RU2629840C2 - Контрастное вещество для визуализации перфузии миокарда - Google Patents

Контрастное вещество для визуализации перфузии миокарда Download PDF

Info

Publication number
RU2629840C2
RU2629840C2 RU2014125849A RU2014125849A RU2629840C2 RU 2629840 C2 RU2629840 C2 RU 2629840C2 RU 2014125849 A RU2014125849 A RU 2014125849A RU 2014125849 A RU2014125849 A RU 2014125849A RU 2629840 C2 RU2629840 C2 RU 2629840C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imaging
visualization
patient
heart
compound
Prior art date
Application number
RU2014125849A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014125849A (ru
Inventor
Мартин Йоханссон
Original Assignee
Респираториус Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Респираториус Аб filed Critical Респираториус Аб
Publication of RU2014125849A publication Critical patent/RU2014125849A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2629840C2 publication Critical patent/RU2629840C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине. Описаны соединения и способы для визуализации перфузии миокарда, включающие введение пациенту соединения, связанного с фрагментом, обеспечивающим визуализацию, где указанное соединение связывается с митохондриальным комплексом I (МС-I), и сканирование пациента при помощи диагностической визуализации. Изобретение также относится к наборам, содержащим указанное соединение или соединения-предшественники, связанные или не связанные с фрагментом, обеспечивающим визуализацию. Соединения для визуализацию делают доступным важный диагностический маркер для визуализации перфузии миокарда. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее раскрытие направлено на визуализирующие вещества, фармацевтические композиции и способы для визуализации перфузии миокарда, включающие введение пациенту соединения, связанного с фрагментом, обеспечивающим визуализацию, где указанное соединение связывается с МС-1, и сканирование пациента при помощи диагностической визуализации. Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим указанное визуализирующее вещество или соединения-предшественники, связанные или не связанные с фрагментом, обеспечивающим визуализацию.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ишемическая болезнь сердца (CAD) является основной причиной смерти в западном мире. Методики визуализации для диагностики и прогнозирования являются очень важными для лечения CAD с тем, чтобы снизить смертность. Визуализация для оценки коронарного кровотока для определения необходимого лечения (часто хирургическая операция) играет важную роль для медицинской помощи при CAD. В настоящее время однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) является основной методикой для визуализации при CAD, но требуются улучшенные способы диагностики.
Клетки сердца, миокарда, имеют очень высокую внутриклеточную плотность, весовое процентное содержание, митохондрий. Таким образом, было обосновано, что соединения, которые избирательно связываются с митохондриями, будут присутствовать в миокарде в большом количестве. Некоторые инсектициды действуют посредством связывания с митохондриальным комплексом I (MCI). К этой группе инсектицидов принадлежат ротенон, пиридабен, тебуфенпирад и феназаквин. Предполагалось, что такие соединения, избирательные по отношению к MCI, можно применять для визуализации ткани, богатой митохондриями. Патентный документ, относящийся к применению меченого ротенона для визуализации коронарного кровотока, был раскрыт в 2001 году.
В 2005 году BMS подали патентную заявку (WO 2005/079391), в которой описываются 18F-меченые соединения на основе инсектицидов пиридабена, тебуфенпирада и феназаквина для применения в качестве РЕТ-лигандов для диагностики и визуализации коронарного кровотока при CAD. Патенты, принадлежащие BMS, в дальнейшем были приобретены Lantheus Medical Imaging. Применительно к одному из соединений на основе пиридабена, флурпирадаза (BMS747158), проводили интенсивные исследования, и в настоящее время оно находится в фазе III исследований по отношению к визуализации миокарда. Флурпиридаз, как было обнаружено, обеспечивает лучшую оценку функции миокарда, чем вещество для SPECT 99mTc sestamibi.
Respiratorius, фармацевтическая компания, расположенная в Лунде, Швеция, работает над созданием новых бронходилатирующих лекарственных средств. Главной частью исследовательской работы Respiratorius является скрининг малых молекул, которые могут приводить к расслаблению ткани дыхательных путей человека ex vivo. В ходе этого процесса ряд новых 1,8-нафтиридинов был обнаружен в качестве соединений, оказывающих сильный бронхорасслабляющий эффект (описаны в патентной заявке WO/2010/097410). В результате дополнительных фармакологических исследований было обнаружено, что представители этого класса соединений связывались с митохондриальным комплексом I и ингибировали его.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что бронходилатирующее соединение, принадлежащее к классу 1,8-нафтиридинов, также может ингибировать функцию митохондрий при расслаблении гладкой мускулатуры дыхательных путей, изменять функцию митохондрий или связываться с митохондриальным комплексом I. Если эти соединения будут мечеными фрагментом, обеспечивающим визуализацию, станет доступным важный диагностический маркер для визуализации перфузии миокарда.
Настоящее изобретение относится к визуализирующему веществу, имеющему структуру
Figure 00000001
где R1 представляет собой H, F, CF3, Cl, R представляет собой линкер, и X представляет собой фрагмент, обеспечивающий визуализацию, или аналог или фармацевтическую соль указанного визуализирующего вещества.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей визуализирующее вещество, показанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель буфер. Визуализирующее вещество и композиция приводят к высокому отношению накопления в сердце по сравнению с нецелевым участком, причем с минимальным перераспределением. Это также будет приводить в результате к лучшему качеству изображения и выявлению и диагностике заболевания. Будет получено практически подчиняющееся линейному закону накопление в зависимости от потока: до 5 мл/мин./г (высокое значение экстракции при первом прохождении). Это обеспечивает количественную оценку абсолютного значения потока в миокарде и будет эффективным как при физической, так и фармакологической нагрузке. Это также будет характеризоваться соответствующим профилем безопасности и будет доступным в виде стандартной дозы (например, 18F-меченое соединение).
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу визуализации сердца у пациента, включающему введение пациенту диагностически эффективного количества визуализирующего вещества или фармацевтической композиции, определенной выше, и получение изображения сердца пациента. В последнем аспекте настоящее изобретение относится к набору для диагностики, содержащему соединение, имеющее следующую формулу
Figure 00000001
где R1 представляет собой Н, F, CF3, Cl, R представляет собой линкер, и X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из тозилата, мезилата, трифлата, нонафлата и галогена, или аналог указанного соединения, и при этом указанный набор можно применять для получения визуализирующего вещества, определенного выше.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показан путь синтеза для получения визуализирующего соединения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящей заявки и настоящего изобретения применяются следующие определения.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые получены путем реакции с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота и т.п.
Аналог представляет собой молекулу, которая отличается по химической структуре от исходного соединения, например, гомолог (отличающийся дополнительным элементом в химической структуре, например, различие по длине алкильной цепи), фрагмент молекулы, структура, которая отличается одной или несколькими функциональными группами, изменение образования ионов. Структурные аналоги часто находят с использованием количественных соотношений структура-активность (QSAR) при помощи методик, таких как те, которые раскрыты в Remington (The Science and Practice of Pharmacology, 19th Edition (1995), chapter 28).
Выражение "связывающая группа", используемое в данном документе, относится к части молекулы, которая служит в качестве спейсера между двумя другими частями молекулы. Связывающие группы также могут выполнять другие функции, как описано в данном документе. Примеры связывающих групп включают линейный, разветвленный или циклический алкил, арил, эфир, полигидрокси, полиэфир, полиамин, гетероциклил, ароматическую группу, гидразид, пептид, пептоид или другие физиологически совместимые ковалентные связи или их комбинации.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к визуализирующему веществу, имеющему структуру
Figure 00000001
где R1 представляет собой H, F, CF3, Cl, R представляет собой линкер, и X представляет собой фрагмент, обеспечивающий визуализацию, или аналог или фармацевтически приемлемая соль указанного визуализирующего вещества.
R может представлять собой неразветвленный алкил, этиленгликоль (эфир) или полиэтиленгликоль.
Один пример представляет собой
Figure 00000001
где R представляет собой линкер, и X представляет собой фрагмент, обеспечивающий визуализацию.
Другой пример представляет собой визуализирующее вещество с формулой, показанной ниже:
Figure 00000001
где X представляет собой фрагмент, обеспечивающий визуализацию.
X может представлять собой изотоп галогена, например, изотоп фтора, брома, хлора или йода. Примеры включают 18F, 19F, 120I, 121I, 122I, 123I, 124I, 125I, 127I, 131I, 35Cl, 37Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 79Br, 80Br, 80mBr, 81Br или 64Cu. В конкретном примере применяют 18F или 19F.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей визуализирующее вещество, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или буфер.
"Фармацевтически приемлемый" означает нетоксичный материал, который не снижает эффективность биологической активности активных ингредиентов, т.е. пептида (пептидов), полипептида (полипептидов) или их вариантов. Такие фармацевтически приемлемые буферы, носители или наполнители хорошо известны в данной области техники (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000).
Выражение "буфер", как предполагается, означает водный раствор, содержащий кислотно-основную смесь, предназначенную для стабилизации pH.
Выражение "разбавитель", как предполагается, означает водный или неводный раствор, предназначенный для разбавления пептида в фармацевтическом препарате. Разбавитель может представлять собой одно или несколько из солевого раствора, воды, человеческого сывороточного альбумина, например, трис(гидроксиметил)аминометана (и его солей), фосфата, цитрата, бикарбоната, спиртов, в том числе этанола, стерильной воды, физиологического раствора или сбалансированных ионных растворов, содержащих хлоридные и/или бикарбонатные соли или катионы нормальной плазмы крови, такие как кальций, калий, натрий и магний. Меченое соединение может присутствовать в количестве 1,0-50 милликюри, например, 1,0-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50 милликюри.
Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением можно вводить системно. Пути введения включают парентеральный (внутривенный, подкожный и внутримышечный), пероральный, парентеральный, вагинальный и ректальный. Подходящие формы препарата представляют собой, например, дисперсии, суспензии, аэрозоли, капли или раствор для инъекций в ампульной форме, а также препараты с длительным высвобождением активных соединений, причем в этом препарате обычно применяют наполнители, разбавители или носители, описанные выше.
Визуализирующие вещества по настоящему изобретению можно применять в способах визуализации, в том числе способах визуализации по отношению к пациенту. Например, способ может включать введение визуализирующего вещества пациенту путем инъекции (например, внутривенной инъекции), инфузии или любого другого известного способа и визуализацию сердца субъекта, где локализовано явление, представляющее интерес.
Подходящие дозы, подлежащие введению, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от таких факторов, как возраст, вес, предполагаемое диагностическое применение и форма состава, например, суспензия, эмульсия, микросфера, липосома или т.п., что будет полностью очевидно для специалистов в данной области техники.
Как правило, дозу вводят при низких уровнях и увеличивают до достижения требуемого диагностического эффекта (например, получение изображения). В одном варианте осуществления описанные выше визуализирующие вещества можно вводить путем внутривенной инъекции, обычно в солевом растворе, при дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мКи на 70 кг веса тела (и все комбинации и подкомбинации диапазонов доз и конкретные дозы в их пределах) или в некоторых вариантах осуществления при дозе от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мКи. Визуализацию осуществляют при помощи методик, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает наборы для диагностики для получения визуализирующих веществ/диагностических средств для определения (например, выявления), визуализации и/или мониторинга по отношению к по меньшей мере части сердца. Наборы для диагностики по настоящему изобретению могут включать один или несколько флаконов, содержащих стерильный апирогенный состав, содержащий предварительно определенное количество реактива (например, предшественника контрастного вещества) по настоящему изобретению и необязательно другие компоненты, такие как хелатирующие вещества, растворители, буферы, добавки для нейтрализации, добавки для лиофилизации, добавки для стабилизации, добавки для придания растворимости и бактериостатические средства, как более полно описано ниже.
Некоторые неограничивающие примеры буферов, пригодных для получения контрастных веществ и наборов, включают, например, фосфатный, цитратный, сульфосалицилатный и ацетатный буферы. Более полный список можно найти в Фармакопее США.
Некоторые неограничивающие примеры добавок для лиофилизации, пригодных для получения контрастных веществ и наборов, включают, например, маннит, лактозу, сорбит, декстран, полимер FICOLL.RTM. и поливинилпирролидон (PVP).
Некоторые неограничивающие примеры добавок для стабилизации, пригодных для получения контрастных веществ и наборов, включают, например, этанол, аскорбиновую кислоту, этанол, цистеин, тиоглицерин, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, гентизиновую кислоту и инозит.
Некоторые неограничивающие примеры добавок для придания растворимости, пригодных для получения контрастных веществ и наборов, включают, например, этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, сорбитан моноолеат, полисорбаты, сополимеры из блоков поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) ("Pluronics.RTM.") и лецитин.
Некоторые неограничивающие примеры бактериостатических средств, пригодных для получения контрастных веществ и наборов, включают, например, бензиловый спирт, хлорид бензалкония, хлорбутанол и метил-, пропил- или бутилпарабен.
Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять при помощи методик визуализации, таких как позитронно-эмисионная томография (PET) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT). Визуализация при помощи PET представляет собой диагностическое обследование, которое предусматривает получение изображений, отражающих физиологическое состояние, на основе детектирования излучения в результате испускания позитронов радиоактивным соединением, введенным пациенту. Радиоактивное соединение, как правило, вводят посредством внутривенной инъекции. Различные цвета или степени яркости на PET-изображении отражают различные уровни функции ткани или органа. Визуализация при помощи SPECT является трехмерной методикой в сочетании с компьютерной реконструкцией изображений органов для выявления как структуры, так и функции. Как и при визуализации при помощи PET, пациентам, подвергающимся визуализации при помощи SPECT, вводят радиоактивную метку. PET- и SPECT-изображения можно применять для оценки при ряде заболеваний и их обычно применяют в областях, связанных с онкологией, кардиологией и неврологией.
Способы синтеза контрастных веществ
Как правило, визуализирующие вещества, описанные в данном документе, можно синтезировать путем осуществления реакции по меньшей мере первого компонента и второго компонента, так что между ними образуется связь. Например, 18F-меченые соединения можно синтезировать путем осуществления реакции двух компонентов посредством вытеснения соответствующей уходящей группы, связанной по меньшей мере с одним компонентом. Примеры таких уходящих групп включают сложные эфиры сульфоновой кислоты, например, толуолсульфонат (тозилат, TsO-), метансульфонат (мезилат, MsO-) или трифторметансульфонат (трифлат, TfO-), нонафлат или галоген. Уходящая группа также может представлять собой галогенид, фосфиноксид (при помощи реакции Мицунобу) или внутреннюю уходящую группу (например, эпоксид или циклический сульфат). Очистку обычно осуществляют посредством удаления соли при помощи обращенно-фазовой хроматографии.
Типичные способы получения соединений описаны в следующих примерах. Вышеизложенные химические превращения можно осуществлять при помощи методик, которые будут полностью очевидными для специалиста в данной области техники, в сочетании со сведениями, описанными в данном документе. В некоторых случаях способы синтеза контрастных веществ могут предусматривать применение одного или нескольких реакционных растворителей. Типичные реакционные растворители включают, например, DMF, NMP, DMSO, THF, этилацетат, дихлорметан и хлороформ. Реакционный раствор может оставаться нейтральным или основным после добавления амина, например, триэтиламина или DIEA. В некоторых случаях химические превращения (например, реакции) можно осуществлять при температуре окружающей среды и с защитой от воздействия кислорода и воды при помощи атмосферы азота, аргона или гелия.
В некоторых вариантах осуществления временные защитные группы можно применять для предотвращения того, чтобы другие реакционноспособные функциональные группы, например, амины, тиолы, спирты, фенолы и карбоновые кислоты, участвовали или в реакции или препятствовали ей. Типичные защитные группы для аминов включают, например, трет-бутоксикарбонил и тритил (удаление осуществляется в слабокислотных условиях), Fmoc (удаление осуществляется при помощи вторичных аминов, таких как пиперидин) и бензилоксикарбонил (удаление осуществляется при помощи сильной кислоты или при помощи каталитического гидрогенолиза). Тритильную группу также можно применять для защиты тиолов, фенолов и спиртов. В определенных вариантах осуществления защитные группы для карбоновых кислот включают, например, трет-бутиловый сложный эфир (удаление осуществляется при помощи слабой кислоты), бензиловый сложный эфир (обычно удаление осуществляется при помощи каталитического гидрогенолиза) и алкиловые сложные эфиры, например, метиловый или этиловый (обычно удаление осуществляется при помощи слабого основания). Удаление всех защитных групп можно осуществлять по завершению синтеза с применением условий, описанных выше для отдельных защитных групп, и конечный продукт можно очищать при помощи методик, которые будут полностью очевидными для специалиста в данной области техники, в сочетании со сведениями, описанными в данном документе.
Следующие примеры предназначены для иллюстрирования, а не для ограничения настоящего изобретения любым образом, видом или формой, либо явным образом, либо косвенно.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Синтез визуализирующего соединения
Пример 1
Figure 00000002
N-[[3-фтор-4-(2-фторэтоксиметил)фенил]метил]-2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид
Колбу с раствором 19 мг 2-[[2-фтор-4-[[(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)амино]метил]фенил]метокси]этил-4-метилбензолсульфоната (0,036 ммоля), 26 мг Kryptofix 222 (4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан) (0,069 ммоля) и 4 мг KF (0,069 ммоля) в 1,0 мл безводного MeCN добавляли на предварительно нагретую масляную баню и нагревали при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4) и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии получали 9,6 мг (72%).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,97 (dd, 1Н), 8,03 (s,1H), 8,01 (m, 1Н), 7,42 (m, 2Н), 7,19 (dd, 1Н), 7,13 (m, 1Н), 7,08 (t, 1Н), 4,67 (m, 2Н), 4,65 (s, 3Н), 4,53 (m, 1Н), 3,80 (m, 1Н), 3,73 (m, 1Н).
Figure 00000003
2-[[2-фтор-4-[[(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)амино]метил]фенил]метокси]этил-4-метилбензолсульфонат
25 мг тозилхлорида (0,13 ммоля) добавляли к раствору 40 мг N-[[3-фтор-4-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил]метил]-2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксамида (0,11 ммоля), 23 мкл диизопропилэтиламина (6,13 ммоля) и 13 мг DMAP (0,11 ммоля) в 1,0 мл CH2Cl2 при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь непосредственно помещали на колонку с SiO2 и очищали при помощи флэш-хроматографии (CH2Cl2/MeOH 50:1). Получали 52 мг (90%).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,89 (m, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,82 (m, 1Н), 7,73 (m, 3Н), 7,31 (m, 4Н), 7,13 (m, 2Н), 4,65 (d, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,15 (d, 2Н), 3,68 (m, 2Н), 2,77 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н).
Figure 00000004
N-[[3-фтор-4-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил]метил]-2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид
45 мкл оксалилхлорида (0,53 ммоля) добавляли к смеси 50 мг 2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,27 ммоля) в 3 мл CH2Cl2 с одной каплей DMF. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 3 мл CH2Cl2. 4 мг DMAP (0,03 ммоля) и 188 мкл триэтиламина (1,35 ммоля) добавляли к раствору с последующим добавлением 54 мг 2-[[4-(аминометил)-2-фторфенил]метокси]этанола (0,27 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем разбавляли водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (SiO2, CH2Cl2/MeOH 20:1) получали 36 мг (36%) титульного соединения.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,82 (m, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,95 (m, 1Н), 7,88 (m, 1Н), 7,31 (m, 2Н), 7,10 (m, 2Н), 4,60 (d, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 3,75 (m, 2Н), 3,61 (m, 2Н), 2,68 (s, 3Н).

Claims (15)

1. Визуализирующее вещество, имеющее структуру
Figure 00000005
где X представляет собой изотоп галогена.
2. Визуализирующее вещество по п. 1, где X представляет собой 18F, 19F, 120I,121I,122I,123I, 124I, 125I, 127I, 131I, 35Cl, 37Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 79Br, 80Br, 80mBr или 81Br.
3. Визуализирующее вещество по п. 2, где X представляет собой 18F или 19F.
4. Фармацевтическая композиция для визуализации сердца у пациента, содержащая визуализирующее вещество по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или буфер.
5. Набор для визуализации сердца у пациента, содержащий визуализирующее вещество по любому из пп. 1-3 или фармацевтическую композицию по п. 4 и инструкцию по применению указанного набора.
6. Способ визуализации сердца у пациента, включающий:
1) введение пациенту диагностически эффективного количества визуализирующего вещества по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по п. 4 и
2) получение изображения сердца пациента.
7. Набор для визуализации сердца у пациента, содержащий:
1) соединение, имеющее следующую формулу
Figure 00000006
где X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из мезилата, трифлата и нонафлата, и
2) изотоп галогена.
RU2014125849A 2011-12-22 2012-12-18 Контрастное вещество для визуализации перфузии миокарда RU2629840C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579113P 2011-12-22 2011-12-22
SE1151249 2011-12-22
US61/579,113 2011-12-22
SE1151249-8 2011-12-22
PCT/SE2012/051421 WO2013095273A1 (en) 2011-12-22 2012-12-18 Contrast agent for imagining myocardial perfusion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014125849A RU2014125849A (ru) 2016-02-10
RU2629840C2 true RU2629840C2 (ru) 2017-09-04

Family

ID=48668967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014125849A RU2629840C2 (ru) 2011-12-22 2012-12-18 Контрастное вещество для визуализации перфузии миокарда

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9295738B2 (ru)
EP (1) EP2793952B1 (ru)
JP (1) JP6140187B2 (ru)
KR (1) KR101931792B1 (ru)
CN (1) CN104114191A (ru)
AU (1) AU2012354223B2 (ru)
BR (1) BR112014015124A2 (ru)
CA (1) CA2859773C (ru)
ES (1) ES2687234T3 (ru)
HK (1) HK1201459A1 (ru)
IL (1) IL233219A (ru)
MX (1) MX356258B (ru)
RU (1) RU2629840C2 (ru)
SG (1) SG11201403429YA (ru)
WO (1) WO2013095273A1 (ru)
ZA (1) ZA201405199B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9955876B2 (en) * 2016-09-08 2018-05-01 Raul Chirife Device and method for assessment of left ventricular ejection fraction and other parameters of cardiac performance
CN107233585B (zh) * 2017-06-09 2021-01-22 四川大学华西医院 黄连素或其衍生物在制备心肌灌注显像剂中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079391A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
WO2007021858A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
WO2010097410A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Respiratorius Ab Novel bronchodilating diazaheteroaryls

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4795022B2 (ja) 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079391A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
WO2007021858A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
WO2010097410A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Respiratorius Ab Novel bronchodilating diazaheteroaryls

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015500873A (ja) 2015-01-08
ZA201405199B (en) 2015-12-23
EP2793952A1 (en) 2014-10-29
US20160101195A1 (en) 2016-04-14
JP6140187B2 (ja) 2017-05-31
IL233219A (en) 2016-08-31
IL233219A0 (en) 2014-08-31
KR20140107411A (ko) 2014-09-04
ES2687234T3 (es) 2018-10-24
EP2793952B1 (en) 2018-06-13
US20140341808A1 (en) 2014-11-20
AU2012354223B2 (en) 2017-03-16
KR101931792B1 (ko) 2019-03-13
BR112014015124A2 (pt) 2017-06-13
US9687565B2 (en) 2017-06-27
MX2014007491A (es) 2015-02-17
EP2793952A4 (en) 2015-09-09
SG11201403429YA (en) 2014-07-30
US9295738B2 (en) 2016-03-29
CA2859773C (en) 2020-09-01
MX356258B (es) 2018-05-16
CN104114191A (zh) 2014-10-22
WO2013095273A1 (en) 2013-06-27
HK1201459A1 (en) 2015-09-04
AU2012354223A1 (en) 2014-07-03
RU2014125849A (ru) 2016-02-10
CA2859773A1 (en) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106977429B (zh) 用于合成和使用造影剂的组合物、方法和系统
ES2749640T3 (es) Análogos de octreotato radiomarcados como trazadores de PET
JP6987840B2 (ja) Ｉｄｏ１酵素イメージングのための放射性リガンド
US20240156998A1 (en) Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use
US20240042066A1 (en) Fibroblast activation protein inhibitor
JP2002525325A (ja) 放射標識化ニューロキニン−１受容体拮抗薬
RU2629840C2 (ru) Контрастное вещество для визуализации перфузии миокарда
US7731940B2 (en) Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
CA2911307C (en) Use of fluorinated derivatives of 4-aminopyridine in therapeutics and medical imaging
US11065349B2 (en) 18F labeled BODIPY dye and its derivatives for PET imaging of heart perfusion and others
CN113387896B (zh) 一种4-（2-氯芳基）喹唑啉-2-酰胺衍生物及其应用
KR102403970B1 (ko) 카르복시산이 도입된 psma-표적 화합물 및 그의 용도
KR101519006B1 (ko) 신규한 벤즈아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부암 진단용 약학적 조성물
JP6488045B2 (ja) アセチルコリン小胞トランスポーターの検出に適した化合物
US20160058895A1 (en) Radiolabeled gnrh antagonists as pet imaging agents
JP6041751B2 (ja) スチリルピリジン誘導体化合物
JP6496101B2 (ja) アセチルコリン小胞トランスポーターの検出に適した化合物
BR112019027183B1 (pt) Composição farmacêutica para tratar ou diagnosticar câncer de próstata, radiofármaco para diagnóstico por imageamento de câncer de próstata
Popko et al. c12) United States Patent