CN1723214A - 新的氟代糖苷杂环衍生物、包含所说化合物的药品及其应用 - Google Patents

新的氟代糖苷杂环衍生物、包含所说化合物的药品及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及其中的基团具有预定义键的式(I)的取代的氟代糖苷杂环衍生物、其生理学可耐受的盐以及其制备方法。所说的化合物可以用作例如抗糖尿病药。

Description

新的氟代糖苷杂环衍生物、包含所说化合物的药品及其应用
本发明涉及取代的杂环氟代糖苷、其生理学可耐受的盐以及生理学功能衍生物。
在文献中已经公开了一些类型的具有SGLT作用的物质。所有这些结构的原型是天然产物根皮苷。尤其可以得到如下在下述文献权利要求中所述类型的物质：
-Tanabe的苯丙酮糖苷(WO 0280936、WO 0280935、JP 2000080041和EP850948)
-Kissei的2-(吡喃葡萄糖基氧基)苄基苯(WO 0244192、WO 0228872和WO0168660)
-Kissei和Ajinomoto的吡喃葡萄糖基氧基吡唑(WO 0268440、WO0268439、WO 0236602和WO 0116147)-Bristol-Myers Squibb的O-糖苷苯甲酰胺(WO 0174835和WO 0174834)-和Bristol-Myers Squibb的C-芳基糖苷(WO 0127128和US 2002137903)。
所有的已知结构都包含葡萄糖作为十分重要的结构元素。
本发明的目的提供能用于预防和治疗1型和2型糖尿病的新型化合物。我们现在令人吃惊地发现杂环氟代糖苷衍生物增加了对SGLT的作用。因此，这些化合物特别适宜用于预防和治疗1型和2型糖尿病。
因此，本发明涉及式I的化合物以及其可药用的盐：
Figure A20038010570900111
其中
R1和R2    彼此独立地是F、H或R1或R2中的一个是OH；
R3        是OH或F，其中R1、R2、R3中至少有一个必需是F；
R4        是OH；
A         是O、NH、CH2、S或一个键；
X         是C、O、S或N，其中当Y是O或S时X必需是C；
Y         是N、O或S；
m         是1或2；
R5        是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
          CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、
          CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
          (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、
          HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、
          苄基、(C1-C6)-烷氧基羧基，其中烷基、烷氧基、链烯基
          或炔基中的一个、一个以上或所有氢都可以被氟代替；
          SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、
          S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、
          SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，
          其中o可以为0-6，并且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、
            NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2
            取代最多两次；
            NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-
            酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中该
            苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、
            O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、
            N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、
            CONH2取代1至3次；
            或当Y是S时，R5和R6与携带其的C原子一起是苯基；
R6          任选地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷
            基、或可以任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B           是(C0-C15)-链烷烃二价基(Alkandiyl)，其中所说的链烷烃
            二价基中的一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、
            -(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、
            -CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-
            烷基-苯基)-或-NH-代替；
N           是0至4的数字；
Cyc1        是3至7元饱和、部分饱和或不饱和的环，其中1个C原
            子可以被O、N或S代替；
R7、R8、R9  是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
            COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、
            CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
            (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、
            HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷
            基、烷氧基、链烯基或炔基中的一个、一个以上或者所有
            氢都可以被氟代替；
            SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、
            S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、
          SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，
          其中o可以是0-6并且所说的苯基可以被F、Cl、Br、OH、
          CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、
          NH2取代最多两次；
          NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-
          酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中所
          说的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、
          OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-
          烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-
          烷基、CONH2取代1至3次；或
R8和R9    与携带其的C原子一起是5至7元饱和、部分或完全不饱
          和环Cyc2，该环中的1或2个C原子还可以被N、O或S
          代替，并且Cyc2可以任选地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-链
          烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各种情况中有一个CH2
          可以被O代替或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、
          COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3
          取代。
可以没有限制地选择A、B和R5在该环上的连接点。本发明包括所得的所有式I化合物。
适宜的包含X和Y的中心结构单元的杂环有：噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、异噁唑和异噻唑，优选噻吩、吡唑和异噁唑。特别优选的式I的化合物是那些包含噻吩或吡唑作为中心结构单元的化合物。
优选的式I化合物是如下化合物，其中：
R1和R2    彼此独立地是F或H或R1或R2中的一个是OH，其中
          R1或R2中的一个必需是F；
R3        是OH；
R4        是OH；
A         是O或NH；
X           是C、O或N，其中当Y是S时X必需是C；
Y           是N或S；
m           是1或2；
R5          是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
            CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、
            CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
            (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、
            HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、
            苄基、(C1-C4)-烷基羧基、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基或
            烷氧基中的一个、一个以上或所有氢都可以被氟代替；或
            当Y是S时，R5和R6与携带其的C原子一起形成苯基；
R6          任选地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷
            基、或可任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B           是(C0-C15)-链烷烃二价基，其中所说的链烷烃二价基中的
            一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、
            -CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、
            -(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-
            代替；
n           是0至4的数字；
Cyc1        是3至7元饱和、部分饱和或不饱和环，其中1个C原子
            可以被O或S代替；
R7、R8、R9  是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
            COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、
            CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
            (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、
            HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、
            S-(C1-C6)-烷基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基或烷
            氧基中的一个、一个以上或所有氢都可以被氟代替；
或
R8和R9        与携带其的C原子一起形成5至7元饱和、部分或完全不
              饱和的环Cyc2，所说环中的1或2个碳原子还可以被N、
              O或S代替，并且Cyc2环可以任选地被(C1-C6)-烷基、
              (C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各种情况中有
              一个CH2基可以被O代替，或者可以被H、F、Cl、OH、
              CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、
              CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代。
进一步优选的式I的化合物是那些其中糖残基是β-连接的并且所说糖残基2、3和5位的立体化学具有D-葡萄糖构型的化合物。
特别优选的式I的化合物是那些其中取代基A和B占据毗邻位置(邻位)的化合物。
特别优选的式I化合物是如下化合物，其中：
R1和R2        彼此独立地是F、H或R1或R2中的一个是OH，其中
              R1或R2中至少有一个必需是F；
R3            是OH；
R4            是OH；
A             是O；
X             是C、o或N，其中当Y是S时X必需是C；
Y             是N或S；
m             是1；
R5            是氢、(C1-C5)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、HO-(C1-C4)-烷基、
              (C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、CF3、OCF3、
              OCH2CF3、(C1-C4)-烷基-CF2-、苯基、苄基、(C1-C4)-烷
              基羧基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、COO(C1-C4)-烷
              基；或当Y是S时，R5和R6与携带其的C原子一起形成
              苯基；
R6            任选地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷
              基、或任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B           是(C1-C4)-链烷烃二价基，其中1个CH2还可以被-(C＝O)-、
            -CH(OH)-、-CO-NH-、-CHF-、-CF2-、-O-代替；
n           是2或3；
Cyc1        是不饱和的5-或6-元环，其中1个C原子可以被O或S
            代替；
R7、R8、R9  是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、S-(C1-C4)-烷基、
            SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO-(C1-C4)-
            烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，或
R8和R9      一起是-CH＝CH-O-、-CH＝CH-S-、-CH＝CH-CH＝CH-，
            其可任选地被(C1-C4)-烷氧基取代，或是-O-(CH2)p-O-，p＝1
            或2且
R7          是氢。
十分特别优选的式I化合物是如下化合物，其中：
R1、R2      是F或H，其中R1、R2中的一个必需是F；
R3          是OH；
R4          是OH；
A           是O；
X           是C并且Y是S，或
X           是O并且Y是N，或
X           是N并且Y是N；
m           是1；
R5          是氢、CF3、(C1-C6)-烷基，或当Y是S时，R5和R6与
            携带其的C原子一起形成苯基，
R6          任选地是H、(C1-C4)-烷基或苯基；
B           是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-；
n           是2或3；
Cyc1        是不饱和的5至6元环，其中1个C原子可以被S代替；
R7、R8、R9   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、S-(C1-C4)-烷基、
             SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3，或
R8和R9       一起是-CH＝CH-O-、-CH＝CH-CH＝CH-，其可任选地被
             (C1-C4)-烷氧基取代，且
R7           是氢。
进一步十分特别优选的式I化合物是如下化合物，其中：
R1、R2       是F或H，其中R1、R2中的一个必需是F；
R3           是OH；
R4           是OH；
A            是O；
X            是C并且Y是S或
X            是N并且Y是N；
m            是1；
R5           是氢、(C1-C4)-烷基或CF3或当Y是S时，R5和R6与携
             带其的C原子一起形成苯基；
R6           任选地是H或(C1-C4)-烷基；
B            是-CH2-或-CO-NH-CH2-；
n            是2或3；
Cyc1         是苯基或噻吩；
R7           是氢、甲氧基、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、OCF3；
R8、R9       是氢或Cl或
R8和R9       与携带其的碳原子一起形成可任选地被甲氧基取代的苯
             基，或呋喃，且
R7           是氢。
取代基A或B之一的键合特别优选地发生在与变量Y毗邻的位置上。
可提及的还十分特别优选的化合物是那些其中Y是S的化合物和其中R1是H并且R2是F的化合物。
本发明涉及其外消旋体、外消旋混合物以及纯旋光对映体和其非对映异构体以及其混合物形式的式I的化合物。
取代基R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基可以是直链或支链的。卤素指的是F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
由于它们与起始化合物或基础化合物相比在水中具有较高的溶解度，所以可药用的盐特别适用于医学应用。这些盐必需具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的可药用的酸加成盐是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适当的可药用的碱盐有铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐如三氟乙酸盐也属于本发明保护范围之内，它们可用作用于制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗用途，如用于体外应用。
这里所用的术语“生理学功能衍生物”用来表示本发明式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如在给予哺乳动物如人后可以(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物的酯。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前药可以在体内代谢得到本发明的化合物。这些前药本身可以具有或者不具有活性。
本发明的化合物还可以存在不同的多晶型，例如无定形和结晶多晶型。本发明化合物的所有多晶型均属于本发明的范围内且是本发明的另一方面。
在下文中，“式I(的)化合物”均是指上述式I的化合物及其盐、溶剂化物和这里描述的生理学功能衍生物。
式(I)的化合物还可以与其活性物质联合给药。
达到预期生物效应所必需的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床情况。通常，日剂量在0.3mg至100mg(典型地3mg至50mg)/天/kg体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg-1.0mg/kg，该剂量可方便地以10ng-100ng/kg/分钟的输注形式给药。适合此目的的输注溶液可以含有例如0.1ng-10mg、典型地1ng-10mg/ml。单剂量可以例如含有1mg-10g的活性成分。因此，注射用安瓿剂可以例如含有1mg-100mg，并且经口服给药的单剂量制剂，如片剂或胶囊，可以例如含有1.0mg-1000mg，典型地10-600mg。为了治疗上述病症，尽管可以直接使用式I化合物本身，但优选它们与可耐受的载体一起以药物组合物的形式存在。载体显然应是可耐受的，也就是与组合物的其它组分相容并且对患者的健康无害。所述的载体可以是固体或液体或者是两者，并且优选与所述化合物一起配制为单剂，例如片剂，它可以含有0.05％-95重量％的活性化合物。也可以存在其它药学活性物质，包括其它式I的化合物。本发明的药物组合物可以利用一种已知的制药学方法制备，它基本上包括将活性成分与药学耐受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是那些适合口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)给药的药物组合物，但最适合的给药方式在各具体情况中取决于所治疗病症的性质和严重程度以及各情况中所使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣的缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸和耐胃液的制剂。适合的耐胃液包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
适合口服给药的药物化合物可以为分开的单元形式，例如胶囊、扁囊剂、可吮吸的片剂或片剂，它们均含有规定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；如在水或非水液体中的溶液或混悬液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可以利用任何适当的制药方法制备，所述方法包括将活性化合物与载体(可以由一种或多种其它组分组成)彼此接触的步骤。通常，所述的组合物通过均相且均匀地将活性化合物与液体和/或微粉固体载体混合来制成，之后，如果需要的话，将产物成型。因此，例如，片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒进行压片或模压而形成，在适宜的情况中可以与适宜的一种或多种其它成分一起进行压片或模压。可以通过在适宜的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物(在适当的情况中混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性/分散剂)压片来制备压缩片剂。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物在适当设备中模制来制成。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括可吮吸的片剂，它含有式I的化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；和锭剂，它含有存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物。
适合非肠道给药的药物组合物优选包括式I化合物的灭菌含水制剂，其优选与预期接受者的血液等渗。这些制剂优选经静脉内给药，但是也可以采取皮下注射、肌肉内注射或真皮内注射的方式来进行给药。这些制剂可以优选通过将所述化合物与水混合并使所得到的溶液无菌并且与血液等渗而制得。通常，本发明的可注射组合物含有0.1-5重量％的活性化合物。
适合直肠给药的药物组合物优选以单剂量的栓剂存在。通过将式I的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可脂混合并模制所得混合物可以制备这些组合物。
适合皮肤局部使用的药物组合物优选以软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油存在。可以使用的赋形剂有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类和这些物质中两种或多种的混合物。活性成分的浓度一般为该组合物的0.1-15重量％，例如0.5-2重量％。
透皮给药也是可行的。适合透皮使用的药物组合物可以以单独的糊剂存在，其适合与患者的表皮长时间亲密接触。所述糊剂适宜地是在被缓冲的水溶液中包含活性成分，在适宜的情况中，其被溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性成分浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。特别是可以如例如在Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述那样通过电转运或离子电渗疗法来释放活性成分。
本发明还涉及制备式I的化合物的方法，其可以根据下面的方法A、B和C的反应流程图来获得；
方法A：
Figure A20038010570900211
方法B：
方法C：
方法A、B和C所描述的流程图无需加以说明，本领域技术人员完全可以照此实施这些方法。虽然如此，还是在实验部分对其进行了更详细的描述。实施例1至31的化合物是通过方法A、B和C获得的。可相应地或用已知的方法获得其它式I的化合物。
式I的化合物还可以与其它活性成分联合给药。
适于联合产品的其它活性成分有：
在Rote Liste 2001第12章提及的所有抗糖尿病药物。它们可与本发明的式I化合物联合，特别是用于协同地改善效果。活性化合物组合的给药可以通过将所述活性化合物分别给予患者进行给药或者以在一种药物制剂中含有数种活性化合物的联合产品的形式来进行。下列大多数的活性成分在USAN和International Drug Names的USP词典，美国药典，Rockville2001中进行了公开。抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，如例如，Lantus(见 www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素类(见US6,221,633)、GLP-1衍生物，如例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些物质，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，如例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素敏化剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂质代谢的化合物，如抗高脂血活性成分和抗血脂活性成分、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与HMGCoA-还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂如，例如依泽替米贝、替喹安、帕马苷联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARγ激动剂如，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARα激动剂如，例如GW 9578、GW 7647联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与混合的PPARα/γ激动剂如，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897或如WO 00/64888、WO 00/64876或WO 03/20269中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特类如，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与MTP抑制剂如，例如英普他派、BMS-201038或R-103757联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744或US 6,221,897)如，例如HMR 1741联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与CETP抑制剂如，例如JTT-705联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与高分子胆酸吸附剂如，例如消胆胺和考来维仑联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与LDL-受体诱导剂(参见US 6,342,512)如，例如HMR1171、HMR1586联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ACAT抑制剂如，例如阿伐麦布(avasimibe)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与抗氧剂如，例如OPC-14117联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白脂酶抑制剂如，例如NO-1886联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂如，例如SB-204990联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂如，例如BMS-188494联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂如，例如CI-1027或烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂肪酶抑制剂如，例如奥利司他联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胰岛素联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与磺酰脲如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与双胍如，例如二甲双胍联合给药。
在又一个实施方案中，式I的化合物与氯茴苯酸类如，例如瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与噻唑烷二酮类如，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于WO 97/41097(Dr.Reddy′sResearch Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如，例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与一种以上的上述化合物联合给药如，例如与磺酰脲和二甲双胍、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和二甲双胍、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和二甲双胍、与胰岛素和曲格列酮、与胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
在另一个实施方式中，式I的化合物与CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠中的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY-拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基}酰胺；盐酸盐(CGP71683A))、MC4-激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；盐酸盐(SB-334867-A))、H3-激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))；TNF-激动剂、CRF-拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP-拮抗剂(例如Urocortin)、Urocortin激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT-激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH-激动剂(参见例如EP 0 462 884)解偶联蛋白2-或3-调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在途径。Drugs of theFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA-激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TRβ-激动剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，其它的活性化合物是瘦素；参见例如“瘦素在治疗应用中的前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是西布曲明。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是奥利司他。
在一个实施方案中，其它的活性化合物是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I的化合物与膨胀剂，优选不溶性膨胀剂(参见例如Carob/Caromaxe(Zunft HJ等，治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)联合给药。Caromax是由Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆胶的产品)。与Caromax联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食物的形式给予，例如，在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用。
应理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及根据需要与一种或多种其它药学活性物质的各种适当联合被视为在本发明的保护范围内。
下文举出的实施例用于解释本发明而不是限定本发明。
表1：式I的化合物
  Ex.   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7   R8，R9   A   B   Cyc1   X   Y   m   n   MS*
  1   H   F   OH   OH   H   -   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  2   H   F   OH   OH     -CH＝CH-CH＝CH-   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  3   F   H   OH   OH   OH   -   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  4   H   OH   F   OH   OH   -   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  5   H   F   OH   OH   CF3   H   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  6   F   H   OH   OH   CF3   H   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  7   H   F   OH   OH   CH3   H   4-F   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  8   H   F   OH   OH   CH3   H   2-Cl   4-Cl，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  9   H   F   OH   OH   CH3   CH3   4-F   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  10   H   F   OH   OH   CH3   CH3   2-Cl   4-Cl，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  Ex.   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7   R8，R9   A   B   Cyc1   X   Y   m   n   MS*
  11   H   F   OH   OH   H   -   4-CH2-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  12   F   H   OH   OH   H   -   4-CH2-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  13   H   F   OH   OH   H   -   4-O-CH3   H，H   O   CONHCH2   Ph   C   S   1   3   ok
  14   H   F   OH   OH   H   -   4-O-CF3   H，H   O   CONHCH2   Ph   C   S   1   3   ok
  15   H   F   OH   OH   CH3   -   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  16   H   F   OH   OH   H   H   -CH＝CH-CH＝CH-   O   CH2   噻吩   C   S   1   2   ok
  17   H   F   OH   OH   H   -   4-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  18   H   F   OH   OH   H   -   2-CH3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  19   H   F   OH   OH   H   -   4-l   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  20   F   F   OH   OH   CF3   H   4-O-CH3   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  21   H   F   OH   OH   H   -   3-Me   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  22   H   F   OH   OH   H   -   4-Cl   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  23   H   F   OH   OH   H   -   4-F   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  24   H   F   OH   OH   H   -   H   -CH＝CH-CH＝CH-   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  25   H   F   OH   OH   H   -   4-OCF3   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  26   H   F   OH   OH   H   -   4-Br   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  27   H   F   OH   OH   H   -   4-CH(CH3)2   H，H   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  28   H   F   OH   OH   H   -   H   -CH＝CH-C(OMe)＝CH-   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  29   H   F   OH   OH   H   -   H   -CH＝CH-O-   O   CH2   Ph   C   S   1   3   ok
  30   H   F   OH   OH   CH3   H   2-F   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   3   ok
  31   H   F   OH   OH   CH3   H   4-Cl   H，H   O   CH2   Ph   N   N   1   2   ok
指示“MS为or”是指，测定了质谱或HPLC/MS并在该光谱中检测到了分子峰M+1(MH+)和/或M+18(MNH4 +)和/或M+23(MNa+)。在实验部分实施例的描述中指出了该键合。
式I化合物的特征在于对葡萄糖代谢的有益作用；特别是，它们降低血糖水平并适合治疗1型和2型糖尿病。因此，所述的化合物可以单独使用或者与其它降血糖活性成分(抗糖尿病药物)联合。
式I的化合物还适合预防和治疗糖尿病的后期损伤，如，例如肾病、视网膜病、神经病和X综合征、肥胖、心肌梗塞、心肌梗死、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和感染性疾病，优选用于治疗1型和2型糖尿病和用于预防和治疗糖尿病的后期损伤、X综合征和肥胖。
所述化合物的活性测试如下：
得自兔、大鼠和猪小肠的刷状缘膜囊的制备
通过所谓的Mg2+沉淀法由小肠的肠细胞制备刷状缘膜囊。剥离小肠的粘膜，并悬浮于60ml冰冷的Tris/HCl缓冲液(pH 7.1)/300mM甘露醇，5mMEGTA中。用冰冷的蒸馏水稀释至300ml，再用Ultraturrax(18轴，IKAWerk Staufen，FRG)于75％最大功率下2×1分钟进行匀化，同时在冰中冷却。在加入3ml 1M MgCl2溶液(最终浓度10mM)后，将混合物放置在0℃下整整15分钟。加入Mg2+使除刷状缘膜囊之外的细胞膜聚集并沉淀。在3000xg(5000rpm，SS-34转子)下离心15分钟后，弃去沉淀物，将包含刷状缘膜囊的上清液在26700xg(15000rpm，SS-34转子)下离心30分钟。弃去上清液，再将沉淀物重新于60ml 12mM Tris/HCl缓冲液(pH7.1)/60mM甘露醇，5mM EGTA中匀化，采用Potter Elvejhem匀化器(Braun，Melsungen，900rpm，冲击10次)。加入0.1ml 1M MgCl2溶液并在0℃下培养15分钟，再在3000xg下离心15分钟。然后，将上清液再次在46000xg(20000rpm，SS-34转子)下离心30分钟。将沉淀吸收于30ml 20mMTris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/280mM甘露醇并通过在1000rpm下在PotterElvejhem匀化器中冲击20次再次均匀地悬浮。在48000xg(20000rpm，SS-34转子)下离心30分钟后，将沉淀物吸收于0.5-2ml Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/280mM甘露醇(最终浓度20mg/ml)中并用具有27号针头的结核菌素注射器重新悬浮。
泡囊可直接在制备后用于标记或转运研究，或者分成4mg的小份贮藏于-196℃的液氮中。
为了由大鼠小肠制备刷状缘膜囊，通过颈部离位方法将6-10只雄性Wistar大鼠(饲养于Kastengrund，Aventis Pharma)处死，取出小肠并用冷的等渗盐水漂洗。切割小肠，剥离粘膜。分离刷状缘膜囊的方法如前面所述。为除去细胞骨架部分，用KSCN作为高离液序列(chaotropic)离子处理由大鼠小肠制备刷状缘膜囊。
为了由兔小肠制备刷状缘膜囊，通过静脉注射0.5ml 2.5mg丁卡因HCl、100mg m-butramide和25mg碘化mebezonium的水溶液处死兔子。取出小肠，用冰冷的生理盐水漂洗，并在氮气氛下、在-80℃下于塑料袋中冷冻并贮藏4-12周。为制备膜囊，将冷冻的小肠于30℃的水浴中解冻，然后剥离粘膜。如前所述进行处理获得膜囊。
为了由猪小肠制备刷状缘膜囊，将来自新屠杀猪的空肠用冰冷却的等渗盐水漂洗，并在-80℃下、在氮气氛下于塑料袋中冷冻。如前所述获得膜囊。
由大鼠肾的肾皮质制备刷状缘膜囊
采用Biber等人的方法由大鼠肾的肾皮质制备刷状缘膜囊。从6至8只大鼠(200-250g)中取出肾，从每个肾上切下皮质，层厚为约1mm。将肾置于30ml冰冷的12mM Tris/HCl缓冲液(pH 7.4)/300mM甘露醇中并采用Ultraturrax轴(水平180V)匀化4×30秒，同时在冰中冷却。加入42ml冰冷的蒸馏水，再加入850μl 1M MgCl2溶液。在0℃下培养15分钟，然后在4500rpm(Sorvall SS-34转子)下离心15分钟。弃去沉淀，将上清液于16000rpm下离心30分钟。通过在Potter-Elvejhem匀化器(900rpm)中冲击10次将沉淀物重新悬浮于60ml 6mM Tris/HCl缓冲液(pH 7.4)/150mM甘露醇/2.5mM EGTA中，再加入720μl 1mM MgCl2溶液，然后在0℃下培养15分钟。将在4500rpm(SS-34转子)下离心15分钟后得到的上清液再在16000rpm下离心30分钟。将上清液通过冲击10次在60ml 20mMTris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/280mM甘露醇中匀化，将形成的悬浮液再在20000rpm下离心30分钟。采用具有27号针头的结核菌素注射器将沉淀重新悬浮于20mM Tris/HCl缓冲液(pH 7.4)/280mM甘露醇中并调节至蛋白浓度为20mg/ml。
测定由刷状缘膜囊摄取的葡萄糖
采用隔膜渗滤法测量摄取到刷状缘膜囊中的[14C]-标记的葡萄糖。在30℃下，将在10mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/300mM甘露醇中的10μl刷状缘膜囊悬浮液加入到90μl 10pM[14C]D-葡萄糖和适宜浓度(5-200μM)的相关抑制剂在10mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/100mM NaCl/100mM甘露醇中的溶液中。
在培养15秒后，通过加入1ml冰冷的终止溶液(10mM Tris/Hepes缓冲液(pH 7.4)/150mM KCl)停止转运过程，在25-35mbar的真空下，立即对泡囊悬浮液抽滤，采用硝酸纤维素膜过滤器(0.45μm，直径25mM，Schleicher & Schüll)。过滤器用5ml冰冷的终止溶液洗涤。每次测量一式两份或一式三份地进行。为测量放射性标记的底物的摄取，将膜过滤器溶解于4ml适宜的闪烁剂(Quickszint 361，Zinsser Analytik GmbH，Frankfurt am Main)中，采用液体闪烁测量法确定放射性。在采用标准样品对仪器进行校准并对存在的任何化学发光进行校正后，获得dpm(每分钟衰变值)形式的测量值。
以在兔小肠刷状缘膜囊上对选定物质进行的转运试验中获得的IC50数据为基础，对活性成分的活性进行比较。(绝对值可能是种属-和实验-依赖性的。)
实施例序号        IC50[μM]
根皮苷            16
1                 4
2                 0.4
3                 0.3
下面对各实施例的制备进行了详细描述，并且可以类似地获得其它式I的化合物：
实验部分：
1-溴-4-脱氧-4-氟-2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(2)
Figure A20038010570900341
将5g(27.5mmol) 4-脱氧-4-氟-D-吡喃葡萄糖1(Apollo)悬浮于50ml吡啶和50ml乙酸酐中。将该反应溶液在45℃下搅拌4小时。得到一种澄清的反应溶液，然后将其浓缩。得到12g粗品。将这种粗品溶解于160ml33％浓度的在冰乙酸中的HBr中并使之在室温下放置2小时。然后，将该反应溶液倾倒到300g冰和300ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液再洗涤两次，用少量硅胶过滤并浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)对残余物进行分离。得到8.19g(2步的收率为80％)浅黄色固体形式的2。
1-溴-4-脱氧-4-氟-2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-半乳糖(4)
与化合物2的制备相似地将100mg(0.55mmol)3与3.5ml吡啶和3.5ml乙酸酐进行反应。得到89mg(44％)无定形固体形式的4。
1-溴-3-脱氧-3-氟-2，4，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(6)
Figure A20038010570900351
与化合物2的制备相似地将335mg(1.84mmol)5与10ml吡啶和10ml乙酸酐反应。得到628mg(92％)无定形固体形式的6。
反应流程图：α-溴代糖苷10的合成
1-甲氧基-4-脱氧-4，4-二氟-2，3，6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖(8)
将3.69g(7.9mmol)1-甲氧基-2，3，6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖7(Tetrahedron Asymmetry 2000，11，385-387)溶解于110ml二氯甲烷中并在氩气气氛下向其中滴加3.6g(8.5mmol)Dess-Martin试剂(Aldrich)。在室温下3小时后，将该混合物用300ml乙酸乙酯/正-庚烷(1∶1)稀释并用NaHCO3洗涤1次和用Na2S2O3溶液洗涤1次。将有机相用硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)纯化。得到2.90g(79％)酮。将其溶解于30ml二氯甲烷中并在氩气气氛下向其中滴加4.0ml BAST(三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫，Aldrich)。在室温下20小时后，将该混合物用200ml乙酸乙酯稀释并用冷NaHCO3溶液小心洗涤(剧烈泡腾)。将有机相用硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)纯化。得到2.6g(85％)无色油状物形式的8。
4-脱氧-4，4-二氟-1，2，3，6-四-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(9)
Figure A20038010570900361
 将2.30g(4.7mmol)8和2.0g Pd/C(10％Pd)溶解于150ml甲醇和10ml乙酸中并在5巴氢气下在室温下氢化16小时。将该反应溶液浓缩并将残余物用快速色谱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)进行纯化。得到850mg(收率为83％)白色无定形固体形式的1-甲氧基-4-脱氧-4，4-二氟-α-D-葡萄糖。C7H12F2O5(214.17)MS(DCI)：215.4(M+H+)。
将700mg(3.3mmol)该物质溶解于3.5ml乙酸和6.3ml乙酸酐中。加入0.2ml浓H2SO4，然后将其在60℃下搅拌5小时。然后，将该反应溶液倾倒到30g冰和30ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次，用少量硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)分离。得到300mg(25％)端基异构体混合物形式的9。C14H18F2O9(368.29)MS(DCI)：369.3(M+H+)
1-溴-4-脱氧-4，4-二氟-2，3，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖(10)
Figure A20038010570900371
将300mg(0.8mmol)四乙酸酯9溶解于13ml 33％浓度的HBr的乙酸溶液中并使之在室温下放置6小时。然后，将该反应溶液倾倒到10g冰和10ml乙酸乙酯的混合物中。将有机相用NaCl水溶液洗涤两次，用少量硅胶过滤并浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2)(乙酸乙酯/庚烷1∶1)。得到112mg(35％)无色固体形式的10。C12H15BrF2O7(389.15)MS(DCI)：389.2(M+H+)。
反应流程图：α-溴代糖苷14的合成
Figure A20038010570900372
甲基-2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(12)
Figure A20038010570900381
将3.0g甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷(Reist等人，J.Org.Chem 1965，30，2312)加入到二氯甲烷中并将其冷却至-30℃。然后向其中滴加3.06ml三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫(BAST)。使该反应溶液加温至室温并将其搅拌12小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，并将有机相用H2O、NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用乙酸乙酯和庚烷结晶。得到1.95g无色固体形式的产物12。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4 +)。或者，该反应还可以用2.8当量三氟化二乙基氨基硫(DAST)来进行；在这种情况中，在加入后将该反应溶液回流18小时。与上述相似地进行后处理。
1-O-乙酰基-2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-葡萄糖(13)
Figure A20038010570900382
将12.0g化合物甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷悬浮于150ml乙酸酐中。将8.4ml浓硫酸与150ml冰乙酸混合并在冰上冷却的同时将其加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌60小时。将该反应混合物倾倒到NaHCO3溶液中，并将这种溶液用二氯甲烷萃取。将有机相用NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯和庚烷重结晶。得到5.97g无色固体形式的产物13。C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4 +)。
1-溴-4-脱氧-4-氟-2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖(14)
Figure A20038010570900391
将1.44g 1-O-乙酰基-2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脱氧葡萄糖溶解于20ml在冰乙酸中的氢溴酸(33％)中并将其在室温下搅拌。在5小时后，将该混合物加入到冰水中，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将所合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并将其蒸发至干。用乙酸乙酯/庚烷(70∶30)通过硅胶对该粗品进行过滤。得到1.40g无色固体形式的产物14。C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4 +)。
反应流程图A：实施例1的合成
其它示例性化合物：
18(实施例2)    19(实施例3)
Figure A20038010570900403
20(实施例4)    21(实施例15)
Figure A20038010570900411
22(实施例18)                                      23(实施例17)
Figure A20038010570900421
实施例1(化合物17)
Figure A20038010570900431
将400mg(1.7mmol)(3-羟基噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)-甲酮(15)CDE申请号10231370.9(2002/0049)和200mg(0.54mmol)溴化物2溶解于6ml二氯甲烷中。相继向该溶液中加入160mg Bu3BnNCl(PTC＝相转移催化剂)、320mg K2CO3和0.4ml水，然后将其在室温下搅拌20小时。将该反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并用硅胶过滤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)进行分离。得到160mg(56％)无色固体形式的16。C24H25FO10S(524.52)MS(ESI+)525.12(M+H+)。
Figure A20038010570900432
将150mg(0.29mmol)化合物16溶解于4ml乙腈中。将该溶液在冰浴上冷却，然后向其中加入150mg NaCNBH3和0.2ml TMSCl。然后，除去冷却并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并用硅胶过滤。将滤液浓缩，得到150mg粗品。将这种粗品用4ml甲醇吸收，并向其中加入1ml 1M NaOMe的MeOH溶液。1小时后，将该混合物用HCl的甲醇溶液中和并浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱进行纯化(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到76mg(2步的收率为69％)无色固体形式的17。C18H21FO6S(384.43)ME(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
实施例2(化合物18)
Figure A20038010570900441
将100mg(0.47mmol)(3-羟基苯并噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)-甲酮(Eur.J.Med.Chem.1985，20，187-189)和300mg(0.80mmol)溴化物2溶解于10ml氯仿中。相继向该溶液中加入120mgBu3BnNCl(PTC＝相转移催化剂)和1.5ml 1N氢氧化钠水溶液，然后将其在回流下煮沸4小时。将该反应溶液用20ml乙酸乙酯稀释并用硅胶过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)对残余物进行分离。得到135mg(51％)浅黄色固体。用100mg NaCNBH3和0.2ml TMSCl，然后用NaOMe/MeOH与化合物17的制备相似地将其转化成化合物18。得到46mg 18。C22H23FO6S(434.49)MS(ESI-)479.18(M+CHO2 -)。
实施例3(化合物19)
Figure A20038010570900442
将178mg(3-羟基噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(15)和90mg溴化物4与实施例1的合成相似地进行反应，得到49mg无色固体形式的19。C18H21FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。实施例4(化合物20)
Figure A20038010570900451
将200mg(3-羟基噻吩-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮15和100mg溴化物6与实施例1的合成相似地进行反应，得到59mg无色固体形式的20。C18H21FO6S(384.43)MS(ESI+)403.21(M+H2O+H+)。
由适宜的羟基噻吩和溴化物2开始与实施例1的合成相似地合成实施例11(化合物25)和15(化合物21)。
实施例16(化合物32)、17(化合物23)、18(化合物22)、19(化合物24)、21(化合物27)、22(化合物28)、23(化合物29)、24(化合物31)、25(化合物30)、26(化合物46)、27(化合物47)、28(化合物48)和29(化合物49)是与实施例1的合成相似地由适宜的羟基噻吩和溴化物14开始来合成的。
实施例12(化合物26)是与实施例4的合成相似地由适宜的羟基噻吩和溴化物6开始来合成的。
实施例13(化合物33)和14(化合物34)是与化合物16的合成相似地通过将适宜的羟基噻吩与溴化物2反应，随后与实施例1相似地用NaOMe/MeOH去保护来合成的。
实施例20(化合物35)是与实施例1的合成相似地由羟基噻吩15和溴化物10开始来合成的。
反应流程图B：实施例5的合成
其它示例性化合物：
Figure A20038010570900462
Figure A20038010570900463
实施例5(化合物36)
将200mg 4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(35)(J.Med.Chem.1996，39，3920-3928)用100mg溴化物2与实施例1的合成相似地糖基化，然后与实施例1相似地用NaOMe/MeOH去保护。得到49mg无色固体形式的化合物36。C18H20F4N2O6(436.36)MS(ESI+)437.21(M+H+)。
实施例6(化合物37)
将200mg 4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(35)和100mg溴化物4与实施例1的合成相似地糖基化，然后与实施例1相似地用NaOMe/MeOH去保护。得到89mg无色固体形式的化合物37。C18H20F4N2O6(436.36)MS(ESI+)437.21(M+H+)。
实施例20(化合物38)
Figure A20038010570900472
将110mg 4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(35)和60mg溴化物10与实施例1的合成相似地糖基化，然后与实施例1相似地用
NaOMe/MeOH去保护。得到49mg无色固体形式的化合物38。C18H19F5N2O6(454.35)MS(ESI+)455.22(M+H+)。
反应流程图C：实施例8和实施例10的合成
其它示例性化合物：
Figure A20038010570900482
实施例8(化合物42)
Figure A20038010570900491
将500mg(1.73mmol)2-(2，4-二氯苄基)-3-氧代丁酸乙酯(39)(Bionet)与0.21ml 51％纯水合肼(3.46mmol)一起在15ml甲苯中用脱水器煮沸水1.5小时。在冷却后，将固体抽滤滤出并用甲苯和乙醚进行洗涤。得到400mg(90％)体积庞大的白色沉淀形式的化合物40。C11H10Cl2N2O(257.12)MS(ESI)：257(M+H+)。
Figure A20038010570900492
将270mg(1.05mmol)4-(2，4-二氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(40)溶解于25ml二氯甲烷中，向其中加入0.7ml水、1.2g(8.68mmol)碳酸钾、84mg(0.31mmol)苄基三乙基溴化铵和428mg(1.15mmol)溴化物2，并将该混合物在RT下搅拌18小时。将该反应溶液用二氯甲烷稀释并分别用水和饱和盐水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩。将该粗品用硅胶纯化。得到122mg(21％)白色固体形式的化合物41。C23H25Cl2FN2O8(547.37)MS(ESI)：547(M+H+)。
Figure A20038010570900501
根据路线A将70mg(0.1278mmol)化合物41溶解于2ml甲醇中并向其中加入1.02ml(0.511mmol)甲醇钠的四氢呋喃溶液(0.5M)。在5分钟后，向其中加入27.6mg(0.516mmol)氯化铵和2.0g SiO2。将该溶液浓缩并将产物用硅胶过滤，首先用EtOAc然后用EtOAc/甲醇20∶1对其进行洗涤。得到50mg(90％)无色固体形式的化合物42。C17H19Cl2FN2O5(421.26)MS(ESI)：420(M+H+)。
实施例10(化合物43)
Figure A20038010570900502
根据路线B将50mg化合物41溶解于2.0ml DMF中并在室温下向其中加入50mg K2CO3和57μl碘甲烷。在14天后，向其中加入30ml EtOAc，将有机相用H2O洗涤两次，每次20ml，然后将其浓缩。将粗品用柱色谱(EtOAc/庚烷＝3∶1)纯化并与化合物42的制备相似地与NaOMe/MeOH进行反应。得到9.1mg无色蜡状物形式的化合物43。C18H21Cl2FN2O5(435.24)MS(ESI)：434(M+H+)。
实施例7(化合物44)、30(化合物50)和31(化合物51)是与实施例8(化合物42)所述的合成相似地由适宜的β-酮酯开始来合成的。
实施例9(化合物45)是与实施例10(化合物43)所述的合成相似地由适宜的β-酮酯开始来合成的。

Claims (13)

1.式I的化合物以及其可药用的盐：
Figure A2003801057090002C1
其中
R1和R2    彼此独立地是F、H或R1或R2中的一个是OH；
R3        是OH或F，其中R1、R2、R3中至少有一个必需是F；
R4        是OH；
A         是O、NH、CH2、S或一个键；
X         是C、O、S或N，其中当Y是O或S时X必需是C；
Y         是N、O或S；
m         是1或2；
R5        是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
          CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、
          CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
          (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、
          HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、
          苄基、(C1-C6)-烷氧基羧基，其中烷基、烷氧基、链烯基
          或炔基中的一个、一个以上或所有氢都可以被氟代替；
         SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、
          S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、
            SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，
            其中o可以为0-6，并且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、
           NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2
            取代最多两次；
           NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-
            酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中该
            苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、
            O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、
            N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、
           CONH2取代1至3次；
            或当Y是S时，R5和R6与携带其的C原子一起是苯基；
R6          任选地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷
            基、或可以任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B           是(C0-C15)-链烷烃二价基，其中所说的链烷烃二价基中的
            一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、
           -CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、
           -(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-
            代替；
N           是0至4的数字；
Cyc1        是3至7元饱和、部分饱和或不饱和的环，其中1个C原
            子可以被O、N或S代替；
R7、R8、R9  是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
            COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、
            CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
            (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、
            HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷
            基、烷氧基、链烯基或炔基中的一个、一个以上或者所有
            氢都可以被氟代替；
         SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、
          S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、
          SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，
          其中o可以是0-6并且所说的苯基可以被F、Cl、Br、OH、
         CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、
         NH2取代最多两次；
         NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-
          酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中所
          说的苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、
         OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-
          烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-
          烷基、CONH2取代1至3次；或
R8和R9    与携带其的C原子一起是5至7元饱和、部分或完全不饱
          和环Cyc2，该环中的1或2个C原子还可以被N、O或S
          代替，并且Cyc2可以任选地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-链
          烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各种情况中有一个CH2
          可以被O代替或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、
          COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3
          代替。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
R1和R2    彼此独立地是F或H或R1或R2中的一个是OH，其中
          R1或R2中的一个必需是F；
R3        是OH；
R4        是OH；
A         是O或NH；
X         是C、O或N，其中当Y是S时X必需是C；
Y         是N或S；
m             是1或2；
R5            是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
              CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、
              CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
              (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、
              HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、
              苄基、(C1-C4)-烷基羧基、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基或
              烷氧基中的一个、一个以上或所有氢都可以被氟代替；或
              当Y是S时，R5和R6与携带其的C原子一起形成苯基；
R6            任选地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷
              基、或可任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B             是(C0-C15)-链烷烃二价基，其中所说的链烷烃二价基中的
              一个或多个C原子可以彼此独立地被-O-、-(C＝O)-、
             -CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、
             -(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-
              代替；
n             是0至4的数字；
Cyc1          是3至7元饱和、部分饱和或不饱和环，其中1个C原子
              可以被O或S代替；
R7、R8、R9    是氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、
              COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、
              CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、
              (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、
              HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、
              S-(C1-C6)-烷基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基或烷
              氧基中的一个、一个以上或所有氢都可以被氟代替；或
R8和R9        与携带其的C原子一起形成5至7元饱和、部分或完全不
              饱和的环Cyc2，所说环中的1或2个碳原子还可以被N、
         O或S代替，并且Cyc2环可以任选地被(C1-C6)-烷基、
          (C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各种情况中有
          一个CH2基可以被O代替，或者可以被H、F、Cl、OH、
          CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、
          CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所说的糖残基是β-连接的并且所说糖残基2-、3-和5-位的立体化学具有D-葡萄糖构型。
4.如权利要求1至3所述的式I的化合物，其中：
R1和R2    彼此独立地是F、H或R1或R2中的一个是OH，其中
          R1或R2中至少有一个必需是F；
R3        是OH；
R4        是OH；
A         是O；
X         是C、O或N，其中当Y是S时X必需是C；
Y         是N或S；
m         是1；
R5        是氢、(C1-C5)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、HO-(C1-C4)-烷基、
          (C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、CF3、OCF3、
         OCH2CF3、(C1-C4)-烷基-CF2-、苯基、苄基、(C1-C4)-烷
          基羧基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基、COO(C1-C4)-烷
          基；或当Y是S时，R5和R6与携带其的C原子一起形
          成苯基；
R6        任选地是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C3-C6)-环烷
          基、或任选地被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B         是(C1-C4)-链烷烃二价基，其中1个CH2还可以被-(C＝O)-、
         -CH(OH)-、-CO-NH-、-CHF-、-CF2-、-O-代替；
n           是2或3；
Cyc1        是不饱和的5-或6-元环，其中1个C原子可以被O或S
            代替；
R7、R8、R9  是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、S-(C1-C4)-烷基、
           SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO-(C1-C4)-
            烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，或
R8和R9      一起是-CH＝CH-O-、-CH＝CH-S-、-CH＝CH-CH＝CH-，
            其可任选地被(C1-C4)-烷氧基取代，或是-O-(CH2)p-O-，其
            中p＝1或2且
R7          是氢。
5.如权利要求1至4所述的式I的化合物，其中
R1、R2      是F或H，其中R1、R2中的一个必需是F；
R3          是OH；
R4          是OH；
A           是O；
X           是C并且Y是S，或
X           是O并且Y是N，或
X           是N并且Y是N；
m           是1；
R5          是氢、CF3、(C1-C6)-烷基，或当Y是S时，R5和R6与
            携带其的C原子一起形成苯基，
R6          任选地是H、(C1-C4)-烷基或苯基；
B           是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-；
n           是2或3；
Cyc1        是不饱和的5至6元环，其中1个C原子可以被S代替；
R7、R8、R9  是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、S-(C1-C4)-烷基、
           SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3，或
R8和R9    一起是-CH＝CH-O-、-CH＝CH-CH＝CH-，其可任选地被
          (C1-C4)-烷氧基取代，且
R7        是氢。
6.如权利要求1至5所述的式I的化合物，其中
R1、R2    是F或H，其中R1、R2中的一个必需是F；
R3        是OH；
R4        是OH；
A         是O；
X         是C并且Y是S或
X         是N并且Y是N；
m         是1；
R5        是氢、(C1-C4)-烷基或CF3或当Y是S时，R5和R6与携
          带其的C原子一起形成苯基；
R6        任选地是H或(C1-C4)-烷基；
B         是-CH2-或-CO-NH-CH2-；
n         是2或3；
Cyc1      是苯基或噻吩；
R7        是氢、甲氧基、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、OCF3；
R8、R9    是氢或Cl或
R8和R9    与携带其的碳原子一起形成可任选地被甲氧基取代的苯
          基，或呋喃，且
R7        是氢。
7.一种包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物的药物。
8.一种包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物和一种或多种降血糖活性成分的药物。
9.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物用于制备治疗1型和2型糖尿病的药物的用途。
10.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物用于制备降血糖药的用途。
11.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性成分联合用于制备治疗1型和2型糖尿病的药物的用途。
12.如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性成分联合用于制备降血糖药的用途。
13.制备包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括将活性成分与适宜的药用载体混合并将该混合物转化成适于给药的形式。
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