTOR; ингибитор мультикиназы; ингибитор киназы серина/треонина; ингибиторы киназы тирозина; ингибитор VEGF/VEGFR; таксан или производное соединение таксана, ингибитор ароматазы, антрациклин, препараты с действием на микротрубочки, лекарственное средство ингибитор топоизомеразы, ингибитор молекулярной мишени или фермента (например, киназы или метилтрансферазы белка), лекарственное средство аналог цидина или любой химиотерапевтический, противоопухолевый или антипролиферативный агент, перечисленный в www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.
[181] Иллюстрационные алкилирующие агенты включают, но не ограничены ими, циклофосфамид (Cytoxan; Neosar); хлорамбуцил (Leukeran); мелфалан (Alkeran); кармустин (BiCNU); бусульфан (Busulfex); ломустин (CeeNU); дакарбазин (DTIC-Dome); оксалиплатин (Eloxatin); кармустин (Gliadel); ифосфамид (Ifex); мехлоретамин (Mustargen); бусульфан (Myleran); карбоплатин (Paraplatin); цисплатин (CDDP; Platinol); темозоломид (Temodar); тиотепа (Thioplex); бендамустин (Treanda); или стрептоцин (Zanosar).
[182] Иллюстративные антибиотики включают, но не ограничены ими, доксорубицин (Adriamycin); липосомальный доксорубицин (Doxil); митоксантрон (Novantrone); блеомицин (Blenoxane); даунорубицин (Cerubidine); липосомальный даунорубицин (DaunoXome); дактиномицин (Cosmegen); эпирубицин (Ellence); идарубицин (Idamycin); пликамицин (Mithracin); митомицин (Mutamycin); пентостатин (Nipent); или валрубицин (Valstar).
[183] Иллюстративные антиметаболиты включают, но не ограничены ими, фтороурацил (Adrucil); капецитабин (Xeloda); гидроксимочевина (Hydrea); меркаптопурин (Purinethol); пеметрексед (Alimta); флударабин (Fludara); неларабин (Arranon); кладрибин (Кладрибин Novaplus); клофарабин (Clolar); цитарабин (Cytosar-U); децитабин (Dacogen); липосомальный цитарабин (DepoCyt); гидроксимочевина (Droxia); пралатрексат (Folotyn); флоксуридин (FUDR); гемцитабин (Gemzar); кладрибин (Leustatin); флударабин (Oforta); метотрексат (MTX; Rheumatrex); метотрексат (Trexall); тиогуанин (Tabloid); TS-1 или цитарабин (Tarabine PFS).
[184] Иллюстративные детоксифицирующие агенты включают, но не ограничены ими, амифостин (Ethyol) или месна (Mesnex).
[185] Иллюстративные интерфероны включают, но не ограничены ими, интерферон альфа-2b (Интрон A) или интерферон альфа-2a (Roferon-A).
[186] Иллюстративные поликлональные или моноклональные антитела включают, но не ограничены ими, трастузумаб (Герцептин); офатумумаб (Arzerra); бевацизумаб (Avastin); ритуксимаб (Rituxan); цетуксимаб (Erbitux); панитумумаб (Vectibix); тозитумомаб/иодин131 тозитумомаб (Bexxar); алемтузумаб (Campath); ибритумомаб (зевалин; In-111; Y-90 зевалин); гемтузумаб (Mylotarg); экулизумаб (Soliris) орденозумаб.
[187] Иллюстративные ингибиторы EGFR включают, но не ограничены ими, гефитиниб (Iressa); лапатиниб (Tykerb); цетуксимаб (Erbitux); эрлотиниб (Tarceva); панитумумаб (Vectibix); PKI-166; канертиниб (CI-1033); матузумаб (Emd7200) или EKB-569.
[188] Иллюстративные ингибиторы HER2 включают, но не ограничены ими, трастузумаб (Герцептин); лапатиниб (Tykerb) или AC-480.
[189] Ингибиторы деацетилазы гистона включают, но не ограничены им, вориностат (Zolinza).
[190] Иллюстративные гормоны включают, но не ограничены ими, тамоксифен (Soltamox; Nolvadex); ралоксифен (Evista); мегестрол (Megace); леупролид (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur); фульвестрант (Faslodex); летрозол (Femara); трипторелин (Trelstar LA; Trelstar Depot); экземестан (Aromasin); гозерелин (Zoladex); бикалютамид (Casodex); анастрозол (Arimidex); флуоксиместерон (Androxy; Halotestin); медроксипрогестерон (Provera; Depo-Provera); эстрамустин (Emcyt); флутамид (Eulexin); торемифен (Fareston); дегареликс (Firmagon); нилутамид (Nilandron); абареликс (Plenaxis); или тестолактон (Teslac).
[191] Иллюстративные митотические ингибиторы включают, но не ограничены ими, паклитаксел (Taxol; Onxol; Abraxane); доцетаксел (Taxotere); винкристин (Онковин; Vincasar PFS); винбластин (Velban); этопозид (Toposar; Etopophos; VePesid); тенипозид (Vumon); иксабепилон (Ixempra); нокодазол; эпотилон; винорелбин (Navelbine); камптотецин (CPT); иринотекан (Camptosar); топотекан (Hycamtin); амсакрин или ламелларин D (LAM-D).
[192] Иллюстративные ингибиторы MTOR включают, но не ограничены ими, эверолимус(Afinitor) или темзиролимус (Torisel); рапамун, радафоролимус; или AP23573.
[193]
[194] Иллюстративные ингибиторы VEGF/VEGFR включают, но не ограничены ими, бевацизумаб (Avastin); сорафениб (Nexavar); сунитиниб (Sutent); раибизумаб; пегаптаниб; или вандетениб.
[195] Иллюстративные препараты с воздействием на микротрубочки включают, но не ограничены ими, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, нокодазол, эпотилоны и навелбин.
[196] Иллюстративные препараты ингибитора топоизомеразы включают, но не ограничены ими, тенипозид, этопозид, адриамицин, камптотецин, даунорубицин, дактиномицин, митоксантрон, амсакрин, эпирубицин и идарубицин.
[197] Типовые таксаны или производные соединения таксана включают, но не ограничены ими, паклитаксел и доцетаксол.
[198] Иллюстративные общие химиотерапевтические, противоопухолевые, антипролиферативные агенты включают, но не ограничены ими, альтретамин (Hexalen); изотретиноин (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); третиноин (Vesanoid); азацитидин (Vidaza); бортезомиб (Velcade) аспарагиназа (Elspar); левамисол (Ergamisol); митотан (Lysodren); прокарбазин (Matulane); пегаспаргаза (Oncaspar); денилейкин дифтитокс (Ontak); порфимер (Photofrin); алдеслейкин (Proleukin); леналидомид (Revlimid); бексаротен (Targretin); талидомид (Thalomid); темзиролимус (Torisel); триоксид мышьяка (Trisenox); вертепорфин (Visudyne); мимозин (Leucenol); (1M тегафур-0,4 М 5-хлор-2,4-дигидроксипиримидин - 1М оксонат калия) или ловастатин.
[199] В другом аспекте другой терапевтический агент является химиотерапевтическим агентом или цитокином, таким как G-CSF (колониестимулирующий фактор гранулоцита).
[200] В еще одном аспекте другие терапевтические агенты могут быть стандартными химиотерапевтическими комбинациями, такими как, но не ограничены ими, CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фтороурацил), CAF (циклофосфамид, адриамицин и 5-фтороурацил), AC(адриамицинми циклофосфамид), FEC (5-фтороурацил, эпирубицин и циклофосфамид), ACT или ATC(адриамицин, циклофосфамид и паклитаксел), ритуксимаб, кселода (капецитабин), цисплатин (CDDP), карбоплатин, TS-1 (тегафур, гиместат и отастат калия в мольном соотношении 1:0,4:1), камптотецин-11 (CPT-11, иринотекан или Camptosar™), CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин и преднизон или преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизон или преднизолон) или CMFP (циклофосфамид, метотрексат, 5-фтороурацил и преднизон).
[201] В другом аспекте другие терапевтические агенты могут быть ингибитором фермента, такого как рецепторная или нерецепторная киназа. Рецепторные и нерецепторные киназы являются, например, киназами тирозина или киназами серина/треонина. Ингибиторы киназы, приведенные в настоящем описании, являются небольшими молекулами, полинуклеиновыми кислотами, полипептидами или антителами.
[202] Иллюстративные ингибиторы киназ включают, но не ограничены ими, бевацизумаб (нацелен на VEGF), BIBW 2992 (нацелен на EGFR и Erb2), цетуксимаб/эрбитукс (нацелен на Erb1), иматиниб/глеевек (нацелен на Bcr-Abl), трастузумаб (нацелен на Erb2), гефитиниб/иресса (нацелен на EGFR), ранбизумаб (нацелен на VEGF), пегаптаниб (нацелен на VEGF), эрлотиниб/тарцева (нацелен на Erb1), нилотиниб (нацелен на Bcr-Abl), лапатиниб (нацелен на Erb1 и Erb2/Her2), GW-572016/лапатиниба дитиозилат (нацелен на HER2/Erb2), панитумумаб/вектибикс (нацелен на EGFR), вандетиниб (нацелен на RET/VEGFR), E7080 (множественны цели, включая RET и VEGFR), герцептин (нацелен на HER2/Erb2), PKI-166 (нацелен на EGFR), канертиниб/CI-1033 (нацелен на EGFR), сунитиниб/SU-11464/сутент (нацелен на EGFR и FLT3), матузумаб/Emd7200 (нацелен на EGFR), EKB-569 (нацелен на EGFR), Zd6474 (нацелен на EGFR и VEGFR), PKC-412 (нацелен на VEGR и FLT3), ваталаниб/Ptk787/ZK222584 (нацелен на VEGR), CEP 701 (нацелен на FLT3), SU5614 (нацелен на FLT3), MLN518 (нацелен на FLT3), XL999 (нацелен на FLT3), VX-322 (нацелен на FLT3), Azd0530 (нацелен на SRC), BMS-354825 (нацелен на SRC), SKI 606 (нацелен на SRC), CP 690 (нацелен на JAK), AG-490 (нацелен на JAK), WHI-P154 (нацелен на JAK), WHI-P131 (нацелен на JAK), сорафениб/нексавар (нацелен на киназу RAF, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß, KIT, FLT-3 и RET), дазатиниб/сприцел (BCR/ABL и Src), AC-220 (нацелен на Flt3), AC-480 (нацелен на все белки HER, «panHER»), мотесаниба дифосфат (нацелен на VEGF1-3, PDGFR и c-kit), денозумаб (нацелен на RANKL, ингибирует SRC), AMG888 (нацелен на HER3) и AP24534 (множественные цели, включая Flt3).
[203] Иллюстративные ингибиторы киназы серина/треонина включают, но не ограничены ими, рапамун (нацелен на mTOR/FRAP1), дефоролимус (нацелен на mTOR), сертикан/эверолимус (нацелен на mTOR/FRAP1), AP23573 (нацелен на mTOR/FRAP1), эрила/фасудила гидрохлорид (нацелен на RHO), флавопиридол (нацелен на CDK), селициклиб/CYC202/росковитрин (нацелен на CDK), SNS-032/BMS-387032 (нацелен на CDK), рубоксистаурин (нацелен на PKC), Pkc412 (нацелен на PKC), бриостатин (нацелен на PKC), KAI-9803 (нацелен на PKC), SF1126 (нацелен на PI3K), VX-680 (нацелен на киназу Aurora), Azd1152 (нацелен на киназу Аврора), Arry-142886/AZD-6244 (нацелен на MAP/MEK), SCIO-469 (нацелен на MAP/MEK), GW681323 (нацелен на MAP/MEK), СС-401 (нацелен на JNK), CEP 1347 (нацелен на JNK) и PD 332991 (нацелен на CDK).
[204] Иллюстративные ингибиторы киназы тирозина включают, но не ограничены ими, эрлотиниб (Тарцева); гефитиниб (Иресса); иматиниб (Гливек); сорафениб (Нексавар); сунитиниб (Сутент); трастузумаб (Герцептин); бевацизумаб (Авастин); ритуксимаб (Ритуксан); лапатиниб (Тикерб); цетуксимаб (Эрбитукс); панитумумаб (Вектибикс); эверолимус (Афинитор); алемтузумаб (Кампат); гемтузумаб (Милотарг); темзиролимус (Торисел); пазопаниб (Вотриент); дасатиниб (Сприцел); нилотиниб (Тасигна); ваталаниб (Ptk787; ZK222584); CEP 701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI 606 CP 690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; или AMG888.
[205] Настоящее изобретение описывает способы комбинированной терапии, в которой композицию, включающую соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов, применяют к нуждающемуся в этом пациенту для лечения заболевания или рака. Комбинированная терапия может также быть применена к раковым клеткам, чтобы ингибировать пролиферацию или вызвать отмирание клеток. В одном аспекте соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль вводят до введения композиции по настоящему изобретению, включающей соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов. В одном аспекте соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль вводят до введения одного или более терапевтических агентов, так, что другие терапевтические агенты вводят по отдельности или в единой композиции или в двух или больше композициях, например, вводят одновременно, последовательно или с чередованием.
[206] В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько противораковых агентов, например, CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин и преднизон или преднизолон) или R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизон или преднизолон). В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и преднизона или преднизолон. Способы по настоящему изобретению включают комбинированную терапию применения соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли и противораковых агентов, где противораковыми агентами является CHOP, R-CHOP, преднизон или преднизолон.
[207] В определенных вариантах осуществления предполагается, что «комбинированная терапия» охватывает введение этих терапевтических агентов последовательным образом, когда каждый терапевтический агент вводят в различное время, так же как введение этих терапевтических агентов или, по меньшей мере, двух из терапевтических агентов одновременно или существенно одновременно. Одновременное введение может быть достигнуто, например, введение пациенту единой капсулы, содержащей фиксированное соотношение каждого из терапевтических агентов, или множества отдельных капсул для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или существенно одновременное введение каждого из терапевтических агентов может быть осуществлено любым подходящим путем включая, но не ограничивая ими, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое поглощение через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты могут быть введены одинаковыми путями или различными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен внутривенной инъекцией, в то время как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты могут быть введены перорально, или все терапевтические агенты могут быть введены внутривенной инъекцией. Терапевтические агенты могут также быть введены с чередованием.
[208] В определенных аспектах настоящего изобретения комбинированная терапия, показанная в настоящем изобретении, может иметь синергический эффект при лечении заболевания или рака. «Синергический эффект» определен как то, когда действие комбинации терапевтических агентов оказывается больше суммы эффектов каждого из агентов, примененных по отдельности. Синергический эффект может также быть эффектом, который не может быть достигнут введением ни одного из соединений или других терапевтических агентов в качестве единственного агента. Синергический эффект может включать, но не ограничен ими, эффект лечения рака снижением размера опухоли, остановка роста опухоли или увеличение выживаемости пациентов. Синергический эффект может также включать снижение жизнеспособности раковой клетки, вызывая отмирание раковой клетки, и остановку или задержку роста раковой клетки.
[209] В определенных аспектах настоящего изобретения «комбинированная терапия» также охватывает введение терапевтических агентов как описано выше в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными методами лечения (например, хирургия или лучевая терапия). Там где комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение может быть проведено в любое подходящее время, при условии, что достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях, благоприятный эффект все еще достигается даже когда немедикаментозное лечение временно устраняют из введения терапевтических агентов, возможно на дни или даже недели.
[210] В другом аспекте композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, аналог или его производное соединение, могут быть применены в комбинации с лучевой терапией. Лучевая терапия может также быть применена в комбинации с композицией по настоящему изобретению и другими химиотерапевтическими агентами, приведенными в настоящем описании в качестве части терапии с множеством агентов.
[211] Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемые соли и один или более других терапевтических агентов, раскрытых в настоящем описании, в смеси с фармацевтически подходящими носителями или эксципиентом(ами) в дозах для лечения или предотвращения заболевания или состояния, как приведено в настоящем описании. В одном аспекте настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, включающие любое соединение из таблицы I или их фармацевтически приемлемые соли и один или более терапевтических агентов, в смеси с фармацевтически подходящими носителями или эксципиентом(ами) в дозах для лечения или предотвращения заболевания или состояния, как приведено в настоящем описании. В другом аспекте настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, включающие соединение 44
или его фармацевтически приемлемые соли и один или более терапевтических агентов в смеси с фармацевтически подходящими носителями или эксципиентом(ами) в дозах для лечения или предотвращения заболевания или состояния, как приведено в настоящем описании. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также быть применены в комбинации с другими терапевтическими агентами или лечебными воздействиями одновременно, последовательно или с чередованием.
[212] Смеси композиций по настоящему изобретению могут также быть введены пациенту в виде простой смеси или в соответствующих составленных в композицию фармацевтических композициях. Например, один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективную дозу ингибитора EZH2 по формуле (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, энантиомер или стереоизомер; один или более других терапевтических агентов, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
[213] «Фармацевтическая композиция» является композицией, содержащей соединения по настоящему изобретению в форме, подходящей для введения пациенту. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в насыпной форме или в форме единичной дозировка. Форма единичной дозировки является любой из множества форм, включая, например, капсулу, пакет для внутривенного вливания, таблетку, дозатор на аэрозольном ингаляторе или флакон. Количество активного ингредиента (например, композиция раскрытого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в единичной дозе композиции является эффективным количеством и изменяется в зависимости от конкретного применяемого лечения. Специалист в области техники оценить, что иногда необходимо делать обычные вариации в дозировке в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также зависит от пути введения. Подразумевается множество путей, включая пероральный, пульмональный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, ингаляционный, щечный, подъязычный, внутриплевральный, интратекальный, внутриназальный и т.п. Формы дозировки для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и вдыхаемые формы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями.
[214] Как применено в настоящем описании, фраза «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, анионам, катионам, веществам, композициям, носителям, и/или дозировочным формам, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соответствуя приемлемому соотношению благоприятный эффект/риск.
[215] «Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель» обозначает инертный наполнитель, который является полезным при получении фармацевтической композиции, которая, в целом, безопасна, нетоксична ни биологически, ни иным образом нежелательна и включает инертный наполнитель, который является приемлемым для ветеринарного применения, так же как фармацевтического применения к человеку. «Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель», как применено в спецификации и формуле изобретения, включает как один, так и более одного инертного наполнителя.
[216] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению составлена в композицию так, чтобы быть совместимой с предполагаемым путем ее введения. Примеры путей введения включают парентеральный, например, внутривенный, кожный, подкожный, пероральный (например, ингаляция), трансдермальный (местный) и трансмукозальный путь введения. Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, кожного или подкожного введения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; бактерицидные добавки, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. pH может быть отрегулирован кислотами или основаниями, такими как соляная кислота или гидроксид натрия. Препараты для парентерального введения могут быть заключены в ампулы, шприцы одноразового применения или многодозные флаконы из стекла или пластмассы.
[217] Композиция по настоящему изобретению может быть введена пациенту многими известными способами, применяемыми в настоящее время для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения рака, соединение по настоящему изобретению может быть введено непосредственно в опухоли, введено в кровоток или полости тела или перорально или применено к коже посредством пластырей. Выбранная доза должна быть достаточной для обеспечения эффективного лечения, но не настолько высокой, чтобы вызвать недопустимые побочные эффекты. Тяжесть состояния заболевания (например, рак, предрак и т.п.) и здоровье пациента следует, предпочтительно, тщательно проверять во время и в течение обоснованного периода после лечения.
[218] Термин «терапевтически эффективное количество», как применено в настоящем описании, относится к количеству фармацевтического средства для лечения, облегчения или предотвращения идентифицированного заболевания или состояния, или демонстрирующему обнаруживаемое терапевтическое или ингибирующее действие. Эффект может быть обнаружен любым способом анализа, известным в области техники. Точное эффективное количество для пациента будет зависеть от массы, размера тела пациента и здоровья; природы и тяжести состояния; и терапевтического средства или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены обычным экспериментированием, которое входит в область умений и суждений клинического врача. В предпочтительном аспекте заболеванием или состоянием, требующим лечения, является рак. В другом аспекте заболеванием или состоянием, требующим лечения является нарушение пролиферации клеток.
[219] В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество каждого фармацевтического агента, применяемого в комбинации, будет меньше при применении в комбинации по сравнению с монотерапией каждым агентом в отдельности. Такое меньшее терапевтически эффективное количество может обеспечивать более низкую токсичность терапевтического режима.
[220] Для любого соединения терапевтически эффективное количество может быть оценено первоначально либо в испытаниях с клеточными культурами, например, на опухолевых клетках, или в моделях животных, обычно крыс, мышей, кроликов, собак или свиней. Модель животных также может быть применена для определения соответствующего диапазона концентрации и пути введения. Такая информация затем может быть применена для определения полезных доз и путей введения для людей. Терапевтическое/профилактическое действие и токсичность могут быть определены стандартными фармацевтическими способами на клеточных культурах или подопытных животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD50 (доза, смертельная для 50% популяции). Соотношение между токсическим и терапевтическим эффектами для дозы является терапевтическим индексом, и оно может быть выражено как соотношение LD50/ED50. Предпочтительны фармацевтические композиции, которые демонстрируют большие терапевтические индексы. Дозировка может изменяться в пределах этого диапазона в зависимости от дозировки, применяемой дозировочной формы, чувствительности пациента и пути введения.
[221] Дозировку и путь введения подбирают так, чтобы обеспечить достаточные уровни активного компонента(ов) или поддержать желаемый эффект. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья пациента, возраст, вес и пол пациента, диету, время и частоту введения, сочетание(я) лекарств, чувствительность к реакции и устойчивость/отклик на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или один раз каждые две недели в зависимости от периода полураспада и скорости выведения конкретной композиции.
[222] Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения по настоящему изобретению, могут быть получены общеизвестным образом, например, способами обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, отмучивания, эмульгирования, капсулирования, заключения в оболочку или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть составлены в композицию обычным способом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, включающих инертные наполнители и/или эксципиенты, которые способствуют обработке активных соединений в препараты, которые могут быть применены фармацевтически. Конечно, соответствующая композиция зависит от выбранного пути введения.
[223] Фармацевтические композиции, подходящие для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (при растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для быстрого приготовления стерильных впрыскиваемых растворов или дисперсий. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси) или солевой раствор с фосфатным буфером (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы легко проходить через иглу шприца. Эта должна быть устойчивой в условиях получения и хранения и должна сохраняться без загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, при помощи нанесения покрытия, такого как лецитин, поддержанием необходимого размера частиц в случае дисперсии и при помощи поверхностно-активных веществ. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто различными противобактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, аскорбиновой кислотой, тимерозалом и т.п. Во многих случаях предпочтительно включение изотонических агентов, например, сахаров, многоатомных спиртов, таких как манитол и сорбитол, и хлорида натрия в композиции. Продолжительная абсорбция впрыскиваемых композиций может быть вызвана включением в композицию агента, который задерживает абсорбцию, например, моностеарат алюминия и желатин.
[224] Стерильные впрыскиваемые растворы могут быть получены путем включения активного соединения в необходимом количестве в соответствующем растворителе с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. В целом, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильный носитель, которое содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных впрыскиваемых растворов способами получения являются вакуумная сушка и сушение сублимацией, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из его предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
[225] Композиции для перорального введения, в целом, включают инертный растворитель или пищевой фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в капсулы из желатина или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение может быть включено в эксципиенты и применено в форме таблеток, пастилок или капсул. Композиции для перорального введения также могут быть получены с применением жидкого носителя для применения в качестве жидкости для полоскания рта, в которой соединение в жидком носителе вводится перорально и полощется и откашливается или глотается. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любые ингредиенты из следующих или соединения аналогичного характера: связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазка, такая как стеарат магния или Sterotes; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент, такой как мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
[226] Для введения путем ингаляции соединения делают в форме аэрозольного спрея в емкости под давлением или диспенсере, который содержит подходящего газ-вытеснитель, например, газ, такой как диоксид углерода, или распылителе.
[227] Системное введение также может быть осуществлено трансмукозальными или трансдермальными путями. Для трансмукозального или трансдермального введения в композиции вводят смачивающие агенты, подходящие для пропитывания через барьер. Такие смачивающие реагенты общеизвестны в области техники и включают, например, для транмукозального введения детергены, желчные соли и производные соединения фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение может быть осуществлено с помощью назальных спреев или свечей. Для трансдермального введения активные соединения составляют в композицию в форме мази, бальзама, гелей или кремов, как общеизвестно в области техники.
[228] Активные соединения могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями, которые защищают соединение от быстрого выпадения из тела, в таких формах как композиция с замедленным выпуском, включая имплантаты и системы доставки с микрокапсулированием. Могут быть применены разлагаемые микроорганизмами, биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций будут очевидны специалистам в области техники. Материалы также могут быть получены коммерчески от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомальные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки, с моноклональными антителами к вирусным антигенам) также могут быть применены в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены способами, известными специалистам в области техники, например, как описано в патенте СШ № 4522811.
[229] В частности, выгодно составлять пероральные или парентеральные композиции в форме единичной дозировки для простоты введения и однородности дозировки. Единичная форма дозировки, как применено в настоящем описании, относится к физически дискретным единицам, применяемым в качестве единичной дозы для пациента, который проходит лечение; каждая единица, содержит предопределенное количество активного соединения, вычисленного так, чтобы оказать желаемое терапевтическое влияние в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для форм единичной дозировки по настоящему изобретению диктуется и непосредственно зависит от уникальных характеристик активного соединения и специфического терапевтического эффекта, который предполагается достигнуть.
[230] В терапевтических применениях дозировки соединений ингибитора EZH2, приведенных в настоящем описании, других терапевтических агентов, приведенных в настоящем описании, композиций, включающих соединение формулы (IIa) и один или более других терапевтических агентов, или фармацевтических композиций, применяемых в соответствии с настоящим изобретением изменяются в зависимости от агента, возраста, веса, и клинического состояния пациента реципиента, и опыта и мнения клинического врача или практика, применяющего терапию, среди прочих факторов, влияющих на выбор дозировки. В целом, доза должна быть достаточной, чтобы приводить к замедлению, и предпочтительно, регрессии роста опухолей и также, предпочтительно, вызову полной регрессии рака. Дозировки могут варьировать приблизительно от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 5000 мг/кг в сутки. В предпочтительных аспектах нстоящего изобретения дозировки могут варьировать приблизительно от 1 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки. В одном аспекте доза находится в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/день до приблизительно 50 г/день; от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 25 г/день; от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 10 г/день; от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3 г/день; или от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 г/день в единичных, разделенных или непрерывных дозах (доза, которая может быть отрегулирована на основе веса пациента в кг, площади поверхности в м2 и возраста в годах). Эффективным количеством фармацевтического агента является такое, которое обеспечивает объективно идентифицируемое выздоровление, отмечаемое клиническим врачом или другим компетентным наблюдателем. Например, регрессия опухоли у пациента может быть измерена по диаметру опухоли. Уменьшение в диаметре опухоли указывает на регрессию. На регрессию также указывает отсутствие повторного появления опухолей после остановки лечения. Как применено в настоящем описании, термин «путем эффективной дозировки» относится к количеству активного соединения для получения желаемого биологического эффекта у пациента или клетки.
[231] Фармацевтические композиции могут быть включены в емкость, пакет или распылитель вместе с инструкциями для введения.
[232] Композиция по настоящему изобретению способна дополнительно образовывать соли. Композиция по настоящему изобретению способна образовывать более одной соли на молекулу, например, моно-, ди-, три-. Все эти формы также подразумеваются в объеме патентуемого изобретения.
[233] Как применено в настоящем описании, «фармацевтически приемлемые соли» относятся к производным соединениям соединений по настоящему изобретению, в которых материнское соединение модифицировано превращением в кислую или основную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли неорганической или органической кислоты и основных остатков, такие как амины, щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммониевого основания материнского соединения, образованного, например, из нетоксичных минеральных или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают, но не ограничены ими, получаемые из минеральных и органических кислот, выбранных из 2-ацетооксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, угольной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, 1,2-диметансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабамовой, бромводородной, хлорводородной, иодоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтиновой, молочной, лактабионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, оксиянтарной, миндальной, метан сульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой, и обычно встречающихся аминовых кислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.д.
[234] Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают капроновую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, 4-этилбицикло-[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоксильную кислота, 3-фенилпропионовую кислота, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, муконовую кислоту и т.п. Настоящее изобретение также охватывает соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в материнском соединении замещается либо ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, либо ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
[235] Нужно понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в настоящем описании, той же самой соли.
[236] Композиция по настоящему изобретению также может быть получена в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональная группа карбоновой кислоты в соединении может быть превращена в соответствующий ему сложный эфир, например, метиловый, этиловый или другой сложный эфир. Кроме того, спиртовая группа в соединении может быть превращена в соответствующий ему сложный эфир, например, ацетат, пропионат или другой сложный эфир.
[237] Композиция по настоящему изобретению также может быть получена в виде пролекарств, например, фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины «про-лекарство» и «пролекарство» применяются в настоящем описании взаимозаменяемо и относятся к любому соединению, которое высвобождает активное лекарственное средство-предшественник in vivo. Так как пролекарства, как известно, усиливают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, промышленное получение и т.д.), соединения по настоящему изобретению могут быть доставлены в форме пролекарств. Таким образом, настоящее изобретение предполагает охват пролекарств патентуемых в настоящем описании соединений, способов их доставки и содержащих их композиций. Подразумевается, что «пролекарства» включают любые ковалентно связанные носители, которые выпускают активное лекарственное средство-предшественник по настоящему изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства в настоящем изобретении получают путем модификации присутствующих функциональных групп в соединении таким образом, что модифицированные соединения расщепляются либо при рутинной обработке, либо in vivo до материнского соединения. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, в которых гидроксильная группа, аминогруппа, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с образованием свободного гидроксила, свободной аминогруппы, свободного сульфгидрила, свободной карбоксигруппы или свободной карбонильной группы, соответственно.
[238] Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и производные соединения бензоата) и карбаминаты (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп, сложные эфиры (например, сложные этиловые эфиры, морфолиноэтанольные сложные эфиры) карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные соединения (например, N-ацетил) основания N-Манниха, Шиффовы основания и енаминоны функциональных аминогрупп, оксимов, ацеталей, кеталей и енольных сложных эфиров кетона и алдегидные функциональные группы в соединениях по настоящему изобретению и т.п., см. Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
[239] Композицию или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или их пролекарства вводят перорально, назально, трансдермально, пульмонально, ингаляционным путем, буккально, подъязычно, интраперинтонеально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально, интраплеврально, интратекально и парентерально. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение вводят перорально. Специалист в области техники сможет определить преимущества специфических путей введения.
[240] Режим дозировки для введения соединения выбирают в соответствии со множеством факторов включая тип, вид, возраст, вес, пол и заболевание пациента; тяжесть состояния, которое требует лечения; путь введения; почечную и печеночную функции пациента; и конкретное применяемое соединение или его соль. Врач-специалист или ветеринар могут с легкостью определить и предписать эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования состояния.
[241] Техники составления в композиции и введения раскрытых соединений по настоящему изобретению могут быть найдены в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19е издание, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания (1995). В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, приведенные в настоящем описании и их фармацевтически приемлемые соли применяют в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Соединения в таких фармацевтических композициях присутствуют в количестве, достаточном, чтобы обеспечить желаемое количество дозировки в диапазоне, описанном здесь.
[242] Все проценты и соотношения, примененные в настоящем описании, если иначе не указано, взяты по массе. Другие особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны из различных примеров. Предоставленные примеры иллюстрируют различные компоненты и методологию, полезную в осуществлении настоящего изобретения. Примеры не ограничивают патентуемое изобретение. На основе настоящего раскрытия специалист может идентифицировать и применять другие компоненты и методологию, полезные для осуществления настоящего изобретения.
[243]
[244] Настоящее изобретение описывает композиции и способы лечения состояний и заболеваний, на течение которых можно повлиять изменением статуса метилирования гистонов или других белков, где указанный статус метилирования опосредован, по меньшей мере, частично активностью EZH2. Изменение статуса метилирования гистонов может в свою очередь влиять на уровень экспрессии целевых генов, активизированных метилированием, и/или иметь целевые гены, подавленные метилированием. Способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата нуждающемуся в таком лечении пациенту.
[245] На основе по меньшей мере того факта, что патологическое метилирование гистона, как обнаружено, связано с определенными видами рака и предзлокачественными состояниями, способ лечения рака или предракового состояния с мутантом EZH2 у пациента включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует метилирование. В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения рака или предракового состояния у пациента включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует превращение неметилированного H3-K27 в монометилированный H3-K27 (H3-K27me1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения рака или предракового состояния у пациента включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует превращение монометилированного H3-K27 (H3-K27me1) в диметилированный H3-K27 (H3-K27me2). В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения рака или предракового состояния у пациента включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует превращение H3-K27me2 в триметилированный H3-K27 (H3-K27me3). В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения рака или предракового состояния у пациента включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует и превращение H3-K27me1 в H3-K27me2 и превращение H3-K27me2 в H3-K27me3. Важно указать, что специфическое для заболевания увеличение в метилировании может происходить в хроматине в ключевых геномных локусах в отсутствие общего увеличения клеточных уровней метилирования белка или гистона. Например, возможно возникновение аберрантного гиперметилирования в ключевых генах, имеющих отношение к заболеванию, на фоне общего гипометилирования гистона или белка.
[246] Модуляторы метилирования могут быть применены для модулирования пролиферации клеток, в целом. Например, в некоторых случаях чрезмерная пролиферация может быть снижена агентами, которые снижают метилирование, тогда как недостаточная пролиферация может стимулироваться агентами, которые увеличивают метилирование. Соответственно, заболевания, которые могут быть вылечены, включают гиперпролиферативные заболевания, такие как доброкачественный рост клеток и злокачественный рост клеток (рак).
[247] Нарушение, в котором EZH2-опосредованное метилирование белка играет роль, может быть раком, нарушением пролиферации клеток или предраковым состоянием. Настоящее изобретение дополнительно описывает применение композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата к нуждающемуся в таком лечении пациенту для получения медикамента, полезного для лечения рака. Иллюстративные виды рака, которые можно лечить, включает лимфомы, включая неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому (FL) и диффузную В-крупноклеточную лимфоцитарную лимфому (DLBCL); меланому; и лейкоз, включая CML. Иллюстративное предраковое состояние включает миелодиспластический синдром (MDS; прежде известный как предлейкоз).
[248] В целом, соединения, которые являются модуляторами метилирования, могут быть применены для модулирования пролиферации клеток, в целом. Например, в некоторых случаях чрезмерная пролиферация может быть снижена агентами, которые уменьшают метилирование, тогда как недостаточная пролиферация может стимулироваться агентами, которые увеличивают метилирование. Соответственно, заболевания, которые могут быть вылечены соединениями по настоящему изобретению, включают гиперпролиферативные заболевания, такие как доброкачественный рост клеток и злокачественный рост клеток.
[249] Как применено в настоящем описании, «нуждающийся пациент» является пациентом с нарушением, в котором играет роль EZH2-опосредованное метилирование белка, или пациентом с повышенным риском развития такого нарушения относительно популяции в целом. Нуждающийся пациент может быть в предраковом состоянии. Предпочтительно, у нуждающегося пациента обнаружен рак. «Пациент» включает млекопитающее. Млекопитающее может быть, например, любым млекопитающим, например, человеком, приматом, птицей, мышью, крысой, домашней птицей, собакой, кошкой, коровой, лошадью, козой, верблюдом, овцой или свиньей. Предпочтительно, млекопитающее является человеком.
[250] Пациент по настоящему изобретению включает любого пациента-человека, у которого диагностирован, который имеет симптомы или подвергается риску развития рака или предракового состояния. Пациент по настоящему изобретению включает любого пациента-человека, у которого экспрессируется мутант EZH2. Например, мутант EZH2 содержит одну или более мутаций, где мутация, является замещением, точковой мутацией, нонсенс-мутацией, миссенс-мутацией, удалением или вставкой или любой другой мутацией EZH2, приведенной в настоящем описании.
[251] Нуждающийся пациент может иметь резистентный или устойчивый рак. «Резистентный или устойчивый рак» обозначает рак, который не поддается лечению. Рак может быть устойчивым в начале лечения, или он может стать устойчивым во время лечения. В некоторых вариантах осуществления у нуждающегося пациента происходит рецидив рака после ремиссии при самой последней терапии. В некоторых вариантах осуществления, нуждающийся пациент получал без улучшения все известные эффективные терапии для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления нуждающийся пациент ранее проходил, по меньшей мере, одну терапию. В определенных вариантах осуществления предшествующая терапия является монотерапией. В определенных вариантах осуществления предшествующая терапия является комбинированной терапией.
[252] В некоторых вариантах осуществления у нуждающегося пациента может быть вторичный рак в результате предыдущей терапии. «Вторичный рак» обозначает рак, который возникает из-за или в результате предыдущих канцерогенных терапий, таких как химиотерапия.
[253] Пациент также может демонстрировать резистентность к ингибиторам метилтрансферазы гистона EZH2 или любому другому терапевтическому агенту.
[254] Настоящее изобретение также показывает способ выбора комбинированной терапии для пациента с раком. Способ включает стадии: обнаружение одной или более мутаций EZH2, приведенных в настоящем описании, в образце из пациента; и выбор на основе наличие одной или более мутаций EZH2 комбинированной терапии для лечения рака. В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапия включает введение пациенту композиции по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по настоящему изобретению. Мутация EZH2 может быть обнаружена с применением любого подходящего способа, известного в области техники. Больше способов описано в патентной публикации США 20130040906, которая включена в настоящее описание полностью посредством ссылки.
[255] Способы и применения, приведенные в настоящем описании, могут включать стадии обнаружения одной или более мутаций EZH2, приведенных в настоящем описании, в образце из нуждающегося пациента до и/или после введения композиции по настоящему изобретению (например, композиция, включающая соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемые соли и один или более терапевтических агентов) пациенту. Наличие одной или более мутаций EZH2, приведенных в настоящем описании, в тестируемом образце указывает на то, что пациент является чувствительным к комбинированной терапии по настоящему изобретению.
[256] Настоящее изобретение обеспечивает персонифицированную медицину, лечение и/или управление раком у пациента посредством генетического скрининга одной или более мутаций EZH2, приведенных в настоящем описании, у пациента. Например, настоящее изобретение описывает способы лечения или облегчения симптома рака или предзлокачественного состояния у нуждающегося в этом пациента путем определения чувствительности пациента к комбинированной терапии, и когда пациент является чувствительным к комбинированной терапии путем введения пациенту композиции по настоящему изобретению. Чувствительность определяют, получая образца из пациента и обнаруживая одну или несколько мутаций EZH2, приведенных в настоящем описании, и наличие такой одной или более мутаций EZH2, приведенных в настоящем описании, указывает на то, что пациент является чувствительным к композиции по настоящему изобретению. Как только чувствительность пациента определена, терапевтически эффективное количество композиции, например, композиции, включающей соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемые соли и один или более терапевтических агентов, может быть введено. Терапевтически эффективное количество композиции может быть определено специалистом в области техники.
[257] Как применено в настоящем описании, термин «откликаемость» является взаимозаменяемым с терминами «откликающийся», «чувствительный» и «чувствительность», и это предполагает, что пациент проявляет терапевтические отклики при введении композиции по настоящему изобретению, например, опухолевые клетки или опухолевые ткани пациента подвергаются апоптозу и/или отмиранию и/или показывают снижение роста, деления или пролиферации. Этот термин также обозначает, что пациент будет иметь или имеет более высокую вероятность, относительно популяции в целом, проявления терапевтических откликов при введении композиции по настоящему изобретению, например, опухолевые клетки или опухолевые ткани пациента подвергаются апоптозу и/или отмиранию и/или проявляют снижение роста, деления или пролиферации.
[258] Под «образцом» понимается любой биологический образец, полученный из пациента, который включает, но без ограничения, клетки, образцы тканей, жидкости организма (включая, но не ограничивая ими, слизь, кровь, плазму, сыворотку, мочу, слюну и сперму), опухолевые клетки и опухолевые ткани. Предпочтительно, образец выбирают из костного мозга, клеток периферических кровяных клеток, крови, плазмы и сыворотки. Образцы могут быть предоставлены пациентом, проходящим лечение или тестировании. Альтернативно образцы могут быть получены врачом согласно обычной практике в области техники.
[259] Как применено в настоящем описании, термин «нарушение пролиферации клетки» относится к состояниям, в которых нерегулируемый или аномальный рост клеток или и то и другое могут привести к развитию нежелательного состояния или заболевания, которое может быть или может не быть злокачественным. Иллюстративные нарушения пролиферации клеток по настоящему изобретению охватывают множество состояний, в которых клеточное деление разрегулирована. Иллюстративное нарушение пролиферации клеток включает, но не ограничено ими, опухоли, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, предзлокачественные состояния, in situ опухоли, капсульные опухоли, метастатические опухоли, жидкие опухоли, твердые опухоли, иммунологические опухоли, гематологические опухоли, раки, карциномы, лейкозы, лимфомы, саркомы и быстро делящиеся клетки. Термин «быстро делящаяся клетка», как применено в настоящем описании, определен как любая клетка, которая делится со скоростью, превышающей или большей, чем ожидаемая или наблюдаемая у соседних или расположенных рядом клеток в пределах той же самой ткани. Нарушение пролиферации клеток включает предрак или предраковое состояние. Нарушение пролиферации клеток включает рак. Предпочтительно, описанные здесь способы применяют для лечения или облегчения симптомов рака. Термин «рак» включает твердые опухоли, а также гематологические опухоли и/или злокачественные образования. «Предраковая клетка» является клеткой, проявляющей нарушение пролиферации клетки, которое является предраком или предраковым состоянием. «Раковая клетка» является клеткой, проявляющей нарушение пролиферации клетки, которое является раком. Любые воспроизводимые средства измерения могут быть применены для идентификации раковых клеток или предраковых клеток. Раковые клетки или предраковые клетки могут быть идентифицированы гистологическим типированием или оценкой образца ткани (например, биопсийного образца). Раковые клетки или предраковые клетки могут быть идентифицированы с помощью соответствующих молекулярных маркерных генов.
[260] Иллюстративные незлокачественные состояния или нарушения включают следующие, но не ограничены ими, ревматоидный артрит; воспаление; аутоиммунное заболевание; лимфопролиферативные состояния; акромегалия; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагра, другие артритические состояния; сепсис; септический шок; эндотоксиновый шок; грам-отрицательный сепсис; синдром токсического шока; астма; синдром расстройства дыхания у взрослых; хроническое обструктивное заболевание легких; хроническое легочное воспаление; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзема; неспецифический язвенный колит; панкреатический фиброз; печеночный фиброз; острая и хроническая почечная недостаточность; синдром раздраженной толстой кишки; парез; рестеноз; мозговая малярия; инсульт и ишемическое повреждение; невральная травма; болезнь Альцгеймера; болезнь Хантингтона; болезнь Паркинсона; острая и хроническая боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническая сердечная недостаточность; острый коронарный синдром; кахексия; малярия; лепра; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; дегенерация мышцы, бурсит; тендинит; тендовагинит; межпозвоночный дисковый синдром с грыжей, разрывом или выпадением; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; патологическое разрастание мягких тканей в легких; заболевание резорбции кости, такие как остеопороз; реакция трансплантат против хозяина; рассеянный склероз; волчанка; фибромиалгия; СПИД и другие вирусные заболевания, такие как опоясывающий герпес, простой герпес I или II, вирус гриппа и вирус цитомегалии; и сахарный диабет.
[261] Иллюстративный рак включает следующие, но не ограничен ими, адренокортикальная карцинома, СПИД-ассоциированные раки, СПИД-ассоциированная лимфома, анальный рак, аноректальный рак, рак анального канала, рак аппендикса, мозжечковая астроцитома у детей, мозговая астроцитома у детей, базально-клеточный рак, рак кожи (немеланома), желчный рак, внепеченочный рак желчного протока, внутрипеченочный рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак почки и мочевого пузыря, рак кости и суставов, остеогенная саркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, рак мозга, опухоль головного мозга, глиома стволовой части мозга, мозжечковая астроцитома, мозговая астроцитома/злокачественная глиома, эпендимома, медуллоблатома, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиома зрительного пути и гипоталамическая глиома, рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидная опухоль, желудочно-кишечный рак, рак нервной системы, лимфома нервной системы, рак центральной нервной системы, лимфома центральной нервной системы, рак шейки матки, детский рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенным лейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, кожная Т-лимфоцитарная лимфома, лимфоидная опухоль, фунгоидный микоз, синдром Сезари, внутриматочный рак, желудочный рак, внечерепная опухоль зародышевой клетки, внегонадная опухоль зародышевой клетки, внепеченочный рак желчного протока, рак ушка, внутриглазная меланома, ретинобластома, рак желчного пузыря, желудочный рак (желудка), плоскоклеточная карцинома желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечная стромальная опухоль (GIST), опухоль зародышевой клетки, овариальная опухоль зародышевой клетки, гестационная трофобластическая глиома, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак (печени), лимфома Ходжкина, подглоточный рак, внутриглазная меланома, глазной рак, инсуломы (эндокринная часть поджелудочной железы), саркома Капоши, рак почек, почечный рак, рак почек, гортанный рак, острый лимфообластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенным лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, рак губ и ротовой полости, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, СПИД-ассоциированная лимфома, неходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия Вальденстрема, медуллобластома, меланома, внутриглазная меланома (глаза), карцинома из клеток Меркеля, злокачественная мезотелиома, мезотелиома, метастатический сквамозный рак шеи, рак рта, рак языка, синдрома множественной эндокринной неоплазии, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевания, хронический миелогенный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, хронические миелопролиферативные нарушения, носоглоточный рак, нейробластома, рак полости рта, рак ротовой полости, ротоглоточный рак, овариальный рак, овариальный эпителиальный рак, овариальная пограничная опухоль яичника, рак поджелудочной железы, инсулоцитный рак поджелудочной железы, рак параназальной пазухи и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, феохромоцитома, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, гипофизарная опухоль, опухоли плазматических клеток/множественная миелома, легочная бластома, рак простаты, ректальный рак, рак почечной лоханки и мочеточника, переходноклеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, опухоли саркома семейства юинга, саркома Капоши, саркома мягких тканей, утробный рак, утробная саркома, рака кожи (немеланома), рак кожи (меланома), рак клетки Меркеля кожи, рак тонкой кишки, саркома мягкой ткани, плоскоклеточный рак, (желудочный) рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, тестикулярный рак, рак горловины, тимома, тимома и тимусный рак, рак щитовидной железы, переходноклеточный рак почечной лоханки и мочеточника и других мочевых органов, гестационные трофобластические опухоли, уретральный рак, внутриматочный утробный рак, утробная саркома, утробный рак тела, влагалищный рак, вульварный рак и опухоль Вильма.
[262] «Нарушение пролиферации клеток гематологической системы» является нарушением пролиферации клеток, вовлекающим клетки гематологической системы. Нарушение пролиферации клеток гематологической системы может включать лимфому, лейкоз, миелоидные опухоли, тучноклеточные опухоли, миелодисплазию, доброкачественную моноклональную гаммопатию, лимфоматоидный гранулематоз, лимфоматоидный папулез, истинную полицитемию, хронический миелоцитарный лейкоз, идиопатическая миелоцитарная метаплазия и эссенциальная тромбоцитемия. Нарушение пролиферации клеток гематологической системы может включать гиперплазию, дисплазию и метаплазию клеток гематологической системы. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть применены для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из гематологического рака по настоящему изобретению или гематологического нарушения пролиферации клеток по настоящему изобретению. Гематологический рак по настоящему изобретению может включать множественную миелому, лимфому (включая лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, детские лимфомы и лимфомы лимфоцитарного и кожного происхождения), лейкоз (включая лейкоз у детей, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз и тучноклеточный лейкоз), миелоидные опухоли и тучноклеточные опухоли.
[263] «Нарушение пролиферации клеток легкого» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки легкого. Нарушения пролиферации клеток легкого могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, затрагивающие клетки легкого. Нарушения пролиферации клеток легкого может включать рак легких, раковое или предраковое состояние легкого, доброкачественный роста или очаги поражения легкого, и злокачественный рост или очаги поражения легкого, и метастатические поражения в тканях и органах тела, отличных от легкого. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть применены для лечения рака легких или нарушения пролиферации клеток легкого. Рак легких может включать все формы рака легкого. Рак легких может включать злокачественные опухоли легкого, рак in situ, типичные карциноидные опухоли и нетипичные карциноидные опухоли. Рак легких может включать мелкоклеточный рак легких («SCLC»), немелкоклеточный рак легких («NSCLC»), плоскоклеточный рак, аденокарциному, мелкоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, аденосквамозную карциному и мезотелиому. Рак легких может включать «рубцовую карциному», бронхоальвеолярную карциному, гигантоклеточную карциному, веретеноклеточную карциному и крупноклеточную нейроэндокринную карциному. Рак легких может включать опухоли легкого гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанные типы клетки).
[264] Нарушения пролиферации клеток легкого могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, затрагивающие клетки легкого. Нарушения пролиферации клеток легкого могут включать рак легких, предзлокачественные состояния легкого. Нарушения пролиферации клеток легкого могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию легкого. Нарушения пролиферации клеток легкого могут включать вызываемую асбестом гиперплазию, сквамозную метаплазию и доброкачественную реактивную мезотелиальную метаплазию. Нарушения пролиферации клеток легкого могут включать замену столбчатого эпителия слоистым сквамозным эпителием, и мукозальную дисплазию. Люди, подвергающиеся вдыхаемым вредным агентам окружающей среды, таким как сигаретный дым и асбест, могут иметь повышенный риск развития нарушения пролиферации клеток легкого. Предшествующие заболевания легких, которые могут предрасположить людей к развитию нарушений пролиферации клеток легкого, могут включать хроническое интерстициальное заболевание легких, некротическое заболевание легких, склеродермию, ревматоидное заболевание, саркоидоз, интерстициальный пневмонит, туберкулез, повторные пневмонии, идиопатический легочный фиброз, гранулематоз, асбестоз, фиброзирующий альвеолит и болезнь Ходжкина.
[265] «Нарушение пролиферации клеток толстой кишки» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки толстой кишки. Предпочтительно, нарушение пролиферации клеток толстой кишки является раком толстой кишки. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть применены для лечения рака толстой кишки или нарушения пролиферации клеток толстой кишки. Рак толстой кишки может включать все формы рака толстой кишки. Рак толстой кишки может включать спорадические и наследственные случаи рака толстой кишки. Рак толстой кишки может включать злокачественные опухоли толстой кишки, рак in situ, типичные карциноидные опухоли и нетипичные карциноидные опухоли. Рак толстой кишки может включать аденокарциному, плоскоклеточную карциному и аденосквамозную карциному. Рак толстой кишки может быть связан с наследственным синдромом, выбранным из группы, состоящей из наследственного неполипозного рака ободочной и прямой кишки, семейного аденоматозного полипоза, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Туркота и ювенильного полипоза. Рак толстой кишки может быть вызван наследственным синдромом, выбранным из группы, состоящей из наследственного неполипозного рака ободочной и прямой кишки, семейного аденоматозного полипоза, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Туркота и ювенильного полипоза.
[266] Нарушения пролиферации клеток толстой кишки могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, затрагивающие клетки толстой кишки. Нарушения пролиферации клеток толстой кишки могут включать рак толстой кишки, предзлокачественные состояния толстой кишки, аденоматозные полипы толстой кишки и метахронные поражения толстой кишки. Нарушение пролиферации клеток толстой кишки может включать аденому. Нарушения пролиферации клеток толстой кишки могут быть характеризованы гиперплазией, метаплазией и дисплазией толстой кишки. Предшествующие заболевания толстой кишки, которые могут предрасположить людей к развитию нарушений пролиферации клеток толстой кишки, могут включать предшествующий рак толстой кишки. Текущее заболевание, которая может предрасположить людей к развитию нарушений пролиферации клеток толстой кишки, может включать болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Нарушение пролиферации клеток толстой кишки может быть связано с мутацией в гене, выбранном из группы, состоящей из p53, ras, FAP и DCC. Человек может иметь повышенный риск развития нарушения пролиферации клеток толстой кишки из-за наличия мутации в гене, выбранном из группы, состоящей из p53, ras, FAP и DCC.
[267] «Нарушение пролиферации клеток поджелудочной железы» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки поджелудочной железы. Нарушения пролиферации клеток поджелудочной железы могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, затрагивающие панкреатические клетки. Нарушения пролиферации клеток поджелудочной железы может включать рак поджелудочной железы, раковое или предраковое состояние поджелудочной железы, гиперплазию поджелудочной железы и дисплазию поджелудочной железы, доброкачественный рост или очаги поражения поджелудочной железы, и злокачественный рост или очаги поражения поджелудочной железы, и метастатические поражения в тканях и органах тела, отличных от поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы включает все формы рака поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы может включать протоковую аденокарциному, аденосквамозную карциному, плеоморфную гигантоклеточную карциному, муцинозную аденокарциному, остеокласт-подобную гигантоклеточную карциному, муцинозную цистаденокарциному, ацинарную карциному, недифференцированную крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, панкреатобластому, папиллярную неоплазму, муцинозную кистозную аденому, папиллярную кистозную неоплазму и серозная кистозную аденому. Рак поджелудочной железы также может включать панкреатические неоплазмы с гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанные типы клетки).
[268] «Нарушение пролиферации клеток простаты» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки простаты. Нарушения пролиферации клеток простаты могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, затрагивающие клетки простаты. Нарушения пролиферации клеток простаты может включать рака простаты, раковое или предраковое состояние простаты, доброкачественный рост или очаги поражения простаты, и злокачественный рост или очаги поражения простаты, и метастатические поражения в тканях и органах тела, отличных от простаты. Нарушения пролиферации клеток простаты могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию простаты.
[269] «Нарушение пролиферации клеток кожи» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки кожи. Нарушения пролиферации клеток кожи могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, воздействующие на клетки кожи. Нарушения пролиферации клеток кожи может включать раковое или предраковое состояние кожи, доброкачественный рост или очаги поражения кожи, меланомы, злокачественной меланомы и другоие злокачественные росты или очаги поражения кожи, и метастатические поражения в тканях и органах тела, отличных от кожи. Нарушения пролиферации клеток кожи может включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию кожи.
[270] «Нарушение пролиферации клеток яичника» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки яичника. Нарушения пролиферации клеток яичника могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, затрагивающие клетки яичника. Нарушения пролиферации клеток яичника может включать раковое или предраковое состояние яичника, доброкачественный рост или очаги поражения яичника, овариальный рака, злокачественный рост или очаги поражения яичника и метастатические поражения в тканях и органах тела, отличных от яичника. Нарушения пролиферации клеток кожи может включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию клеток яичника.
[271] «Нарушение пролиферации клеток молочной железы» является нарушением пролиферации клеток, включающим клетки молочной железы. Нарушения пролиферации клеток молочной железы могут включать все формы нарушений пролиферации клеток, воздействующие на клетки молочной железы. Нарушения пролиферации клеток молочной железы могут включать рак молочной железы, раковое или предраковое состояние молочной железы, доброкачественный рост или очаги поражения молочной железы, и злокачественный рост или очаги поражения молочной железы, и метастатические поражения в тканях и органах тела, отличных от молочной железы. Нарушения пролиферации клеток молочной железы могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию молочной железы.
[272] Нарушение пролиферации клеток молочной железы может быть предраковым состоянием молочной железы. Композиции по настоящему изобретению могут быть применены для лечения предракового состояния молочной железы. Предраковое состояние молочной железы может включать нетипичную гиперплазию молочной железы, протоковую карциному in situ (DCIS), интрадуктальный рак, лобулярную карциному in situ (LCIS), лобулярную неоплазию и рост или очаг поражения молочной железы на стадии 0 или со степенью 0 (например, стадия 0 или степень 0 рака молочной железы или карцинома in situ). Предраковому состоянию молочной железы может быть присвоена стадия согласно системе классификации TNM, как принято американским совместным комитетом по раку (AJCC), где первичной опухоли (T) присваивается стадия T0 или Tis; и где региональным лимфатическим узлам (N) присваивается стадия N0; и где отдаленному метастазу (M) присваивается стадия M0.
[273] Нарушение пролиферации клеток молочной железы может быть раком молочной железы. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть применены для лечения рака молочной железы. Рак молочной железы включает все формы рака молочной железы. Рак молочной железы может включать первичный эпителиальный рак молочной железы. Рак молочной железы может включать рак, в котором молочная железа охвачена другими опухолями, такими как лимфома, саркома или меланома. Рак молочной железы может включать карциному молочной железы, протоковую карциному молочной железы, лобулярную карциному молочной железы, недифференцированную карциному молочной железы, филлодную цистосаркому молочной железы, ангиосаркому молочной железы и первичную лимфому молочной железы. Рак молочной железы может включать рак молочной железы на стадиях I, II, IIIA, IIIB, IIIC и IV. Протоковый рак молочной железы может включать инвазивную карциному, инвазивную карциному in situ с преобладающим внутрипротоковым компонентом, воспалительный рак молочной железы и протоковую карциному молочной железы с гистологическим типом, выбранным из группы, состоящей из угревого, муцинозного (коллоид), медуллярного, медуллярного с лимфоцитарным инфильтратом, папиллярного, скиррозного и трубчатого. Лобулярная карцинома молочной железы может включать инвазивную лобулярную карциному с преобладающим in situ компонентом, инвазивную лобулярную карциному и инфильтративную лобулярную карциному. Рак молочной железы может включать заболевание Пэджета, заболевание Пэджета с внутрипротоковой карциномой и заболевание Пэджета с инвазивной протоковой карциномой. Рак молочной железы может включать неоплазмы молочной железы с гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанные типы клетки).
[274] Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могут быть применены для лечения рака молочной железы. Рак молочной железы, который требует лечения, может включать семейный рак молочной железы. Рак молочной железы, который требует лечения, может включать спорадический рак молочной железы. Рак молочной железы, который требует лечения, может возникнуть у пациента мужского пола. Рак молочной железы, который требует лечения, может возникнуть у пациента женского пола. Рак молочной железы, который требует лечения, может возникнуть у пациента женского пола в пременопаузе или у пациента женского пола в постменопаузе. Рак молочной железы, который требует лечения, может возникнуть у пациента в возрасте равном или старше 30 лет или у пациента моложе 30 лет. Рак молочной железы, который требует лечения, возникает у пациента в возрасте равном или старше 50 лет или пациента моложе 50 лет. Рак молочной железы, который требует лечения, может возникать у пациента в возрасте равном или старше 70 лет или у пациента моложе 70 лет.
[275] Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован для идентификации семейной или спонтанной мутации в BRCA1, BRCA2 или p53. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как характеризующийся амплификацией гена HER2/neu, как со сверхэкспрессией HER2/neu или как с низким, промежуточным или высоким уровнем экспрессии HER2/neu. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован по маркерному гену, выбранному из группы, состоящей из рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR), человеческого рецептора эпидермального фактора роста 2, Ki-67, CA15-3, СА 27-29 и c-Met. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как ER-неизвестный, ER-обогащенный или ER-обедненный. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как ER-негативный или ER-позитивный. ER-типирование рака молочной железы может быть выполнено любыми воспроизводимыми средствами. ER-типирование рака молочной железы может быть выполнено как указано в Onkologie 27: 175-179 (2004). Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как PR-неизвестный, PR-обогащенный или PR-обедненный. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как PR-негативный или PR-позитивный. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как рецептор-положительный или рецептор-негативный. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть типирован как ассоциированный с повышенными уровнями в крови CA 15-3 или CA 27-29 или обоих.
[276] Рак молочной железы, который требует лечения, может включать локализованную опухоль молочной железы. Рак молочной железы, который требует лечения, может включать опухоль молочной железы, которая ассоциирована с отрицательной биопсией сигнального лимфатического узла (SLN). Рак молочной железы, который требует лечения, может включать опухоль молочной железы, которая ассоциирована с положительной биопсией сигнального лимфатического узла (SLN). Рак молочной железы, который требует лечения, может включать опухоль молочной железы, которая ассоциирована с одним или более положительными подмышечными лимфатическими узлами, где подмышечным лимфатическим узлам присвоена стадия любым применимым способом. Рак молочной железы, который требует лечения, может включать опухоль молочной железы, которая типирована как имеющая статус отрицательный по поражению лимфатических узлов (например, негативный по лимфатическим узлам) или положительный статус по поражению лимфатических узлов (например, положительный по лимфатическим узлам). Рак молочной железы, который требует лечения, может включать опухоль молочной железы, которая метастазировала в другие места тела. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть классифицирован как метастазировавший в место, выбранное из группы, состоящей из кости, легкого, печени или мозга. Рак молочной железы, который требует лечения, может быть классифицирован по характеристике, выбранной из группы, состоящей из метастатической, локализованной, региональной, местно-региональной, местнораспространенной, дистанцированной, многоочаговой, билатеральной, ипсилатеральной, контралатеральной, новодиагностированной, рецидивной и неоперабельной.
[277] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват могу быть применены для лечения или предотвращения нарушения пролиферации клеток молочной железы или лечения или предотвращения рак молочной железы у пациента с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом. Пациент с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом является пациентом женского пола с семейной историей или персональной историей рака молочной железы. Пациент с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом является пациентом женского пола с генеративной или спонтанной мутацией в BRCA1 или BRCA2 или в обоих. Пациент с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом является пациентом женского пола с семейной историей рака молочной железы и генеративной или спонтанной мутацией в BRCA1 или BRCA2 или в обоих. Пациент с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом является пациентом женского пола в возрасте более 30 лет, более 40 лет, более 50 лет, более 60 лет, более 70 лет, более 80 лет или более 90 лет. Пациент с повышенным риском развития рака молочной железы относительно популяции в целом является пациентом с нетипичной гиперплазией молочной железы, протоковой карциномой in situ (DCIS), внутрипротоковой карциномой, лобулярной карциномой in situ (LCIS), лобулярной неоплазией или с 0 стадией или с очагом поражения молочной железы (например, стадия 0 или степень 0 рака молочной железы или карциномы in situ).
[278] Рак молочной железы, который требует лечения, может иметь гистологически градацию согласно системе Скарффа-Блума-Ричардсона, в которой опухолям молочной железы присвоены баллы числа митозов 1, 2 или 3; балл ядерного плейоморфизма 1, 2 или 3; балл трубочкообразования 1, 2 или 3; и общий балл Скарффа-Блума-Ричардсона между 3 и 9. Раку молочной железы, который требует лечения, может быть присвоена степень опухоли согласно International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer, выбранная из группы, состоящей из степени 1, степени 1-2, степени 2, степени 2-3 или степени 3.
[279] Рак, который требует лечения, может быть классифицирован согласно системе классификации TNM Американского объединенного комитета по раку American Joint Committee on Cancer (AJCC), где опухоли (T) присваивается стадия TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c или T4d; и где региональным лимфатическим узлам (N) присваивается стадия NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b или N3c; и где отдаленному метастазу (M) может быть присвоена стадия MX, M0 или M1. Раку, который требует лечения, может быть присвоена стадия согласно классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC), такая как стадия I, стадия IIA, стадия IIB, стадия IIIA, стадия IIIB, стадия IIIC или стадия IV. Раку, который требует лечения, может быть присвоена степень согласно классификации AJCC, такая как степень GX (например, степень не может быть оценена), степень 1, степень 2, степень 3 или степень 4. Рак, который требует лечения, может быть классифицирован согласно классификации патологий AJCC(pN) pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1 (mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b или pN3c.
[280] Рак, который требует лечения, может включать опухоль, диаметр которой определен меньшим или равным приблизительно 2 сантиметрам. Рак, который требует лечения, может включать опухоль, диаметр которой определен равным приблизительно от 2 до приблизительно 5 сантиметрам. Рак, который требует лечения, может включать опухоль, диаметр которой определен большим или равным приблизительно 3 сантиметрам. Рак, который требует лечения, может включать опухоль, диаметр которой определен большим 5 сантиметров. Рак, который требует лечения, может быть классифицирован по микроскопическому виду как хорошо дифференцированный, умеренно дифференцированный, плохо дифференцированный или недифференцированный. Рак, который требует лечения, может быть классифицирован по микроскопическому виду относительно индекса митоза (например, количество клеточных делений) или ядерному плейоморфизму (например, изменение в клетках). Рак, который требует лечения, может быть классифицирован по микроскопическому виду как ассоциированный с областями отмирания (например, областями отмирающих или деградирующих клеток). Рак, который требует лечения, может быть классифицирован как рак с патологическим кариотипов, с содержанием аномального количества хромосом или с содержанием одной или более хромосом, которые являются аномальными по внешности. Рак, который требует лечения, может быть классифицирован как анэуплоидный, триплоидный, тетраплоидный или как рак с измененной плоидностью. Рак, который требует лечения, может быть классифицирован как рак с хромосомной транслокацией или удалением или дублированием всей хромосомы или с областью удаления, дублирования или амплификацией участка хромосомы.
[281] Рак, который требует лечения, может быть оценен ДНК цитометрией, поточной цитометрией или отображающей цитометрией. Рак, который требует лечения, может быть типирован как рак с 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% клеток в фазе синтеза клеточного деления (например, в S-фазе клеточного деления). Рак, который требует лечения, может быть типирован как рак с низкой долей S-фазы или с высокой долей S-фазы.
[282] Как применено в настоящем описании, «нормальная клетка» является клеткой, которая не может быть классифицирована как часть «нарушения пролиферации клеток». У нормальной клетки низкий уровень нерегулируемого или аномального роста или обоих, которые могут приводить к развитию нежелательного состояния или заболевания. Предпочтительно, нормальная клетка обладает нормально функционирующими контрольными механизмами контрольных точек клеточного цикла.
[283] Как применено в настоящем описании, «вхождение в контакт с клеткой» относится к состоянию, в котором соединение или другая композиция вещества находится в прямом контакте с клеткой или находится достаточно близко, чтобы вызвать желаемое биологическое действие в клетке.
[284] Как применено в настоящем описании, «соединение-кандидат» относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, пролекарству, метаболиту, полиморфу или сольвату, который был или будет протестирован в одном или более биологических испытаниях in vitro или in vivo для определения того, вероятно ли, что это соединение вызовет желаемую биологическую или медицинскую реакцию в клетке, ткани, системе, животном или человеке, которую ищет исследователь или клинический врач. Соединение-кандидат является соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством, метаболитом, полиморфом или сольватом. Биологическим или медицинским ответом может быть лечение от рака. Биологический или медицинский ответ может быть лечением или профилактикой нарушения пролиферации клеток. Биологические испытания in vitro или in vivo могут включать, но не ограничены ими, анализы ферментативной активности, анализы сдвига электрофорезной подвижности, анализы репортерного гена, in vitro анализы жизнеспособности клетки и анализы, приведенные в настоящем описании.
[285] Как применено в настоящем описании, «лечение» или «лечить» описывает действия и заботу о пациенте с целью борбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения или избавления от заболевания, состояния или нарушения.
[286] Композиция по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват также могут быть применены для предотвращения заболевания, состояния или нарушения. Как применено в настоящем описании, «предотвращение» или «предотвратить» описывает сокращение или исчезновение появления симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения.
[287] Как применено в настоящем описании, термин «облегчить» предназначен для описания способа, которым тяжесть признака или симптома нарушения уменьшается. Важно, что признак или симптом может быть облегчен без исчезновения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению приводит к устранению признака или симптома, однако, устранение не требуется. Ожидается, что эффективные дозировки снижают тяжесть признака или симптома. Например, признак или симптом нарушения, такого как рак, которые могут встретиться во множестве мест, облегчаются, если тяжесть рака снижена, по меньшей мере, в одном из множества мест.
[288] Как применено в настоящем описании, термин «тяжесть» предназначен для описания потенциала перехода опухоли из предзлокачественного или доброкачественного состояния в злокачественное состояние. Альтернативно, или в дополнение, тяжесть предназначена для обозначения стадии рака, например, согласно системе TNM (принятой Международным союзом против пака (UICC) и Американским объединенным комитетом по раку (AJCC)) или другими признанными в области техники способами. Стадия рака относится к степени или тяжести рака на основе факторов, таких как место первичной опухоли, размер опухоли, количество опухолей и участие лимфатических узлов (распространение рака в лимфатические узлы). Альтернативно или в дополнение, тяжесть предназначена для описания степени опухоли признанными области техники способами (см. Национальный онкологический институт, www.cancer.gov). Степень опухоли является системой, применяемой для классифицирования раковых клеток с точки зрения того, насколько патологическими они выглядят под микроскопом и как быстро опухоль, вероятно, будет расти и распространяться. Учитывается много факторов при определении степени опухоли, включая структуру и паттерн роста клеток. Специфические факторы, применяемые для определения степени опухоли, изменяются с каждым типом рака. Тяжесть также описывает гистологическую степень, также называемую дифференцированием, которая относится к тому, насколько опухолевые клетки напоминают нормальные клетки того же самого типа ткани (см. Национальный Онкологический институт, www.cancer.gov). Кроме того тяжесть описывает степень полиморфизма ядер, которая относится к размеру и форме ядра в опухолевых клетках и проценту делящихся опухолевых клеток (см. Национальный Онкологический институт, www.cancer.gov).
[289] В другом аспекте настоящего изобретения тяжесть описывает степень, до которой опухоль секретировала факторы роста, разложила внеклеточную матрицу, стала васкуляризированной, потеряла адгезию к прилегающим тканям или метастазировала. Кроме того, тяжесть описывает количество мест, в которые метастазировала первичная опухоль. Наконец, тяжесть включает трудность лечения опухолей различных типов и расположений. Например, неоперабельные опухоли, такие виды рака, который характеризуются большим доступом ко многим системам организма (гематологические и иммунологические опухоли), и такие, которые являются наиболее устойчивыми к традиционным видам лечения, считаются самыми тяжелыми. В этих ситуациях, увеличение ожидаемой продолжительности жизни пациента и/или снижение боли, уменьшение пропорции раковых клеток или ограничение раковых клеток одной системой и улучшение стадии/степени опухоли/гистологической степени/степени полиморфизма ядер считаются облегчением признака или симптома рака.
[290] Как применено в настоящем описании, термин «симптом» определен как индикация заболевания, болезни, повреждения или того, что что-то в организме не правильно. Симптомы чувствуются или замечаются человеком, имеющим симптом, но могут не сразу замечены другими. Другие определены как не имеющие отношения к работе в здравоохранении.
[291] Как применено в настоящем описании термин «признак» также определен как индикация того, что что-то неправильно в организме. Но признаки определены как нечто, что может быть замечено доктором, медсестрой или другим специалистом в области здравоохранения.
[292] Рак представляет группу заболеваний, которые могут вызывать почти любой признак или симптом. Признаки и симптомы зависят от того, где локализуется рак, размера рака и насколько это влияет на соседние органы или структуры. Если рак распространяется (метастазирует), то симптомы могут появляться в различных частях тела.
[293] Нарушением, в котором EZH2-опосредованное метилирование белка играет роль, может быть неврологическим заболеванием. Соединение по настоящему изобретению может, таким образом, также быть применено для лечения неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, шизофрения, биполярное расстройство или другие психологические и/или психиатрические расстройства, невропатии, атрофия скелетных мышц и нейродегенеративные заболевания, например, нейродегенеративное заболевание. Иллюстративные нейродегенеративные заболевания включают: болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз (ALS) и болезнь Паркинсона. Другой класс нейродегенеративных заболеваний включает заболевания, вызываемые, по меньшей мере, частично агрегация полиглутамина. Заболевания этого класса включают: болезни Хантингтона, спинально-бульбарную мышечную атрофию (SBMA или болезнь Кеннеди) дентаторубропаллидолюисову атрофию (DRPLA), спинально-церебеллярную атаксию 1 (SCA1), спинально-церебеллярную атаксию 2 (SCA2), болезнь Мачадо-Джозефа (MJD; SCA3), спинально-церебеллярную атаксию 6 (SCA6), спинально-церебеллярную атаксию 7 (SCA7) и спинально-церебеллярную атаксию 12 (SCA12).
[294] Любое другое заболевание, в котором играет роль эпигенетическое метилирование, которое опосредовано EZH2, может быть излечимо или предотвратимо с применением композиций и способов, приведенных в настоящем описании.
[295] Лечение рака может приводить к сокращению размера опухоли. Сокращение размера опухоли также может быть указано как «регрессия опухоли». Предпочтительно, после лечения, размер опухоли уменьшается на 5% или более относительно его размера до лечения; более предпочтительно, размер опухоли уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно, уменьшается более чем на 75% или более. Размер опухоли может быть измерен любыми воспроизводимыми средствами измерения. Размер опухоли может быть измерен как диаметр опухоли.
[296] Лечение рака может приводить к сокращению объема опухоли. Предпочтительно, после лечения объем опухоли уменьшается на 5% или более относительно ее размера до лечения; более предпочтительно, объем опухоли уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно, уменьшается более чем на 75% или более. Объем опухоли может быть измерен любыми воспроизводимыми средствами измерения.
[297] Лечение рака приводит к уменьшению количества опухолей. Предпочтительно, после лечения, количество опухолей уменьшается на 5% или более относительно количества до лечения; более предпочтительно, количество опухолей уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно, уменьшается более чем на 75%. Количество опухолей может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами измерения. Количество опухолей может быть измерено путем подсчета опухолей видимых невооруженным глазом или при специфическом увеличении. Предпочтительно, специфическое увеличение составляет 2×, 3×, 4×, 5×, 10× или 50×.
[298] Лечение рака может приводить к уменьшению количества метастатических поражений в других тканях или органах, отдаленных от основного участка опухоли. Предпочтительно, после лечения количество метастатических поражений уменьшается на 5% или более относительно количества до лечения; более предпочтительно, количество метастатических поражений уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно, уменьшается более чем на 75%. Количество метастатических поражений может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами измерения. Количество метастатических поражений может быть измерено путем подсчета метастатических поражений, видимых невооруженным глазом или при специфическом увеличении. Предпочтительно, специфическое увеличение составляет 2×, 3×, 4×, 5×, 10× или 50×.
[299] Лечение рака может приводить к увеличению средней продолжительности выживания популяции пациентов, проходящих лечение, по сравнению с популяцией, получающей один только носитель. Предпочтительно, средняя продолжительность выживания увеличивается более чем на 30 дней; более предпочтительно, более чем на 60 дней; более предпочтительно, более чем на 90 дней; и наиболее предпочтительно, более чем на 120 дней. Увеличение средней продолжительности выживания в популяции может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами. Увеличение в средней продолжительности выживания в популяции может быть измерено, например, вычислением для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение в средней продолжительности выживания в популяции также может быть измерено, например, вычислением для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого раунда лечения активным соединением.
[300] Лечение рака может приводить к увеличению средней продолжительности выживания в популяции проходящих лечение по сравнению с популяцией не проходящих лечение пациентов. Предпочтительно, средняя продолжительность выживания увеличивается более чем на 30 дней; более предпочтительно, более чем на 60 дней; более предпочтительно, более чем на 90 дней; и наиболее предпочтительно, более чем на 120 дней. Увеличение средней продолжительности выживания популяции может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами. Увеличение средней продолжительности выживания популяции может быть измерено, например, вычислением для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение средней продолжительности выживания в популяции также может быть измерено, например, вычислением для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого раунда лечения активным соединением.
[301] Лечение рака может приводить к увеличению средней продолжительности выживания популяции пациентов проходящих лечение по сравнению с популяцией, получающей монотерапию с лекарственным агентом, который не является соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным соединением. Предпочтительно, средняя продолжительность выживания увеличивается более чем на 30 дней; более предпочтительно, более чем на 60 дней; более предпочтительно, более чем на 90 дней; и наиболее предпочтительно, более чем на 120 дней. Увеличение средней продолжительности выживания популяции может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами. Увеличение средней продолжительности выживания популяции может быть измерено, например, вычислением для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение средней продолжительности выживания популяции также может быть измерено, например, вычислением для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого раунда лечения активным соединением.
[302] Лечение рака может приводить уменьшению смертности в популяции пациентов проходящих лечение по сравнению с популяцией, получающей один только носитель. Лечение рака может приводить к уменьшению смертности в популяции пациентов проходящих лечение по сравнению с популяцией пациентов, не проходящих лечение. Лечение рака может приводить к уменьшению смертности в популяции пациентов проходящих лечение по сравнению с популяцией, получающей монотерапию с лекарственным агентом, которое не является соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным соединением. Предпочтительно, смертность уменьшается более чем на 2%; более предпочтительно, более чем на 5%; более предпочтительно, более чем на 10%; и наиболее предпочтительно, более чем на 25%. Снижение смертности в популяции пациентов проходящих лечение может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами. Снижение смертности в популяции может быть измерено, например, вычислением для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертельных случаев в единицу времени после начала лечения активным соединением. Снижение смертности в популяции также может быть измерено, например, вычислением для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертельных случаев в единицу времени после завершения первого раунда лечения активным соединением.
[303] Лечение рака может приводить к снижению скорости роста опухоли. Предпочтительно, после лечения, скорость роста опухоли уменьшается, по меньшей мере, на 5% относительно величины до лечения; более предпочтительно, скорость роста опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 75%. Скорость роста опухоли может быть измерена любыми воспроизводимыми средствами измерения. Скорость роста опухоли может быть измерена по изменению диаметра опухоли в единицу времени.
[304] Лечение рака может приводить к уменьшению возобновления роста опухоли. Предпочтительно, после лечения, возобновление роста опухоли составляет менее 5%; более предпочтительно, возобновление роста опухоли составляет менее 10%; более предпочтительно, менее 20%; более предпочтительно, менее 30%; более предпочтительно, менее 40%; более предпочтительно, менее 50%; еще более предпочтительно, менее 50%; и наиболее предпочтительно, менее 75%. Возобновление роста опухоли может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами измерения. Возобновление роста опухоли измеряют, например, путем измерения увеличения диаметра опухоли после предшествующего сокращения опухоли, последовавшего за лечением. На уменьшение в возобновлении роста опухоли указывает отсутствие повторного появления опухолей после прекращения лечения.
[305] Лечение или предотвращение нарушения пролиферации клеток может приводить к уменьшению скорости пролиферации клеток. Предпочтительно, после лечения, скорость пролиферации клеток уменьшается по меньшей мере на 5%; более предпочтительно, по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, по меньшей мере на 75%. Скорость пролиферации клеток может быть измерена любыми воспроизводимыми средствами измерения. Скорость пролиферации клеток измеряют, например, путем измерения количества делений клетки в образце ткани в единицу времени.
[306] Лечение или предотвращение нарушения пролиферации клеток может приводить к снижению доли пролиферирующих клеток. Предпочтительно, после лечения, доля пролиферирующих клеток уменьшается по меньшей мере на 5%; более предпочтительно, по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, по меньшей мере на 75%. Доля пролиферирующих клеток может быть измерена любыми воспроизводимыми средствами измерения. Предпочтительно, долю пролиферирующих клеток измеряют, например, определением количества делящихся клеток по отношению к количеству неделящихся клеток в образце ткани. Доля пролиферирующих клеток может быть эквивалентна митотическому индексу.
[307] Лечение или предотвращение нарушения пролиферации клеток может приводить к уменьшению размера области или зоны пролиферации клеток. Предпочтительно, после лечения размер области или зоны пролиферации клеток уменьшается по меньшей мере на 5% относительно ее размера до лечения; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 75%. Размер области или зоны пролиферации клеток может быть измерен любыми воспроизводимыми средствами измерения. Размер области или зоны пролиферации клеток может быть измерен как диаметр или ширина области или зоны пролиферации клеток.
[308] Лечение или предотвращение нарушения пролиферации клеток может приводить к уменьшению количества или доли клеток, имеющих патологический вид или морфологию. Предпочтительно, после лечения, количество клеток, имеющих патологическую морфологию, уменьшается по меньшей мере на 5% относительно их числа до лечения; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 75%. Патологический вид клеток или морфология могут быть измерены любыми воспроизводимыми средствами измерения. Патологическая клеточная морфология может быть измерена при помощи микроскопии, например, с применением инвертационного микроскопа для культуры тканей. Патологическая клеточная морфология может принимать форму ядерного плейоморфизма.
[309] Как применено в настоящем описании, термин «селективно» обозначает тенденцию встречаться с большей частотой в одной популяции, чем в другой популяции. Сравниваемые популяции могут быть популяциями клеток. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват действует селективно на раковые или предраковые клетки, но не на нормальные клетки. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват, действует селективно так, что модулирует одну молекулярную мишень (например, целевую метилтрансферазу белка), но не значительно модулирует другую молекулярную мишень (например, нецелевая метилтрансфераза белка). Настоящее изобретение также описывает способ селективного ингибирования активности фермента, такого как метилтрансфераза белка. Предпочтительно, событие происходит селективно в популяции А относительно популяции B, если оно происходит более чем в два раза чаще в популяции А по сравнению с популяцией B. Событие происходит селективно, если оно происходит более чем в пять раз чаще в популяции A. Событие происходит селективно, если оно встречается более чем в десять раз чаще в популяции A; более предпочтительно, более чем в пятьдесят раз; еще более предпочтительно, более чем в 100 раз; и наиболее предпочтительно, более чем в 1000 раз чаще в популяции А по сравнению с популяцией B. Например, будет считаться, что отмирание клеток происходит селективно в раковых клетках, если он происходит более чем в два раза чаще в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками.
[310] Композиция по настоящему изобретению, например, композиция, включающая любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов, таких как преднизон, может модулировать активность молекулярной мишени (например, целевой метилтрансферазы белка). Модуляция относится к стимулированию или ингибированию активности молекулярной мишени. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват модулирует активность молекулярной мишени, если оно стимулирует или ингибирует активность молекулярной мишени по меньшей мере 2-кратно относительно активности молекулярной мишени в тех же условиях, но только в отсутствие указанного соединения. Более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват модулирует активность молекулярной мишени, если оно стимулирует или ингибирует активность молекулярной мишени по меньшей мере 5-кратно, по меньшей мере 10-кратно, по меньшей мере 20-кратно, по меньшей мере 50-кратно, по меньшей мере 100-кратно относительно активности молекулярной мишени в тех же условиях, но только в отсутствие указанного соединения. Активность молекулярной мишени может быть измерена любыми воспроизводимыми средствами. Активность молекулярной мишени может быть измерена in vitro или in vivo. Например, активность молекулярной мишени может быть измерена in vitro анализом ферментативной активности или анализом связывания ДНК, или активность молекулярной мишени может быть измерена in vivo путем оценки экспрессии репортерного гена.
[311] Композиция по настоящему изобретению не значительно модулирует активность молекулярной мишени, если добавление соединения не стимулирует или ингибирует активность молекулярной мишени больше чем на 10% относительно активности молекулярной мишени в тех же условиях, но в отсутствии указанного соединения.
[312] Как применено в настоящем описании, термин «избирательный в отношении изоферментов» обозначает предпочтительное ингибирование или стимулирование первой изоформы фермента по сравнению со второй изоформой фермента (например, предпочтительное ингибирование или стимулирование изофермента альфа метилтрансферазы белка по сравнению с изоферментом бета-метилтрансферазы белка). Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват демонстрирует минимум четырехкратную разницу, предпочтительно, десятикратную разницу, более предпочтительно, пятидесятикратную разницу в дозировке, необходимой для достижения биологического эффекта. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват демонстрирует эту разницу в диапазоне ингибирования, и разница иллюстрируется при IC50, т.е. 50%-ом ингибировании для представляющей интерес молекулярной мишени.
[313] Применение композиции по настоящему изобретению к клетке или нуждающемуся в этом пациенту может приводить к модуляции (т.е. стимулированию или ингибированию) активности метилтрансферазы интересующего белка.
[314] Применение соединения по настоящему изобретению, например, композиции, включающей любое соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов, таких как преднизон, к клетке или нуждающемуся в этом пациенту приводит к модуляции (т.е. стимулированию или ингибированию) активности внутриклеточной мишени (например, субстрата). Несколько внутриклеточных мишеней могут модулироваться соединениями по настоящему изобретению, включая без ограничения метилтрансферазу белка.
[315] Активирование относится к приведению композиции вещества (например, белка или нуклеиновой кислоты) в состояние, подходящее для выполнения желаемой биологической функции. Композиция вещества, способного к активизации, также имеет неактивизированное состояние. Активизированная композиция вещества может иметь ингибирующую или стимулирующую биологическую функцию или обе.
[316] Повышение относится к увеличению в желаемой биологической активности композиции вещества (например, белка или нуклеиновой кислоты). Повышение может происходить через увеличение концентрации композиции вещества.
[317] Как применено в настоящем описании, «путь контрольных точек клеточного цикла» относится к биохимическому пути, который вовлечен в модуляцию контрольных точек клеточного цикла. Путь контрольных точек клеточного цикла может обладать стимулирующим или ингибирующим эффектом или обоими на одну или более функций, включая путь контрольных точек клеточного цикла. Путь контрольных точек клеточного цикла состоит по меньшей мере из двух композиций вещества, предпочтительно, белков, обе из которых способствуют модуляции контрольных точек клеточного цикла. Путь контрольных точек клеточного цикла может быть активизирован посредством активации одного или более участников пути контрольных точек клеточного цикла. Предпочтительно, путь контрольных точек клеточного цикла является биохимическим сигнальным путем.
[318] Как применено в настоящем описании, «регулятор контрольных точек клеточного цикла» относится к композиции вещества, которая может функционировать, по меньшей мере, частично, в модуляции контрольных точек клеточного цикла. Регулятор контрольных точек клеточного цикла может иметь стимулирующий или ингибиторный эффекты или оба на один или более функций, включая контрольные точки клеточного цикла. Регулятор контрольных точек клеточного цикла может быть белком или не белком.
[319] Лечение рака или нарушения пролиферации клеток может приводить к отмиранию клеток и, предпочтительно, отмирание клеток приводит к уменьшению количества клеток в популяции, по меньшей мере, на 10%. Более предпочтительно, отмирание клеток обозначает уменьшение по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 50%; наиболее предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 75%. Количество клеток в популяции может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами. Число клеток в популяции может быть измерено активируемой флюоресценцией сортировкой клеток (FACS), иммунофлуоресцентной микроскопией и световой микроскопией. Способы измерения отмирания клеток показаны в Li et al., Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8, 2003. В одном аспекте тмирание клеток происходит путем апоптоза.
[320] Предпочтительно, эффективное количество композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата не является значимо цитотоксическим для нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не является значимо цитотоксическим для нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не вызывает отмирание клеток в количестве более 10% нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не значительно влияет на жизнеспособность нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не вызывает отмирание клеток в количестве более, чем 10% нормальных клеток. В одном аспекте отмирание клеток происходит путем апоптоза.
[321] Приведение композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата в контакт с клеткой может вызвать или активизировать отмирание клеток селективно для раковых клеток. Введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата может вызывать или активизировать отмирание клеток выборочно для раковых клеток. Приведение композиции по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата в контакт с клеткой может вызвать отмирание клеток селективно для одной или более клеток, подверженных нарушению пролиферации клеток. Предпочтительно, введение нуждающемуся в этом пациенту композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата вызывает отмирание клеток селективно для одной или более клеток, подверженных нарушению пролиферации клеток.
[322] Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рака путем введения композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата нуждающемуся в этом пациенту, где введение композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата приводит к одному или более из следующих: профилактика пролиферации раковых клеток путем накопления клеток в одной или более фаз клеточного цикла (например, G1, G1/S, G2/M) или инициация старения клеток или ускорение дифференцирования опухолевой клетки; ускорение отмирания раковых клеток через цитотоксичность, некроз или апоптоз, без существенного количества отмирающих нормальных клеток, противоопухолевая активность у животных с терапевтическим индексом по меньшей мере 2. Как применено в настоящем описании «терапевтический индекс» равен максимальной переносимой дозой, деленной на эффективную дозу.
[323] Специалист в области техники может обратиться к текстам справочного характера за подробным описанием известных способов, рассмотренных в настоящем описании или эквивалентных способов. Эти тексты включают Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3е издание), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Нью-Йорк (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, Нью-Йорк; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18е издание (1990). К этим текстам можно, конечно, также обращаться при получении или применении аспекта настоящего изобретения.
Пример 1: Синтез N-(4,6-диметил-2-oxo-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид
Соединение 44
[324] Стадия 1: Синтез 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты
[325] К перемешиваемому раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (100 г, 552 ммоль) в концентрированной H2SO4 (400 мл) 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (88 г, 308 ммоль) добавляли по частям при комнатной температуре, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на ледяную воду, образующийся твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме, чтобы получить желаемое соединение в виде твердого вещества (140 г, 98%). Выделенное соединение переносили непосредственно на следующую стадию. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,31 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 2,43 (c, 3H).
[326] Стадия 2: Синтез метил 5-бром-2-метил-3-нитробензоата
[327] К перемешиваемому раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (285 г, 1105 ммоль) в ДМФА (2,8 л) при комнатной температуре добавляли карбонат натрия (468 г, 4415 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (626,6 г, 4415 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 8 ч. После завершения (проверяли посредством ТСХ) реакционную смесь фильтровали (чтобы удалить карбонат натрия) и промывали этилацетатом (1 л ×3). Объединенный фильтрат промывали водой (3 л ×5), и водную фазу извлекали обратно этилацетатом (1 л ×3). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, чтобы получить приведенное в названии соединение в виде твердого вещества (290 г, выход 97%). Выделенное соединение переносили непосредственно на следующую стадию. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,17 (c, 1H), 7,91 (c, 1H), 3,96 (c, 3H), 2,59 (c, 3H).
[328] Стадия 3: Синтез метил 3-амино-5-бром-2-метилбензоата
[329] К перемешиваемому раствору метил 5-бром-2-метил-3-нитробензоата (290 г, 1058 ммоль) в этиловом спирте (1,5 л) добавляли водный хлорид аммония (283 г, 5290 ммоль, растворенный в 1,5 л воды). Полученную смесь перемешивали при 80°С, к ней добавляли по частям железный порошок (472 г, 8451 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. После завершения, как определено по ТСХ, реакционную смесь в горячем состоянии фильтровали через celite®, и слой целита промывали метанолом (5 л) с последующим промыванием 30% MeOH в ДХМ (5 л). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, полученный остаток разбавляли водным раствором (2 л) бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (5 л ×3). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить соединение, приведенное в названии, в виде твердого вещества (220 г, 85%). Соединение переносили непосредственно на следующую стадию. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,37 (c, 1H), 6,92 (c, 1H), 3,94 (c, 3H), 3,80 (шир.c, 2H), 2,31 (c, 3H).
[330] Стадия 4: Синтез метил 5-бром-2-метил-3-(тетрагидро- 2H-пиран-4-ил)амино)бензоата
[331] К перемешиваемому раствору метил 3-амино-5-бром-2-метилбензоата (15 г, 61,5 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3)-она (9,2 г, 92 ммоль) в дихлорэтане (300 мл) добавляли уксусную кислоту (22 г, 369 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли натрия триацетоксиборгидрид (39 г, 184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции, как определено по ТСХ, водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь до получения pH 7-8. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырьевое соединение очищали колоночной хроматографией (силикагель с отверстиями 100-200 меш), элюируя смесью этилацетат:гексан, чтобы получить желаемое соединение в виде твердого вещества (14 г, 69%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,01 (c, 1H), 6,98 (c, 1H), 5,00 (д, 1H, J=7,6 Гц), 3,84-3,87 (м, 2H), 3,79 (c, 3H), 3,54-3,56 (м, 1H), 3,43 (т, 2H, J=12 Гц), 2,14 (c, 3H), 1,81-1,84 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 2H).
[332] Стадия 5: Синтез метил 5-бром-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата
[333] К перемешиваемому раствору метил 5-бром-2-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензоата (14 г, 42,7 ммоль) в дихлорэтане (150 мл) добавляли уксусный альдегид (3,75 г, 85,2 ммоль) и уксусную кислоту (15,3 г, 256 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (27 г, 128 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, как определено по ТСХ, водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь до достижения pH 7-8. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырьевое соединение очищали колоночной хроматографией (силикагель с отверстиями 100-200 меш), элюируя смесью этилацетат:гексан, чтобы получить желаемое соединение в виде вязкой жидкости (14 г, 93%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,62 (c, 1H), 7,52 (c, 1H), 3,80 (шир.c, 5Н), 3,31 (т, 2H), 2,97-3,05 (м, 2H), 2,87-2,96 (м, 1H), 2,38 (c, 3H), 1,52-1,61 (м, 2H), 1,37-1,50 (м, 2H), 0,87 (т, 3H, Гц J=6,8).
[334] Стадия 6: Синтез 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамида
[335] К перемешиваемому раствору 5-бром-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензоата (14 г, 39,4 ммоль) в этиловом спирте (100 мл) добавляли водный NaOH (2,36 г, 59,2 ммоль в воде на 25 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции, как определено по ТСХ, растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток подкисляли 1 н. HCl до достижения pH 7, и затем добавляли водный раствор лимонной кислоты до достижения pH 5-6. Водный слой экстрагировали 10% MeOH в ДХМ (200 мл ×3), объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить соответствующую кислоту (14 г, 100%).
[336] Вышеуказанную кислоту (14 г, 40,9 ммоль) затем растворяли в ДМСО (70 мл) и добавляли к ней 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-он (12,4 г, 81,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли PYBOP (31,9 г, 61,4 ммоль), и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции, как определено по ТСХ, реакционную смесь выливали на ледяную воду (700 мл), перемешивали в течение 30 минут, и образующийся твердый осадок собирали путем фильтрации, промывали водой (500 мл) и высушивали на воздухе. Полученное твердое вещество перемешивали с ацетонитрилом (75 мл ×2), фильтровали и высушивали на воздухе. Полученное твердое вещество снова перемешивали с 5% MeOH в ДХМ (100 мл), фильтровали и высушивали полностью в вакууме, чтобы получить приведенное в названии соединение в виде твердого вещества (14 г, 74%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,47 (c, 1H), 8,23 (т, 1H), 7,30 (c, 1H), 7,08 (c, 1H), 5,85 (c, 1H), 4,23 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,81 (д, 2H, J=10,4 Гц), 3,20-3,26 (м, 2H), 3,00-3,07 (м, 1H), 2,91-2,96 (м, 2H), 2,18 (c, 3H), 2,14 (c, 3H), 2,10 (c, 3H), 1,58-1,60 (м, 2H), 1,45-1,50 (м, 2H), 0,78 (т, 3H, J=6,8 Гц),
[337] Стадия 7: Синтез N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамида
[338] К перемешиваемому раствору 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран- 4-ил)амино)-2-метилбензамида (14 г, 29,5 ммоль) в смеси диоксан/вода (70 мл/14 мл) добавляли 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)бензил)морфолин (13,4 г, 44,2 ммоль) с последующим добавлением Na2CO3 (11,2 г, 106,1 ммоль). Раствор продували аргоном в течение 15 минут, и затем добавляли Pd(PPh3)4 (3,40 г, 2,94 ммоль), и раствор снова продували аргоном в течение дополнительных 10 минут. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. После завершения (проверяли посредством ТСХ), реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 10%-ым MeOH/ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырьевое соединение очищали колоночной хроматографией (силикагель с отверстиями 100-200 меш), элюируя смесью метанол:ДХМ с получением приведенного в названии соединения в виде твердого вещества (12 г, 71%). Аналитические данные: ЖХМС: 573,35 (m+1)+; ВЭЖХ: 99,5% (254 нм) (Rt; 3,999; Способ: Колонка: ODS-A YMC 150 мм × 4,6 мм × 5 мкм; Мобильная фаза: A; 0,05% ТФА в воде/B; 0,05% ТФА в ацетонитриле; Вводимый объем: 10 мкл, температура колонки: 30°С; Объемная скорость потока: 1,4 мл/мин; Градиент: от 5% B до 95% B за 8 мин, задержка в течение 1,5 минут, 9,51-12 мин 5% B); lH-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,46 (c, 1H), 8,19 (т, 1H), 7,57 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,36-7,39 (м, 3H), 7,21 (c, 1H), 5,85 (c, 1H), 4,28 (д, 2H, J=2,8 Гц), 3,82 (д, 2H, J=9,6 Гц), 3,57 (шир.c, 4H), 3,48 (c, 2H), 3,24 (т, 2H, J=10,8 Гц), 3,07-3,09 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 2,36 (м, 4H), 2,24 (c, 3H), 2,20 (c, 3H), 2,10 (c, 3H), 1,64-1,67 (м, 2H), 1,51-1,53 (м, 2H), 0,83 (т, 3H, J=6,4 Гц).
[339] Стадия 8: Синтез N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамида трихлоргидрата
[340] N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид (12 г, 21,0 ммоль) растворяли в метаноловом растворе HCl (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Через три часа перемешивания реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перемешивали с эфиром (100 мл × 2), чтобы получить желаемую соль в виде твердого вещества (11 г, 77%). Аналитические данные три-HCl соли: ЖХМС: 573,40 (m+1)+; ВЭЖХ: 99,1% (254 нм) (Rt; 3,961; Способ: Колонка: ODS-A YMC 150 мм × 4,6 мм × 5 мкм; Мобильная фаза: A; 0,05% ТФА в воде/B; 0,05% ТФА в ацетонитриле; Вводимый объем: 10 мкл, температура колонки: 30°С; Объемная скорость потока: 1,4 мл/мин; Градиент: от 5% B до 95% B за 8 минут, задержка в течение 1,5 минуты, 9,51-12 минут 5% B); lH-ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,92 (шир.c, 1H,) 7,80 (c, 1H), 7,77 (д, 2H, J=8 Гц), 7,63 (c, 1H), 7,61 (c, 1H), 6,30 (c, 1H), 4,48 (c, 2H), 4,42 (c, 2H), 4,09-4,11 (м, 4H), 3,95-3,97 (м, 2H), 3,77 (т, 3H, J=10,4 Гц), 3,44-3,47 (м, 3H), 3,24-3,32 (м, 3H), 2,42 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 2,26 (c, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,04 (т, 3H, J=6,8 Гц).
Пример 2: Комбинированная терапия с соединением 44 и компонентами CHOP
[341] Клеточные линии лимфомы человека WSU-DLCL2 (DSMZ; ACC 575), OCI-Ly19 (DSMZ; ACC 528), RL (ATCC; CRL-2261) получали из указанных источников и поддерживали в питательной среде RPMI-1640, обогащенной 10%-ой фетальной бычьей сыворотки и 2 мМ глутамином. Клетки культивировали в колбах для выращивания культуры тканей в увлажненном термостате при 37°С в атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха.
[342] Эффект комбинированной терапии соединением 44 с каждым из компонентов CHOP (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизолон) по отдельности на жизнеспособность раковой клетки исследовали in vitro. План дозировки изображен на Фиг. 1A. Клетки лимфомы человека WSU-DLCL2 обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 44. Через 4 дня комбинацию увеличивающихся концентраций соединения 44 и каждого из компонентов CHOP вводили к клеткам. Через 4 дня жизнеспособность клеток определяли с применением реагента от Guava ViaCount от Millipore и анализа проточной цитометрией. Процент жизнеспособных клеток для каждого образца нормализовали по проценту жизнеспособных клеток для ДМСО-обработанных образцов внутри каждой группы концентраций соединения 44.
[343] Клетки, обработанные соединением 44 и компонентами CHOP в отдельности показывали снижение в жизнеспособности клеток. Клетки, обработанные соединением 44 с мафосфамидом (метаболит циклофосфамида) (Фиг. 2A) и доксорубицином (Фиг. 2B) не демонстрировали снижения жизнеспособности клеток при увеличивающихся концентрациях мафосфамида или доксорубицина. Комбинированная терапия с соединением 44 с винкристином (Фиг. 2С) показывала снижение жизнеспособности клеток при самой высокой концентрации соединения 44. Важно, что комбинированная терапия с применением соединения 44 и преднизолона (метаболит преднизона) (Фиг. 2D) показывала синергическое снижение жизнеспособности клеток при 2 самых высоких дозах соединения 44 и при всех дозах преднизолона.
Пример 3: Синергические эффекты комбинированной терапии соединением 44 и преднизолоном зависят от режима дозировки
[344] Чтобы исследовать роль выбора времени для введения соединения 44 и преднизолона на жизнеспособность клеток, клетки WSU-DLCL2 обрабатывали при различных режимах дозирования, как изображено на Фиг. 1. Жизнеспособность клеток определяли по окрашиванию реагентом Guava ViaCount от Millipore и затем анализировали проточной цитометрией.
[345] Введение соединения 44 до совместного введения соединения 44 и преднизолона приводило к снижению жизнеспособностью клеток (Фиг. 3A). Клетки обрабатывали так, как изображено на Фиг. 1A. Жизнеспособность клеток нормализовали по образцу ДМСО/ДМСО, таким образом выявляя эффект обработки соединением 44 в отдельности. Увеличение концентраций соединения 44 приводило к уменьшению роста клеток. Важно, что увеличение концентраций преднизолона в комбинации с соединением 44 приводило к дополнительному уменьшению роста клеток по сравнению с обработкой клеток соединением 44 или преднизолоном независимым образом в качестве единственных агентов. Поэтому комбинированная терапия с соединением 44 и преднизолоном, в которой соединение 44 вводят первым, вызывает синергический эффект снижения жизнеспособности раковых клеток.
[346] Введение соединения 44 до введения преднизолона приводило с снижению жизнеспособности клеток (Фиг. 3B). Клетки обрабатывали так, как изображено на Фиг. 1B. Жизнеспособность клеток нормализовали по ДМСО-обработанному образцу для каждой группы концентрации соединения 44. Обработка увеличивающимися концентрациями преднизолона в качестве единственного агента после предшествующего введения соединения 44 также приводила к дополнительному снижению жизнеспособности клеток по сравнению с клетками, обработанными одним только преднизолоном, таким образом демонстрируя синергический эффект комбинированной терапии соединением 44 и преднизолоном.
[347] Введение преднизона до совместного введения соединения 44 и преднизолона не снижало жизнеспособность клеток (Фиг. 3С). Клетки обрабатывали так, как изображено на Фиг. 1С. Жизнеспособность клеток нормализовали по ДМСО-обработанному образцу для каждой группы концентрации соединения 44. Эти результаты продемонстрировали, что введение преднизолона до обработки композицией, включающей соединение 44 и преднизолон, не вызывало синергический эффект на жизнеспособность клеток.
[348] Эти данные ясно показывают, что комбинированная терапия с соединением 44 и преднизолоном снижает жизнеспособность раковых клеток или вызывает отмирание раковых клеток. Специфически, комбинированная терапия, в которой клетки обрабатывают соединением 44 до обработки преднизолоном или комбинацией преднизолона и соединения 44, приводит в результате к синергическому эффекту на жизнеспособность клеток, где снижение жизнеспособности клеток больше, чем снижение, вызываемое обработкой или преднизолоном, или соединением 44 в качестве единственных агентов.
Пример 4: Синергия соединения 44 и преднизолона зависит от мутации EZH2
[349] Различные линии раковых клеток лимфомы человека, содержащие различные мутации EZH2, анализировали на их чувствительность к соединению 44 и преднизолону. Клетки обрабатывали с такими режимами дозирования, которые продемонстрированы на Фиг. 1A, где клетки сначала обрабатывают соединением 44, а затем через 4 дня обрабатывают комбинацией соединения 44 и преднизолона. Жизнеспособность клеток определяли через 4 дня с применением реагента Guava ViaCount от Millipore и анализа проточной цитометрии. Процент жизнеспособности клеток нормализовали по проценту ДМСО-обработанного образца.
[350] Клетки лимфомы, экспрессирующие дикий тип (WT) EZH2, клеточная линия OCI-LY19 устойчивы к обработке ингибиторами EZH2. Соответственно, обработка увеличивающимися концентрациями соединения 44 не влияет на жизнеспособность клеток. Увеличение концентраций преднизолона не имеет дополнительного или синергического эффекта на жизнеспособность клеток (Фиг. 4A).
[351] Клетки WSU-DLCL2, содержащие мутацию Y641F, чувствительны к обработке ингибиторами EZH2, что доказано снижением жизнеспособности клеток при увеличивающихся концентрациях соединения 44 при его применении в качестве единственного агента. Кроме того, при обработке в комбинации с преднизолоном, клетки демонстрируют сниженную жизнеспособность клеток (Фиг. 4B).
[352] Клетки RL содержат мутацию Y641N и устойчивы к обработке ингибитором EZH2. Введение увеличивающихся концентраций соединения 44 в отдельности не приводит к снижению жизнеспособности клеток. Однако, совместное введение соединения 44 с преднизолоном приводило к синергическому эффекту, где снижение жизнеспособности клеток было больше, чем снижение, наблюдаемое при введении соединения 44 и преднизолона в качестве единственных агентов (Фиг. 4С).
[353] Взятые вместе, эти результаты указывают на то, что комбинированная терапия с соединением 44 и преднизолоном может давать синергический эффект в снижении жизнеспособности раковых клеток и увеличении отмирания раковых клеток, которые экспрессируют мутант EZH2. Кроме того, клетки, которые устойчивы к обоим лекарственным агентам, соединению 44 и преднизолону, при их применении в качестве единственных агентов, становятся чувствительными к обработке комбинацией, и жизнеспособность клеток снижается.
Пример 5: Фармакокинетический анализ совместного введения соединения 44 и компонентов CHOP in vivo
[354] Фармакокинетический анализ соединения 44 в комбинации с каждыми из компонент CHOP (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизолон) проводили, чтобы определить поглощение или распределение соединения 44 in vivo. Мужские особи BALB/c в возрасте между 8-12 неделями и весящие 20-40 г получали из In vivo, Бенгалуру, Индия. Животным вводили один из компонент CHOP в качестве единственного агента или в комбинации с соединением 44. Циклофосфамид вводили интраперитонеальной инъекцией в дозе 30 мг/кг. Винкристин вводили внутривенной инъекцией в дозе 0,375 мг/кг. Доксорубицин вводили внутривенной инъекцией в дозе 2,475 мг/кг. Преднизолон вводили пероральным путем в дозе 0,15 мг/кг. Соединение 44 вводили в дозе 225 мг/кг пероральным путем. Образцы плазмы крови отбирали в различные моменты времени в течение 24-часового периода после введения.
[355] Процедура экстракции для плазмы исследуемых образцов или стандартных образцов с добавлением плазмы для калибровки была одинаковой: 25 мкл образца либо исследуемого образца, либо меченого стандартного образца для калибровки добавляли в отдельные предварительно меченные микроцентрифужные стаканы. Затем, объем 100 мкл IS (Glipizide, 500 нг/мл), полученный в ACN добавляли в микроцентрифужные стаканы, кроме контрольных образцов, в которые добавляли ацетонитрил, и перемешивали на вортексе в течение 5 минут. Образцы центрифугировали в течение 10 минут при скорости 15000 оборотов в минуту (20600 g) при 4°С. После центрифугирования, 100 мкл надосадочного раствора отбирали из каждого центрифужного стакана и переносили во вставочные флаконы. Эти флаконы загружали в автоматической дозатор для анализа ЖХ/МС/МС. Калибровочные стандарты получали путем добавления 10 мкл анализируемого вещества (соединение 44, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) в 190 мкл чистой плазмы мыши.
[356] Модуль анализа без учета компартментов в WinNonlin® (версия 5.2) применяли для оценки фармакокинетических параметров. Области под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) вычисляли по линейному правилу трапеций. Отношение (AUCcombo/AUCsingle) для AUC в комбинированной терапии соединением 44 с каждым компонентом CHOP (AUCcombo) к AUC каждого компонента CHOP в отдельности (AUCsingle) и указанная схожая биодоступность при введении компонентов CHOP по отдельности или с соединением 44.
Пример 6: Анализ комбинированной терапии соединения 44 и CHOP в моделях ксенотрансплантата мыши
Мыши
[357] Женские особи мышей Fox Chase SCID® (CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River Laboratories) или бестимусные мыши (Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu, Charles River Laboratories) были в возрасте 8 недель и имели диапазон веса тел (BW) 16,0-21,1 г в день 1 исследования. Животным давали ad libitum воду (обратный осмос 1 промилле Cl) и корм NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®, состоящий на 18,0% из неочищенного белка, 5,0% неочищенного жира и 5,0% неочищенного волокна. Мышей размещали на подложке Enrich-o’cobsTM в статических микроизоляторах с 12-часовым световым циклом при 20-22°С (68-72°F) и влажности 40-60%. Все процедуры соответствуют рекомендациям Guide for Care and Use of Laboratory Animals относительно принуждения, бережливости, операций, регулирования корма и жидкостей и ветеринарной заботы.
Культура опухолевых клеток
[358] Клеточные линии лимфомы человека получали из различных источников (ATCC, DSMZ) и поддерживали в Пьемонте в виде суспензионных культур в питательной среде RPMI-1640, содержащей 100 единиц/мл натриевой соли пенициллина G, 100 г/мл стрептомицина и 25 г/мл гентамицина. Питательную среду обогащали 10%-ой фетальной бычьей сыворотки и 2 мМ глутамином. Клетки культивировали в колбах для выращивания культуры тканей в увлажненном термостате при 37°С в атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха.
In vivo имплантация опухоли
[359] Клеточные линии лимфомы человека собирали во время середины фазы логарифмического роста и повторно суспендировали в PBS с 50% Matrigel™ (BD Biosciences). Каждая мышь получала 1×107 клеток (0,2 мл клеточной суспензии) подкожно в правый бок. Опухоли измеряли циркулем в двух направлениях, чтобы наблюдать рост, когда средний объем приближался к желаемому диапазону 80-120 мм3. Размер опухоли в мм3 вычисляли по:
где w = ширина и l = длина опухоли в мм. Масса опухоли может быть оценена, учитывая то, что 1 мг эквивалентен 1 мм3 объема опухоли. Через 10-30 дней (в зависимости от примененной клеточной линии) мышей с опухолями 108-126 мм3 сортировали в группы лечения со средними объемами опухоли 117-119 мм3.
Испытательные продукты
[360] Соединения формулы (IIa) хранили при комнатной температуре и защищали от света. В каждый день обработки получали свежие композиции соединения путем суспендирования порошков в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе натрия (NaCMC) и 0,1% Tween® 80 в деминерализованной воде. Носитель соединения 44, 0,5% NaCMC и 0,1% Tween® 80 в деминерализованной воде применяли для лечения контрольных групп с теми же самыми режимами. Композиции хранили в темноте при 4°С до введения.
[361] Несколько химиотерапевтических агентов вводили параллельно с соединениями Epizyme. Циклофосфамид (Baxter, партия № 016591) разбавляли до 20 мг/мл стерильным солевым раствором и хранили при 4°С. Свежий раствор для дозирования получали для каждой дозы разведением солевым раствором. Доксорубицин (Doxorubicin Meiji®, Meiji Pharmaceutical Co. Ltd., 1 мг/мл) хранили при 4°С и разбавляли солевым раствором в каждый день введения. Винкристин (Hospira, Inc., 1 мг/мл) разбавляли солевым раствором в каждый день введения. Преднизон (Boehringer Ingelheim GmbH, 1 мг/мл) разбавляли PBS в начале каждого 5-дневного цикла дозирования.
Режим введения
[362] Мышей обрабатывали дозами соединений в пределах от 75 до 600 мг/кг и с режимами TID (3 раза в день каждые 8 ч), BID (два раза в день каждые 12 ч) или QD (один раз в день) для различного количества дней перорально с искуственным питанием или путем внутривенных, интраперитонеальных или подкожных инъекций. Каждую дозу вводили в объеме 0,2 мл/20 г мыши (10 мл/кг) и регулировали по последней зарегистрированной массе индивидуального животного. Максимальная длительность обработки составляла 28 дней.
Медианный объем опухоли (MTV) и анализ ингибирования роста опухоли (TGI)
[363] Эффективность лечения обработки определяли в последний день лечения. MTV (n), медианный объем опухоли для количества животных, n, оцениваемый в последний день, определяли для каждой группы. Ингибирование роста опухоли в процентах (% TGI) может быть определено несколькими путями. Во-первых, различие между MTV (n) обозначенной контрольной группой и MTV (n) группы с лечением лекарственным агентом выражено в виде процентной доли MTV (n) контрольной группы:
[364] Другим способом вычислить % TGI является взятие в расчет изменения размера опухоли со дня 1 до дня n, где n является последним днем лечения.
Анализ задержки роста опухолей
[365] Альтернативно, мышей оставляли в живых после последнего дня лечения для анализа задержки роста опухоли. Опухоли измеряли циркулем два раза в неделю, и каждое подопытное животное подвергали эвтаназии, когда его опухоль достигла конечного объема 2000 мм3 или в предварительно установленный последний день исследования, что наступало раньше. Время до конца исследования (TTE) для каждой мыши вычисляли из следующего уравнения:
где b представляет собой точку пересечения, и m - угол наклона прямой, полученной линейной регрессией log-трансформированных данных роста опухоли. Наборы данных были составлены из первого наблюдения, которое превышало конечный объем и три последовательных наблюдения, которые непосредственно предшествовали достижению конечного объема. Животным, у которых не достигался конечный объем, присваивали значение TTE, равное последнему дню (предварительно определенному) исследования. Любому животному, смерть которого классифицировалась как асоциированная с лечением (TR), присваивали значение TTE, равное дню смерти. Любое животное, смерть которого классифицировалась как неассоциированная с лечением (NTR), исключали из вычислений TTE и всех последующих исследований.
[366] Способ лечения определяли из задержки роста опухоли (TGD), определяемой как увеличение в медианном TTE в группе лечения по сравнению с контрольной группой:
выраженное в днях или в виде процентной доли от среднего TTE контрольной группы:
где:
T = медианное TTE для группы лечения
С = медианное TTE для контрольной группы
Токсичность
[367] Животных ежедневно взвешивали в течение дней 1-5, и затем дважды еженедельно до завершения исследования. Мышей часто обследовали на явные признаки любого неблагоприятного побочного эффекта лечения, которые регистрировали. Приемлемую токсичность для максимальной переносимой дозы (MTD) определяли как среднюю в группе потерю BW менее 20% во время теста, и не более 10% летальности в результате TR смертельных случаев. Смерть классифицировали как TR, если она имела отношение к побочным эффектам лечения, о чем свидетельствовали клинические признаки и/или вскрытие, или по неизвестным причинам во время периода дозирования. Смерть классифицировали как NTR, если были свидетельства того, что смерть не была связана с побочными эффектами лечения. Смертельные случаи NTR во время интервала дозирования, как правило, категоризировались как NTRa (из-за случайности или ошибки человека) или NTRm (из-за подтвержденного вскрытием распространения опухоли инвазией и/или метастазом). Животные, принимавшие лечение пероральным путем, которые умирают по неизвестным причинам во время периода дозирования, могут быть классифицированы как NTRu, когда общая картина в группе и вскрытие не поддерживают по классификации вариант TR, а выявить ошибку в дозировании невозможно.
Осуществление отбора образцов
[368] В некоторые дни во время исследования у мышей отбирали образцы предопределенным способом. Осуществление отбора образцов включало нетерминальный выпуск крови (0,25 мл) и челюстной вены без анестезии и полнообъемный забор крови через терминальную кардиальную пункцию под анестезией CO2. Образцы крови перерабатывали с получением плазмы с K2-ЭДТА в качестве антикоагулянта. Образцы плазмы замораживали при -80°С и хранили до биоанализа уровней соединений.
[369] Опухоли собирали у указанных мышей в условиях без РНКазы и делили пополам. Слой толщиной 2 мм из одной половины каждой опухоли фиксировали в формалине на 24 часа и переносили в 70%-ый этанол. Фиксированные опухолевые ткани заливали парафином. Оставшиеся опухолевые ткани из каждого животного быстро замораживали в жидком N2 и измельчали в ступке с пестиком.
[370] У указанных мышей отбирали образцы суррогатных тканей, включая селезенку, кожу, костный мозг и усы. Каждую ткань отделяли фиксировали и/или быстро замораживали.
Статистические и графические исследования
[371] Все статистические и графические исследования проводили при помощи Prism 3.03 (GraphPad) для Windows. Применяли несколько способов анализа. Медианные объемы опухолей D29 сравнивали тестом Краскела-Уоллиса и апостериорным критерием множественного сравнения Данна. Эти тесты проводили три раза.
[372] Двусторонние статистические анализы проводили при P=0,05. Prism выдает результаты как незначимые (ns) при P>0,05, значимые (символизируется «*») при 0,01<P<0,05, сильно значимые («**») при 0,001<P<0,01 и весьма значимые («***») при P>0,001.
[373] Чтобы протестировать статистическую значимость различий между контрольной группой и группой с лечением по всему периоду лечения применяли либо тест повторных измерений ANOVA с последующим апостериорным критерием множественных сравнений Даннета, либо двухфакторный дисперсионный анализ.
[374] Для графический представлений создавали диаграмму «коробки с усами», чтобы показать распределение индивидуальных объемов опухолей в каждой группе. Коробка представляет наблюдения в диапазоне квантилей 25-75, горизонтальная линия соответствует значению медианы, и «усы» показывают максимальные и минимальные значения. Медиана или среднее значение (±SEM) объема опухолей изображали в виде графика полулогарифмических или прямоугольных координатах как функцию от времени. Среднее значение изменения BW в группе во время исследования откладывали на графике как процентное изменение ±SEM от D1.
[375] Точечный график создавали, чтобы показать значения TTE по группам. TTE график включает смертельные случаи NTR, которые исключены из всех других графических результатов анализов. Когда животное выходило из исследования из-за размера опухоли, итоговый объем опухоли, зарегистрированный для животного, включали вместе с данными, примененными для вычисления среднего объема в последующие моменты времени. Процент животных в каждой группе, остававшихся в исследовании со временем, представляли на графике выживания Каплана-Мейера.
Экстракция гистона
[376] Для выделения гистонов 60-90 мг опухолевой ткани гомогенизировали в 1,5 мл буфера для экстракции ядер (10 мм Трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 25 мМ KCl, 1% Triton X-100, 8,6% сахарозы, плюс планшет ингибитора протеазы 1836145 Roche) и инкубировали на льду в течение 5 минут. Ядра собирали центрифугированием при 600 g в течение 5 минут при 4°С и промывали один раз PBS. Надосадочный раствор удаляли, и гистоны экстрагировали в течение одного часа с интенсивным перемешиванием на вортексе каждые 15 минут 0,4 н. холодной серной кислотой. Экстракты очищали центрифугированием при 10000 g в течение 10 минут при 4°С и переносили в свежий микроцентрифужный стакан, содержащий 10-кратный объем ледяного ацетона. Гистоны осаждали при -20°С в течение 2 часов - в течение ночи, таблетировали центрифугированием при 10000 g в течение 10 минут и повторно суспендировали в воде.
ELISA
[377] Гистоны экстрагировали из образцов опухолей как описано выше. Гистоны получали в эквивалентных концентрациях в буфере для иммобилизации (PBS+0,05%BSA), с выходом 0,5 нг/мкл образца, и 100 мкл образца или стандарта добавляли в двухкратной повторности в два 96-луночных планшета ELISA (Thermo Labsystems, Immulon 4HBX #3885). Планшеты герметично закрывали и инкубировали в течение ночи при 4°С. На следующий день планшеты промывали 3×300 мкл/лунка PBST (PBS+0,5% твин 20; 10×PBST, KPL № 51-14-02) на устройстве для мойки планшетов Bio Tek. Планшеты заливали 300 мкл/лунка растворителя (PBS+2%BSA+0,05% твин 20), инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов и промывали 3-кратным объемом PBST. Все антитела разбавляли разбавителем. 100 мкл/лунка анти-H3K27me3 (CST № 9733, 50% маточный раствор глицерина 1:1000) или анти-total H3 (Abcam ab1791, 50% глицерин 1:10000) добавляли в каждый планшет. Планшеты инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре и промывали 3-кратным объемом PBST. 100 мкл/лунка анти-Rb-IgG-HRP (Cell Signaling Technology, 7074) добавляли 1:2000 в планшет H3K27Me3 и 1:6000 в планшет H3 и инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре. Тарелки промывали 4-кратным объемом PBST. Для обнаружения добавляли 100 мкл/лунка TMB субстрата (BioFx Laboratories, № TMBS) и тарелки, инкубированные в темноте при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунка 1 н. H2SO4. Поглощение света при 450 нм считывали на микропланшетном ридере SpectaMax M5.
Исследование эффективности действия в модели ксенотрансплантата SUDHL6
[378] Эффект лечения соединением 44 и в комбинации с CHOP на ингибирование роста опухоли in vivo определяли в модели ксенотрансплантата SUDHL6. Сравнением роста опухоли и уровня выживаемости установлено, что введение соединения 44 и CHOP ингибирует или задерживает рост опухоли и увеличивает выживаемость онкологических мышей. Бестимусным мышам подкожно вводили 1×107 клеток лимфомы человека SUDHL6. Соединение 44 вводили один раз в день (QD), два раза в день (BID) или три раза в день (TID) в указанных концентрациях (75 мг/кг, 150 мг/кг или 225 мг/кг). Мыши получали CHOP в дни 1 и 8. Объем опухоли измеряли два раза в неделю до конечно результата на 60 день или когда объем опухоли достигал 2000 мм3, что бы ни наступало первым.
[379] Комбинированная терапия соединением 44 и CHOP показала ингибирование роста опухоли в течение лечения (28 дней) по сравнению с мышами получавшими только CHOP или соединение 44 в отдельности (Фиг. 6A). Важно что, мыши, проходившие лечение комбинированной терапией соединением 44 и CHOP, демонстрировали устойчивую регрессию размера опухоли; 7 из 12 мышей продемонстрировали полный ответ в день 60 при 225 мг/кг BID и группе комбинации CHOP (Фиг. 6A). Строили кривую Каплана-Мейера, чтобы показать выживаемость мышей в исследовании. 57% мышей, которые получали комбинированную терапию соединением 44 и CHOP, остались в живых через 60 дней после инъекции (Фиг. 6B). Эффективность действия одиночного агента в виде соединения 44 не наблюдалась в течение 28-дневного лечения, однако высокая внутригрупповая вариабельность могла скрыть эффект лечения соединением 44 в качестве единственного агента.
Исследование эффективности действия в модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2
[380] Эффект лечения соединением 44 и в комбинации с CHOP на ингибирование роста опухоли in vivo определяли в модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2. Сравнением роста опухолей установлено, что введение соединения 44 и CHOP ингибирует или задерживает рост опухоли у онкологических мышей. Мышам SCID подкожно вводили 1×107 клеток лимфомы человека WSU-DLCL2. Соединение 44 вводили один раз в день (QD), два раза в день (BID) или три раза в день (TID) в указанных концентрациях (150 мг/кг, 225 мг/кг, 300 мг/кг или 600 мг/кг). Мыши получали CHOP в дни 1 и 22 (CHOP в дни 1 и 8 не были перенесены мышами SCID). Объем опухоли измеряли два раза в неделю до конечного объема до 28 дня.
[381] Терапия соединением 44 в отдельности и в комбинации с CHOP приводила к ингибированию роста опухоли (Фиг. 7A). Введение 150 мг/кг три раза в день (TID) и 225 мг/кг два раза в день (BID) соединения 44 в качестве единственного агента приводило к значимо меньшими опухолями по объему по сравнению с контрольными мышами, получавшими только носитель (p<0,05). Кроме того, комбинированная терапия соединением 44 и CHOP показала статистически значимое ингибирование роста опухоли по сравнению с контрольными мышами, получавшими только носитель (p<0,001). Статистические критерии вычисляли с применением анализа повторных измерений ANOVA с последующими апостериорным тестом Даннетта. Вычисляли ингибирование роста опухоли, проявляя то, что лечение опухолей соединением 44 приводило к большему ингибированию роста опухоли при всех дозировках (таблица 2). Важно, лечение комбинацией соединения 44 с CHOP, приводило к самому большому ингибированию роста опухоли.
Таблица 2 | ||
Ингибирование роста опухоли (TGI) в модели ксенотрансплантата WSU-DLCL2 | ||
Группа | % TGI в день 1 | % TGI в день 7 |
150 мг/кг TID | 73 | 86 |
225 мг/кг BID | 71 | 80 |
300 мг/кг BID | 57 | 67 |
600 мг/кг QD | 58 | 70 |
CHOP комбо | 93 | 100 |
CHOP | 45 | 51 |
[382] Чтобы исследовать поглощение и распределение введенных агентов проводили фармакокинетический анализ для определения концентрации соединения 44 (нг/мл) в плазме онкологических мышей (Фиг. 7B). Образцы плазмы отбирали на 28 день за 5 минут до введения последней дозы («trough») и через 3 часа после последней дозы («post»). Образцы плазмы анализировали при помощи ЖХ-МС/МС, чтобы определить концентрации соединения 44 (нг/мл). Уровни соединения 44 не были достоверно различными между мышами, которые получали 225 мг/кг соединения 44 два раза в день (BID) в качестве единственного агента и 225 мг/кг соединения 44 (BID) с CHOP в момент времени за 5 минут до введения последней дозы. Однако, через 3 часа после введения последней дозы уровни соединения 44 были значительно увеличены у мышей, которые получали 225 мг/кг соединения 44 два раза в день (BID) с CHOP по сравнению с соединением 44 в качестве единственного агента.
[383] Также проводили фармакокинетический анализ, чтобы определить концентрации соединения 44 (нг/г) в опухолевых тканях, собранных у мышей на 28 день через 3 часа после последнего введения лекарственного средства (Фиг. 7С).
[384] Эффективность целевого ингибирования in vivo определяли анализом статуса метилирования гистона в опухолях после 28 дней лечения. Вестерн-блот-анализ (Фиг. 8A) продемонстрировал, что метилирование H3K27 ингибировалось соединением 44 при всех дозировках и режимах дозирования в опухолях WSU-DLCL2. Гистоны экстрагировали так, как описано выше. Концентрации белка в экстрагированных кислотой гистонах определяли анализом BCA (Pierce). 400-800 нг каждого лизата фракционировали на 10-20% геле Трис-глицина (Biorad), переносили с применением iBlot (7 минут на программе 3, с применением нитроцеллюлозных стеков для переноса), и отбирали образцы со следующими антителами в блокирующем буфере Odyssey: анти-H3K27me3 кролика (CST 9733; разведение 1:20000) и анти-Total H3 мыши (CST 3638; разведение 1:20000). После инкубации первичного Ab образцы мембраны отбирали с IRDye 800CW Donkey-anti-mouse IgG (LiCOR № 926-32212) и Alexa Fluor 680 goat-anti-rabbit IgG (Invitrogen № A-21076), вторичный Ab и получали изображения с применением системы LiCOR Odyssey. Сигнал от общего белка гистона H3 служил контролем.
[385] Анализ метилирования гистона в опухолях WSU-DLCL2 при помощи ELISA подтвердил, что метилирование гистонов ингибировалось соединением 44 при всех дозировках и режимах дозирования (Фиг. 8B). Опухоли из мышей, которые получали носитель или CHOP, не проявляли ингибирования метилирования в H3K27. Гистоны экстрагировали из опухолей через 28 дней лечения и анализировали при помощи ELISA как описано выше.
Исследование эффективности действия в модели ксенотрансплантата SUDHL10
[386] Эффект лечения соединением 44 и в комбинации с COP (циклосфосфамид, онковин [винкристин] и преднизон) на ингибирование роста опухоли in vivo определяли в модели ксенотрансплантата SUDHL10. Сравнением роста опухолей установили, что введение соединения 44 и COP ингибирует или задерживает рост опухолей у онкологических мышей. Мышам SCID подкожно вводили 1×107 клеток лимфомы человека SUDHL10. Соединение 44 вводили два раза в день (BID) или три раза в день (TID) в указанных концентрациях (125 мг/кг, 250 мг/кг или 500 мг/кг). Мыши получали COP в дни 1 и 22 (CHOP в дни 1 и 8 не были перенесены мышами SCID). Объем опухоли измеряли два раза в неделю до конечного результата до 28 дней. Половину когорты подвергали эвтаназии через 28 дней лечения, в то время как другую половину анализировали до конечного объема до 60 дней для анализа задержки роста опухоли.
[387] Фиг. 9A показывает, что введение соединения 44 в отдельности в качестве единственного агента показало статистически значимое ингибирование роста опухоли при 250 мг/кг и 500 мг/кг при введении два раза в день (BID) по сравнению с контрольными мышами, получавшими только носитель в качестве лечения (p<0,001). Кроме того, комбинированная терапия соединением 44 при 250 мг/кг два раза в день (BID) и COP показала статистически значимое ингибирование роста опухоли по сравнению с контрольными мышами, получавшими только носитель в качестве лечения (p<0,001). Статистические критерии вычисляли с применением анализа повторных измерений ANOVA с последующим апостериорным тестом Дaннeтa. Одну мышь в группе BID с дозой 500 мг/кг подвергли эвтаназии в день 15 из-за плохого состояния тела. Мыши, получавшие комбинированную терапию соединением 44 и COP, демонстрировали 8%-ую потерю массы тела в день 25, когда дозирование останавливали, но возобновили в день 27. В день 29, 1/16 мышь и 2/15 мыши были без опухоли в группах с дозами 500 мг/кг и 250 мг/кг. Поразительно, 10/14 мышей, получавших комбинированную терапию соединением 44 и СOP, были без опухолей в день 29.
[388] Ингибирование роста опухолей также вычисляли, выявляя то, что лечение опухолей ксенотрансплантата SUDHL10 соединением 44 с или без COP приводило к эффективному ингибированию роста опухоли при всех дозировках (таблица 3).
Таблица 3 | ||
Ингибирование роста опухоли (TGI) в модели ксенотрансплантата SUDHL10 | ||
Группа | % TGI в день 1 | % TGI в день 7 |
125 мг/кг BID | 54 | 57 |
250 мг/кBID | 101 | 113 |
500 мг/кBID | 104 | 115 |
COP | 42 | 43 |
COP комбо | 107 | 108 |
[389] Опухоли взвешивали после эвтаназии мышей на 28 день (Фиг. 9B). Опухоли из мышей, принимавших в качестве единственного агента соединение 44 в дозе 125 мг/кг или COP, были значительно меньше по сравнению с контрольными мышами (носитель). Опухоли из мышей, получавших комбинированную терапию соединением 44 и COP, были значительно меньше, чем опухоли из мышей, получавших соединение 44 в качестве единственного агента в дозах 500 мг/кг и 250 мг/кг.
[390] Половину когорты сохраняли до дня 60 для определения эффективности лечения путем определения задержки роста опухолей (Фиг. 9С). Рост опухолей в мышах, получавших дозы 500 мг/кг и 250 мг/кг соединения 44 в качестве единственного агента, показал небольшие опухоли на 28 день, в то время как контрольные мыши и мыши, которые получали COP, продемонстрировали большие опухоли, где опухоли продолжали расти после дня 28. Поразительно, мыши, получавшие комбинированную терапию, не только имели меньшие опухоли, чем все другие группы лечения, но также и показали значительную и устойчивую задержку роста опухолей.
[391] Фиг. 9D показывает кривую Каплана-Мейера, изображающую выживаемость мышей, получавших соединением 44 в отдельности или в комбинации с COP. Введение соединения 44 в качестве единственного агента в дозе 125 мг/кг, 250 мг/кг и 500 мг/кг, увеличивало выживаемость мышей по сравнению с контрольными мышами или мышами, получавшими только COP. Важно, объединенное введение соединения 44 с COP повышало выживаемость мышей по сравнению с введением единственного агента.
[392] Фармакокинетика и фармакодинамические исследования проводили на модели ксенотрансплантата SUDHL10. Фиг. 10A показывает фармакокинетический анализ уровней концентраций соединения 44 в плазме (нг/мл). Образцы плазмы получали из онкологических мышей на 28 день или за 5 минут до введения последней дозы («trough») или через 3 часа после введения последней дозы («post»). Уровни содержания соединения 44 определяли при помощи ЖХМС. Фармакодинамический анализ проводили при помощи ELISA и путем определения соотношения триметилированного H3K27 в образцах опухолей. Фармакодинамический анализ также проводили в других тканях, специфически, в селезенке и костном мозге онкологических мышей, чтобы показать эффективность ингибирования метилирования гистона соединением 44 в нормальных тканях суррогатной мыши (Фиг. 10B и 10С).
[393] Пример 7: Синергические эффекты комбинированной терапии с соединением 44 и противораковыми агентами
[394] Способы
[395] Клеточные линии лимфомы человека WSU-DLCL2 (DSMZ; ACC 575), SU-DHL-10 (DSMZ; ACC 576) и Toledo (ATCC; CRL-2631) получали из указанных источников и поддерживали в среде RPMI-1640, обогащенной добавлением 10%-20% термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки и 2 мМ глутамина. Клетки культивировали в колбах для выращивания культуры тканей в увлажненном термостате при 37°С в атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха. WSU-DLCL2 и SU-DHL-10 содержат мутацию Y641 EZH2, и клеточная линия Toledo содержит EZH2 дикого типа.
[396] Исследовали in vitro антипролиферативные эффекты комбинации соединения 44 со следующими лекарственными препаратами: AraC, цисплатин, децитабин, дексаметазон, эверолимус, преднизолон и доксорубицин. WSU-DLCL2, SU-DHL-10 или клетки лимфомы человека Toledo обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 44 в колбах. Через 4 дня обработки клетки WSU-DLCL2 или SU-DHL-10 дробили до исходной посевной плотности и высевали в 96-луночный планшет для клеточной культуры с каждой концентрацией соединения 44 в одном ряду планшета. Через 6 дней клетки Toledo дробили до исходной посевной плотности и высевали в 96-луночный планшет для клеточной культуры с каждой концентрацией соединения 44 в одном ряду планшета. Затем в планшет добавляли увеличивающиеся дозы лекарственных препаратов. Одна доза на столбец, образуя матрицу доз соединения 44 и дозы лекарственного препарата. После инкубирования в течение дополнительных 3 дней измеряли жизнеспособность клеток WSU-DLCL2 или SU-DHL-10 с применением реагент Promega Cell Titer-Glo с последующим хемолюминесцентным обнаружением. После инкубирования в течение дополнительных 5 дней измеряли жизнеспособность клеток Toledo с применением реагента Promega Cell Titer-Glo с последующим хемолюминесцентным обнаружением.
[397] Анализ данных
[398] Синергию определяли с применением пакета программ Сalcusyn от Biosoft на основе метода Chou-Talalay для комбинаций лекарств, в котором применяется уравнение среднего эффекта (Сhou 2006). Во-первых, исходные значения люминесценции преобразовывали в процентное ингибирование, или подверженную фракцию (Fa) вычисляли с применением контролей для максимального ингибирования и ДМСО-обработанных клеток в качестве контроля для минимального ингибирования, расположенных на каждом планшете. Значения процентного ингибирования для каждого постоянного соотношения соединений в комбинациях вводили в Сalcusyn для определения значений индекса комбинаций. Значения индекса комбинации менее 1 указывают на синергию.
[399] Для испытательных соединений, которые не ингибировали жизнеспособность клеток на 50%, синергия не может быть определена с применением Сalcusyn. Вместо этого данные представляли в виде порядка сдвига IC50 для IC50 соединения 44. Альтернативно, если соединение 44 не имело эффекта, также как с клетками Toledo, приводили порядок сдвига IC50 для лекарственного препарата вместо соединения 44.
[400] Результаты
[401] Обработка клеток WSU-DLCL2 и SU-DHL-10 соединением 44 и как с AraC, цисплатином, доксорубицином, децитабином, так и с эверолимусом продемонстрировала синергическое снижение жизнеспособности клеток. Значения индекса комбинации для комбинаций с соединением 44 и децитабином в клетках WSU-DLCL2 и SU-DHL-10 были ниже 0,1, что обозначает очень сильный синергизм согласно характеристике Chou-Talalay (Сhou 2006). Значения индекса комбинации для комбинаций с соединением 44 и эверолимусом в клетках WSU-DLCL2 были ниже 0,1 и в клетках SU-DHL-10 они составляли между 0,1-0,3, что обозначает очень сильный синергизм и сильный синергизм, соответственно. Комбинации с соединением 44 и или AraC, цисплатином или доксорубицином в клетках WSU-DLCL2 и SU-DHL-10 имели значения индекса комбинации между 0,3-0,7, что обозначает синергизм (Сhou 2006). Комбинация соединения 44 с преднизолоном усиливала потенциал действия соединения 44 7-кратно для клеток WSU-DLCL2 и 3-кратно для SU-DHL-10 при максимально дозе преднизолона. Дополнительно, комбинация с соединением 44 и дексаметазоном усиливала потенциал действия соединения 44 17-кратно для клеток WSU-DLCL2 и 3-кратно для клеток SU-DHL-10 при максимально дозе дексаметазона.
[402] Клеточная линия Toledo не показала чувствительности к соединению 44, и никакой выгоды от комбинации не было замечено, когда соединение 44 объединяли как с AraC, цисплатином, доксорубицин, децитабином, эверолимусом, преднизолоном, так и с дексаметазоном. Таким образом, похоже, что благоприятный эффект от комбинации, видимый в этих экспериментах, зависит от мутации EZH2.
[403]
Таблица 4 | |||
Список соединений и клеточных линий | |||
WSU | SUDHL10 | Toledo | |
Преднизолон | 7-кратное увеличение | 3-кратное увеличение | Отсутствие усиления |
Доксорубицин | Синергизм CI 0,3-0,7 |
Синергизм CI 0,3-0,7 |
Отсутствие усиления |
Цисплатин | Синергизм CI 0,3-0,7 |
н.о. | Отсутствие усиления |
AraC | Синергизм CI 0,3-0,7 |
Синергизм CI 0,3-0,7 |
Отсутствие усиления |
Эверолимус | Очень сильный синергизм CI<0,1 |
Сильный синергизм CI 0,1-0,3 |
Отсутствие усиления |
Децитабин | Очень сильный синергизм CI<0,1 |
Очень сильный синергизм CI<0,1 |
Отсутствие усиления |
Дексаметазон | 17-кратное увеличение | 3-кратное увеличение | Отсутствие усиления |
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[404] Все публикации и патентные документы, приведенные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы было указано, что каждая такая публикация или документ специфически и индивидуально включен в настоящее описание посредством ссылки. Цитата публикаций и патентных документов не подразумевает допущение того, что любое из них является предшествующей областью техники, и при этом не составляет какого-либо допущения относительно их содержания или даты. Настоящее изобретение описано сейчас посредством письменного описания. Специалисты в области техники признают, что изобретение может быть применено на практике во множестве вариантов осуществления и что предшествующее описание и примеры, описанные выше, приведены только с целью иллюстрации, а не ограничения формулы изобретения, которая следует далее.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[405] Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах, не отступая от его сущности или существенных характеристик. Поэтому предшествующие варианты осуществления нужно считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение, приведенное в настоящем описании. Охват настоящего изобретения, таким образом, указан в приложенной формуле изобретения, а не в предшествующем описании, и предполагается, что все изменения, которые происходят в пределах значений и диапазона эквивалентности формулы изобретения, им охвачены.
Claims (34)
1. Терапевтическая композиция для ингибирования метилтрансферазы гистона человека EZH2, содержащая N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и один или более других терапевтических агентов, выбранных из противораковых агентов или глюкокортикоидов.
2. Композиция по п.1, в которой указанные один или более другие терапевтические агенты выбирают из преднизона, преднизолона, циклофосфамида, винкристина, доксорубицина, мафосфамида, цисплатина, AraС, эверолимуса, децитабина и дексаметазона или их комбинаций.
3. Композиция по п.1, в которой указанные один или более другие терапевтические агенты представляют собой преднизон.
4. Композиция по п.1, в которой указанные один или более другие терапевтические агенты представляют собой дексаметазон.
5. Фармацевтическая композиция для ингибирования метилтрансферазы гистона человека EZH2, содержащая терапевтически эффективное количество композиции по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Способ лечения или предотвращения рака или предракового состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества композиции для ингибирования метилтрансферазы гистона человека EZH2 по п.1.
7. Способ по п.6, в котором на рак или предраковое состояние можно воздействовать изменением статуса метилирования гистонов, опосредованного по меньшей мере частично активностью EZH2.
8. Способ лечения или предотвращения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективной дозы ингибитора метилтрансферазы гистона человека EZH2 N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно с одним или более другими терапевтическими агентами, выбранными из противораковых агентов и глюкокортикоидов.
9. Способ по п.8, в котором N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид вводят до введения указанных одного или более других терапевтических агентов.
10. Способ по п.6, в котором композицию по п.1 вводят нуждающемуся в этом пациенту в дозировке от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки.
11. Способ по п.8, в котором N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид вводят в дозировке от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки.
12. Способ по п.8, где каждый из указанных одного или более других терапевтических агентов вводят в дозировке от 0,01 мг/кг в сутки до приблизительно 1000 мг/кг в сутки.
13. Способ по п.6, в котором у указанного пациента экспрессируется мутант EZH2.
14. Способ по п.13, в котором указанный мутант EZH2 содержит одну или более мутаций, где мутация представляет собой замещение, точечную мутацию, нонсенс-мутацию, миссенс-мутацию, удаление или вставку.
15. Способ по п.13, в котором указанный мутант EZH2 содержит одну или более мутаций в своем домене субстрат-связывающего кармана, как определено в SEQ ID NO:6.
16. Способ по п.13, в котором указанный мутант EZH2 представляет собой мутант Y641.
17. Способ по п.16, в котором указанный мутант Y641 выбран из Y641F, Y641H, Y641N и Y641S.
18. Способ по п.13, в котором мутант EZH2 имеет мутацию в положении аминокислоты 677, 687, 674, 685 или 641 SEQ ID NO:1.
19. Способ по п.13, в котором указанный мутант EZH2 содержит одну или более мутаций, выбранных из группы, состоящей из замещения глицина (G) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 677 SEQ ID NO:1 (A677G); замещения валина (V) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 687 SEQ ID NO:1 (A687V); замещения метионина (M) на остаток валина дикого типа (V) в положении аминокислоты 674 SEQ ID NO:1 (V674M); замещения гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 685 SEQ ID NO:1 (R685H); замещения цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 685 SEQ ID NO:1 (R685С); замещения серина (S) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 322 SEQ ID NO:3 (N322S), замещения глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 288 SEQ ID NO:3 (R288Q), замещения изолейцина (I) на остаток треонина дикого типа (T) в положении аминокислоты 573 SEQ ID NO:3 (T573I), замещения глутаминовой кислоты (E) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664E), замещения глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 458 SEQ ID NO:5 (R458Q), замещения лизина (K) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 249 SEQ ID NO:3 (E249K), замещения цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 684 SEQ ID NO:3 (R684С), замещения гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 628 SEQ ID NO:21 (R628H), замещения гистидина (H) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 501 SEQ ID NO:5 (Q501H), замещения аспарагина (N) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 192 SEQ ID NO:3 (D192N), замещения валина (V) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664V), замещения лейцина (L) на остаток валина дикого типа (V) в положении аминокислоты 704 SEQ ID NO:3 (V704L), замещения серина (S) на остаток пролина дикого типа (P) в положении аминокислоты 132 SEQ ID NO:3 (P132S), замещения лизина (K) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 669 SEQ ID NO:21 (E669K), замещения треонина (T) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 255 SEQ ID NO:3 (A255T), замещения валина (V) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 726 SEQ ID NO:3 (E726V), замещения тирозина (Y) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 571 SEQ ID NO:3 (С571Y), замещения цистеина (С) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 145 SEQ ID NO:3 (F145С), замещения треонина (T) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693T), замещения серина (S) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 145 SEQ ID NO:3 (F145S), замещения гистидина (H) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 109 SEQ ID NO:21 (Q109H), замещения цистеина (С) на остаток фенилаланина дикого типа (F) в положении аминокислоты 622 SEQ ID NO:21 (F622С), замещения аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 135 SEQ ID NO:3 (G135R), замещения глутамина (Q) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 168 SEQ ID NO:5 (R168Q), замещения аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 159 SEQ ID NO:3 (G159R), замещения цистеина (С) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 310 SEQ ID NO:5 (R310С), замещения гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 561 SEQ ID NO:3 (R561H), замещения гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 634 SEQ ID NO:21 (R634H), замещения аргинина (R) на остаток глицина дикого типа (G) в положении аминокислоты 660 SEQ ID NO:3 (G660R), замещения цистеина (С) на остаток тирозина дикого типа (Y) в положении аминокислоты 181 SEQ ID NO:3 (Y181С), замещения аргинина (R) на остаток гистидина дикого типа (H) в положении аминокислоты 297 SEQ ID NO:3 (H297R), замещения серина (S) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 612 SEQ ID NO:21 (С612S), замещения тирозина (Y) на остаток гистидина дикого типа (H) в положении аминокислоты 694 SEQ ID NO:3 (H694Y), замещения аланина (A) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 664 SEQ ID NO:3 (D664A), замещения треонина (T) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 150 SEQ ID NO:3 (I150T), замещения аргинина (R) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 264 SEQ ID NO:3 (I264R), замещения лейцина (L) на остаток пролина дикого типа (P) в положении аминокислоты 636 SEQ ID NO:3 (P636L), замещения треонина (T) на остаток изолейцина дикого типа (I) в положении аминокислоты 713 SEQ ID NO:3 (I713T), замещения пролина (P) на остаток глутамина дикого типа (Q) в положении аминокислоты 501 SEQ ID NO:5 (Q501P), замещения глутамина (Q) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 243 SEQ ID NO:3 (K243Q), замещения аспарагиновой кислоты (D) на остаток глутаминовой кислоты дикого типа (E) в положении аминокислоты 130 SEQ ID NO:5 (E130D), замещения глицина (G) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 509 SEQ ID NO:3 (R509G), замещения гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 566 SEQ ID NO:3 (R566H), замещения гистидина (H) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 677 SEQ ID NO:3 (D677H), замещения аспарагина (N) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 466 SEQ ID NO:5 (K466N), замещения гистидина (H) на остаток аргинина дикого типа (R) в положении аминокислоты 78 SEQ ID NO:3 (R78H), замещения метионина (M) на остаток лизина дикого типа (K) в положении аминокислоты 1 SEQ ID NO:6 (K6M), замещения лейцина (L) на остаток серина дикого типа (S) в положении аминокислоты 538 SEQ ID NO:3 (S538L), замещения глутамина (Q) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 149 SEQ ID NO:3 (L149Q), замещения валина (V) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 252 SEQ ID NO:3 (L252V), замещения валина (V) на остаток лейцина дикого типа (L) в положении аминокислоты 674 SEQ ID NO:3 (L674V), замещения валина (V) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 656 SEQ ID NO:3 (A656V), замещения аспарагиновой кислоты (D) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 731 SEQ ID NO:3 (Y731D), замещения треонина (T) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 345 SEQ ID NO:3 (A345T), замещения аспарагиновой кислоты (D) на остаток аланина дикого типа (A) в положении аминокислоты 244 SEQ ID NO:3 (Y244D), замещения триптофана (W) на остаток цистеина дикого типа (С) в положении аминокислоты 576 SEQ ID NO:3 (С576W), замещения лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 640 SEQ ID NO:3 (N640K), замещения лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 675 SEQ ID NO:3 (N675K), замещения тирозина (Y) на остаток аспарагиновой кислоты дикого типа (D) в положении аминокислоты 579 SEQ ID NO:21 (D579Y), замещения изолейцина (I) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693I) и замещения лизина (K) на остаток аспарагина дикого типа (N) в положении аминокислоты 693 SEQ ID NO:3 (N693K).
20. Способ по п.13, в котором у указанного мутанта EZH2 сдвиг рамки считывания в положении аминокислоты 730, 391, 461, 441, 235, 254, 564, 662, 715, 405, 685, 64, 73, 656, 718, 374, 592, 505, 730 или 363 SEQ ID NO:3, 5 или 21 или в соответствующем положении нуклеотида последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей SEQ ID NO:3, 5 или 21.
21. Способ по п.13, в котором у указанного мутанта EZH2 удалена глутаминовая кислота (E) и лейцин (L) в положениях аминокислоты 148 и 149 SEQ ID NO:3, 5 или 21.
22. Способ по п.13, в котором у указанного мутанта EZH2 есть нонсенс-мутация в положении аминокислоты 733, 25, 317, 62, 553, 328, 58, 207, 123, 63, 137 или 60 SEQ ID NO:3, 5 или 21.
23. Способ по п.6, в котором указанный пациент продемонстрировал устойчивость к любому из компонентов композиции по п.1 при его применении в качестве единственного агента.
24. Способ по п.8, в котором указанные один или более другие терапевтические агенты представляют собой преднизон или преднизолон.
25. Способ по п.8, в котором указанные один или более другие терапевтические агенты представляют собой дексаметазон.
26. Способ по п.8, в котором рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.
27. Способ по п.26, в котором лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
28. Способ по п.26, в котором лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (СML).
29. Способ по п.6, в котором предраковое состояние представляет собой миелодиспластический синдром (MDS, прежде известный как предлейкоз).
30. Способ ингибирования пролиферации раковой клетки, включающий приведение в контакт указанной раковой клетки с композицией по п.1.
31. Способ ингибирования пролиферации раковой клетки, включающий приведение в контакт указанной раковой клетки с N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамидом и одним или более другими терапевтическими агентами, выбранными из противораковых агентов или глюкокортикоидов, где N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид и указанные другие терапевтические агенты вводят одновременно или последовательно.
32. Способ по п.31, в котором N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-дифенил]-3-карбоксамид вводят до введения указанных одного или более других терапевтических агентов.
33. Способ по п.31, где указанные один или более другие терапевтические агенты представляют собой преднизон или преднизолон.
34. Способ по п.31, где указанные один или более другие терапевтические агенты представляют собой дексаметазон.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261624194P | 2012-04-13 | 2012-04-13 | |
US61/624,194 | 2012-04-13 | ||
US201361785169P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/785,169 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2013/036452 WO2013155464A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-04-12 | Combination therapy for treating cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019126908A Division RU2827936C2 (ru) | 2012-04-13 | 2013-04-12 | Комбинированная терапия для лечения рака |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014145552A RU2014145552A (ru) | 2016-06-10 |
RU2699546C2 true RU2699546C2 (ru) | 2019-09-06 |
Family
ID=49328220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014145552A RU2699546C2 (ru) | 2012-04-13 | 2013-04-12 | Комбинированная терапия для лечения рака |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10301290B2 (ru) |
EP (2) | EP2836216B1 (ru) |
JP (5) | JP6340361B2 (ru) |
KR (4) | KR102117982B1 (ru) |
CN (2) | CN104768555B (ru) |
AU (3) | AU2013245661B2 (ru) |
BR (1) | BR112014025506B1 (ru) |
CA (1) | CA2870010C (ru) |
ES (1) | ES2925312T3 (ru) |
IL (5) | IL289300B2 (ru) |
MX (2) | MX367793B (ru) |
NZ (2) | NZ700759A (ru) |
RU (1) | RU2699546C2 (ru) |
SG (3) | SG10201912111TA (ru) |
WO (1) | WO2013155464A1 (ru) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011160206A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Morin Ryan D | Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof |
BR112013005806B1 (pt) | 2010-09-10 | 2022-05-10 | Epizyme, Inc | Métodos para detectar se um indivíduo é um candidato para o tratamento com ou responsivo a um inibidor de ezh2 e usos terapêuticos do dito inibidor de ezh2 |
JO3438B1 (ar) | 2011-04-13 | 2019-10-20 | Epizyme Inc | مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس |
EP2780013A4 (en) | 2011-11-18 | 2015-07-01 | Constellation Pharmaceuticals Inc | MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
EP2812001B1 (en) | 2012-02-10 | 2017-06-14 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EP2836216B1 (en) | 2012-04-13 | 2022-06-08 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
EP3628670B1 (en) | 2012-04-13 | 2022-10-12 | Epizyme, Inc. | Salt form for ezh2 inhibition |
LT2908823T (lt) * | 2012-10-15 | 2019-10-25 | Epizyme Inc | Vėžio gydymo būdai |
AU2013331380B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-03-22 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
CA2894657A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-07-10 | Glaxosmithkline Llc | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
EP2968565A2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
EP2970305B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
RU2016104044A (ru) | 2013-07-10 | 2017-08-15 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Nо.2) Лимитед | Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2 |
EP3033334A1 (en) | 2013-08-15 | 2016-06-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
LT3057962T (lt) | 2013-10-16 | 2023-12-11 | Epizyme, Inc. | Hidrochlorido druskos forma, skirta ezh2 inhibavimui |
WO2015058125A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Epizyme, Inc. | Method of treating cancer |
ES2863996T3 (es) | 2013-12-06 | 2021-10-13 | Epizyme Inc | Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
DK3096756T3 (da) | 2014-01-21 | 2024-08-05 | Neurocrine Biosciences Inc | CRF1-receptorantagonister til behandling af medfødt adrenal hyperplasi |
CN113289022A (zh) | 2014-06-17 | 2021-08-24 | Epizyme股份有限公司 | 用于治疗淋巴瘤的ezh2抑制剂 |
BR112017007738B1 (pt) * | 2014-10-16 | 2023-04-11 | Epizyme, Inc | Método para determinar a probabilidade de eficácia de um tratamento e método para triagem da eficácia de um tratamento compreendendo um inibidor de ezh2 |
WO2016073956A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ezh2 inhibitors and uses thereof |
LT3220916T (lt) * | 2014-11-17 | 2023-07-25 | Epizyme, Inc. | Vėžio gydymo n-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5- (etil(tetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-4-metil-4’-(morfolinometil)-[1,1’- bifenil]-3-karboksamidu būdas |
AR102767A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-03-22 | Lilly Co Eli | Inhibidores de ezh2 |
CA2983265A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Health Research, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
WO2016201328A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Epizyme, Inc. | Ezh2 inhibitors for treating lymphoma |
CN105017404A (zh) * | 2015-07-20 | 2015-11-04 | 吉林省吉诺生物工程有限责任公司 | 一种检测肝癌标志物ezh2抗原表位氨基酸序列及应用 |
WO2017019721A2 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for modulation of histone methyl modifying enzymes |
IL307260A (en) | 2015-08-24 | 2023-11-01 | Epizyme Inc | A method for treating cancer |
TW201718598A (zh) | 2015-08-27 | 2017-06-01 | 美國禮來大藥廠 | Ezh2抑制劑 |
US10577350B2 (en) | 2015-08-28 | 2020-03-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide |
EP3352761A4 (en) * | 2015-09-25 | 2019-04-24 | Epizyme, Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OF MALIGNEM RHABDOIDEM TUMOR OF OVARIA (MRTO) / SMALL CELL CARCINOMA OF THE HYPER-CALCEMIC TYPE OVARIA (SCCOHT) WITH AN EZH2 INHIBITOR |
WO2017132518A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
JP6968080B2 (ja) | 2016-03-02 | 2021-11-17 | メディヴィル・アクチエボラーグ | ソラフェニブ又はレゴラフェニブとトロキサシタビンのホスホロアミデートプロドラッグを用いた併用療法 |
CA3018270A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ezh2 inhibitors and uses thereof |
WO2017192290A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
US11786533B2 (en) | 2016-06-01 | 2023-10-17 | Epizyme, Inc. | Use of EZH2 inhibitors for treating cancer |
JP2019521988A (ja) | 2016-06-17 | 2019-08-08 | エピザイム,インコーポレイティド | 癌を処置するためのezh2阻害剤 |
CA3039059A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of ezh2 |
US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
CN108314677B (zh) * | 2017-01-17 | 2020-06-30 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 一种ezh2抑制剂及其用途 |
CN110191879A (zh) * | 2017-01-25 | 2019-08-30 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 一种组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
JP7324144B2 (ja) * | 2017-02-02 | 2023-08-09 | エピザイム,インコーポレイティド | 癌処置様式 |
US10266542B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-23 | Mirati Therapeutics, Inc. | EZH2 inhibitors |
WO2018183885A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
CN110944628A (zh) | 2017-06-02 | 2020-03-31 | Epizyme股份有限公司 | 使用ezh2抑制剂治疗癌症 |
WO2019050924A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Epizyme, Inc. | POLY THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
PL3746446T3 (pl) | 2018-01-31 | 2022-08-29 | Mirati Therapeutics, Inc. | Inhibitory PRC2 |
EP3797108B1 (en) | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
JP2021531340A (ja) | 2018-07-09 | 2021-11-18 | フォンダシヨン、アジール、デ、アブグルスFondation Asile Des Aveugles | 眼障害を治療するためのprc2サブユニットの阻害 |
WO2020112868A1 (en) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Aileron Therapeutics, Inc. | Combination therapy of peptidomimetic macrocycles |
TW202033193A (zh) | 2018-12-07 | 2020-09-16 | 美商紐羅克里生物科學有限公司 | 用於治療先天性腎上腺增生之crf1受體拮抗劑、醫藥配方及其固體形式 |
EP3950682A4 (en) * | 2019-03-25 | 2022-08-03 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE MEDICAL FIELD |
PE20230253A1 (es) * | 2019-07-24 | 2023-02-07 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibicion de ezh2 en tratamientos combinados para el tratamiento del cancer |
CN113024516B (zh) * | 2021-03-29 | 2022-05-17 | 中国药科大学 | 双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途 |
CN113248481B (zh) * | 2021-04-19 | 2023-03-24 | 中山大学 | Ezh2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004069249A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
JP2005015422A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Japan Tobacco Inc | 非即時型アレルギー疾患治療剤 |
RU2292344C2 (ru) * | 2001-05-24 | 2007-01-27 | Лео Фарма А/С | Производные пиридилцианогуанидинов и фармацевтическая композиция на их основе |
WO2008064866A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Ares Trading S.A. | Treatment for multiple myeloma |
US20100310500A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US7229774B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-06-12 | Regents Of The University Of Michigan | Expression profile of prostate cancer |
EP1603570B9 (en) | 2003-02-26 | 2013-10-23 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
CN1286973C (zh) * | 2004-04-12 | 2006-11-29 | 上海第二医科大学附属瑞金医院 | 一种组蛋白甲基转移酶及其制备方法 |
CA2648021A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Ordway Research Institute, Inc. | Prognostic and diagnostic method for cancer therapy |
US20110224284A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-09-15 | University Of Southern California | Putative tumor suppressor microrna-101 modulates the cancer epigenome by repressing the polycomb group protein ezh2 |
BR112013005806B1 (pt) | 2010-09-10 | 2022-05-10 | Epizyme, Inc | Métodos para detectar se um indivíduo é um candidato para o tratamento com ou responsivo a um inibidor de ezh2 e usos terapêuticos do dito inibidor de ezh2 |
US9175331B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-11-03 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof |
EP2681216B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-09-27 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
JO3438B1 (ar) | 2011-04-13 | 2019-10-20 | Epizyme Inc | مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس |
TWI598336B (zh) | 2011-04-13 | 2017-09-11 | 雅酶股份有限公司 | 經取代之苯化合物 |
CA2867282C (en) * | 2012-03-12 | 2024-04-02 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof |
EP2836216B1 (en) | 2012-04-13 | 2022-06-08 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
EP3628670B1 (en) | 2012-04-13 | 2022-10-12 | Epizyme, Inc. | Salt form for ezh2 inhibition |
WO2013173441A2 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Glaxosmithkline Llc | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
ES2863996T3 (es) | 2013-12-06 | 2021-10-13 | Epizyme Inc | Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
CA2983265A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Health Research, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
-
2013
- 2013-04-12 EP EP13776380.1A patent/EP2836216B1/en active Active
- 2013-04-12 NZ NZ700759A patent/NZ700759A/en unknown
- 2013-04-12 WO PCT/US2013/036452 patent/WO2013155464A1/en active Application Filing
- 2013-04-12 JP JP2015505958A patent/JP6340361B2/ja active Active
- 2013-04-12 KR KR1020147031741A patent/KR102117982B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-12 SG SG10201912111TA patent/SG10201912111TA/en unknown
- 2013-04-12 US US14/394,463 patent/US10301290B2/en active Active
- 2013-04-12 KR KR1020217037101A patent/KR102475758B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-12 RU RU2014145552A patent/RU2699546C2/ru active
- 2013-04-12 NZ NZ729643A patent/NZ729643A/en unknown
- 2013-04-12 AU AU2013245661A patent/AU2013245661B2/en active Active
- 2013-04-12 ES ES13776380T patent/ES2925312T3/es active Active
- 2013-04-12 BR BR112014025506-7A patent/BR112014025506B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-12 EP EP22177404.5A patent/EP4140487A1/en active Pending
- 2013-04-12 CN CN201380030860.3A patent/CN104768555B/zh active Active
- 2013-04-12 MX MX2014012381A patent/MX367793B/es active IP Right Grant
- 2013-04-12 SG SG10201608579UA patent/SG10201608579UA/en unknown
- 2013-04-12 CN CN201811149973.6A patent/CN109745316B/zh active Active
- 2013-04-12 KR KR1020227042627A patent/KR20230004871A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-04-12 IL IL289300A patent/IL289300B2/en unknown
- 2013-04-12 IL IL308807A patent/IL308807A/en unknown
- 2013-04-12 KR KR1020207015118A patent/KR20200062386A/ko not_active IP Right Cessation
- 2013-04-12 CA CA2870010A patent/CA2870010C/en active Active
- 2013-04-12 SG SG11201406440TA patent/SG11201406440TA/en unknown
-
2014
- 2014-10-05 IL IL234989A patent/IL234989B/en active IP Right Grant
- 2014-10-13 MX MX2019010601A patent/MX2019010601A/es unknown
-
2017
- 2017-07-20 JP JP2017141119A patent/JP2017190337A/ja not_active Withdrawn
- 2017-11-02 AU AU2017254925A patent/AU2017254925A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-08 IL IL258544A patent/IL258544B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-02 US US16/372,657 patent/US10787440B2/en active Active
- 2019-05-14 AU AU2019203351A patent/AU2019203351B2/en active Active
- 2019-07-22 JP JP2019134563A patent/JP2019196386A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-01-23 IL IL272206A patent/IL272206B/en unknown
- 2020-08-05 US US16/985,404 patent/US11370781B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-07 JP JP2021079088A patent/JP2021119191A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-05-23 US US17/751,153 patent/US20220281854A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-04-26 JP JP2023072566A patent/JP2023099080A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2292344C2 (ru) * | 2001-05-24 | 2007-01-27 | Лео Фарма А/С | Производные пиридилцианогуанидинов и фармацевтическая композиция на их основе |
WO2004069249A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
JP2005015422A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Japan Tobacco Inc | 非即時型アレルギー疾患治療剤 |
WO2008064866A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Ares Trading S.A. | Treatment for multiple myeloma |
US20100310500A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
OUGOLKOV AV et al. Regulation of pancreatic tumor cell proliferation and chemoresistance by the histone methyltransferase enhancer of zeste homologue 2. Clin.Cancer Res. 2008 Nov 1; 14(21): 6790-6 [он-лайн] [найдено 22.03.2017] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18980972). * |
Реферат [он-лайн] [найдено 22.03.2017] (Найдено из PatSearch (DWPI)). * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2699546C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения рака | |
AU2021204515B2 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
US11951108B2 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
RU2827936C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения рака | |
BR122023023902A2 (pt) | Composições que compreendem um composto inibidor de ezh2, uso terapêutico das mesmas e método in vitro de inibição da proliferação de células de câncer |