RU2663584C2 - Способ синтеза клофарабина - Google Patents
Способ синтеза клофарабина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663584C2 RU2663584C2 RU2016141122A RU2016141122A RU2663584C2 RU 2663584 C2 RU2663584 C2 RU 2663584C2 RU 2016141122 A RU2016141122 A RU 2016141122A RU 2016141122 A RU2016141122 A RU 2016141122A RU 2663584 C2 RU2663584 C2 RU 2663584C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- clofarabine
- group
- chloradenosine
- Prior art date
Links
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 238000005918 transglycosylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000006098 transglycosylation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 claims description 8
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 claims description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 6
- 102000006405 Uridine phosphorylase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010019092 Uridine phosphorylase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GQWMSCQHPPPGCB-VBHAUSMQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)N1C=2N=C(Cl)N=C(C=2N=C1)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 GQWMSCQHPPPGCB-VBHAUSMQSA-N 0.000 description 6
- DIUCNOKLDQXVNY-QTQZEZTPSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-benzoyloxy-4-hydroxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)O)N1C=2N=C(Cl)N=C(C=2N=C1)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 DIUCNOKLDQXVNY-QTQZEZTPSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDAZEFINTFFJJU-QTQZEZTPSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-benzoyloxy-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N1C=2N=C(Cl)N=C(C=2N=C1)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NDAZEFINTFFJJU-QTQZEZTPSA-N 0.000 description 4
- ZTANPFZLYWENLR-QTQZEZTPSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-benzoyloxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)N1C=2N=C(Cl)N=C(C=2N=C1)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZTANPFZLYWENLR-QTQZEZTPSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2-chloro-6-substituted purine Chemical class 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZABPLTDYVJMP-CBUXHAPBSA-N [(2r,3r,4r,5s)-5-acetyloxy-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 GCZABPLTDYVJMP-CBUXHAPBSA-N 0.000 description 1
- YYVZPZJEMLBIGM-TWMKSMIVSA-N [(2r,3r,4s,5r)-3-benzoyloxy-5-bromo-4-fluorooxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H](Br)[C@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)F)OC(=O)C1=CC=CC=C1 YYVZPZJEMLBIGM-TWMKSMIVSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000328 arabinofuranosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/38—Nucleosides
- C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
- C12Y204/02—Pentosyltransferases (2.4.2)
- C12Y204/02001—Purine-nucleoside phosphorylase (2.4.2.1)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и фармацевтике, а именно к способу получения клофарабина. Получают 2-хлораденозин ферментативным трансгликозилированием 2-хлораденина и соединения формулы 1,в которой Rпредставляет собой пуриновое или пиримидиновое основание. Проводят частичную защиту гидроксильных групп 2-хлораденозина с получением смеси соединения формулы 4 и соединения формулы 5,в которых Rнезависимо представляет собой защитную группу гидроксила. Изомеризуют соединение формулы 4 до соединения формулы 5. Получают соединение формулы 6в которой ORпредставляет собой уходящую группу. Фторируют соединение формулы 6 до соединения формулы 7и снимают защиту соединения формулы 7 с получением клофарабина. Изобретение позволяет получать противораковый нуклеозид клофарабин с высоким выходом и без образования нежелательных α-N9 стереоизомеров. 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения клофарабина с высоким выходом и без образования нежелательных α-N9 стереоизомеров.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Клофарабин (систематическое название IUPAC - 5-(6-амино-2-хлор-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксил-метил)оксолан-3-ол) представляет собой антиметаболит пуринового нуклеотида, используемый для лечения различных типов лейкозов, в частности острого лимфобластного лейкоза.
На данный момент в уровне техники известны несколько способов получения клофарабина. Пути синтеза, как правило, основываются на реакции сочетания пуриновых производных и арабинофуранозильного фрагмента. В зависимости от способа введения атома фтора такие схемы синтеза могут быть разделены на две группы: (i) способы, при которых атом фтора включается в рибофуранозный фрагмент и вводится в молекулу на стадии сочетания; (ii) способы, при которых атом фтора вводится после стадии сочетания путем химических превращений предварительно полученного нуклеозида.
В патенте США №5034518 раскрывается оригинальная схема синтеза для получения клофарабина, разработанная Montgomery с соавторами. Путь синтеза показан на фиг. 1. Вкратце, 1-бром-2-фтор-сахар 1 соединяют с 2,6-дихлорпурином 2 с последующими стадиями аминирования и снятия защиты. Эта стадия сочетания приводит к образованию смеси α- и β-аномеров продукта 3. После хроматографического разделения можно выделить желаемый β-аномер с выходом всего лишь 32%. Главные недостатки этого способа заключаются в низком общем выходе желаемого продукта (13% исходя из 1), низкой стабильности исходного бромида 1 и трудной очистке продукта 3 реакции сочетания из-за присутствия α-изомера.
В патенте США №6949640 раскрывается модификация вышеупомянутого пути синтеза, предусматривающая (i) применение солей, образованных путем обработки 2-хлор-6-замещенного пурина сильными основаниями (такими как NaH) вместо NH-форм пуринов, и (ii) применение 2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-O-бензоил-α-D-арабинофуранозила бромида 4 вместо O-ацетильного производного 1 (этот путь синтеза показан на фиг. 2). Эти модификации позволили повысить общий выход клофарабина до приблизительно 40% исходя из соединения 4. Однако схема синтеза затрудняется низкой стабильностью бромида 4, который трудно получить, и образованием смеси аномеров на стадии сочетания, что требует трудную колоночную хроматографию для отделения желаемого продукта.
Дополнительная модификация способа Montgomery и соавторов раскрывается в патенте США №6680382 и дополнительно иллюстрируется на фиг. 3. Эта модификация предусматривает применение калиевой соли 2-хлораденина 5, получаемого путем обработки 2-хлораденина с помощью t-BuOK, вместо калиевой соли 2,6-дихлорпурина, применение трехкомпонентной смеси растворителей (например, трет-амилового спирта, CH2Cl2, CH3CN) и добавление CaH2 для полного удаления воды из растворителей. Применение растворителей с низкой полярностью на стадии сочетания позволило достичь стереоселективного протекания реакции (с отношением аномера β к α, доходящим до 15:1). Кроме того, присутствие аминогруппы в исходном материале 2-хлораденине позволяло избежать стадии аминирования продукта реакции сочетания. В результате общий выход очищенного клофарабина из фторированного сахара 4 составляет приблизительно 32%. Однако данный способ по-прежнему обладает двумя недостатками, заключающимися в сложном получении фторированного сахара 4 (получаемого в четыре стадии из 1-O-ацетил-2,3,5-три-O-бензоил-β-D-рибофуранозы) и в его низкой стабильности.
Способ, раскрытый в публикации заявки на выдачу патента США №2012/0010397, относится к вышеупомянутой второй группе способов получения клофарабина. Он показан на фиг. 4. На первой стадии получают 2',3',5'-три-O-бензоил-2-хлораденозин 8 путем соединения сахара 6 и TMS-защищенного 2-хлораденина 7. Дальнейшее дебензоилирование с помощью гидразина гидрата приводит к образованию смеси 3',5'- и 
производных. После изомеризации 2',5'-ди-O-бензоильного производного в 3',5'-производное 9 получают трифлат 10 путем обработки соединения 9 трифторметансульфоновым ангидридом. Трифлат 10 после его фторирования и снятия защиты дает конечный продукт клофарабин. Однако недостатки этого способа заключаются в большом числе изомеров (которые трудно разделять), образующихся на стадии сочетания между 6 и 7 (β-N9-, α-N7-, β-N7-изомеры), в применении высокотоксичного гидразина гидрата, в выходе очищенного клофарабина, составляющем всего лишь 15%.
Следовательно, сохраняется потребность в улучшенных способах синтеза клофарабина, которые преодолевают ограничения известных схем синтеза. В частности, необходима схема синтеза, которая обеспечивает высокий выход продукта и не предусматривает образование нежелательных стереоизомеров.
Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение такого способа получения клофарабина.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения клофарабина, включающему
(a) получение 2-хлораденозина ферментативным трансгликозилированием 2-хлораденина и соединения формулы 1,
в которой R1 представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание формулы 2 или формулы 3, соответственно,
в которой R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -NH2, -OH и -CH3; и R4 выбран из группы, состоящей из -H и -CH3;
(b) частичную защиту гидроксильных групп 2-хлораденозина с получением смеси соединения формулы 4 и соединения формулы 5,
в которых R5 независимо представляет собой защитную группу гидроксила;
(c) изомеризацию соединения формулы 4 в соединение формулы 5;
(d) получение соединения формулы 6 из соединения формулы 5,
в которой OR6 представляет собой уходящую группу;
(e) фторирование соединения формулы 6 до соединения формулы 7,
(f) снятие защиты соединения формулы 7 с получением клофарабина.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления трансгликозилирование на стадии (a) выполняют с использованием пурин-нуклеозидфосфорилазы или комбинации пурин-нуклеозидфосфорилазы и уридинфосфорилазы.
Согласно следующим предпочтительным вариантам осуществления фторирование на стадии (e) выполняют с использованием фторирующего средства. Предпочтительно фторирующее средство выбрано из группы, состоящей из фтористоводородной кислоты и смеси фтористоводородной кислоты и органического основания Льюиса. Особенно предпочтительным органическим основанием Льюиса (используемым в смеси с фтористоводородной кислотой) является амин.
Согласно следующим предпочтительным вариантам осуществления заместитель R1 представляет собой пиримидиновое основание, являющееся уридином; и/или заместитель R5 представляет собой защитную группу гидроксила, являющуюся бензоилом; и/или заместитель OR6 представляет собой уходящую группу, являющуюся трифторметансульфонатом.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана схема синтеза для получения клофарабина, раскрытая в патенте США №5034518.
На фиг. 2 показана схема синтеза для получения клофарабина, раскрытая в патенте США №6949640.
На фиг. 3 показана схема синтеза для получения клофарабина, раскрытая в патенте США №6680382.
На фиг. 4 показана схема синтеза для получения клофарабина, раскрытая в публикации заявки на выдачу патента США №2012/0010397.
На фиг. 5 показана схема синтеза для получения клофарабина в соответствии с настоящим изобретением.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение основывается на неожиданном открытии того, что, если начинается с 2-хлораденозина, выполнение каскада реакций, включающего стадии ферментативного трансгликозилирования, бензоилирования, изомеризации, образования сульфоната сложного эфира (т.е. сульфонилирования), фторирования и снятия защиты, приводит к получению клофарабина с высоким выходом без сопутствующего образования нежелательных стереоизомеров, таким образом, преодолевая главные недостатки известных способов и обеспечивая более эффективную и менее трудоемкую схему синтеза.
Далее настоящее изобретение будет описываться в отношении конкретных вариантов осуществления и в отношении конкретных графических материалов, но следует учитывать, что настоящее изобретение ограничивается не ими, а только прилагаемой формулой изобретения. Описываемые графические материалы являются исключительно схематическими и иллюстративными и считаются неограничивающими.
Используемый в настоящем описании и формуле изобретения термин «включающий» («содержащий») не исключает другие элементы или стадии. Для целей настоящего изобретения термин «состоящий из» считается предпочтительным вариантом термина «содержащий». Если далее в настоящем документе группа определяется как содержащая по меньшей мере некоторое число вариантов осуществления, то это также следует понимать как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов осуществления.
Использование существительного в единственном числе, предусматривает множественное число этого существительного, если специально не указано иное.
В случае указания числовых значений в контексте настоящего изобретения специалисту в данной области будет понятно, что технический эффект рассматриваемого признака обеспечивают в диапазоне точности, который, как правило, охватывает отклонение числового значения в пределах ±10% и предпочтительно ±5%.
Кроме того, термины первые, второй, третий, (a), (b), (c) и подобные в настоящем описании и в формуле изобретения используют для различения подобных элементов и необязательно для описания последовательного или хронологического порядка. Следует понимать, что термины, используемые таким образом, являются взаимозаменяемыми при соответствующих обстоятельствах, и что варианты осуществления настоящего изобретения, описываемые в настоящем документе, могут работать в последовательностях, отличных от описываемых или иллюстрируемых в настоящем документе.
Следующие определения терминов будут приведены далее в контексте использования этих терминов. Следующие термины или определения представлены исключительно в целях объяснения настоящего изобретения. Эти определения не должны быть истолкованы в объеме, меньшем, чем известный рядовому специалисту в данной области.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения клофарабина, включающему
(a) получение 2-хлораденозина ферментативным трансгликозилированием 2-хлораденина и соединения формулы 1,
в которой R1 представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание формулы 2 или формулы 3, соответственно,
в которых R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -NH2, -OH и -CH3; и R4 выбран из группы, состоящей из -H и -CH3;
(b) частичную защиту гидроксильных групп 2-хлораденозина с получением смеси соединения формулы 4 и соединения формулы 5,
в которых R5 независимо представляет собой защитную группу гидроксила;
(c) изомеризацию соединения формулы 4 в соединение формулы 5;
(d) получение соединения формулы 6 из соединения формулы 5,
в которой OR6 представляет собой уходящую группу;
(e) фторирование соединения формулы 6 до соединения формулы 7,
(f) снятие защиты соединение формулы 7 с получением клофарабина.
Способ в соответствии с настоящим изобретением схематически приведен на фиг. 5. Далее нумерация соединений соответствует номенклатуре, используемой на фиг. 5.
2-Хлораденозин (III) получают путем реакции ферментативного трансгликозилирования между 2-хлораденином (II) и любым нуклеозидом, который содержит рибозу, предпочтительно уридином (I) (поскольку он легко растворяется и легко доступен), с использованием ферментов, таких как предпочтительно пурин-нуклеозидфосфорилаза (PNP) и уридинфосфорилаза (UP). Эта реакция является обратимой. Для смещения равновесия в сторону продукта (III) используют избыток уридина от 1,5 до 5 эквивалентов, предпочтительно 3,3. Реакция может быть проведена при температуре от 40 до 70°C, предпочтительно при температуре от 58 до 61°C.
Из-за стереоспецифичности ферментативного трансгликозилирования единственным продуктом гликозилирования является β-аномер (III). 2-Хлораденозин может быть очищен от исходных реагентов (I), (II) и урацила (побочного продукта), например, с использованием препаративной хроматографии низкого давления. Как правило, выбирают условия, обеспечивающие удерживание 2-хлораденозина сорбентом, тогда как большая часть примесей не удерживается в колонке. Это позволяет упростить процесс очистки путем включения только стадий «внесения» и «промывания».
Затем полученный 2-хлораденозин предпочтительно бензоилируют бензоилхлоридом в присутствии пиридина. В этой реакции бензоилхлорид может быть использован в количестве, варьирующем от 1,8 до 2,5 эквивалента, предпочтительно 2,3 эквивалента, исходя из триольного соединения формулы (III). Реакция может быть проведена при температуре от -10 до 20°C, предпочтительно при температуре от 0 до 5°C.
В качестве побочного продукта может образовываться до 35% 2',3',5'-три-O-бензоил-2-хлораденозина (IV). Однако присутствие этого побочного продукта не влияет на последующую стадию изомеризации, а также его легко можно отделить при кристаллизации 3',5'-ди-O-бензоильного производного. Таким образом, почти все количество исходного соединения 2-хлораденозина в конечном итоге приводит к образованию 3',5'-ди-O-бензоильного производного.
Далее выполняют изомеризацию 2',5'-ди-О-бензоильного изомера (V) до 3',5'-ди-O-бензоильного изомера (VI). Перегруппировка предпочтительной бензоильной группы из положения 2' в 3' в нуклеозидах известна в уровне техники (см. inter alia Maruyama, T. et al. (1999) Chem. Pharm. Bull. 47, 966-970). Предпочтительно реакцию изомеризации выполняют путем кипячения в метаноле в течение 40-45 часов при энергичном перемешивании. Полученные в результате кристаллы после горячей фильтрации реакционной смеси характеризуются чистотой >98% (по HPLC), в то время как почти все примеси остаются в остаточной жидкости, из которой после повторной обработки может быть выделен 2-хлораденозин.
Последующее сульфонилирование соединения формулы VI выполняют путем обработки с помощью Tf2O с использованием пиридина в качестве основания. В этой реакции трифторметансульфоновый ангидрид может быть использован в количестве, варьирующем от 1,3 до 2,0 эквивалента, предпочтительно 1,6 эквивалента, исходя из соединения формулы (VI). Растворителем может быть органический растворитель, такой как ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, предпочтительно дихлорметан. Реакция может быть проведена при температуре от -20 до 30°C, предпочтительно при температуре от -10 до 0°C.
На следующей стадии может быть получено фторпроизводное (VIII) путем обработки трифлата (VII) фторирующими средствами, такими как NEt3*3HF, TBAF или TBAF*(t-BuOH)4, предпочтительно NEt3*3HF, например, с использованием диизопропилэтиламина в качестве основания. Растворителем может быть, например, этилацетат, тетрахлорметан, толуол, ацетонитрил, предпочтительно толуол. Реакция может быть проведена при температуре от 0 до 100°C, предпочтительно при температуре от 35 до 40°C. Полученный защищенный клофарабин может быть кристаллизован из смеси этилацетата и метанола. При вышеупомянутых условиях выход продукта реакции после кристаллизации составляет приблизительно 60%.
В конечном итоге, с защищенного клофарабина снимают защиту при мягких условиях. Такие мягкие условия (30 минут при 30°C) позволяют выполнять реакцию без каких-либо побочных реакций. Образованный метилбензоат отделяют путем экстракции метиленхлоридом, а клофарабин, содержащийся в водной фазе, очищают с использованием препаративной хроматографии низкого давления с последующей кристаллизацией. Полученный клофарабин характеризуется высокой чистотой без выявляемых количеств примесей. Общий выход клофарабина составляет приблизительно 30-40%.
Настоящее изобретение далее описывается с помощью графических материалов и следующих примеров, которые приводятся исключительно в целях иллюстрации конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не должны считаться как ограничивающие каким-либо образом заявляемый объект изобретения.
Примеры
Пример 1а. Получение 2-хлораденозина (III) из 2-хлораденина и уридина
400 г уридина и 150 г KH2PO4 растворяли при перемешивании в смеси воды (52 л) и DMSO (1,8 л) при 58-61°C. В полученный раствор добавляли первую порцию (0,75 л) раствора, полученного из 2-хлораденина (85 г), воды (7 л) и KОН (120 г). Регулировали pH полученной в результате смеси до 7,1-7,2 водным раствором KOH. Добавляли растворы уридинфосфорилазы и пурин-нуклеозидфосфорилазы при перемешивании при 58-61°C. Оставшуюся вторую часть раствора 2-хлораденина постепенно добавляли в реакционную смесь при перемешивании в течение 3-часового периода при 58-61°C с поддерживанием pH в диапазоне 7,1-7,2 водным раствором HCl. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 58-61°C и добавляли NaOH для доведения pH до 11.
Полученный в результате раствор, содержащий 2-хлораденозин, очищали посредством препаративной хроматографии с последующим выделением продукта, включающим кристаллизацию в воде, с получением 120 г названного соединения. Как правило, чистота 2-хлораденозина составляла >99%, а выход исходя из 2-хлораденина составлял >85%.
Пример 1b. Получение 2-хлораденозина (III) из 2-хлораденина и гуанозина 229 г гуанозина и 75 г KH2PO4 растворяли при перемешивании в смеси воды (52 л) и DMSO (1,8 л) при 58-61°C. В полученный раствор добавляли первую порцию (0,75 л) раствора, полученного из 2-хлораденина (42 г), воды (7 л) и КОН (60 г). Регулировали pH полученной в результате смеси до 7,1-7,2 водным раствором KOH. В реакционную смесь добавляли раствор пурин-нуклеозидфосфорилазы при перемешивании при 58-61°C. Оставшуюся вторую часть раствора 2-хлораденина постепенно добавляли в реакционную смесь при перемешивании в течение 3-часового периода при 58-61°C с поддерживанием pH в диапазоне 7,1-7,2 водным раствором HCl. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 58-61°C и добавляли NaOH для доведения pH до 11.
Полученный в результате раствор, содержащий 2-хлораденозин, очищали посредством обращенно-фазовой колоночной хроматографии низкого давления с последующим выделением продукта, включающим кристаллизацию в воде, с получением 53 г названного соединения. Как правило, чистота 2-хлораденозина составляла >99%, а выход исходя из 2-хлораденина составлял >70%.
Пример 2. Бензоилирование 2-хлораденозина
Раствор 2-хлораденозина (750 г) в пиридине (7,5 л) охлаждали до -5-0°C. Затем в реакционную смесь медленно добавляли раствор бензоилхлорида (720 г) в ацетонитриле (1440 мл) при перемешивании и охлаждении. При этом внутренняя температура реакционной смеси не должна была превышать 5°C. Смесь выдерживали в течение 30 минут при тех же условиях. После этого растворители выпаривали при пониженном давлении и при температуре 60°C. Остаток растворяли в CH2Cl2 и последовательно промывали 1 M водным раствором H2SO4, насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении с получением смеси 2-хлор-9-(2',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденина и 2-хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденина (оба в сумме составляли приблизительно 65% по HPLC), а также 2',3',5'-три-O-бензоил-2-хлораденозина (приблизительно 30% по HPLC).
Пример 3. Изомеризация 2-хлор-9-(2',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденина (V) до 2-хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденина (VI)
Смесь 2-хлор-9-(2',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденина и 2',3',5'-три-O-бензоил-2-хлораденозина, полученную в примере 2, добавляли в 25 л MeOH. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40-45 часов при энергичном перемешивании. После этого смесь подвергали горячему фильтрованию в вакууме, а отфильтрованный остаток промывали с помощью MeOH. Фильтрат, содержащий 2',3',5'-три-O-бензоил-2-хлораденозин и 2-хлор-9-(2',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденин, направляли на повторную обработку для получения 2-хлораденозина путем гидролиза. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°C с получением 880 г 2-хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденина с чистотой по HPLC, составляющей >98%.
Пример 4. Получение 2-хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-2'-O-трифторметилсульфонил-β-D-рибофуранозил)-аденина (VII)
2-Хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)-аденин (880 г) суспендировали в смеси пиридина (0,8 л) и CH2Cl2 (8 л). В атмосфере N2 раствор трифторметансульфонового ангидрида (455 мл) в CH2Cl2 (1500 мл) медленно добавляли в реакционную смесь при перемешивании и охлаждали при -10-0°C. Реакционную смесь выдерживали в течение 30 минут при тех же условиях. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 при перемешивании для доведения pH полученной в результате смеси до 7. Органическую фазу отделяли, промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 1000 г (выход 95%) названного продукта, характеризующегося чистотой по HPLC, составляющей >95%.
Пример 5. Получение 2-хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-2'-дезокси-2'-фтор-β-D-арабино-фуранозил)-аденина (VIII)
2-Хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-2'-O-трифторметилсульфонил-β-D-рибофуранозил)-аденин, полученный в примере 4, суспендировали в 5 л толуола. Постепенно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (350 мл) и триэтиламинтригидрофторид (1,2 л) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при 35-40°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этилацетатом и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 при перемешивании до доведения pH полученной в результате смеси до 7. Органическую фазу отделяли, промывали водой и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (1,5 л) при перемешивании и при 60°C. Полученный раствор выдержали при 2-6°C в течение 2-3 часов до полного осаждения. Образованный осадок фильтровали, промывали метанолом и сушили с поучением 540 г (выход 60%) названного продукта, характеризующегося чистотой по HPLC, составляющей >95%.
Пример 6. Получение 2-хлор-9-(2'-дезокси-2'-фтор-β-D-арабинофуранозил)-аденина (т.е. клофарабина)
2-Хлор-9-(3',5'-ди-O-бензоил-2'-дезокси-2'-фтор-β-D-арабинофуранозил)-аденин, полученный в примере 5, суспендировали в 1,5 л метанола. Добавляли 30 мл 10% метанольного раствора MeONa и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 30°C. После этого в реакционную смесь добавляли воду (1,5 л) и CH2Cl2 (1,5 л). После перемешивания в течение 10 минут водную фазу отделяли и выпаривали при пониженном давлении до объема приблизительно 1,5 л. Полученный в результате раствор, содержащий клофарабин, очищали посредством препаративной колоночной хроматографии низкого давления с последующим выделением продукта, включающим кристаллизацию в смеси воды и ацетона, с получением 260 г названного соединения. Как правило, чистота клофарабина составляла >99,9%, а общий выход (после 6 стадий) составлял 32%.
Настоящее изобретение, иллюстративно описываемое в настоящем документе, может быть соответствующим образом осуществлено при отсутствии какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, специально не раскрытых в настоящем документе. Так, например, термины «содержащий», «включающий», «имеющий» и т.д. следует понимать расширительно и без ограничения. Кроме того, термины и выражения, используемые в настоящем документе, были использованы в качестве терминов описания, а не ограничения, и такие термины и выражения не предназначены для применения с целью исключения каких-либо эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, но следует отметить, что возможны различные модификации, входящие в объем заявляемого настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что, хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто с помощью вариантов осуществления и необязательных признаков, специалистами в данной области могут быть использованы модификации и вариации настоящего изобретения, предусмотренные в нем, и что такие модификации и вариации попадают в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение было описано в настоящем документе в широком смысле и в общих чертах. Каждые из более узких объектов и субгенерических групп, попадающих в общее раскрытие, также составляют часть настоящего изобретения. Это касается общего описания настоящего изобретения с условием или отрицательным ограничением, исключающим какой-либо заявляемый объект из родового понятия, независимо от того, указан или нет исключенный материал конкретно в настоящем документе.
Другие варианты осуществления попадают в объем следующей формулы изобретения. Кроме того, поскольку признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области должно быть понятно, что настоящее изобретение тем самым также описывается при помощи любого отдельного представителя или подгруппы представителей группы Маркуша.
Claims (23)
1. Способ получения клофарабина, включающий:
(a) получение 2-хлораденозина ферментативным трансгликозилированием 2-хлораденина и соединения формулы 1,
в которой R1 представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание формулы 2 или формулы 3 соответственно,
в которых R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NH2, -ОН и -СН3; и R4 выбран из группы, состоящей из -Н и -СН3;
(b) частичную защиту гидроксильных групп 2-хлораденозина с получением смеси соединения формулы 4 и соединения формулы 5,
в которых R5 независимо представляет собой защитную группу гидроксила;
(c) изомеризацию соединения формулы 4 до соединения формулы 5;
(d) получение соединения формулы 6 из соединения формулы 5,
в которой OR6 представляет собой уходящую группу;
(e) фторирование соединения формулы 6 до соединения формулы 7,
(f) снятие защиты соединения формулы 7 с получением клофарабина.
2. Способ по п. 1, при котором трансгликозилирование на стадии (а) выполняют с использованием пурин-нуклеозидфосфорилазы или комбинации пурин-нуклеозидфосфорилазы и уридинфосфорилазы.
3. Способ по п. 1, при котором фторирование на стадии (е) выполняют с использованием фторирующего средства.
4. Способ по п. 3, при котором фторирующее средство выбрано из группы, состоящей из фтористоводородной кислоты и смеси фтористоводородной кислоты и органического основания Льюиса.
5. Способ по п. 4, при котором органическим основанием Льюиса является амин.
6. Способ по любому из пп. 1-5, при котором R1 представляет собой пиримидиновое основание, являющееся уридином.
7. Способ по любому из пп. 1-5, при котором R5 представляет собой защитную группу гидроксила, являющуюся бензоилом.
8. Способ по любому из пп. 1-5, при котором OR6 представляет собой уходящую группу, являющуюся трифторметансульфонатом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14165627.2A EP2937420A1 (en) | 2014-04-23 | 2014-04-23 | Method for the synthesis of clofarabine |
| EP14165627.2 | 2014-04-23 | ||
| PCT/EP2015/058713 WO2015162175A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-04-22 | Method for the synthesis of clofarabine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016141122A3 RU2016141122A3 (ru) | 2018-05-23 |
| RU2016141122A RU2016141122A (ru) | 2018-05-23 |
| RU2663584C2 true RU2663584C2 (ru) | 2018-08-07 |
Family
ID=50513798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016141122A RU2663584C2 (ru) | 2014-04-23 | 2015-04-22 | Способ синтеза клофарабина |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10030043B2 (ru) |
| EP (2) | EP2937420A1 (ru) |
| JP (1) | JP6263645B2 (ru) |
| KR (1) | KR101868728B1 (ru) |
| CN (1) | CN106255761B (ru) |
| AR (1) | AR100152A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015250906B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016024466A2 (ru) |
| CA (1) | CA2945198C (ru) |
| DK (1) | DK3134537T3 (ru) |
| ES (1) | ES2643064T3 (ru) |
| HU (1) | HUE034755T2 (ru) |
| IL (1) | IL248283B (ru) |
| MX (1) | MX366714B (ru) |
| NO (1) | NO3134537T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ725219A (ru) |
| PL (1) | PL3134537T3 (ru) |
| PT (1) | PT3134537T (ru) |
| RS (1) | RS56447B1 (ru) |
| RU (1) | RU2663584C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201608792XA (ru) |
| SI (1) | SI3134537T1 (ru) |
| UA (1) | UA115206C2 (ru) |
| UY (1) | UY36094A (ru) |
| WO (1) | WO2015162175A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201606912B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018085307A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Wu Laurence I | Prodrugs of clofarabine |
| CN107056860A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-08-18 | 南京海辰药业股份有限公司 | 2－肼基腺苷及其制备方法 |
| CN109020974B (zh) * | 2018-11-02 | 2021-01-05 | 哈尔滨商业大学 | 5′-噻吩甲酰酯-3′-脱氧腺苷的合成方法及其应用 |
| CN113292620B (zh) * | 2021-05-24 | 2022-09-13 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 氯法拉滨中间体3’,5’-二-o-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺 |
| CN117467726B (zh) * | 2023-12-27 | 2024-04-16 | 天津凯莱英生物科技有限公司 | 一种嘌呤核苷的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2043361C1 (ru) * | 1989-09-11 | 1995-09-10 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед | Способ получения производных 2'-дезокси-2'-фторрибонуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей |
| EP2404926A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-11 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Preparation of 2-chloro-9-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-adenine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5034518A (en) | 1989-05-23 | 1991-07-23 | Southern Research Institute | 2-fluoro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl) adenine nucleosides |
| EP1261350B1 (en) | 2000-02-18 | 2006-07-12 | Southern Research Institute | Methods for synthesizing 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-d-arabinofuranosyl)-9h-purin-6-amine |
| ES2306783T3 (es) | 2001-08-02 | 2008-11-16 | Ilex Oncology, Inc. | Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos. |
| CN101265284B (zh) * | 2008-05-07 | 2011-04-27 | 深圳万乐药业有限公司 | 氯法拉滨的合成方法 |
| CN101891788B (zh) * | 2010-07-23 | 2012-08-08 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种氯法拉滨及其中间体化合物的制备方法 |
| CN102167716B (zh) * | 2011-03-22 | 2013-09-25 | 福州海王福药制药有限公司 | 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法 |
| EP2992107B1 (en) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | Plasmia Biotech, S.L. | Biocatalytic production of nucleoside analogues as active pharmaceutical ingredients |
-
2014
- 2014-04-23 EP EP14165627.2A patent/EP2937420A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-04-22 US US15/306,265 patent/US10030043B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-22 SG SG11201608792XA patent/SG11201608792XA/en unknown
- 2015-04-22 AU AU2015250906A patent/AU2015250906B2/en not_active Ceased
- 2015-04-22 UA UAA201610349A patent/UA115206C2/uk unknown
- 2015-04-22 NZ NZ725219A patent/NZ725219A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-04-22 DK DK15717892.2T patent/DK3134537T3/da active
- 2015-04-22 WO PCT/EP2015/058713 patent/WO2015162175A1/en active Application Filing
- 2015-04-22 JP JP2016564008A patent/JP6263645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-22 SI SI201530114T patent/SI3134537T1/sl unknown
- 2015-04-22 BR BR112016024466A patent/BR112016024466A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-22 NO NO15717892A patent/NO3134537T3/no unknown
- 2015-04-22 PL PL15717892T patent/PL3134537T3/pl unknown
- 2015-04-22 KR KR1020167029476A patent/KR101868728B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-22 CN CN201580020300.9A patent/CN106255761B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-22 EP EP15717892.2A patent/EP3134537B1/en active Active
- 2015-04-22 RS RS20171042A patent/RS56447B1/sr unknown
- 2015-04-22 MX MX2016013901A patent/MX366714B/es active IP Right Grant
- 2015-04-22 HU HUE15717892A patent/HUE034755T2/en unknown
- 2015-04-22 ES ES15717892.2T patent/ES2643064T3/es active Active
- 2015-04-22 UY UY0001036094A patent/UY36094A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-04-22 RU RU2016141122A patent/RU2663584C2/ru active
- 2015-04-22 CA CA2945198A patent/CA2945198C/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-22 AR ARP150101204A patent/AR100152A1/es unknown
- 2015-04-22 PT PT157178922T patent/PT3134537T/pt unknown
-
2016
- 2016-10-07 ZA ZA2016/06912A patent/ZA201606912B/en unknown
- 2016-10-10 IL IL248283A patent/IL248283B/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2043361C1 (ru) * | 1989-09-11 | 1995-09-10 | Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед | Способ получения производных 2'-дезокси-2'-фторрибонуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей |
| EP2404926A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-11 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Preparation of 2-chloro-9-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-adenine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BONATE P. L. ET AL. "Discovery and development of clofarabine: a nucleoside analogue for treating cancer", Nature reviews. Drug discovery, 2006, vol. 5, no.10, p.855 - 863, doi:10.1038/NRD2055. * |
| TARAN S. A. et al. "Enzymatic Transglycosylation of Natural and Modified Nucleosides by Immobilized Thermostable Nucleoside Phosphorylases from Geobacillus stearothermophilus", Russian journal of bioorganic chemistry, 2009, v.35, no.6, p.822-829. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2663584C2 (ru) | Способ синтеза клофарабина | |
| US5668270A (en) | Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine | |
| EP2404926B1 (en) | Preparation of 2-chloro-9-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-adenine | |
| US3225029A (en) | Process for the preparation of nucleosides and products obtained thereby | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| JPH01153698A (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド | |
| US3928319A (en) | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same | |
| EP0097376B1 (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| US3472837A (en) | Unsaturated nucleosides and process for their preparation | |
| US3585189A (en) | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation | |
| US5466787A (en) | Process for preparing AZT | |
| JP2007522151A (ja) | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 | |
| Sivets et al. | Synthesis and Conformational Analysis of 1′‐and 3′‐Substituted 2‐Deoxy‐2‐fluoro‐d‐ribofuranosyl Nucleosides | |
| KR20060129026A (ko) | 리보핵산 화합물 및 올리고핵산 화합물의 액상 합성법 | |
| JPH06135988A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| RU2131880C1 (ru) | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов | |
| Lassota et al. | Pyrimidine Homoribonucleosides: Synthesis, Solution Conformation, and Some Biological Properties | |
| JPH06135989A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| JPS61207400A (ja) | ヌクレオシド化合物の製造方法 | |
| WO2012115578A1 (en) | Synthesis of flg |