RU2016104044A - Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2 - Google Patents

Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2 Download PDF

Info

Publication number
RU2016104044A
RU2016104044A RU2016104044A RU2016104044A RU2016104044A RU 2016104044 A RU2016104044 A RU 2016104044A RU 2016104044 A RU2016104044 A RU 2016104044A RU 2016104044 A RU2016104044 A RU 2016104044A RU 2016104044 A RU2016104044 A RU 2016104044A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
heterocycloalkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
RU2016104044A
Other languages
English (en)
Inventor
Жоэлль Лоррейн Берджесс
Стивен Дэвид Найт
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Nо.2) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Nо.2) Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Nо.2) Лимитед
Publication of RU2016104044A publication Critical patent/RU2016104044A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Claims (77)

1. Соединение в соответствии с формулой (I):
Figure 00000001
в которой:
A представляет собой O или NH;
X представляет собой O, N, S, CR6 или NR7;
Y представляет собой O, N, S, CR6 или NR7;
Z представляет собой CR5 или NR8; где в случае, когда X представляет собой O, S или NR7, Y представляет собой N или CR6, и Z представляет собой CR5; в случае, когда Y представляет собой O, S или NR7, X представляет собой N или CR6, и Z представляет собой CR5; и в случае, когда Z представляет собой NR8, Y представляет собой N или CR6, и X представляет собой N или CR6;
R1, R2 и R3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкокси, (C1-C8)алкила, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, галоген(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкила, гидрокси(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, RaO(O)CNH(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, галогена, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, гидроксилом, галогеном, нитро, (C1-C4)алкилом, циано, (C1-C4)алкокси, -NRaRb или -CO2Ra;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкокси, (C1-C3)алкила, гидроксила, галогена, циано, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила, -NRaRb, галоген(C1-C3)алкила и гидрокси(C1-C3)алкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из (C4-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, (C3-C8)алкокси, (C4-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C2)алкил-, (C3-C8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C2)алкил-, гетероциклоалкилокси-, арила, гетероарила и -NRaRb, где указанный (C4-C8)алкил, (C2-C8)алкенил, (C3-C8)алкокси, (C4-C8)циклоалкил, (C3-C8)циклоалкил(C1-C2)алкил-, (C3-C8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(C1-C2)алкил-, гетероциклоалкилокси-, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, нитро, (C1-C3)алкилом, RaRbN(C1-C3)алкил-, RaO(C1-C3)алкил-, (C3-C8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом, где указанный (C3-C8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1 или 2 раза, независимо, галогеном, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO(C1-C4)алкилом, -CO2(C1-C4)алкилом, -NRaRb, -NHCO2Ra, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-; или любые два необязательных заместителя на указанном (С2-С8)алкиле, взятые вместе с атомом(ами) углерода, к которому они присоединены, представляют собой 5-8-членное кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1 или 2 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO(C1-C4)алкилом, -CO2(C1-C4)алкилом, -NRaRb, -NHCO2Ra, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C8)алкила, (C1-C4)алкокси, -B(OH)2, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый циклоалкил, бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил(C1-C4)алкилом или гетероарил(C1-C4)алкилом;
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C8)алкила, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb и RaRbN(C1-C4)алкил-, где каждый циклоалкил, бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил(C1-C4)алкилом или гетероарил(C1-C4)алкилом;
R8 выбирают из группы, состоящей из (C4-C8)алкила, (C4-C8)циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C2)алкил-, арила и гетероарила, где указанный (C4-C8)алкил, (C4-C8)циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(C1-C2)алкил-, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, нитро, (C1-C3)алкилом, RaRbN(C1-C3)алкил-, RaO(C1-C3)алкил-, (C3-C8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, арилом или гетероарилом;
каждый Rc представляет собой независимо -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb представляют собой каждый независимо водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, (C3-C10)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арил(C1-C4)алкил-, гетероарил(C1-C4)алкил-, или гетероарил, где любой указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкил)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкил)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, где указанное кольцо необязательно сконденсировано с (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb, взятые с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно сконденсированную с (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарильным кольцом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где A представляет собой NH, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где X представляет собой O, S или NR7; Y представляет собой N или CR6; и Z представляет собой CR5, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, представленное формулой (II)(a):
Figure 00000002
в которой:
R1, R2 и R3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкокси, (C1-C8)алкила, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, галоген(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкила, гидрокси(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, RaO(O)CNH(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, галогена, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, гидроксилом, галогеном, нитро, (C1-C4)алкилом, циано, (C1-C4)алкокси, -NRaRb или -CO2Ra;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкокси, (C1-C3)алкила, гидроксила, галогена, циано, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила, -NRaRb, галоген(C1-C3)алкила и гидрокси(C1-C3)алкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из (C4-C8)алкила, (C3-C8)алкокси, (C4-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси-, арила, гетероарила и -NRaRb, где указанный (C4-C8)алкил, (C3-C8)алкокси, (C4-C8)циклоалкил, (C3-C8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси-, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, нитро, (C1-C3)алкилом, RaRbN(C1-C3)алкил-, RaO(C1-C3)алкил-, (C3-C8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, арилом или гетероарилом;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C8)алкила, (C1-C4)алкокси, -B(OH)2, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый циклоалкил, бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил(C1-C4)алкилом или гетероарил(C1-C4)алкилом;
каждый Rc представляет собой независимо -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb представляют собой каждый независимо водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, (C3-C10)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арил(C1-C4)алкил-, гетероарил(C1-C4)алкил- или гетероарил, где любой указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкил)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкил)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, где указанное кольцо необязательно сконденсировано с (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb, взятые с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно сконденсированную с (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарильным кольцом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1 или 2, где Y представляет собой O, S или NR7; X представляет собой N или CR6; и Z представляет собой CR5, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, представленное формулой (III)(a):
Figure 00000003
в которой:
R1, R2 и R3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкокси, (C1-C8)алкила, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, галоген(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкила, гидрокси(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, RaO(O)CNH(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, галогена, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, гидроксилом, галогеном, нитро, (C1-C4)алкилом, циано, (C1-C4)алкокси, -NRaRb или -CO2Ra;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкокси, (C1-C3)алкила, гидроксила, галогена, циано, (C3-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила, -NRaRb, галоген(C1-C3)алкила и гидрокси(C1-C3)алкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из (C4-C8)алкила, (C3-C8)алкокси, (C4-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси-, арила, гетероарила и -NRaRb, где указанный (C4-C8)алкил, (C3-C8)алкокси, (C4-C8)циклоалкил, (C3-C8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси-, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, нитро, (C1-C3)алкилом, RaRbN(C1-C3)алкил-, RaO(C1-C3)алкил-, (C3-C8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, арилом или гетероарилом;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C8)алкила, (C1-C4)алкокси, -B(OH)2, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, (C6-C10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкила, гетероарила, гетероарил(C1-C4)алкила, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый циклоалкил, бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-O-, Rc-(C1-C6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкил-, (C1-C4)алкил-гетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом, галоген(C1-C6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил(C1-C4)алкилом или гетероарил(C1-C4)алкилом;
каждый Rc представляет собой независимо -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb представляют собой каждый независимо водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, (C3-C10)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арил(C1-C4)алкил-, гетероарил(C1-C4)алкил- или гетероарил, где любой указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, -CO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкил)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкил)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, галоген(C1-C4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2, гидроксилом, оксо, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, где указанное кольцо необязательно сконденсировано с (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарильным кольцом;
или Ra и Rb, взятые с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно сконденсированную с (C3-C8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарильным кольцом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1 или 2, где Z представляет собой NR8; Y представляет собой N или CR6; и X представляет собой N или CR6, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, галоген(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкила, гидрокси(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил-, (C1-C4)алкилO(O)CNH(C1-C4)алкил-, амино, -NH(C1-C4)алкила, -N((C1-C4)алкил)2, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C1-C4)алкил-, арила, арил(C1-C4)алкил-, гетероарила и гетероарил(C1-C4)алкил-, где каждый (C3-C8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1 или 2 раза, независимо, гидроксилом, галогеном, нитро, (C1-C4)алкилом, циано, (C1-C4)алкокси, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкил)2 или -CO2(C1-C4)алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.8, где R1, R2 и R3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил-, галоген(C1-C4)алкила, гидрокси(C1-C4)алкила, амино, -NH(C1-C4)алкила и -N((C1-C4)алкил)2, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, где R1 и R2 представляют собой каждый независимо (C1-C4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.10, где R1 и R2 представляют собой каждый метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, гидроксила, галогена, галоген(C1-C3)алкила и гидрокси(C1-C3)алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.13, где R4 выбирают из группы, состоящей из (C1-C3)алкила и галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.14, где R4 представляет собой метил или хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.14, где R4 представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, где R5 выбирают из группы, состоящей из (C3-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкилокси-, гетероциклоалкилокси-, гетероциклоалкила, -NH((C3-C6)циклоалкил), -N((C1-C3)алкил)((C3-C6)циклоалкил), -NH(гетероциклоалкил) и -N((C1-C3)алкил)(гетероциклоалкил), где любой указанный (C3-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкилокси-, гетероциклоалкилокси-, гетероциклоалкил или (C3-C6)циклоалкил необязательно замещен 1 или 2 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (C1-C3)алкокси, амино, -NH(C1-C3)алкилом, -N((C1-C3)алкил)2, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкил-, амино(C1-C3)алкил-, ((C1-C3)алкил)NH(C1-C3)алкил-, ((C1-C3)алкил)2N(C1-C3)алкил-, (C3-C8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, фенилом или гетероарилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.17, где R5 выбирают из группы, состоящей из (C3-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкилокси- и гетероциклоалкилокси-, каждый из которых необязательно замещен гидроксилом, (C1-C3)алкокси, амино, -NH(C1-C3)алкилом, -N((C1-C3)алкил)2, (C1-C3)алкилом, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, фенилом или гетероарилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.17, где R5 выбирают из группы, состоящей из циклопентилокси, циклогексилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси и тетрагидропиранилокси, каждый из которых необязательно замещен гидроксилом, (C1-C3)алкокси, амино, -NH(C1-C3)алкилом, -N((C1-C3)алкил)2, (C1-C3)алкилом, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, фенилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, триазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиразинилом или пиримидинилом, где Ra представляет собой (C1-C4)алкил или фенил(C1-C2)алкил, и Rb представляет собой водород или (C1-C4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, где R5 представляет собой -NRaRb, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.20, где Ra представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 раза, независимо, (C1-C4)алкилом, и Rb представляет собой водород или (C1-C4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.20, где Ra представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен амино, -NH(C1-C4)алкилом или -N((C1-C4)алкил)2, и Rb представляет собой водород или (C1-C4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, где R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO2(C1-C4)алкила, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C4)алкокси, фенила, гетероарила и циано, где указанный фенил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1 или 2 раза, независимо, (C1-C4)алкокси, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, (C1-C4)алкилгетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C4)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.23, где R6 представляет собой водород, галоген, (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.23, где R6 представляет собой водород, фтор, хлор или бром, или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1, где R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C3-C6)циклоалкила, фенила и гетероарила, где указанный фенил или гетероарильная группа необязательно замещен(а) 1 или 2 раза, независимо, (C1-C4)алкокси, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкил-, (C1-C4)алкилгетероциклоалкил-, галогеном, (C1-C4)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.26, где R7 представляет собой водород или (C1-C4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п.1, где R8 выбирают из группы, состоящей из (C4-C6)алкила, (C4-C6)циклоалкила, гетероциклоалкила и фенила, где указанный (C4-C6)алкил, (C4-C6)циклоалкил, гетероциклоалкил или фенил необязательно замещен 1 или 2 раза, независимо, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, (C1-C3)алкилом, RaRbN(C1-C3)алкил-, RaO(C1-C3)алкил-, -CO2Ra, -C(O)NRaRb или -SO2NRaRb, или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п.1, которое представляет собой:
N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилтиофен-3-карбоксамид;
N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4-метилтиофен-3-карбоксамид;
N-((5-амино-2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4-метилтиофен-3-карбоксамид; или
2-бром-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4-метилтиофен-3-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-29, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
31. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение пациенту со злокачественной опухолью терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-29 или фармацевтической композиции по п.30.
32. Способ по п.31, где указанную злокачественную опухоль выбирают из группы, включающей: злокачественную опухоль головного мозга (глиомы), глиобласты, лейкемии, лимфомы, синдром Баннаяна-3онана, болезнь Коудена, болезнь Лермитта-Дюкло, злокачественную опухоль молочной железы, первичную отечную форму рака молочной железы, опухоль Вильмса, саркому Юинга, рабдомиосаркому, эпендимому, медуллобластому, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль головы и шеи, злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль печени, меланому, злокачественную опухоль почек, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль простаты, саркому, остеосаркому, гигантоклеточную опухоль костей и злокачественную опухоль щитовидной железы.
33. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-29 для получения лекарственного средства для применения в лечении расстройства, опосредованного EZH2.
RU2016104044A 2013-07-10 2014-07-09 Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2 RU2016104044A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361844540P 2013-07-10 2013-07-10
US61/844,540 2013-07-10
PCT/IB2014/062983 WO2015004618A1 (en) 2013-07-10 2014-07-09 Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2016104044A true RU2016104044A (ru) 2017-08-15

Family

ID=51212901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016104044A RU2016104044A (ru) 2013-07-10 2014-07-09 Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9556157B2 (ru)
EP (1) EP3019494B1 (ru)
JP (1) JP2016523955A (ru)
KR (1) KR20160030221A (ru)
CN (1) CN105473580A (ru)
AU (1) AU2014288839B2 (ru)
CA (1) CA2917463A1 (ru)
ES (1) ES2640386T3 (ru)
RU (1) RU2016104044A (ru)
WO (1) WO2015004618A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9701666B2 (en) * 2012-12-21 2017-07-11 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
EP3212639A1 (en) * 2014-10-28 2017-09-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
AR102767A1 (es) 2014-12-05 2017-03-22 Lilly Co Eli Inhibidores de ezh2
UY36758A (es) * 2015-06-30 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
IL307260A (en) 2015-08-24 2023-11-01 Epizyme Inc A method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US20190070188A1 (en) * 2015-11-06 2019-03-07 Epizyme, Inc. Pediatric dosing for treatment of cancer with an ezh2 inhibitor
EP4275759A3 (en) 2016-09-26 2024-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
BR112019014924A2 (pt) 2017-01-19 2020-03-31 St. Marianna University School Of Medicine Composição farmacêutica usada para o tratamento de mielopatia associada ao htlv-1
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
PL3746446T3 (pl) 2018-01-31 2022-08-29 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitory PRC2
JP2021531340A (ja) 2018-07-09 2021-11-18 フォンダシヨン、アジール、デ、アブグルスFondation Asile Des Aveugles 眼障害を治療するためのｐｒｃ２サブユニットの阻害
CN110950834A (zh) * 2019-11-26 2020-04-03 济南大学 新型eed-ezh2相互作用小分子抑制剂的确定和评价
WO2023209591A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate with ezh1 and/or ezh2 inhibitor

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
KR101052816B1 (ko) 2002-04-17 2011-07-29 스미스 클라인 비참 코포레이션 화합물, 조성물 및 방법
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
CN101341124A (zh) 2005-12-14 2009-01-07 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环
ES2534804T3 (es) 2010-05-07 2015-04-28 Glaxosmithkline Llc Indazoles
WO2012005805A1 (en) 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
MX2012012966A (es) * 2010-05-07 2013-01-22 Glaxosmithkline Llc Indoles.
JP5908493B2 (ja) 2010-12-01 2016-04-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インドール
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
AU2012315566A1 (en) 2011-09-30 2014-04-17 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
EP2780013A4 (en) * 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP2812001B1 (en) 2012-02-10 2017-06-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2836216B1 (en) 2012-04-13 2022-06-08 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP3628670B1 (en) 2012-04-13 2022-10-12 Epizyme, Inc. Salt form for ezh2 inhibition
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
AU2013331380B2 (en) 2012-10-15 2018-03-22 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
CA2894657A1 (en) 2012-12-13 2014-07-10 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
US9701666B2 (en) * 2012-12-21 2017-07-11 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
AU2014261075B2 (en) 2013-04-30 2017-01-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3022184B1 (en) 2013-07-19 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2640386T3 (es) 2017-11-02
WO2015004618A1 (en) 2015-01-15
KR20160030221A (ko) 2016-03-16
AU2014288839A1 (en) 2016-01-28
EP3019494B1 (en) 2017-06-21
US20160130261A1 (en) 2016-05-12
AU2014288839B2 (en) 2017-02-02
JP2016523955A (ja) 2016-08-12
US9556157B2 (en) 2017-01-31
CN105473580A (zh) 2016-04-06
EP3019494A1 (en) 2016-05-18
CA2917463A1 (en) 2015-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016104044A (ru) Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2
RU2015127822A (ru) Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
EA201991693A1 (ru) Производное пиридина в качестве ингибитора ask1 и способ его получения и применения
NZ630205A (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
RU2020110780A (ru) Ингибитор fgfr и его медицинское применение
MX2022006107A (es) Metodos y composiciones para dosificacion en terapia celular adoptiva.
RU2016108987A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
JP2016517878A5 (ru)
JP2015503625A5 (ru)
EP4378482A3 (en) Dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
AR092661A1 (es) Inhibidor de quinasas reordenadas durante la transfeccion (ret) y un metodo para identificar un paciente sensible a un compuesto representado por la formula (1)
EA201270570A1 (ru) Комбинированная терапия раковых заболеваний с помощью соединений-ингибиторов hsp90
JP2013510124A5 (ru)
JP2015529229A5 (ru)
RU2016138676A (ru) Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2
JP2008535902A5 (ru)
RU2008130963A (ru) Лечение метастатического рака молочной железы
EA201391485A1 (ru) Способы и композиции для лечения нейродегенеративных заболеваний
JP2016501185A5 (ru)
EA201690135A1 (ru) Трициклические соединения бензоксаборола и их применение
EA201591328A1 (ru) Замещенные гетероциклом тетрациклические соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
JP2019516739A5 (ru)
RU2018113718A (ru) Новые соединения
RU2013138372A (ru) Производные азетидина, применяемые для лечения метаболических и воспалительных заболеваний
RU2015150120A (ru) Соединение дикарбоновой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180808