RU2339641C2 - Новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение - Google Patents

Новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2339641C2
RU2339641C2 RU2005121893/04A RU2005121893A RU2339641C2 RU 2339641 C2 RU2339641 C2 RU 2339641C2 RU 2005121893/04 A RU2005121893/04 A RU 2005121893/04A RU 2005121893 A RU2005121893 A RU 2005121893A RU 2339641 C2 RU2339641 C2 RU 2339641C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compounds
phenyl
compound
Prior art date
Application number
RU2005121893/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005121893A (ru
Inventor
Венделин ФРИК (DE)
Венделин Фрик
Хайнер ГЛОМБИК (DE)
Хайнер Гломбик
Вернер КРАМЕР (DE)
Вернер Крамер
Хуберт ХОЙЕР (DE)
Хуберт Хойер
Харм БРУММЕРХОП (DE)
Харм Бруммерхоп
Оливер ПЛЕТТЕНБУРГ (DE)
Оливер ПЛЕТТЕНБУРГ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2005121893A publication Critical patent/RU2005121893A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2339641C2 publication Critical patent/RU2339641C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным гетероциклическим фторгликозидным производным формулы (I), где R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Н или один из остатков R1 или R2 означает ОН; R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F; R4 - ОН; А означает О; Х - С или N, причем в случае Y=S, Х должен означать С; Y - N или S; m=1; R5 - водород, ОН или (C1-С6)-алкил, необязательно одно- или многократно замещенный фтором; R6 означает, в случае необходимости, Н или (С1-С5)-алкил; или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил; В означает (С1-С6)-алкандиил или -CO-NH-CH2-; n=2 или 3; Cyc1 - фенил или тиофенил; R7 - водород, F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкил или (C1-С6)-алкокси, необязательно одно- или многократно замещенный фтором; R8 - водород или галоген; R9 - водород; или R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к применению вышеописанных соединений для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови, в частности, для получения лекарственного средства для лечения диабета типа 1 и типа 2. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к замещенным гетероциклическим фторгликозидным производным, их физиологически приемлемым солям, а также к физиологически функциональным производным.
Из литературы уже известны некоторые классы веществ с воздействием на SGLT. Все эти структуры служат в качестве образа природного вещества флоризина. От него производятся следующие классы веществ, которые описываются в следующих патентах:
- пропиофенонгликозиды Tanabe (заявка WO-0280936, заявка WO-0280935, патент Японии 2000080041 и Европейский патент 850948);
- 2-(глюкопиранозилокси)бензилбензолы Kissei (заявки WO-0244192, WO-0228872 и WO-0168660);
- глюкопиранозилоксипиразолы Kissei и Ajinomoto (заявки WO-0268440, WO-0268439, WO-0236602 и WO-0116147);
- О-гликозидбензамиды Bristol-Myers Squibb (заявки WO-0174835 и WO-0174834);
- и С-арилгликозиды Bristol-Myers Squibb (заявка WO-0127128 и патент США 2002137903).
Все известные структуры в качестве очень важного структурного элемента содержат глюкозу.
Задачей изобретения является получение новых соединений, с помощью которых возможно предупреждение и лечение диабета типа 1 и диабета типа 2. Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что гетероциклические фторгликозидные производные повышают воздействие на SGLT. Эти соединения поэтому особенно пригодны для предупреждения и лечения диабета типа 1 и диабета типа 2.
Изобретение поэтому относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000003
где
R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, H или один из остатков R1 или R2 означает OH;
R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F;
R4 означает ОН;
А означает О, NH, CH2, S или связь;
Х означает С, О, S или N, причем в случае Y = O или S, Х должен означать С;
Y означает N, O или S;
m означает число 1 или 2;
R5 означает атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO-(C1-C6)-алкил, СОО-(С1-С6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С6)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, фенил, бензил, (С1-С6)-алкоксикарбоксил, причем в алкильных, алкоксильных, алкенильных, соответственно, алкинильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)o-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)o-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2;
NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-((C1-C6)-алкил)2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, О-(СН2)о-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный цикл может быть замещен от однократно до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;
или, в случае Y = S, R5 и R6 вместе с соединенными с ними атомами углерода означают фенил;
R6 означает, в случае необходимости, Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил, который, в случае необходимости, может быть замещен галогеном или (С1-С4)-алкилом;
В означает (С0-С15)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N-((C1-C6)-алкил)-, -N-((C1-C6)-алкилфенил)- или -NH-;
n означает число от 0 до 4;
Сyc1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, СОО-(С1-С6)-алкил, СО-(С1-С4)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С8)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных, алкоксильных, алкенильных, соответственно, алкинильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)o-фенил, -SCF3-, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)o-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2;
NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-((C1-C6)-алкил)2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, О-(СН2)о-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный цикл может быть замещен от однократно до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (С1-С8)-алкоксила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;
или
R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S, и Сус2, в случае необходимости, может быть замещен с помощью (С1-С6)-алкила, (С2-С5)-алкенила, (С2-С5)-алкинила, причем в каждом случае группа СН2 может быть заменена на О, или замещена с помощью Н, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO-(C1-C4)-алкила, CONH2, CONH-(C1-C4)-алкила, OCF3;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Места связывания А, В и R5 в цикле выбираются независимо. Все получаемые соединения формулы (I) относятся к настоящему изобретению.
В качестве гетероциклов центрального структурного элемента, содержащего Х и Y, принимают во внимание тиофен, фуран, пиррол, пиразол, изоксазол и изотиазол, предпочтительными являются тиофен, пиразол и изоксазол. Особенно предпочтительны соединения формулы (I), которые содержат в качестве центрального структурного элемента тиофен или пиразол.
Предпочтительны соединения формулы (I), где
R1 и R2, независимо друг от друга, означают F или H и один из остатков R1 или R2 означает OH, причем один из остатков R1 или R2 должен означать F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О или NH;
Х означает С, О или N, причем в случае Y = S, Х должен означать С;
Y означает S или N;
m означает число 1 или 2;
R5 означает атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO-(C1-C6)-алкил, СОО-(С1-С6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С6)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, фенил, бензил, (С1-С4)-алкилкарбоксил, SO-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных или алкоксильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором; или,
в случае Y = S, R5 и R6 вместе с соединенными с ними атомами углерода означают фенил;
R6 означает, в случае необходимости, Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил, который, в случае необходимости, может быть замещен галогеном или (С1-С4)-алкилом;
В означает (С0-С15)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N-((C1-C6)-алкил)-, -N-((C1-C6)-алкилфенил)- или -NH-;
n означает число от 0 до 4;
Сyc1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О или S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, СОО-(С1-С6)-алкил, СО-(С1-С4)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С8)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, S-(С1-С6)-алкил, SCF3, SO-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных, соответственно, алкоксильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
или
R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S, и Сус2, в случае необходимости, может быть замещен с помощью (С1-С6)-алкила, (С2-С5)-алкенила, (С2-С5)-алкинила, причем в каждом случае группа СН2 может быть заменена на О, или замещена с помощью Н, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO-(C1-C4)-алкила, CONH2, CONH-(C1-C4)-алкила, OCF3.
Далее предпочтительны соединения формулы (I), в которых сахаридные остатки являются бета(β)-связанными и стереохимия в положении 2, 3 и 5 сахаридного остатка соответствует конфигурации D-глюкозы.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых заместители А и В находятся в соседнем положении (орто-положение).
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где
R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, H или один из остатков R1 или R2 означает OH, причем по меньшей мере один из остатков R1 или R2 должен означать F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С, О или N, причем, в случае Y = S, Х должен означать С;
Y означает S или N;
m означает число 1;
R5 означает атом водорода, (C1-C5)-алкил, (С1-С4)-алкоксил, НО-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкил-О-(С1-С4)-алкил, F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3, (C1-C4)-алкил-CF2-, фенил, бензил, (С1-С4)-алкилкарбоксил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, СОО-(С1-С4)-алкил; или,
в случае Y = S, R5 и R6 вместе с соединенными с ними атомами углерода означают фенил;
R6 означает, в случае необходимости, Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил, который, в случае необходимости, может быть замещен галогеном или (С1-С4)-алкилом;
В означает (С1-С4)-алкандиил, причем одна группа СН2 также может быть заменена на -(С=О)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -O-;
n означает число 2 или 3;
Сyc1 означает ненасыщенный 5-6-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О или S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, (С1-С4)-алкил, (С1-С8)-алкоксил, S-(С1-С4)-алкил, SCF3, F, Cl, Br, J, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C1-C4)-алкил, (С1-С4)-алкил-О-(С1-С4)-алкил; или
R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН=СН-S-, -СН=СН-СН=СН-, который, в случае необходимости, замещен (С1-С4)-алкоксилом, или означает -О-(СН2)р-О-, где р означает 1 или 2; и
R7 означает атом водорода.
В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где
R1, R2 означают Н или F, причем один из остатков R1, R2 должен означать F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С и Y = S; или
Х означает О и Y = N; или
Х означает N и Y = N;
m означает число 1;
R5 означает атом водорода, CF3, (C1-C6)-алкил, или, в случае Y = S, R5 и R6 вместе с соединенными с ними атомами углерода означают фенил;
R6 означает, в случае необходимости, Н, (С1-С4)-алкил или фенил;
В означает -СН2-, -С2Н4-, -С3Н6-, -СО-NH-СН2- или
-СО-СН2-СН2-;
n означает число 2 или 3;
Сyc1 означает ненасыщенный 5-6-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, (С1-С4)-алкоксил, S-(С1-С4)-алкил, SCF3, F, Cl, Br, J, OCF3; или
R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН=СН-СН=СН-, который, в случае необходимости, замещен (С1-С4)-алкоксилом; и
R7 означает атом водорода.
Далее, в высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где
R1, R2 означают Н или F, причем один из остатков R1 или R2 означает F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С и Y = S; или
Х означает N и Y = N;
m означает число 1;
R5 означает атом водорода, (C1-C4)-алкил или CF3, или, в случае Y = S, R5 и R6 вместе с соединенными с ними атомами углерода означают фенил;
R6 означает, в случае необходимости, Н или (С1-С4)-алкил;
В означает -СН2- или -СО-NH-CH2-;
n означает число 2 или 3;
Сyc1 означает фенил или тиофен;
R7 означает атом водорода, метоксигруппу, F, Cl, Br, J, (С1-С4)-алкил, OCF3;
R8, R9 означают атом водорода или Cl; или
R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода означают фенил, который, в случае необходимости, может быть замещен метоксигруппой, или фуран; и
R7 означает атом водорода.
Связывание одного из заместителей А или В особенно предпочтительно осуществляется в соседнем положении к переменной Y.
Кроме того, в качестве в высшей степени предпочтительных соединений следует назвать такие, в которых Y = S, и такие, в которых R1 = H и R2 = F.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.
Алкильные остатки в заместителях R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть как линейными, так и также разветвленными. Под галогеном понимают F, Cl, Br, J, предпочтительно F и Cl.
Фармацевтически приемлемые соли на основании своей более высокой растворимости в воде, по сравнению с исходными, соответственно, основными соединениями, особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот, предлагаемых согласно изобретению соединений, являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетатный анион, также входят в рамки изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.
Используемое в данном контексте понятие "физилогически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человеку, способно (прямо или непрямо) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относятся также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений, как, например, описывается H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994). Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарства сами могут быть активными или нет.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.
В нижеследующем контексте все указания на "соединение (соединения) формулы (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как описываемое (описываемые) выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описываемые в данном контексте.
Соединение (соединения) формулы (I) можно вводить также в комбинации с другими биологически активными веществами.
Количество соединения формулы (I), которое является необходимым для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, типа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза находится в пределах от 0,3 мг до 100 мг (более типично от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять величину, например, в пределах от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую более пригодным образом можно вводить в виде инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этой цели могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, более типично от 1 нг до 10 мг на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вщества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и перорально вводимые лекарственные формы в виде разовой дозы, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, более типично от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно использовать даже в виде соединения, однако предпочтительно они находятся вместе с приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым в том смысле, что он является совместимым с другими компонентами композиции и не наносящим вред здоровью пациента. Носителем может быть твердое вещество или жидкость или то и другое и, предпочтительно, его можно использовать вместе с соединением для получения композиции в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 мас.% до 95 мас.% биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести подвергаемого лечению состояния и от рода используемого в каждом случае соединения формулы (I). В рамки изобретения также входят дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облаток, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков и гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно получать любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции приготовляют путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, подвергают формованию. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодной машине соединения в свободно текучей форме, как, например, в форме порошка или гранулята, в случае необходимости смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодной машине порошкообразного соединения, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, содержащие соединение формулы (I) вместе с вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно включают стерильные водные композиции на основе соединения формулы (I), которые предпочтительно изотоничны с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции предпочтительно вводят внутривенно, хотя также можно осуществлять введение подкожно, внутримышечно или интрадермально, в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно получают тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор стерилизуют и придают изотоничность с кровью. Вводимые путем инъекции композиции согласно изобретению содержат, в общем, от 0,1 мас.% до 5 мас.% активного соединения.
Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения находятся предпочтительно в виде содержащих одноразовую дозу лекарственного средства суппозиториев. Их получают тем, что соединение формулы (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и образовавшуюся смесь подвергают формованию.
Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество находится, в общем, в концентрации от 0,1 мас.% до 15 мас.%, например, от 0,5 мас.% до 2 мас.%, по отношению к композиции.
Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат более пригодным образом биологически активное вещество, в случае необходимости, в забуференном водном растворе, растворенным и/или диспергированным в адгезиве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет от примерно 1% до 35%, предпочтительно, от примерно 3% до 15%. В качестве особой возможности биологически активное вещество, как описывается, например, в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), может высвобождаться путем электротранспорта или ионофореза.
Объектом изобретения, далее, являются способы получения соединений общей формулы (I), которые можно получать соответственно следующим реакционным схемам способов А, В и С:
Способ А:
Figure 00000004
Способ В:
Figure 00000005
Способ С:
Figure 00000006
Представленные схемы способов А, В и С являются наглядными и, таким образом, выполнимы специалистом. Подробности в деталях, однако, указываются в экспериментальной части. Согласно способам А, В и С получают соединения примеров 1-31. Другие соединения формулы (I) можно получать соответственным образом или известными способами.
Соединение (соединения) формулы (I) также можно вводить в комбинации с другими биологически активными веществами.
В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны следующие:
Все антидиабетические средства, которые указаны в Красном Списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I), в особенности, для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ находятся в одной фармацевтической композиции. Большинство из нижеуказанных биологически активных веществ указано в фармакопее США, справочнике USAN и международном реестре названий лекарственных средств, US Pharmacopeia, Rockville, 2001.
Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), производные GLP-1, как, например, такие, которые указаны в заявке WO-98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.
Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества педпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, как, например, таковые, указанные в заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, инсулиновые сенсибилизаторы, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические биологически активные вещества и антилипидемические биологически активные вещества, соединения, которые уменьшают потребление продуктов питания, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, которые оказывают воздействие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, как, например, GW 9578, GW 7647.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации со смешанным агонистом PPAR-альфа/гамма, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 или как описанные в заявках WO-00/64888, WO-00/64876, WO-03/20269.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР, как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, патенты США 6245744 или 6221897), как, например, HMR 1741.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, как, например, JTT-705.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчной кислоты, как, например, холестирамин, колесевелам.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с индуцирующим рецептор LDL средством (см. патент США 6342512), как, например, HMR 1171, HMR 1586.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, как, например, авасимиб.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеин-липазы, как, например, NO-1886.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитрат-лиазы, как, например, SB-204990.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором сквален-синтетазы, как, например, BMS-188494.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(ов), как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.
Согласно снова варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или указанные в заявке WO-97/41097, Dr. Reddy's Research Foundation, соединения, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa A. и др., М.: Hormone and Metabolic Research, 33 (9), 554-558 (2001)); антагонистами NPY (например, {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амид нафталин-1-сульфокислоты; гидрохлорид (CGP 71683A)); агонистами МС4 (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-амид амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (WO-01/91752)); антагонистами орексина (например, 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевина; гидрохлорид (SB-334867-A)); агонистами Н3 (соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]-пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO-00/63208)); агонистами TNF; антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO-00/66585)); антагонистами CRF BP (например, урокортин); агонистами урокортина; β3-агонистами (например, 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанол; гидрохлорид (WO-01/83451)); агонистами MSH (меланоцитстимулирующий гормон); агонистами ССК-А (например, соль трифторуксусной кислоты {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO-99/15525)); ингибиторами повторного поглощения серотонина (например, дексфенфлурамины); смешанными серотонин- и норадренергенными соединениями (например, WO-00/71549); агонистами 5НТ, как, например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO-01/09111); агонистами бомбезина; антагонистами галанина; гормонами роста (например, человеческий гормон роста); высвобождающими гормон роста соединениями (трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO-01/85695)); агонистами TRH (см., например, Европейский патент 0462884); 2- и 3-модуляторами разрыва протеиновой связи; агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia; "Leptin agonists as a potential approach to the treanment of obesity", Drugs of the Future, 26 (9), 873-881 (2001)); агонистами DA (бромкриптин, допрексин); ингибиторами липазы/амилазы (например, WO-00/40569); модуляторами PPAR (например, WO-00/78312); модуляторами RXR или агонистами TR-β.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин; см., например, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador Javier; Gomez-Ambrosi Javier; Fruhbeck Gema; Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2 (10), 1615-1622 (2001).
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является дексамфатамин или амфетамин.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является сибутрамин.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является орлистат.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно, с нерастворимыми балластными веществами (см., например, Carob/Caromax® (Zunft H.J. и др. "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY, 18 (5), 230-236 (2001, сентябрь-октябрь)). Каромакс представляет собой содержащий кароб продукт фирмы Nutrinova, Nutrition Specialties and Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926, Франкфурт-на-Майне)). Комбинацию с Caromax® можно осуществлять в виде композиции или путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax®. Caromax® при этом можно вводить также в форме пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или батончиках мюсли.
Разумеется, что каждая пригодная комбинация предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и, на выбор, с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая под объем охраны настоящего изобретения.
Figure 00000007
Нижеприводимые примеры служат для пояснения изобретения, однако, не ограничивая его объема охраны.
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Соединения формулы (I) отличаются благоприятными воздействиями на обмен глюкозы, они в особенности снижают уровень сахара в крови и пригодны для лечения диабета типа 1 и диабета типа 2. Соединения поэтому можно использовать индивидуально или в комбинации с другими, снижающими уровень сахара в крови биологически активными веществами (антидиабетические средства).
Соединения формулы (I) пригодны, далее, для предупреждения и лечения диабетических поздних повреждений, как, например, нефропатия, ретинопатия, невропатия, а также синдрома Х, ожирения, сердечного инфаркта, инфаркта миокарда, периферических артериальных облитерирующих заболеваний, тромбозов, артериосклероза, воспалений, иммунных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, как, например, СПИД, астма, остеопороз, рак, псориаз, болезнь Альцгеймера, шизофрения, и инфекционных заболеваний, предпочтительно, для лечения диабета типа 1 и диабета типа 2, а также для предотвращения и лечения диабетических поздних повреждений, синдрома Х и ожирения.
Эффективность соединений тестировали следующим образом:
Получение везикул мембран щеточной каймы из тонкой кишки кролика, крысы и свиньи
Получение везикул мембран щеточной каймы из кишечных клеток тонкой кишки осуществляли путем так называемого метода преципитации с помощью Mg2+. Слизистую оболочку тонкой кишки соскабливали и суспендировали в 60 мл охлажденного льдом Трис/HCl-буфера (рН 7,1)/300 мМ маннита, 5 мМ EGTA. После разведения до 300 мл с помощью охлажденной льдом дистиллированной воды гомогенизировали, при охлаждении льдом, с помощью турборастворителя (18-Stab, IKA Werk Staufen, ФРГ) 2×1 минута при максимальной мощности 75%. После добавки 3 мл 1 М раствора MgCl2 (конечная концентрация 10 мМ) выдерживали в течение точно 15 минут при температуре 0°С. Путем добавки Mg2+ клеточные мембраны агрегируются и осаждаются, за исключением мембран щеточной каймы. После центрифугирования в течение 15 минут с ускорением 3000×g (5000 оборотов в минуту, ротор SS-34) осадок отбрасывают и супернатант, который содержит мембраны щеточной каймы, центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 26700×g (15000 оборотов в минуту, ротор SS-34). Супернатант отбрасывают, осадок снова гомогенизируют в 60 мл 12 мМ Трис/HCl-буфера (рН 7,1)/60 мМ маннита, 5 мМ EGTA, с помощью гомогенизатора Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 оборотов в минуту, 10 ходов). После добавки 0,1 мл 1 М раствора MgCl2 и инкубации в течение 15 минут при температуре 0°С снова центрифугируют в течение 15 минут с ускорением 3000×g. Супернатант затем еще раз центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 46000×g (20000 оборотов в минуту, ротор SS-34). Осадок обрабатывают с помощью 30 мл 20 мМ Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/280 мМ маннита и ресуспендируют путем 20 ходов в гомогенизаторе Potter Elveihem со скоростью 1000 оборотов в минуту. После центрифугирования в течение 30 минут с ускорением 48000×g (20000 оборотов в минуту, ротор SS-34) осадок обрабатывали с помощью 0,5-2 мл Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/280 мМ маннита (конечная концентрация 20 мг/мл) и ресуспендировали с помощью туберкулинового шприца с иглой калибра 27.
Везикулы использовали либо непосредственно после приготовления для исследований маркировки или транспортировки, либо хранили при температуре -196°С порциями по 4 мг в жидком азоте.
Для получения везикул мембран щеточной каймы из тонкой кишки крыс, от 6 до 10 самцов крыс линии Wistar (разведение животных на основе использования ящиков (Tierzucht Kastengrund); Aventis Pharma) умерщвляли путем цервикальной дислокации, извлекали тонкие кишки и промывали холодным изотоническим раствором хлорида натрия. Кишки разрезали и соскабливали слизистую оболочку. Обработку для выделения мембран щеточной каймы осуществляли, как описано выше. Для отделения от частей цитоскелета везикулы мембран щеточной каймы из тонкой кишки крыс обрабатывали с помощью KSCN в качестве хаотропного иона.
Для получения мембран щеточной каймы из тонкой кишки кролика кроликов умерщляли путем внутривенной инъекции 0,5 мл водного раствора 2,5 мг тетракаин-HCl, 100 мг м-бутрамида и 25 мг мебезонийиодида. Тонкие кишки извлекали, промывали охлажденным льдом физиологическим раствором хлорида натрия, замораживали в пластиковом пакете в атмосфере азота при температуре -80°С и хранили в течение 4-12 недель. Для получения мембранных везикул замороженные кишки оттаивали при температуре 30°С на водяной бане и затем соскабливали слизистую оболочку. Обработку мембранных везикул осуществляли, как описано выше.
Для получения везикул мембран щеточной каймы из свиной кишки сегменты тощей кишки свежезарезанной свиньи промывали охлажденным льдом физиологическим раствором хлорида натрия и замораживали в пластиковых пакетах в атмосфере азота при температуре -80°С. Получение мембранных везикул осуществляли, как описано выше.
Получение везикул мембран щеточной каймы из коркового вещества почки крыс
Получение везикул мембран щеточной каймы из кортекса почки крыс осуществляли по методу Biber и др. Почки 6-8 крыс (200-250 г) извлекали и с каждой почки снимали кортекс в виде слоя толщиной примерно 1 мм. Почки обрабатывали с помощью 30 мл охлажденного льдом 12 мМ Трис/HCl-буфера (рН7,4)/300 мМ маннита и при охлаждении льдом гомогенизировали 4 × 30 секунд с помощью турборастворителя (позиция: 180 Вольт). После добавки 42 мл охлажденной льдом дистиллированной воды добавляли 850 мкл 1 М раствора MgCl2. После инкубации в течение 15 минут при температуре 0°С центрифугировали в течение 15 минут со скоростью 4500 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS-34). Осадок отбрасывали, супернатант центрифугировали в течение 30 минут со скоростью 16000 оборотов в минуту. После ресуспендирования осадка в 60 мл 6 мМ Трис/HCl-буфера (рН 7,4)/150 мМ маннита/2,5 мМ EGTA, путем 10 ходов в гомогенизаторе Potter-Elvejhem (900 оборотов в минуту) и после добавки 720 мкл 1 мМ раствора MgCl2 инкубировали в течение 15 минут при температуре 0°С. После центрифугирования в течение 15 минут при 4×500 оборотов в минуту (ротор SS-34) полученный супернатант центрифугировали в течение 30 минут со скоростью 16000 оборотов в минуту. Супернатант гомогенизировали путем 10 ходов в 60 мл 20 мМ Трис/HCl-буфера (рН 7,4)/280 мМ маннита и образовавшуюся суспензию затем центрифугировали в течение 30 минут со скоростью 20000 оборотов в минуту. Осадок с помощью туберкулинового шприца с иглой калибра 27 ресуспендировали в 20 мМ Трис/HCl-буфере (рН 7,4)/280 мМ маннита и устанавливали концентрацию протеина 20 мг/мл.
Определение поглощения глюкозы везикулами мембран щеточной каймы
Поглощение [14C]-меченой глюкозы везикулами мембран щеточной каймы определяли по методу мембранной фильтрации. 10 мкл суспензии мембранных везикул щеточной каймы в 10 мМ Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/300 мМ маннита при температуре 30°С добавляли к 90 мкл раствора 10 мкМ [14C]-D-глюкозы и соответствующих концентраций соответствующих ингибиторов (5-200 мкМ) в 10 мМ Трис/Hepes-буфере (рН 7,4)/100 мМ NaCl/100 мМ маннита. После инкубации в течение 15 секунд процесс транспортировки прекращали за счет добавки 1 мл охлажденного льдом "стоп"-раствора (10 мМ Трис/Hepes-буфер ( рН 7,4)/150 мМ KCl) и суспензию везикул тотчас отфильтровывали в вакууме 25-35 мбар через мембранный фильтр из нитрата целлюлозы (0,45 мкм; диаметр 25 мм; Schleicher and Schüll). Фильтр дополнительно промывали с помощью 5 мл охлажденного льдом "стоп"-раствора. Каждую точку измерения определяли двукратно или трехкратно. Для определения поглощения радиоактивно меченных субстратов мембранный фильтр растворяли в 4 мл соответствующего сцинтиллятора (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Франкфурт-на-Майне) и радиоактивность определяли путем измерения сцинтилляции жидкости. Определенные значения, после калибровки прибора с помощью стандартных образцов и после поправки на возможно имеющуюся хемилюминесценцию, получали в виде dpm (дезинтеграций в минуту).
Сравнение активностей биологически активных веществ осуществляли с помощью данных IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация), которые получали путем количественного анализа в отношении транспортировки с помощью везикул мембран щеточной каймы тонкой кишки кролика для выбранных веществ (абсолютные значения могут быть зависимы от вида и теста).
Пример № IC50 [мкМ]
Флоризин 16
1 4
2 0,4
3 0,3
Ниже подробно описывается получение соединений согласно различным примерам, остальные соединения формулы (I) получают аналогичным образом.
Экспериментальная часть
Реакционная схема: Синтез α-бромгликозидов
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
где: Pyr - пиридин, Ac - ацетил.
1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (2)
Figure 00000014
5,0 г (27,5 ммоль) 4-дезокси-4-фтор-D-глюкопиранозы 1 (Apollo) суспендируют в 50 мл пиридина и 50 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционный раствор перемешивают в течение 4 часов при температуре 45°С. При этом получают прозрачный реакционный раствор, который концентрируют. Получают 12,0 г сырого продукта. Этот сырой продукт растворяют в 160 мл 33%-ного раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и выдерживают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор затем выливают в смесь 300 г льда и 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза с помощью водного раствора NaCl, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1). Получают 8,19 г (80% за две стадии) соединения 2 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-О-ацетил-альфа-D-галактоза (4)
Figure 00000015
100 мг (0,55 ммоль) соединения 3 вводят во взаимодействие с 3,5 мл пиридина и 3,5 мл ангидрида уксусной кислоты, аналогично получению соединения 2. Получают 89 мг (44%) соединения 4 в виде аморфного твердого вещества.
1-Бром-3-дезокси-3-фтор-2,4,6-три-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (6)
Figure 00000016
335 мг (1,84 ммоль) соединения 5 вводят во взаимодействие с 10 мл пиридина и 10 мл ангидрида уксусной кислоты, аналогично получению соединения 2. Получают 628 мг (92%) соединения 6 в виде аморфного твердого вещества.
Реакционная схема: Синтез α-бромгликозида 10
Figure 00000017
где: Ac - ацетил, BAST - [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы.
1-Метокси-4-дезокси-4,4-дифтор-2,3,6-три-О-бензил-альфа-D-глюкоза (8)
Figure 00000018
3,69 г (7,9 ммоль) 1-метокси-2,3,6-три-О-бензил-альфа-D-глюкозы 7 (Tetrahedron Asymmetry, 11, 385-387 (2000)) растворяют в 110 мл дихлорметана и в атмосфере аргона прикапывают 3,6 г (8,5 ммоль) реагента Dess-Martin (Aldrich). После выдерживаия в течение 3 часов при комнатной температуре разбавляют с помощью 300 мл смеси этилацетата и н-гептана (1:1) и промывают один раз с помощью раствора NaHCO3 и один раз с помощью раствора Na2S2O3. Органическую фазу фильтруют через силикагель и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:1). Получают 2,90 г (79%) кетона. Его растворяют в 30 мл дихлорметана и в атмосфере аргона прикапывают 4,0 мл BAST ([бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы; Aldrich). После выдерживания в течение 20 часов при комнатной температуре разбавляют с помощью 200 мл этилацетата и осторожно (сильное вспенивание) промывают холодным раствором NaHCO3. Органическую фазу фильтруют через силикагель и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:1). Получают 2,6 г (85%) соединения 8 в виде бесцветного масла.
4-Дезокси-4,4-дифтор-1,2,3,6-тетра-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (9)
Figure 00000019
2,30 г (4,7 ммоль) соединения 8 и 2,0 г Pd/C (10% Pd) растворяют в 150 мл метанола и 10 мл уксусной кислоты и в атмосфере водорода при давлении 5 бар гидрируют в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака=30:5:1). Выход 850 мг (83%) 1-метокси-4-дезокси-4,4-дифтор-альфа-D-глюкозы в виде аморфного твердого вещества белого цвета. С7Н12F2O5 (214,17); MC (DCI) (масс-спектрометрия с десорбционно-химической ионизацией): 215,4 (М+Н+).
700 мг (3,3 ммоль) этого соединения растворяют в 3,5 мл уксусной кислоты и 6,3 мл ангидрида уксусной кислоты. После добавки 0,2 мл концентрированной H2SO4 перемешивают в течение 5 часов при температуре 60°С. Реакционный раствор затем выливают в смесь 30 г льда и 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водным раствором NaCl, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:1). Получают 300 мг (25%) соединения 9 в виде смеси аномеров. С14Н18F2O9 (368,29); МС (DCI): 369,3 (М+Н+).
1-Бром-4-дезокси-4,4-дифтор-2,3,6-три-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (10)
Figure 00000020
300 мг (0,8 ммоль) тетраацетата 9 растворяют в 13 мл 33%-ного раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и выдерживают в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор затем выливают на смесь 10 г льда и 10 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водным раствором NaCl, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией (SiO2) (этилацетат:гептан=1:1). Получают 112 мг (35%) соединения 10 в виде бесцветного твердого вещества. С12Н15BrF2O7 (389,15); МС (DCI): 389,2 (М+Н+).
Реакционная схема: Синтез α-бромгликозида 14
Figure 00000021
где: Ac - ацетил, BAST - [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы, DAST - диэтиламинотрифторид.
Метил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезокси-α-D-глюкопиранозид (12)
Figure 00000022
3,0 г метил-2,3,6-три-О-бензоил-α-D-галактопиранозида (Reist и др., J. Org. Chem., 30, 2312 (1965)) вносят в дихлорметан и охлаждают до температуры -30°С. Затем прикапывают 3,06 мл [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторида серы (BAST). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном и органическую фазу экстрагируют с помощью Н2О, раствора NaHCO3 и насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт кристализуют из этилацетата и гептана. Получают 1,95 г продукта 12 в виде бесцветного твердого вещества. С28Н25FO8 (508,51); МС (ESI+) (масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением при образовании положительных ионов): 526,18 (М+NH4 +).
Альтернативно, реакцию можно осуществлять также при использовании 2,8 экв. диэтиламинотрифторида серы (DAST); при этом реакционный раствор, после осуществленной добавки, кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Обработку осуществляют аналогично вышеописанному.
1-О-Ацетил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезоксиглюкоза (13)
Figure 00000023
12,0 г метил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезокси-α-D-глюкопиранозида суспендируют в 150 мл ангидрида уксусной кислоты. 8,4 мл концентрированной серной кислоты смешивают с 150 мл ледяной уксусной кислоты и при охлаждении льдом добавляют к смеси. Смесь перемешивают при комнатной темературе в течение 60 часов. Реакционную смесь выливают в раствор NaHCO3 и этот раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристализовывают из этилацетата и гептана. Получают 5,97 г продукта 13 в виде бесцветного твердого вещества. С29Н25FO9 (536,52); МС (ESI+): 554,15 (M+NH4 +).
1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-О-бензоил-альфа-D-глюкоза (14)
Figure 00000024
1,44 г 1-О-ацетил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезокси-глюкозы растворяют в 20 мл 33%-го раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 5 часов смесь выливают в воду со льдом, водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Сырой продукт фильтруют через силикагель при использовании смеси этилацетата и гептана в соотношении 70:30. Получают 1,40 г продукта 14 в виде бесцветного твердого вещества. С27Н22BrFO7 (557,37); МС (ESI+): 574,05/576,05 (M+NH4 +).
Реакционная схема А: Синтез соединения согласно примеру 1
Figure 00000025
где: TMSCl - триметилсилилхлорид.
Другие соединения согласно указанным примерам:
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Пример 1 (соединение 17)
Figure 00000029
400 мг (1,7 ммоль) (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-метоксифенил)метанона (15) (заявка на патент ФРГ 10231370.9 (2002/0049)) и 200 мг (0,54 ммоль) бромида 2 растворяют в 6 мл дихлорметана. К этому раствору последовательно добавляют 160 мг Bu3BnNCl (бензилтрибутиламмонийхлорид) (РТК = межфазный катализатор), 320 мг К2СО3 и 0,4 мл воды и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор разбавляют с помощью 20 мл этилацетата и фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют и остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1). Получают 160 мг (56%) соединения 16 в виде бесцветного твердого вещества. С24Н25FO10S (524,52); МС (ESI+): 525,12 (M+H+).
Figure 00000030
150 мг (0,29 ммоль) соединения 16 растворяют в 4 мл ацетонитрила. Этот раствор охлаждают на бане со льдом и затем добавляют 150 мг NaCNBH3 и 0,2 мл триметилсилилхлорида (TMSCl). Затем удаляют охлаждение и перемешивают еще в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют с помощью 20 мл этилацетата и фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют и получают 150 мг сырого продукта. Этот сырой продукт обрабатывают с помощью 4 мл метанола и смешивают с 1 мл 1 М раствора метилата натрия в метаноле. Спустя один час нейтрализуют с помощью раствора HCl в метаноле, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака=30:5:1). Получают 76 мг (69% за 2 стадии) соединения 17 в виде бесцветого твердого вещества. С18Н21FO6S (384,43); МС (ESI+): 403,21 (M+Н2О+H+).
Пример 2 (соединение 18)
Figure 00000031
100 мг (0,47 ммоль) (3-гидроксибензотиофен-2-ил)-(4-метоксифенил)метанона (Eur. J. Med. Chem., 20, 187-189 (1985)) и 300 мг (0,80 ммоль) бромида 2 растворяют в 10 мл хлороформа. К этому раствору последовательно добавляют 120 мг Bu3BnNCl (РТК = межфазный катализатор) и 1,5 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляют с помощью 20 мл этилацетата и фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют и остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1). Получают 135 мг (51%) твердого вещества светло-желтого цвета. Аналогично получению соединения 17, при использовании 100 мг NaCNBH3 и 0,2 мл триметилсилилхлорида и затем при использовании метилата натрия/метанола его превращают в соединение 18. Получают 46 мг соединения 18. С22Н23FO6S (434,49); МС (ESI-): 479,18 (M+CHO2 -).
Пример 3 (соединение 19)
Figure 00000032
178 мг (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-метоксифенил)метанона (15) и 90 мг бромида 4 вводят во взаимодействие аналогично синтезу примера 1 и получают 49 мг соединения 19 в виде бесцветного твердого вещества. С18Н21FO6S (384,43); МС (ESI+): 403,21 (M+Н2О+H+).
Пример 4 (соединение 20)
Figure 00000033
200 мг (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-метоксифенил)метанона 15 и 100 мг бромида 6 вводят во взаимодействие аналогично синтезу примера 1 и получают 59 мг соединения 20 в виде бесцветного твердого вещества. С18Н21FO6S (384,43); МС (ESI+): 403,21 (M+Н2О+H+).
Синтез согласно примерам 11 (соединение 25) и 15 (соединение 21) осуществляют аналогично синтезу примера 1, исходя из соответствующих гидрокситиофенов и бромида 2.
Синтез согласно примерам 16 (соединение 32), 17 (соединение 23), 18 (соединение 22), 19 (соединение 24), 21 (соединение 27), 22 (соединение 28), 23 (соединение 29), 24 (соединение 31), 25 (соединение 30), 26 (соединение 46), 27 (соединение 47), 28 (соединение 48) и 29 (соединение 49) осуществляют аналогично синтезу примера 1, исходя из соответствующих гидрокситиофенов и бромида 14.
Синтез согласно примеру 12 (соединение 26) осуществляют аналогично синтезу примера 4, исходя из соответствующего гидрокситиофена и бромида 6.
Синтез согласно примерам 13 (соединение 33) и 14 (соединение 34) осуществляют аналогично синтезу соединения 16 путем взаимодействия соответствующих гидрокситиофенов с бромидом 2 и последующего удаления защитных групп с помощью метилата натрия/метанола аналогично примеру 1.
Синтез согласно примеру 20 (соединение 35) осуществляют аналогично синтезу примера 1, исходя из гидрокситиофена 15 и бромида 10.
Реакционная схема В: Синтез согласно примеру 5
Figure 00000034
Другие соединения согласно указанным примерам:
Figure 00000035
Пример 5 (соединение 36)
Figure 00000036
200 мг 4-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ола (35) (J. Med. Chem., 39, 3920-3928 (1996)) аналогично синтезу примера 1 гликозилируют с помощью 100 мг бромида 2 и затем, аналогично примеру 1, удаляют защитные группы с помощью метилата натрия/метанола. Получают 49 мг соединения 36 в виде бесцветного твердого вещества. С18Н20F4N2O6 (436,36); МС (ESI+): 437,21 (M+H+).
Пример 6 (соединение 37)
Figure 00000037
200 мг 4-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ола (35) и 100 мг бромида 4 вводят в реакцию гликозилирования аналогично синтезу примера 1 и затем аналогично примеру 1 удаляют защитные группы с помощью метилата натрия/метанола. Получают 89 мг соединения 37 в виде бесцветного твердого вщества. С18Н20F4N2O6 (436,36); МС (ESI+): 437,21 (M+H+).
Пример 20 (соединение 38)
Figure 00000038
110 мг 4-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ола (35) и 60 мг бромида 10 вводят в реакцию гликозилирования аналогично синтезу примера 1 и затем аналогично примеру 1 удаляют защитные группы с помощью метилата натрия/метанола. Получают 49 мг соединения 38 в виде бесцветного твердого вещества. С18Н19F5N2O6 (454,35); МС (ESI+): 455,22 (M+H+).
Реакционная схема С: Синтез согласно примеру 8 и примеру 10
Figure 00000039
Другие соединения согласно указанным примерам:
Figure 00000040
Пример 8 (соединение 42)
Figure 00000041
500 мг (1,73 ммоль) этилового эфира 2-(2,4-дихлорбензил)-3-оксомасляной кислоты (39) (Bionet) вместе с 0,21 мл 51%-ного гидразингидрата в 15 мл толуола кипятят с водоотделителем в течение 1,5 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и дополнительно промывают толуолом и диэтиловым эфиром. Получают 400 мг (90%) соединения 40 в виде белого рыхлого осадка. С11Н10Cl2N2O (257,12); МС (ESI): 257 (M+H+).
Figure 00000042
270 мг (1,05 ммоль) 4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ола (40) растворяют в 25 мл дихлорметана и смешивают с 0,7 мл воды, 1,2 г (8,68 ммоль) карбоната калия, 84 мг (0,31 ммоль) бензилтриэтиламмонийбромида и 428 мг (1,15 ммоль) бромида 2 и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном и промывают по одному разу водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают на силикагеле. Получают 122 мг (21%) соединения 41 в виде твердого вещества белого цвета. С23Н25Cl2FN2O8 (547,37); МС (ESI): 547 (M+H+).
Figure 00000043
70 мг (0,1278 ммоль) соединения 41, соответственно пути А, растворяют в 2 мл метанола и смешивают с 1,02 мл (0,511 ммоль) раствора метилата натрия (0,5 М) в тетрагидрофуране. Спустя 5 минут добавляют 27,6 мг (0,516 ммоль) хлорида аммония и 2,0 г SiO2. Раствор концентрируют и продукт фильтруют через силикагель и дополнительно промывают сначала этилацетатом и затем смесью этилацетата и метанола в соотношении 20:1. Получают 50 мг (90%) соединения 42 в виде бесцветного твердого вещества. С17Н19Cl2FN2O5 (421,26); МС (ESI): 420 (M+H+).
Пример 10 (соединение 43)
Figure 00000044
50 мг соединения 41, соответственно пути В, растворяют в 2,0 мл диметилформамида и при комнатной температуре смешивают с 50 мг К2СО3 и 57 мкл метилиодида. Спустя 14 дней добавляют 30 мл этилацетата и органическую фазу промывают два раза по 20 мл H2O и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (этилацетат:гептан=3:1) и, аналогично получению соединения 42, вводят во взаимодействие с метилатом натрия/метанолом. Получают 9,1 мг соединения 43 в виде бесцветного воска. С18Н21Cl2FN2O5 (435,24); МС (ESI): 434 (M+H+).
Синтез согласно примерам 7 (соединение 44), 30 (соединение 50) и 31 (соединение 51) осуществляют аналогично описанному синтезу примера 8 (соединение 42), исходя из соответствующих сложных β-кетоэфиров.
Синтез согласно примеру 9 (соединение 45) осуществляют аналогично описанному синтезу примера 10 (соединение 43), исходя из соответствующего сложного β-кетоэфира.

Claims (7)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000045
где R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Н или один из остатков R1 или R2 означает ОН;
R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С или N, причем в случае Y=S, Х должен означать С;
Y означает N или S;
m означает число 1;
R5 означает водород, ОН или (С1-С6)-алкил, необязательно одно- или многократно замещенный фтором;
R6 означает, в случае необходимости, Н или (С1-С6)-алкил;
или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
В означает (С1-С6)-алкандиил или -CO-NH-CH2-;
n означает число 2 или 3;
Cyc1 означает фенил или тиофенил;
R7 означает водород, F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкокси, необязательно одно- или многократно замещенный фтором;
R8 означает водород или галоген;
R9 означает водород; или
R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где
R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Н или один из остатков R1 или R2 означает ОН, причем один из остатков R1 или R2 должен означать F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С или N, причем в случае Y=S, Х должен означать С;
Y означает S или N;
m означает число 1;
R5 означает водород, ОН или (С1-С6)-алкил, необязательно одно- или многократно замещенный фтором;
R6 означает, в случае необходимости, Н или (С1-С6)-алкил;
или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
В означает (С1-С6)-алкандиил или -СО-NH-СН2-;
n означает число 2 или 3;
Cyc1 означает фенил или тиофенил;
R7 означает водород, F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкокси, необязательно одно- или многократно замещенный фтором;
R8 означает водород или галоген;
R9 означает водород; или
R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, где сахаридные остатки являются бета(β)-связанными и стереохимия в положении 2, 3 и 5 сахаридного остатка соответствует конфигурации D-глюкозы.
4. Соединения формулы (I) по п.1, где
R1, R2 означают Н или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2 должен означать F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С и Y=S, или
Х означает N и Y=N;
m означает число 1;
R5 означает водород, CF3, или (С1-С6)-алкил;
R6 означает, в случае необходимости, Н или (С1-С4)-алкил;
или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
В означает -СН2- или -CO-NH-CH2-;
n означает число 2 или 3;
Cyc1 означает фенил или тиофенил;
R7 означает водород, F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкокси, необязательно одно- или многократно замещенный фтором;
R8 означает водород или галоген;
R9 означает водород; или
R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил.
5. Соединения формулы (I) по п.1, где
R1, R2 означают И или F, причем один из остатков R1, R2 должен означать F;
R3 означает ОН;
R4 означает ОН;
А означает О;
Х означает С и Y=S, или
Х означает N и Y=N;
m означает число 1;
R5 означает водород, ОН, CF3, метил;
R6 означает, в случае необходимости, Н или метил;
или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
В означает -CH2- или -CO-NH-СН3-;
n означает число 2 или 3;
Cyc1 означает фенил или тиофенил;
R7 означает водород, метокси, F, Cl, Br, J, метил, этил, изопропил, OCF3;
R8 означает водород или Cl;
R9 означает водород; или
R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил.
6. Применение соединений по одному или нескольким пп.1-5 для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови.
7. Применение по п.6 для получения лекарственного средства для лечения диабета типа 1 и типа 2.
RU2005121893/04A 2002-12-12 2003-11-28 Новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение RU2339641C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10258008A DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2002-12-12 Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008.1 2002-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005121893A RU2005121893A (ru) 2006-01-20
RU2339641C2 true RU2339641C2 (ru) 2008-11-27

Family

ID=32477575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005121893/04A RU2339641C2 (ru) 2002-12-12 2003-11-28 Новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение

Country Status (43)

Country Link
US (2) US20040259819A1 (ru)
EP (1) EP1572708B1 (ru)
JP (1) JP4806193B2 (ru)
KR (1) KR101160061B1 (ru)
CN (1) CN1304406C (ru)
AR (1) AR042437A1 (ru)
AT (1) ATE323713T1 (ru)
AU (1) AU2003289911B2 (ru)
BR (1) BR0317283A (ru)
CA (1) CA2508226C (ru)
CR (1) CR7820A (ru)
CY (1) CY1105621T1 (ru)
DE (2) DE10258008B4 (ru)
DK (1) DK1572708T3 (ru)
EC (1) ECSP055853A (ru)
ES (1) ES2261993T3 (ru)
GT (1) GT200300268A (ru)
HK (1) HK1084123A1 (ru)
HN (1) HN2003000408A (ru)
HR (1) HRP20050532A2 (ru)
IL (1) IL168876A (ru)
JO (1) JO2353B1 (ru)
MA (1) MA27560A1 (ru)
ME (1) MEP40908A (ru)
MX (1) MXPA05005821A (ru)
MY (1) MY139302A (ru)
NO (1) NO330299B1 (ru)
NZ (1) NZ540695A (ru)
OA (1) OA12972A (ru)
PA (1) PA8592301A1 (ru)
PE (1) PE20040771A1 (ru)
PL (1) PL212080B1 (ru)
PT (1) PT1572708E (ru)
RS (1) RS50908B (ru)
RU (1) RU2339641C2 (ru)
SI (1) SI1572708T1 (ru)
SV (1) SV2004001690A (ru)
TN (1) TNSN05160A1 (ru)
TW (1) TWI320044B (ru)
UA (1) UA81136C2 (ru)
UY (1) UY28122A1 (ru)
WO (1) WO2004052903A1 (ru)
ZA (1) ZA200503365B (ru)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
PL1651658T5 (pl) 2003-08-01 2020-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu
ES2387881T3 (es) 2004-03-16 2012-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
DE102004028241B4 (de) 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) * 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1813611B1 (en) 2004-11-18 2014-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
JP5073948B2 (ja) * 2005-01-31 2012-11-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY147375A (en) 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
CA2605245A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AR054871A1 (es) 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE491700T1 (de) 2005-09-08 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int KRISTALLINE FORMEN VON 1-CHLORO-4-(ß-D-
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007140191A2 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
DE102006028862A1 (de) * 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
DE102006053637B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US7666845B2 (en) 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
ME03072B (me) 2007-09-10 2019-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja која su korisna као inhibiтori sgl т
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
JP5272395B2 (ja) 2007-12-12 2013-08-28 セントラル硝子株式会社 ４−デオキシ−４−フルオロ−ｄ−グルコース誘導体の製造方法
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8283454B2 (en) 2008-08-22 2012-10-09 Theracos, Inc. Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
KR101446454B1 (ko) * 2008-08-28 2014-10-06 화이자 인코포레이티드 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
EP2406271A1 (en) * 2008-12-08 2012-01-18 Sanofi A novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010077623A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Sanofi-Aventis Intermediates and processes for the preparation of fluoroglycoside derivatives
WO2010068605A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Novel polymorphic forms of 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole-3-yl]4-deoxy-4-fluoro-beta-d-glucopyranoside including hydrates thereof and the preparations thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010066643A1 (de) * 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Verfahren zur herstellung von 4-fluoro-4-desoxy-alpha-d-glucopyranoside
US20110046076A1 (en) 2009-02-13 2011-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
SI2451797T1 (sl) 2009-07-10 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Postopek kristalizacije 1-(beta-d-glukopiranosil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil) benzena
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2298782A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-23 Sanofi-Aventis Method for producing pyrazole glycoside derivatives
EA022032B1 (ru) 2009-09-30 2015-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения глюкопиранозилзамещенных производных бензилбензола
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CN102753184A (zh) * 2009-10-02 2012-10-24 赛诺菲 具有sglt-1/sglt-2抑制剂活性的化合物在制备用于治疗骨病的药物中的用途
EP2488515B1 (en) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EA022365B1 (ru) 2010-05-11 2015-12-30 Янссен Фармацевтика Нв Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RS55056B1 (sr) 2011-04-13 2016-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
WO2012176804A1 (ja) * 2011-06-20 2012-12-27 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
MX2021004308A (es) 2013-04-18 2022-10-26 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria.
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663336B1 (fr) * 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU719726B2 (en) * 1996-12-26 2000-05-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivatives and process for preparing the same
JP3055135B2 (ja) * 1996-12-26 2000-06-26 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体及びその製法
EP0953357A1 (en) * 1997-01-17 1999-11-03 Drug Delivery System Institute, Ltd. Nephrotropic drugs
DE19726167B4 (de) * 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
JP2000080041A (ja) * 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
RU2232767C2 (ru) * 1999-08-31 2004-07-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Глюкопиранозилоксипиразольные производные, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и промежуточные соединения для их получения
DK1218341T3 (da) * 1999-09-01 2005-12-12 Sanofi Aventis Deutschland Sulfonylcarboxamid-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
MXPA02009034A (es) * 2000-03-17 2003-09-10 Kissei Pharmaceutical Derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno, composiciones medicinales conteniendo los mismos e intermediarios para la preparacion de los derivados.
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CN1430603A (zh) * 2000-04-28 2003-07-16 旭化成株式会社 新型双环化合物
WO2002002539A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
EA005994B1 (ru) * 2000-09-29 2005-08-25 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции
DE60141156D1 (de) * 2000-11-02 2010-03-11 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
AU2002223127A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ES2319263T3 (es) * 2001-02-26 2009-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosilooxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
JP4147111B2 (ja) * 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
WO2002080936A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
EP1392326B1 (en) * 2001-04-04 2009-09-09 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
CA2448741C (en) * 2001-05-30 2010-06-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
EP1425014B1 (de) * 2001-08-31 2006-12-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar-aktivatoren
US6884812B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05005821A (es) 2005-08-29
US20100261664A1 (en) 2010-10-14
DE10258008B4 (de) 2006-02-02
CR7820A (es) 2008-11-25
PT1572708E (pt) 2006-07-31
WO2004052903A1 (de) 2004-06-24
GT200300268A (es) 2004-03-03
CN1304406C (zh) 2007-03-14
AU2003289911B2 (en) 2009-09-17
CA2508226A1 (en) 2004-06-24
DE10258008A1 (de) 2004-07-08
JP2006510644A (ja) 2006-03-30
RU2005121893A (ru) 2006-01-20
NO20053201D0 (no) 2005-06-30
HN2003000408A (es) 2006-01-07
EP1572708B1 (de) 2006-04-19
TNSN05160A1 (en) 2007-05-14
IL168876A (en) 2010-06-30
PA8592301A1 (es) 2004-07-26
TW200418870A (en) 2004-10-01
NO20053201L (no) 2005-08-04
RS20050432A (en) 2007-06-04
JO2353B1 (en) 2006-12-12
DE50303067D1 (de) 2006-05-24
PL375790A1 (en) 2005-12-12
SV2004001690A (es) 2004-03-19
NO330299B1 (no) 2011-03-28
MY139302A (en) 2009-09-30
US20040259819A1 (en) 2004-12-23
ES2261993T3 (es) 2006-11-16
PE20040771A1 (es) 2005-01-21
RS50908B (sr) 2010-08-31
KR20050085482A (ko) 2005-08-29
CY1105621T1 (el) 2010-12-22
UY28122A1 (es) 2004-07-30
PL212080B1 (pl) 2012-08-31
SI1572708T1 (sl) 2006-08-31
NZ540695A (en) 2007-02-23
MEP40908A (en) 2011-02-10
KR101160061B1 (ko) 2012-06-26
ATE323713T1 (de) 2006-05-15
CA2508226C (en) 2011-12-20
OA12972A (en) 2006-10-13
UA81136C2 (en) 2007-12-10
JP4806193B2 (ja) 2011-11-02
HK1084123A1 (en) 2006-07-21
AR042437A1 (es) 2005-06-22
DK1572708T3 (da) 2006-08-21
BR0317283A (pt) 2005-11-08
TWI320044B (en) 2010-02-01
HRP20050532A2 (en) 2006-09-30
ZA200503365B (en) 2006-11-29
AU2003289911A1 (en) 2004-06-30
MA27560A1 (fr) 2005-10-03
CN1723214A (zh) 2006-01-18
ECSP055853A (es) 2005-09-20
EP1572708A1 (de) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2339641C2 (ru) Новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
RU2340622C2 (ru) Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение
RU2317300C2 (ru) Производные тиофенгликозида, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7820804B2 (en) Fluoroglycoside derivatives of pyrazoles, medicaments containing these compounds, and the use thereof
NZ540694A (en) Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141129