RU2612703C1

RU2612703C1 - Method for polymeric hydrogel preparation

Info

Publication number: RU2612703C1
Application number: RU2015147213A
Authority: RU
Inventors: Лев Иванович Валуев; Иван Львович Валуев; Людмила Витальевна Ванчугова; Ирина Васильевна Обыденнова; Николай Александрович Сивов
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2015-11-03
Publication date: 2017-03-13

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: polymer hydrogel is obtained by copolymerizing of an aqueous solution containing 1.0-4.0 wt % of acrylamide, 1.0-4.0 wt % of sodium acrylate, 0.04-0.06 wt% of N, N-methylenebisacrylamide and 2.5-3.0 wt % of sodium carbonate and then the polymer hydrogel is treated with a 5.0-10.0% aqueous solution of hydrochloric acid until pH of 1.5-2.0 is obtained, then treated with an aqueous solution containing biologically active substances.

EFFECT: process time reduction from 30-40 hours to 3,5-4,5 hours.

1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области химии полимеров и медицины, а именно к способу получения полимерного гидрогеля, который может быть использован в качестве носителя биологически активных веществ при создании гидрогелевых покрытий для лечения ран и ожогов. По данным ВОЗ, травмы занимают третье место среди вызовов скорой медицинской помощи. В России одно только число вызовов скорой помощи, связанных с травмой, составляет 4,3-4,8 миллионов в год. Эта цифра не учитывает обращения населения в травматологические пункты и поликлиники, самопомощь при бытовой, производственной и дорожной травме, а также локальные конфликты и техногенные катастрофы. Количество травматических повреждений непрерывно увеличивается. При этом неуклонно возрастает частота травм с нарушением целостности кожных покровов. Рост травматизма сопровождается значительными экономическими потерями как для бюджета, так и всего общества в целом.The invention relates to the field of polymer chemistry and medicine, and in particular to a method for producing a polymer hydrogel, which can be used as a carrier of biologically active substances in the creation of hydrogel coatings for the treatment of wounds and burns. According to the WHO, injuries rank third among emergency medical calls. In Russia, the number of emergency ambulance calls related to trauma alone is 4.3–4.8 million per year. This figure does not take into account the appeal of the population to trauma centers and clinics, self-help in case of domestic, industrial and road injuries, as well as local conflicts and technological disasters. The number of traumatic injuries is continuously increasing. At the same time, the frequency of injuries with a violation of the integrity of the skin increases steadily. The growth of injuries is accompanied by significant economic losses both for the budget and for society as a whole.

Местное консервативное лечение - неотъемлемая часть комплекса мероприятий при ожогах. При этом поверхностные ожоги лечатся в основном консервативно, а при глубоких поражениях медикаментозные методы применяются с целью подготовки ран к операции. Чаще используется повязочный метод лечения ожоговых ран.Local conservative treatment is an integral part of the complex of measures for burns. At the same time, superficial burns are treated mainly conservatively, and with deep lesions, medical methods are used to prepare wounds for surgery. The dressing method for treating burn wounds is more often used.

Имеющиеся на вооружении медицинских работников технологии местного лечения больных с повреждениями кожных покровов связаны с использованием различных перевязочных средств, которые должны обеспечивать оптимальные условия для заживления ран. За последние годы в нашей стране и за рубежом создание повязок и препаратов для лечения ран и ожогов приобрело невиданные доселе масштабы. Вместе с тем универсальной повязки не существует, слишком разные процессы протекают в свежей или гнойной ране, восстанавливающихся тканях или ране, уже покрывающейся эпителием. Универсальным может быть только сам полимерный носитель, а эффективность покрытия в каждом конкретном случае будет определяться природой иммобилизованного на этом носителе лекарственного соединения.The technologies of local treatment of patients with injuries of the skin that are available to medical personnel are associated with the use of various dressings, which should provide optimal conditions for wound healing. In recent years, in our country and abroad, the creation of dressings and drugs for the treatment of wounds and burns has acquired unprecedented proportions. However, a universal dressing does not exist, too different processes occur in a fresh or purulent wound, regenerating tissues or a wound already covered by the epithelium. Only the polymer carrier itself can be universal, and the effectiveness of the coating in each case will be determined by the nature of the drug compound immobilized on this carrier.

Основными требованиями, предъявляемыми к таким покрытиям, являются: высокая абсорбционная способность в отношении раневого экссудата, способность предотвращать проникновение микроорганизмов, достаточная газопроницаемость для обеспечения протекания репаративных процессов, проницаемость для паров воды, но исключающая высушивание дна раны, возможность моделировать поверхности со сложным рельефом, отсутствие пирогенного, антигенного, токсического и местного раздражающего и аллергического действия. Кроме того, для искусственных раневых покрытий весьма желательны следующие свойства: прозрачность, возможность наблюдения за раной; возможность быть носителем лекарственных веществ (антибактериальных и влияющих на репаративные процессы). Покрытие должно легко и безболезненно удаляться с поверхности раны без повреждения грануляций и эпителия.The main requirements for such coatings are: high absorption ability against wound exudate, the ability to prevent the penetration of microorganisms, sufficient gas permeability to ensure the occurrence of reparative processes, permeability to water vapor, but excluding drying of the wound bottom, the ability to simulate surfaces with complex relief, the absence pyrogenic, antigenic, toxic and local irritating and allergic effects. In addition, for artificial wound dressings, the following properties are highly desirable: transparency, the ability to observe a wound; the ability to be a carrier of drugs (antibacterial and affecting reparative processes). The coating should be easily and painlessly removed from the surface of the wound without damage to granulations and epithelium.

В настоящее время для лечения ран различной этиологии, ожогов, трофических язв, пролежней и т.д. наиболее полно всем этим условиям отвечают гидрогелевые покрытия на основе синтетических полимеров, в основном на основе сшитых полимеров и сополимеров акриламида. Эти покрытия обеспечивают пластифицирующее воздействие на ткани раны, размягчают некротические образования за счет регидратации тканей, облегчают их механическое удаление и предотвращают развитие инфекции на поверхности раны и под струпом. Гидрогелевые покрытия создают в ране влажную среду, оптимальную для нормального течения процессов регенерации. Гидрогели способствуют элиминации раневого отделяемого и микрофлоры. Повязки хорошо прилегают и моделируются на ранах со сложным рельефом. Они атравматичны, удаляются безболезненно [Лопатин В.В. Полиакриламидные материалы для эндопротезирования и их место в ряду полимерных материалов медицинского назначения // Анналы пластической реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. №3. С. 57-60]. Известен способ получения полимерного гидрогеля сополимеризацией 85-95% мол. акриламида с 5-15% мол. метакрилатгуанидина в водном растворе под действием персульфата аммония с последующей обработкой образующегося гидрогеля дистиллированной водой в течение недели. Метакрилат гуанидина используют в качестве сшивающего агента [Патент РФ №2378290, C08F 20/56].Currently, for the treatment of wounds of various etiologies, burns, trophic ulcers, bedsores, etc. most fully meet all these conditions hydrogel coatings based on synthetic polymers, mainly based on crosslinked polymers and acrylamide copolymers. These coatings provide a plasticizing effect on wound tissues, soften necrotic formations due to tissue rehydration, facilitate their mechanical removal and prevent the development of infection on the wound surface and under the scab. Hydrogel coatings create a moist environment in the wound that is optimal for the normal course of regeneration processes. Hydrogels contribute to the elimination of wound and microflora. Dressings fit well and are modeled on wounds with complex relief. They are atraumatic, removed painlessly [Lopatin V.V. Polyacrylamide materials for endoprosthetics and their place in the series of polymer materials for medical use // Annals of plastic reconstructive and aesthetic surgery. 2000. No3. S. 57-60]. A known method of producing a polymer hydrogel by copolymerization of 85-95 mol%. acrylamide with 5-15 mol%. methacrylate guanidine in an aqueous solution under the action of ammonium persulfate, followed by treatment of the resulting hydrogel with distilled water for a week. Guanidine methacrylate is used as a crosslinking agent [RF Patent No. 2378290, C08F 20/56].

Недостатком этого способа является длительность процесса, обусловленная особенностями пористого строения гидрогеля [Кавалерская Н.Е., Струсовская Н.Л., Ферапонтов Н.Б. Кинетика набухания и сорбционные свойства геля сшитого полиакриламида // Сорбционные и хроматографические процессы. 2009. Т. 9. Вып. 6. С. 797-804] и связанная с необходимостью удаления из гидрогеля остатков незаполимеризовавшегося акриламида, который относится к токсичным веществам: он поражает нервную систему, печень, почки, а при нанесении его водного раствора на кожу вызывает ее раздражение [Энциклопедия полимеров, т. I, М., 1972, с. 29-32].The disadvantage of this method is the duration of the process, due to the features of the porous structure of the hydrogel [Kavalerskaya N.E., Strusovskaya N.L., Ferapontov NB Kinetics of swelling and sorption properties of a gel of crosslinked polyacrylamide // Sorption and chromatographic processes. 2009.V. 9. Issue. 6. P. 797-804] and the need to remove from the hydrogel the remnants of unpolymerized acrylamide, which is toxic: it affects the nervous system, liver, kidneys, and when it is applied to the skin, it irritates the skin [Polycyclopedia of Polymers, t . I, M., 1972, p. 29-32].

Известен способ получения полимерных гидрогелей сополимеризацией акриламида с N,N-метиленбисакриламидом в водном растворе под действием окислительно-восстановительного катализатора: персульфат аммония-N,N,N',N'-тетраметиленэтилендиамин, с последующей обработкой гидрогеля апирогенной водой или физиологическим раствором в течение 50-250 часов, обычно в течение 70-200 часов [Патент РФ №2301814, C08L 33/26]. Обработка гидрогеля служит для удаления почти всех, даже следовых, количеств токсичных для пациентов мономеров акриламида и N,N'-метилен-бис-акриламида. Содержание акриламида в гидрогеле должно быть менее 0.02 мг на 1.0 г полимера.A known method of producing polymer hydrogels by copolymerization of acrylamide with N, N-methylenebisacrylamide in an aqueous solution under the influence of a redox catalyst: ammonium persulfate-N, N, N ', N'-tetramethylene ethylenediamine, followed by treatment of the hydrogel with pyrogen-free water or physiological saline for 50 -250 hours, usually within 70-200 hours [RF Patent No. 2301814, C08L 33/26]. Hydrogel treatment is used to remove almost all, even trace amounts of patient-toxic monomers of acrylamide and N, N'-methylene-bis-acrylamide. The content of acrylamide in the hydrogel should be less than 0.02 mg per 1.0 g of polymer.

Недостатком этого способа является длительность процесса, обусловленная необходимостью удаления из набухшего гидрогеля остатков незаполимеризовавшегося акриламида.The disadvantage of this method is the length of the process, due to the need to remove from the swollen hydrogel residues of unpolymerized acrylamide.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения полимерного гидрогеля сополимеризацией водного раствора, содержащего 1.0-4.0% масс. акриламида, 1.0-4.0% масс. акрилата натрия, 0.04-0.06% масс. N,N-метиленбисакриламида и 2.5-3.0% масс. вспомогательного вещества - смеси глицерина и пропандиола, под действием окислительно-восстановительного катализатора полимеризации с последующей обработкой гидрогеля водным раствором, содержащим биологически активные вещества [Патент РФ №2157243, A61L 15/22, опубл. 10.10.2000]. Гидрогель промывают 7-8-кратным количеством водного раствора, содержащего вспомогательное вещество, в течение 30-40 часов. Затем набухший гидрогель вместе с содержащимися в нем вспомогательными веществами помещают в водный раствор биологически активного вещества до насыщения гидрогеля этим веществом. Время достижения равновесных концентраций биологически активного вещества в объеме гидрогеля и в водном растворе должно быть не менее 48 часов [М.П. Жиленко, Ю.Е. Папина, А.П. Руденко. Влияние сорбции ионов Ni (II) на синерезис и щелочной гидролиз набухших полиакриламидных гидрогелей. Вестник Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. Т. 41. №1. С. 48-52].The closest in technical essence and the achieved results is a method of producing a polymer hydrogel by copolymerization of an aqueous solution containing 1.0-4.0% of the mass. acrylamide, 1.0-4.0% of the mass. sodium acrylate, 0.04-0.06% of the mass. N, N-methylene bisacrylamide and 2.5-3.0% of the mass. excipients - a mixture of glycerol and propanediol, under the action of a redox polymerization catalyst, followed by treatment of the hydrogel with an aqueous solution containing biologically active substances [RF Patent No. 2157243, A61L 15/22, publ. 10/10/2000]. The hydrogel is washed with a 7-8-fold amount of an aqueous solution containing an excipient for 30-40 hours. Then the swollen hydrogel, together with the auxiliary substances contained therein, is placed in an aqueous solution of a biologically active substance until the hydrogel is saturated with this substance. The time to reach equilibrium concentrations of the biologically active substance in the volume of the hydrogel and in the aqueous solution should be at least 48 hours [M.P. Zhilenko, Yu.E. Papina, A.P. Rudenko. The effect of sorption of Ni (II) ions on the syneresis and alkaline hydrolysis of swollen polyacrylamide hydrogels. Herald Mosk. University. Ser. 2. Chemistry. 2000.Vol. 41. No. 1. S. 48-52].

Задачей изобретения является сокращение времени получения гидрогеля.The objective of the invention is to reduce the time to obtain a hydrogel.

Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является сокращение времени получения гидрогеля.The technical result achieved by using the invention is to reduce the time for obtaining a hydrogel.

Технический результат достигается тем, что в способе получения полимерного гидрогеля сополимеризацией водного раствора, содержащего 1.0-4.0% масс. акриламида, 1.0-4.0% масс. акрилата натрия, 0.04-0.06% масс. N,N-метиленбисакриламида и 2.5-3.0% масс. вспомогательного вещества, под действием окислительно-восстановительного катализатора полимеризации с последующей обработкой гидрогеля водным раствором, содержащим биологически активные вещества, в качестве вспомогательного вещества используют гидрокарбонат натрия, а перед обработкой указанным водным раствором осуществляют обработку гидрогеля 5.0-10.0%-ным водным раствором соляной кислоты до достижения рН 1.5-2.0.The technical result is achieved by the fact that in the method for producing a polymer hydrogel by copolymerization of an aqueous solution containing 1.0-4.0% of the mass. acrylamide, 1.0-4.0% of the mass. sodium acrylate, 0.04-0.06% of the mass. N, N-methylene bisacrylamide and 2.5-3.0% of the mass. excipient, under the action of a redox polymerization catalyst, followed by treatment of the hydrogel with an aqueous solution containing biologically active substances, sodium bicarbonate is used as an excipient, and before treatment with the indicated aqueous solution, the hydrogel is treated with a 5.0-10.0% aqueous hydrochloric acid solution to achieve a pH of 1.5-2.0.

В качестве биологически активных веществ могут использовать протеолитические ферменты, антисептики, локальные анестетики, жаропонижающие средства и т.д.As biologically active substances, proteolytic enzymes, antiseptics, local anesthetics, antipyretic drugs, etc. can be used.

Окислительно-восстановительный катализатор полимеризации представляет собой катализатор, состоящий из окислительного компонента - пероксида водорода, других пероксидов, персульфатов и других перекисных соединений - и восстановительного компонента, в качестве которого могут использовать хлорид железа (II), хлорид меди, различные амины и др. В качестве такого катализатора могут применять, например, пероксид водорода и хлорид железа (II), пероксид водорода и хлорид меди, персульфат аммония и 25 мкл N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, персульфат аммония и р-диметиламинопропионитрил и другие известные катализаторы получения полиакриламида.The redox polymerization catalyst is a catalyst consisting of an oxidizing component — hydrogen peroxide, other peroxides, persulfates, and other peroxides — and a reducing component, which can be used as iron (II) chloride, copper chloride, various amines, etc. as such a catalyst can be used, for example, hydrogen peroxide and iron (II) chloride, hydrogen peroxide and copper chloride, ammonium persulfate and 25 μl of N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, amm persulfate onium and p-dimethylaminopropionitrile and other known polyacrylamide catalysts.

Использование в качестве вспомогательного вещества гидрокарбоната натрия обеспечивает создание в растворе значения рН 7.5-8.0, что позволяет проводить сополимеризацию в гомогенных условиях. При обработке гидрогеля раствором соляной кислоты диссоциация карбоксильных групп подавляется, гидрогель коллапсирует, выдавливая из себя воду вместе с присутствующими в ней низкомолекулярными примесями. При погружении обезвоженного гидрогеля в раствор биологически активного вещества он набухает, поглощая весь раствор.The use of sodium hydrogen carbonate as an auxiliary substance ensures the creation of a pH value of 7.5–8.0 in the solution, which allows copolymerization under homogeneous conditions. When a hydrogel is treated with a solution of hydrochloric acid, the dissociation of carboxyl groups is suppressed, the hydrogel collapses, squeezing out water along with the low molecular weight impurities present in it. When a dehydrated hydrogel is immersed in a solution of a biologically active substance, it swells, absorbing the entire solution.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение, но не ограничивают его.The following examples illustrate the invention, but do not limit it.

Пример 1Example 1

В стеклянный сосуд емкостью 150 мл вносят 50 мл водного раствора 0.77 г акриловой кислоты. Кислоту нейтрализуют добавлением 0.69 г гидрокарбоната натрия. Реакция нейтрализации сопровождается выделением большого количества углекислого газа, поэтому после ее завершения смесь выдерживают в течение 5-10 минут. В результате получают 1.0 г акрилата натрия. Затем в сосуд вносят 3.0 г акриламида и 0.04 г N,N-метиленбисакриламида (БИС), 44 мл бидистиллированной воды, содержащей 2.0 г гидрокарбоната натрия. В полученном растворе растворяют компоненты окислительно-восстановительного катализатора полимеризации: 20 мг персульфата аммония и 25 мкл N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина. Раствор вакуумируют для удаления растворенного кислорода до давления 10-15 мм рт.ст. и выдерживают при комнатной температуре в течение 1-2 часов до завершения реакции сополимеризации. К полученному гидрогелю добавляют 80 мл водного раствора соляной кислоты. При этом гидрогель коллапсирует, выделяя в раствор все присутствующие в нем примеси. Осадок отфильтровывают и на фильтре промывают раствором соляной кислоты. Время обработки гидрогеля соляной кислотой и отделения выпавшего в осадок гидрогеля составляет 30-60 минут. Суммарное время получения гидрогеля составляет 3,5 часа. Для определения содержания акриламида в гидрогеле 1 г обезвоженного осадка заливают 50 мл бидистиллированной воды, выдерживают в течение 48 часов. Полученные вытяжки анализируют на приборе "Hitachi-3410" (Япония), измеряя оптическую плотность при длине волны 220 нм. Концентрацию акриламида определяют по величине оптической плотности, используя предварительно построенную калибровочную прямую. Концентрация акриламида в равновесно набухшем гидрогеле не превышает 0.007 мг на 1.0 г гидрогеля.In a glass vessel with a capacity of 150 ml add 50 ml of an aqueous solution of 0.77 g of acrylic acid. The acid is neutralized by adding 0.69 g of sodium bicarbonate. The neutralization reaction is accompanied by the release of a large amount of carbon dioxide, therefore, after its completion, the mixture is kept for 5-10 minutes. The result is 1.0 g of sodium acrylate. Then 3.0 g of acrylamide and 0.04 g of N, N-methylenebisacrylamide (BIS), 44 ml of bidistilled water containing 2.0 g of sodium bicarbonate are introduced into the vessel. In the resulting solution, the components of the redox polymerization catalyst are dissolved: 20 mg of ammonium persulfate and 25 μl of N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine. The solution is evacuated to remove dissolved oxygen to a pressure of 10-15 mm Hg. and incubated at room temperature for 1-2 hours until the copolymerization reaction is completed. To the obtained hydrogel add 80 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid. In this case, the hydrogel collapses, releasing all the impurities present in the solution. The precipitate is filtered off and washed with a hydrochloric acid solution on the filter. The processing time of the hydrogel with hydrochloric acid and separation of the precipitated hydrogel is 30-60 minutes. The total hydrogel production time is 3.5 hours. To determine the acrylamide content in the hydrogel, 1 g of dehydrated sludge is poured into 50 ml of double-distilled water, incubated for 48 hours. The obtained hoods are analyzed on a Hitachi-3410 instrument (Japan), measuring the optical density at a wavelength of 220 nm. The concentration of acrylamide is determined by the optical density using a pre-built calibration line. The concentration of acrylamide in equilibrium swollen hydrogel does not exceed 0.007 mg per 1.0 g of hydrogel.

Процентное содержание компонентов гидрогеля приведено в таблице.The percentage of hydrogel components is shown in the table.

Выпавший в осадок гидрогель помещают в водный раствор биологически активного вещества - антисептика, в котором происходит набухание гидрогеля до первоначальных размеров.The precipitated hydrogel is placed in an aqueous solution of a biologically active substance, an antiseptic, in which the hydrogel swells to its original size.

Примеры 2-4Examples 2-4

Процесс проводят по примеру 1.The process is carried out as in example 1.

Результаты получения гидрогеля приведены в таблице.The results of the hydrogel are shown in the table.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет существенно сократить время получения полимерных гидрогелей с 30-40 часов до 3-4 часов. Предельные количества используемых соединений определяются физико-механическими свойствами полимерных гидрогелей и оптимальными значениями рН, необходимыми для проведения процесса сополимеризации и осаждения образующегося гидрогеля.Thus, the present invention can significantly reduce the time to obtain polymer hydrogels from 30-40 hours to 3-4 hours. The limiting amounts of the compounds used are determined by the physicomechanical properties of the polymer hydrogels and the optimal pH values necessary for the copolymerization and precipitation of the resulting hydrogel.

Выбор биологически активного вещества, а также окислительно-восстановительного катализатора полимеризации не оказывает влияния на время получения гидрогеля.The choice of a biologically active substance, as well as a redox polymerization catalyst does not affect the time of receipt of the hydrogel.

Claims

A method of obtaining a polymer hydrogel by copolymerization of an aqueous solution containing 1.0-4.0% of the mass. acrylamide, 1.0-4.0% of the mass. sodium acrylate, 0.04-0.06% of the mass. N, N-methylene bisacrylamide and 2.5-3.0% of the mass. excipient, under the action of a redox polymerization catalyst, followed by treatment of the hydrogel with an aqueous solution containing biologically active substances, characterized in that sodium bicarbonate is used as an excipient, and before treatment with said aqueous solution, the hydrogel is treated with 5.0-10.0% aqueous hydrochloric acid solution until a pH of 1.5-2.0 is reached.