RU2321593C9 - Синтез аналогов циклоспорина - Google Patents

Синтез аналогов циклоспорина Download PDF

Info

Publication number
RU2321593C9
RU2321593C9 RU2004110940A RU2004110940A RU2321593C9 RU 2321593 C9 RU2321593 C9 RU 2321593C9 RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A RU 2321593 C9 RU2321593 C9 RU 2321593C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetyl
isa
isomers
mixture
diene
Prior art date
Application number
RU2004110940A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2321593C2 (ru
RU2004110940A (ru
Inventor
Селварай НАЙКЕР (CA)
Селварай НАЙКЕР
Рэндалл У. ЯЦКОФФ (CA)
Рэндалл У. ЯЦКОФФ
Роберт Т. ФОСТЕР (CA)
Роберт Т. ФОСТЕР
Марк АБЕЛЬ (CA)
Марк АБЕЛЬ
Сеетараман ЯАЙАРАМАН (CA)
Сеетараман ЯАЙАРАМАН
Ханс-Юрген МЭЙР (DE)
Ханс-Юрген МЭЙР
Жан-Мишель АДАМ (CH)
Жан-Мишель Адам
Бруно ЛОРИ (CH)
Бруно ЛОРИ
Original Assignee
Изотехника Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Изотехника Инк. filed Critical Изотехника Инк.
Publication of RU2004110940A publication Critical patent/RU2004110940A/ru
Publication of RU2321593C2 publication Critical patent/RU2321593C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2321593C9 publication Critical patent/RU2321593C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к вариантам способа получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247. В одном из вариантов ацетил-циклоспорин нагревают с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества, которое затем перемешивают со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида, получают смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена, при обработке которой основанием получают смесь (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247. Еще одним вариантом получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 является взаимодействие альдегида ацетил-циклоспорина А, который получают окислением ацетил-циклоспорина А, с фосфор-илидом реакцией Виттига, и дальнейшая обработка полученной смеси основанием. Изобретение также относится к получению обогащенной Е-изомером или Z-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 и к способу получения предварительно заданной изомерной смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 смешиванием обогащенных (Е)- и (Z)-изомерами материалов. 16 н. и 55 з.п. ф-лы, 7 табл., 17 фиг.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095

Claims (71)

1. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:
a) нагревание ацетил-η-галоциклоспорина А с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества;
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена при перемешивании промежуточного вещества со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида; и
c) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацетил-η-галоциклоспорин А представляет собой ацетил-η-бромциклоспорин А.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап галогенирования η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка циклоспорина А с помощью реакции бромирования, осуществляемой путем нагревания с обратным холодильником ацетил-циклоспорина А с N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое соединение представляет собой трифенилфосфин, а промежуточное вещество представляет собой трифенилфосфоний-галид ацетил-циклоспорина А.
5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что второе соединение представляет собой формальдегид.
6. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, причем путь синтеза включает следующие этапы:
а) превращение альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования альдегида ацетил-циклоспорина А с фосфор-илидом реакцией Виттига, по необходимости - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)- изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем фосфор-илид, используемый в реакции Виттига, выбран из группы, состоящей из трифенилфосфина, триарилфосфина, триалкилфосфина и арилалкилфосфина.
8. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, причем путь синтеза включает следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования первого промежуточного вещества - ацетил-циклоспорина А;
b) окисление ацетил-циклоспорина А для получения второго промежуточного вещества -альдегида ацетил-циклоспорина А;
c) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом реакцией Виттига, по необходимости в присутствии галида лития; и
d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап окисления проводят с окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из озона, перманганата калия, четырехокиси рутения, четырехокиси осмия, четырехокиси осмия на полимерном носителе и хлорида рутения.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с со-окислителем, выбранным из группы, состоящей из периодата и гипохлорита.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с ацетонитрилом.
12. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, причем стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты и кислоты Льюиса.
14. Способ получения обогащенной Z- изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия и гидроокиси калия.
16. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что γ-(триалкилсилилаллил)-боронатный сложный эфир представляет собой триметилсилилаллил-боронатный сложный эфир.
17. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборан представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-9-борабицикло[3.3.1]нонан.
18. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтилборан.
19. Способ по п.12, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта кислотой представляет собой олефинирование Петерсона.
20. Способ по п.14, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта основанием представляет собой олефинирование Петерсона.
21. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с литиированным аллилдифенилфосфин-оксидом для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
b) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.
22. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с [3-(дифенилфосфин)аллил]-титаном для получения титан-содержащего промежуточного вещества;
b) предоставление титан-содержащему промежуточному веществу возможности превратиться в эритро-α-аддукт;
c) превращение эритро-α-аддукта в β-оксидофосфониевую соль обработкой иодометаном;
d) превращение β-оксидофосфониевой соли в ацетил-(Z)-1,3-диен; и
e) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
23. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, включающий следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А для получения ацетил-циклоспорина А;
b) бромирование η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка ацетил-циклоспорина А для получения первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А;
c) нагревание первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифенилфосфина и триалкилфосфина, для получения промежуточного вещества, выбранного из группы, состоящей из трифенил- и триалкил-фосфоний-бромидов ацетил-циклоспорина А;
d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена перемешиванием илида, полученного из трифенильной или триалкильной соли (второго промежуточного вещества -трифенилфосфоний-бромида) ацетил-циклоспорина А с формальдегидом; и
e) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
24. Способ по любому из пп.1, 6, 8, 12, 14, 21, 22 и 23, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки ацетил-1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия и алкоксида калия.
25. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное вещество представляет собой трифенил- или триалкил-фосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А, и тем, что этап, на котором происходит перемешивание промежуточного вещества с формальдегидом, осуществляется в присутствии галида лития.
26. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что альдегид ацетил-циклоспорина А, получен способом, включающим следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А; и
b) окисление ацетил-циклоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.
28. Способ по п.26, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.
29. Способ по п.26, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой диметилсульфид.
31. Способ по п.28, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой трибутилфосфин.
32. Способ по п.28, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триалкиламин.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триэтиламин.
34. Способ по любому из пп.26-29, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза ацетил-циклоспорина А, представляет собой низший спирт.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
36. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:
a) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена реагированием промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида реакцией Виттига, по необходимости- в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что реакцию Виттига проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола, и растворитель используется в присутствии соединения, выбранного из группы, состоящей из бутил-лития, низшего алкоксида натрия, низшего алкоксида калия и карбоната при температуре между приблизительно -80 и 110°С.
39. Способ по п.38, отличающийся тем, что низший алкоксид калия представляет собой трет-бутоксид калия.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран, используемый в присутствии трет-бутоксида калия при температуре между приблизительно -70 и -100°С.
41. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта; и
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения Е-изомера ISATX247.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты или кислоты Льюиса.
43. Способ по п.41, отличающийся тем, что кислота представляет собой BF3.
44. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения TMS-(Z)-1,3-диена; и
c) снятие защиты с TMS-(Z)-1,3-диена для получения Z-изомера ISATX247.
45. Способ по п.41 или 44, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-боран готовят согласно следующим этапам:
a) депротонирование аллилтриалкилсилана основанием; и
b) реагирование депротонированного аллилтриалкилсилана с диалкилалкоксибораном и кислотой Льюиса.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что диалкилалкоксиборан представляет собой диэтилметоксиборан, а кислота Льюиса представляет собой BF3.
47. Способ по п.45, отличающийся тем, что аллилтриалкилсилан представляет собой аллилтриметилсилан.
48. Способ по п.45, отличающийся тем, что основание, которое используют для депротонирования аллилтриалкилсилана, представляет собой бутил-литий.
49. Способ по п.44, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия и низших алкоксидов щелочных металлов.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия.
51. Способ по п.44, отличающийся тем, что снятие защиты достигается с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.
52. Способ по п.51, отличающийся тем, что реагент на основе HF выбран из группы, состоящей из трибутиламмонийфторида и фторида калия.
53. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что путь синтеза содержит следующие этапы:
a) превращение промежуточного вещества - альдегида TMS-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида реакцией Виттига, по необходимости - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем снятия защиты со смеси (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена кислотой.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.
55. Способ по п.53, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, который представляет собой тетрагидрофуран и/или толуол, используемые в присутствии низшего алкоксида натрия или калия, или карбоната, при температуре между приблизительно -80 и 110°С.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что низший алкоксид натрия или калия представляет собой трет-бутоксид натрия или калия.
57. Способ по п.53, отличающийся тем, что кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.
58. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения Е-изомера ISATX247.
59. Способ по пп.41, 44 или 58, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта дополнительно включает олефинирование Петерсона.
60. Способ по п.58, отличающийся тем, что борановый реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтил-боран.
61. Способ по п.58, отличающийся тем, что используемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты, или кислоты Льюиса.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что кислота представляет собой серную кислоту.
63. Способ по п.58, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки 1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из NH3 и диметиламина.
65. Способ превращения 1,3-диена ацетил-циклоспорина в ISATX247, где 1,3-диен ацетил-циклоспорина обрабатывают основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
66. Способ по п.65, отличающийся тем, что основание представляет собой диметиламин.
67. Способ стереоселективного синтеза Z- изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) обработка альдегида ацетил-циклоспорина А 3-(диметиламино)пропил-трифенилфосфоний-галидом в присутствии первого основания для получения соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;
b) обработка соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина окисляющим агентом для получения оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;
c) нагревание оксида соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина в реакции элиминирования по Коупу для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и
d) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена вторым основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое основание представляет собой гексаметилдисилазид калия.
69. Способ по п.67, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой мета-хлорпербензойную кислоту.
70. Способ по п.67, отличающийся тем, что второе основание выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
71. Способ получения предварительно заданной изомерной смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что способ включает следующие этапы:
a) получение первого материала, обогащенного (Е)-изомером ISATX247, в соответствии со способом, как он определен в любом из пп.12, или 13, или 21, или 41, или 42, или 43, или 58, или 60, или 62, или 63, или 64;
b) получение второго материала, обогащенного (7)-изомером ISATX247, в соответствии со способом, как он определен в любом из пп.14, или 15, или 22, или 44, или 49, или 51, или 52; и
c) смешивание первого и второго материалов в заданном соотношении, чтобы получить требуемый изомерный состав.
RU2004110940A 2001-10-19 2002-10-17 Синтез аналогов циклоспорина RU2321593C9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34620101P 2001-10-19 2001-10-19
US60/346,201 2001-10-19
US37059602P 2002-04-05 2002-04-05
US60/370,596 2002-04-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2004110940A RU2004110940A (ru) 2005-06-27
RU2321593C2 RU2321593C2 (ru) 2008-04-10
RU2321593C9 true RU2321593C9 (ru) 2008-06-20

Family

ID=26994746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004110940A RU2321593C9 (ru) 2001-10-19 2002-10-17 Синтез аналогов циклоспорина

Country Status (28)

Country Link
US (13) US7141648B2 (ru)
EP (2) EP1714977B1 (ru)
JP (3) JP4261355B2 (ru)
KR (2) KR101006206B1 (ru)
CN (1) CN100334106C (ru)
AT (2) ATE425178T1 (ru)
AU (2) AU2002331509B2 (ru)
BR (1) BRPI0213658A8 (ru)
CA (1) CA2461740C (ru)
CO (1) CO5580836A2 (ru)
CY (1) CY1105111T1 (ru)
DE (2) DE60213115T2 (ru)
DK (2) DK1436321T3 (ru)
ES (2) ES2326040T3 (ru)
HK (1) HK1062568A1 (ru)
HR (2) HRP20040355B1 (ru)
IL (3) IL160763A0 (ru)
MA (1) MA27293A1 (ru)
MX (1) MXPA04003625A (ru)
NO (1) NO332459B1 (ru)
NZ (1) NZ531944A (ru)
PL (2) PL210795B1 (ru)
PT (2) PT1714977E (ru)
RU (1) RU2321593C9 (ru)
SI (1) SI1436321T1 (ru)
TN (1) TNSN04068A1 (ru)
WO (1) WO2003033526A2 (ru)
ZA (1) ZA200402269B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
RU2321593C9 (ru) * 2001-10-19 2008-06-20 Изотехника Инк. Синтез аналогов циклоспорина
WO2003033527A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents
JP2006524232A (ja) * 2003-03-17 2006-10-26 アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド 新規サイクロスポリン
TW200505946A (en) * 2003-04-08 2005-02-16 Hoffmann La Roche Process for preparation of cyclosporin a analog
US20040266669A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-30 Wu Frank X. H. Cyclosporin derivatives for the treatment of immune disorders
CA2575280C (en) * 2004-07-29 2012-08-14 Amr Technology, Inc. Novel processes for stereoselective synthesis of trans isatx 247
WO2006039163A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses
JP2008514702A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
JP2008515886A (ja) * 2004-10-06 2008-05-15 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド シクロスポリンアルキンおよびそれらの医用薬剤としての有用性
BRPI0517207A (pt) * 2004-12-17 2008-09-30 Isotechnika Inc composto isolado, metabólito isolado de ciclo {{(e)- e (z)- (2s,3r,4r)-3-hidróxi-4-metil-2-(metilamino)-6,8-nonadien oil}-l-2-aminobutiril-n-metil-glicil-n-metil-l-leucil-l-v alil-n-metil-l-leucil-l-alanil-d-alanil-n-metil-l-leucil- n-metil-l-leucil-n-metil-l-valil} (isa247) e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, método de preparação de metabólitos de isa247 in vitro, método de produção de um metabólito hidroxilado de isa247, metabólito hidroxilado isolado de isa247, metabólito hidroxilado isolado, método de produção de um metabólito de epóxido de isa247 in vitro, metabólito isolado de epóxido de isa247, metabólito isolado de epóxido, método de produção de um metabólito de diol de isa247 in vitro, metabólito de diol isolado de isa247, metabólito de diol isolado, método de produção de um metabólito de diol de isa247, método de produção de um metabólito de diol de isa247 e composição farmacêutica
US20080234213A1 (en) * 2005-09-02 2008-09-25 Matthias Wabl Oncogenic regulatory RNAs for diagnostics and therapeutics
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
US20070232532A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Amr Technology, Inc. Use of cyclosporin alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
WO2009048929A1 (en) 2007-10-08 2009-04-16 Lux Biosciences, Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors
EP2151450A1 (de) * 2008-07-29 2010-02-10 Sandoz AG Verfahren zur Aufarbeitung von mikrobiologisch hergestellten zyklischen Oligopeptiden
CA2732146A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Isotechnika Pharma Inc. Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
WO2010088573A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
US8481483B2 (en) 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
JP2012529509A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 ラックス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド 眼科用用途のための局所薬物送達システム
US8349312B2 (en) 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
GB0912584D0 (en) * 2009-07-20 2009-08-26 Ucl Business Plc Cyclosporin conjugates
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR20190002731A (ko) 2010-12-15 2019-01-08 콘트라빌 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드 아미노산 1 및 3에서 변형된 사이클로스포린 유사체 분자
US20140050728A1 (en) * 2011-01-28 2014-02-20 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for inhibiting cyclophilin d for the treatment and prevention of obesity and kidney indications
US10429712B2 (en) 2012-04-20 2019-10-01 View, Inc. Angled bus bar
WO2012145426A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
MX2013012595A (es) * 2011-04-29 2014-08-27 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para la terapia contra alergias.
AR090964A1 (es) * 2012-05-09 2014-12-17 Novartis Ag Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos
AU2013267435B2 (en) 2012-06-01 2017-11-09 Allergan, Inc. Cyclosporin A analogs
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US8906853B2 (en) 2012-11-28 2014-12-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection
RU2015146211A (ru) 2013-04-01 2017-05-19 Аллерган, Инк. Микросферная система доставки лекарственного средства для замедленного внутриглазного высвобождения
MX2015015230A (es) 2013-05-03 2016-06-06 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para reducir o prevenir anafilaxia en respuesta a un antígeno no alergénico.
RU2019101249A (ru) 2013-06-18 2019-03-05 Вью, Инк. Электрохромные устройства непрямоугольных форм
CA2921961A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c
CN106715699A (zh) 2014-09-07 2017-05-24 西莱克塔生物科技公司 用于减弱抗病毒转移载体免疫应答的方法和组合物
US9669095B2 (en) 2014-11-03 2017-06-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection
CN107530322B (zh) * 2014-12-17 2021-10-15 维里卡制药有限公司 斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商业上可行的合成
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
CN106554392B (zh) * 2016-11-21 2019-10-25 石家庄中天生物技术有限责任公司 一种高纯度环孢菌素衍生物stg-175的制备方法
US11426451B2 (en) 2017-03-11 2022-08-30 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with antiinflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
US10286036B2 (en) 2017-05-12 2019-05-14 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
USD900312S1 (en) 2017-06-15 2020-10-27 Verrica Pharmaceuticals, Inc. Applicator
EP3867264A1 (en) 2018-10-19 2021-08-25 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of voclosporin
EP4201952A1 (en) 2021-12-21 2023-06-28 Curia Spain, S.A.U. Process for the controlled synthesis of voclosporin

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US525590A (en) * 1894-09-04 canda
CH614931A5 (ru) 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DK25877A (da) 1977-01-21 1978-08-15 Nordisk Insulinlab Fremgangsmaade til udvinding af renset albumin fra blodplasma
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
DE2819094A1 (de) 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
CH628022A5 (en) 1977-05-10 1982-02-15 Sandoz Ag Process for the preparation of an antibiotic derivative
CH630061A5 (en) 1977-05-10 1982-05-28 Sandoz Ag Process for the preparation of an antibiotic derivative
CH630062A5 (en) 1977-05-23 1982-05-28 Sandoz Ag Process for the preparation of an antibiotic derivative
SE448386B (sv) 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4201771A (en) * 1979-03-12 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Antibiotic A43F
IE54936B1 (en) 1980-02-14 1990-03-28 Sandoz Ltd A method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
US4396542A (en) 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
FR2487198A1 (fr) * 1980-07-28 1982-01-29 Berri Balzac Sa Nouvelle substance immuno-suppressive, son procede d'isolement et son application en therapeutique
US4304641A (en) 1980-11-24 1981-12-08 International Business Machines Corporation Rotary electroplating cell with controlled current distribution
US4384996A (en) * 1981-01-09 1983-05-24 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
CH667274A5 (de) * 1984-03-23 1988-09-30 Sandoz Ag Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
NZ212051A (en) * 1984-05-18 1988-10-28 Univ Australian Immune response suppression; certain epipolythio- dioxopiperazine derivatives and their preparation
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8422253D0 (en) * 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
US5169773A (en) 1984-10-04 1992-12-08 Sandoz Ltd. Monoclonal antibodies to cyclosporins
EP0314862A1 (en) 1984-10-04 1989-05-10 Sandoz Ag Immunogenic conjugates comprising cyclosporins
EP0194972B1 (en) 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US5047512A (en) * 1985-05-03 1991-09-10 Handschumacher Robert E Immobilized cyclophilin and methods of using such
DE3531597A1 (de) 1985-09-04 1987-03-05 Bioferon Biochem Substanz Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen
US4765980A (en) * 1986-04-28 1988-08-23 International Minerals & Chemical Corp. Stabilized porcine growth hormone
CH670644A5 (ru) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
US4764503A (en) * 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4963683A (en) 1986-12-18 1990-10-16 Sri International Process for preparing polyoxa tetracyclic compounds
HU205861B (en) 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
US5084441A (en) * 1987-03-04 1992-01-28 Shaw Jack M Acetylated low density lipoproteins: a delivery system to phagocytic cells for stimulating immunologic response and host resistance
EP0283801A3 (en) 1987-03-27 1990-05-30 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
US5427960A (en) * 1987-03-27 1995-06-27 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies
US5239057A (en) * 1987-03-27 1993-08-24 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4885276A (en) 1987-06-03 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
JP2577049B2 (ja) * 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
ES2059558T3 (es) 1987-06-17 1994-11-16 Sandoz Ag Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos.
ES2056954T3 (es) * 1987-06-19 1994-10-16 Sandoz Ag Peptolidos ciclicos.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
EP0373260B1 (en) 1987-06-22 1994-03-09 Merck & Co. Inc. Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid"
GB8717299D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Peptides
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
GB2207678A (en) 1987-08-03 1989-02-08 Merck & Co Inc Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US5227467A (en) * 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US4963362A (en) 1987-08-07 1990-10-16 Regents Of The University Of Minnesota Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
ATE109970T1 (de) * 1987-09-03 1994-09-15 Univ Georgia Res Found Cyclosporin-augenmittel.
US5089390A (en) * 1987-09-04 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-methyl-4-hexene- and 2-methyl-4-heptene-1,2-diol derivatives
US4868157A (en) * 1987-10-05 1989-09-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives as host resistance enhancers in AIDS-immunocompromised hosts and methods of use
US4868155A (en) * 1987-10-05 1989-09-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl 4-0-,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose compositions and methods of use in AIDS-immunocompromised human hosts
US4866036A (en) * 1987-10-05 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose compositions and methods of use in aids-immunocompromised human hosts
US4914188A (en) * 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5236899A (en) * 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
GB8729153D0 (en) 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US5693760A (en) 1988-04-14 1997-12-02 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Method of causing selective immunosuppression using HL-60 related lectins
DE68907483T2 (de) * 1988-04-21 1993-10-21 Leo Pharm Prod Ltd Vitamin d analoge.
JPH0774799B2 (ja) 1988-04-28 1995-08-09 積水化学工業株式会社 血中成分の測定法
JP3038339B2 (ja) 1988-05-02 2000-05-08 ザイナクシス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド バイオ粒子の表面膜に対してバイオアフェクティング物質を結合する化合物
US5013719A (en) * 1988-05-13 1991-05-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of effecting immunosuppression
DE3927804A1 (de) 1988-08-24 1990-03-01 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung von autoimmunerkrankungen
WO1990002727A1 (en) 1988-09-14 1990-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Immunosuppressant
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
JPH02124100A (ja) 1988-11-02 1990-05-11 Tonen Corp プロリルイソメラーゼの使用方法
US5632991A (en) * 1988-11-14 1997-05-27 Brigham & Women's Hospital Antibodies specific for E-selectin and the uses thereof
AU630901B2 (en) 1988-12-02 1992-11-12 Children's Research Institute Cyclosporine binding protein and use in an assay for biologically-active cyclosporine
US5698448A (en) 1988-12-02 1997-12-16 Soldin; Steven J. Immunosuppressive drug binding proteins and use
JPH04502328A (ja) * 1988-12-05 1992-04-23 ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア・ユニヴアーシテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユー・ヨーク シクロスポリンａの新規誘導体、それに対する抗体及びその使用
CA2004886A1 (en) 1988-12-09 1990-06-09 Stanford M. Moran Method for imparting immunosuppression
US5100889A (en) * 1989-04-03 1992-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5153327A (en) 1988-12-23 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
GB2227244A (en) 1989-01-19 1990-07-25 Merck & Co Inc Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5401731A (en) * 1989-06-29 1995-03-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Productionsaktieselskab) Vitamin D analogues
EP0410176A1 (en) 1989-07-07 1991-01-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-Aminopentanoic acid compounds and their use as immunosuppressants
GB8915770D0 (en) * 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5665543A (en) * 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5284826A (en) * 1989-07-24 1994-02-08 Sandoz Ltd. 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US5356633A (en) 1989-10-20 1994-10-18 Liposome Technology, Inc. Method of treatment of inflamed tissues
CS277472B6 (cs) 1989-11-16 1993-03-17 Alexandr Rndr Csc Jegorov Způsob výroby derivátů cyklosporinu A
CS277471B6 (cs) 1989-11-16 1993-03-17 Alexandr Rndr Csc Jegorov Deriváty cyklosporinu A
US5591623A (en) * 1990-08-14 1997-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5514788A (en) * 1993-05-17 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5129884A (en) * 1990-01-16 1992-07-14 Dysarz Edward D Trap in barrel one handed retracted intervenous catheter device
US5270419A (en) 1990-01-19 1993-12-14 Nova Pharmaceutical Corporation Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids
US5171812A (en) 1990-01-19 1992-12-15 Nova Pharmaceutical Corporation Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids
US5122511A (en) * 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5214130A (en) * 1990-02-27 1993-05-25 Merck & Co., Inc. Synthesis of novel immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
DE4013910A1 (de) 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Kombinationspraeparat zur immunsuppressiven therapie
US5385915A (en) * 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
GB9017890D0 (en) * 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
DK0473961T3 (da) 1990-08-15 1996-07-01 Abbott Lab Immunoassay-reagenser og fremgangsmåde til bestemmelse af cyklosporin
EP0547140A4 (en) 1990-09-06 1993-10-13 The Australian National University Immunosuppressant composition
ATE148469T1 (de) * 1990-11-02 1997-02-15 Sandoz Ag Zyklosporine
EP0674178B1 (en) 1990-11-20 2002-08-28 Dade Behring Marburg GmbH Cyclosporin immunoassay
EP0507968B1 (de) 1991-04-06 1995-09-06 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5578444A (en) 1991-06-27 1996-11-26 Genelabs Technologies, Inc. Sequence-directed DNA-binding molecules compositions and methods
GB9116470D0 (en) 1991-07-30 1991-09-11 Erba Carlo Spa 2-(imidazol-1-yl)-benzylethylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
WO1993003729A1 (en) 1991-08-12 1993-03-04 Research Corporation Technologies, Inc. N-substituted phenoxazines for treating multidrug resistant cancer cells
US5972630A (en) * 1991-08-19 1999-10-26 Dade Behring Marburg Gmbh Homogeneous immunoassays using enzyme inhibitors
US5217586A (en) 1992-01-09 1993-06-08 International Business Machines Corporation Electrochemical tool for uniform metal removal during electropolishing
US5190972A (en) * 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
GB9204466D0 (en) * 1992-03-02 1992-04-15 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9206648D0 (en) * 1992-03-26 1992-05-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5637317A (en) * 1992-05-18 1997-06-10 Dietl; Hans Pharmaceutical preparation containing cyclosporin(s) for oral administration and process for producing same
DE59310166D1 (de) 1992-05-18 2001-05-31 Ciclomulsion Ag Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
HU213553B (en) * 1992-05-25 1997-07-28 Biogal Gyogyszergyar Process for isolating of cyclosporin-a
WO1993025533A1 (en) 1992-06-05 1993-12-23 Abbott Laboratories Methods and reagents for the determination of immunosuppressive agents
AU675651B2 (en) * 1992-06-23 1997-02-13 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Novel antibiotics with immunosuppressive activity, delaminomycins, and production thereof
GB9214202D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
EP0578616A3 (en) 1992-07-09 1994-06-01 Sandoz Ltd Cylosporin synthetase
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
GB9220439D0 (en) 1992-09-28 1992-11-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5318895A (en) 1992-10-05 1994-06-07 Merck & Co., Inc. Aspergillus niger mutants
US5589458A (en) 1992-11-13 1996-12-31 Thomas Jefferson University Compounds that inhibit T cell proliferation and methods for using the same
US5298523A (en) * 1992-12-14 1994-03-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating transplant patients using mycalamide compounds
GB9226877D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
CA2086267A1 (en) 1992-12-24 1994-06-25 Argyrios Margaritis Cyclosporin derivatives and derivative conjugates
FI92334C (fi) * 1992-12-30 1994-10-25 Leiras Oy Menetelmä syklosporiinien tuottamiseksi ja menetelmässä käytettävä uusi Tolypocladium-kanta
US5393669A (en) * 1993-02-05 1995-02-28 Martek Biosciences Corp. Compositions and methods for protein structural determinations
US5834266A (en) 1993-02-12 1998-11-10 President & Fellows Of Harvard College Regulated apoptosis
CN1119876A (zh) * 1993-02-12 1996-04-03 莱兰斯坦福初级大学评议会 被调节的靶向基因转录及其他生物学过程
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
WO1994018954A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor
US5468772A (en) 1993-03-10 1995-11-21 Pharmagenesis, Inc. Tripterinin compound and method
EP0697881B2 (de) 1993-04-20 2009-05-06 Novartis AG Neue pharmazeutische zubereitungen zur oralen verabreichung enthaltend cyclosporin
WO1994025606A2 (de) 1993-04-23 1994-11-10 Sandoz Ltd. Rekombinante alanin racemase und gapdh aus tolypocladium niveum
EP0697879A4 (en) * 1993-05-04 1998-01-14 Merck & Co Inc AMINOALKYL ETHERS OF CYCLOHEXAPEPTIDYLE
DE4338086A1 (de) 1993-11-08 1995-05-11 Dietl Hans Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7276594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin-antagonistic cyclopentane derivative
ATE199151T1 (de) 1993-08-18 2001-02-15 Banyu Pharma Co Ltd Kondensierte heteroaromatische cyclopentenderivate mit endothelin- antagonistischer aktivität
US5421987A (en) 1993-08-30 1995-06-06 Tzanavaras; George Precision high rate electroplating cell and method
US5510239A (en) * 1993-10-18 1996-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
DE10199039I2 (de) 1993-10-22 2008-08-07 Hexal Ag Ind 25 Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
JPH07278187A (ja) 1994-04-07 1995-10-24 Nippon Shinyaku Co Ltd シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物
US5798386A (en) 1994-08-03 1998-08-25 Cell Therapeutics, Inc. Angiogenic lipid formulations
US5948693A (en) 1994-09-01 1999-09-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solid phase synthesis of immunosuppressive agents
US5639852A (en) 1994-09-01 1997-06-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Immunostimulatory agents
US5567300A (en) 1994-09-02 1996-10-22 Ibm Corporation Electrochemical metal removal technique for planarization of surfaces
US5554725A (en) * 1994-09-14 1996-09-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of dolastatin 15
DE4433101A1 (de) * 1994-09-16 1996-03-21 Bauer Kurt Heinz Prof Dr Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US5648376A (en) * 1995-01-19 1997-07-15 Pharmagenesis, Inc. Immunosuppressant diterpene compound
SE520730C2 (sv) 1995-01-20 2003-08-19 Eskil Elmer Behandling av hjärnischemi och hjärnskador med ett neuroprotektivt läkemedel
IE75744B1 (en) 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
US5668734A (en) 1995-04-10 1997-09-16 The Uab Research Foundation Method for analyzing 2D transferred noesy spectra of molecules undergoing multistate conformational exchange
AU692255B2 (en) 1995-04-24 1998-06-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion
JP3934705B2 (ja) 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
US5624902A (en) * 1995-06-07 1997-04-29 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Peptide inhibitors of calmodulin
DE19521974A1 (de) 1995-06-16 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A
US5948884A (en) 1995-07-17 1999-09-07 C-Chem Ag Cyclosporin derivatives with anti-HIV effect
JPH0978187A (ja) 1995-09-07 1997-03-25 Daido Steel Co Ltd メッキ用快削鋼
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2000510097A (ja) 1996-03-12 2000-08-08 ザ ピコワー インスティテュート フォー メディカル リサーチ 宿主細胞シクロフィリンレセプター活性を妨げることによるｈｉｖ感染の治療
US5840305A (en) 1996-03-14 1998-11-24 The Picower Institute For Medical Research Treatment of HIV-Infection by interfering with host cell cyclophilin receptor activity
AUPN880396A0 (en) 1996-03-21 1996-04-18 Fremantle Hospital Animal model for transplantation
DE19611094C2 (de) 1996-03-21 1999-06-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
US5709797A (en) * 1996-06-05 1998-01-20 Poli Industria Chimica S.P.A. Method of isolating cyclosporins
US5747330A (en) * 1996-06-05 1998-05-05 Poli Industria Chimica Antibiotic producing microbe
CA2264718C (en) 1996-09-01 2006-05-30 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
GB9619894D0 (en) 1996-09-24 1996-11-06 Celltech Therapeutics Ltd Pharmaceutical products
DE69732308T2 (de) 1996-09-27 2005-06-02 Jagotec Ag Arzneistoffverabreichungssystem mit hyaluronsäure
NZ336225A (en) 1996-12-12 2001-03-30 Dds Drug Delivery Service Ges Preparation in form of a matrix material-auxiliary agent compound containing optionally an active substance
FR2757522B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757521B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757520B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
US5843520A (en) 1997-01-13 1998-12-01 Vanguard International Semiconductor Corporation Substrate clamp design for minimizing substrate to clamp sticking during thermal processing of thermally flowable layers
JPH10251137A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 光線過敏症抑制剤
FR2762843B1 (fr) 1997-04-30 1999-12-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5939406A (en) * 1997-07-21 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
AU9203898A (en) 1997-08-26 1999-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Cyclosporin a conjugates and uses therefor
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
NZ502362A (en) 1997-10-08 2001-05-25 Isotechnika Inc Deuterated cyclosporine A derivatives and their use as immunomodulating agents
FR2772768B1 (fr) * 1997-12-19 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
US6706691B1 (en) 1998-07-15 2004-03-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunosupportive drug sparing diet
US6183611B1 (en) 1998-07-17 2001-02-06 Cutek Research, Inc. Method and apparatus for the disposal of processing fluid used to deposit and/or remove material on a substrate
US6187152B1 (en) 1998-07-17 2001-02-13 Cutek Research, Inc. Multiple station processing chamber and method for depositing and/or removing material on a substrate
FI110094B (fi) 1999-09-10 2002-11-29 Ecospec Ltd Oy Menetelmä maanparannusaineen valmistamiseksi
CA2383233C (en) 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
WO2001028518A1 (de) 1999-10-20 2001-04-26 Vesifact Ag Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
WO2003004469A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Dabur Research Foundation Anticancer activity of imino acid conjugates of methylglyoxal
WO2003033527A2 (en) 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents
RU2321593C9 (ru) 2001-10-19 2008-06-20 Изотехника Инк. Синтез аналогов циклоспорина
US7012065B2 (en) 2003-02-07 2006-03-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of immune disorders
JP2006524232A (ja) 2003-03-17 2006-10-26 アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド 新規サイクロスポリン

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EBERLE M.K. ET AL: "Modifications of the MeBmt Side Chain of Cyclosporin A". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, Vol.5, №15, 03.08.1995. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1714977E (pt) 2009-06-23
US20070087963A1 (en) 2007-04-19
KR20050037417A (ko) 2005-04-21
MA27293A1 (fr) 2005-05-02
CO5580836A2 (es) 2005-11-30
USRE48226E1 (en) 2020-09-29
DK1436321T3 (da) 2006-11-13
EP1436321B1 (en) 2006-07-12
JP5396571B2 (ja) 2014-01-22
KR101006206B1 (ko) 2011-01-07
NO20042031L (no) 2004-05-19
DE60231570D1 (de) 2009-04-23
US20130078280A1 (en) 2013-03-28
DE60213115D1 (en) 2006-08-24
CA2461740C (en) 2013-02-12
US20170362277A1 (en) 2017-12-21
ES2266564T3 (es) 2007-03-01
ZA200402269B (en) 2005-05-25
JP2009046515A (ja) 2009-03-05
US7332472B2 (en) 2008-02-19
US10472394B2 (en) 2019-11-12
RU2321593C2 (ru) 2008-04-10
US20080171850A1 (en) 2008-07-17
EP1436321B9 (en) 2008-11-12
PL392749A1 (pl) 2011-01-03
CN100334106C (zh) 2007-08-29
CN1571795A (zh) 2005-01-26
JP4261355B2 (ja) 2009-04-30
HRP20070058B1 (hr) 2014-05-23
US9765119B2 (en) 2017-09-19
PT1436321E (pt) 2006-10-31
IL160763A0 (en) 2004-08-31
IL186140A (en) 2012-02-29
US20160075741A1 (en) 2016-03-17
US20050192214A1 (en) 2005-09-01
TNSN04068A1 (en) 2006-06-01
RU2004110940A (ru) 2005-06-27
HRP20040355A2 (en) 2005-04-30
KR100982466B1 (ko) 2010-09-16
EP1714977A3 (en) 2007-01-10
US20100062976A1 (en) 2010-03-11
WO2003033526A3 (en) 2004-02-12
US6998385B2 (en) 2006-02-14
US7141648B2 (en) 2006-11-28
SI1436321T1 (sl) 2006-12-31
IL186140A0 (en) 2008-01-20
CY1105111T1 (el) 2010-03-03
BR0213658A (pt) 2004-10-26
ATE332917T1 (de) 2006-08-15
DK1714977T3 (da) 2009-07-06
DE60213115T2 (de) 2007-02-01
JP4887469B2 (ja) 2012-02-29
US20140370082A1 (en) 2014-12-18
EP1714977B1 (en) 2009-03-11
US20030212249A1 (en) 2003-11-13
AU2010206069A1 (en) 2010-08-19
EP1714977A2 (en) 2006-10-25
IL160763A (en) 2009-11-18
PL370772A1 (en) 2005-05-30
MXPA04003625A (es) 2004-12-02
BRPI0213658A8 (pt) 2016-12-06
HRP20040355B1 (hr) 2012-10-31
HK1062568A1 (en) 2004-11-12
EP1436321A2 (en) 2004-07-14
WO2003033526A2 (en) 2003-04-24
PL210795B1 (pl) 2012-03-30
AU2002331509B2 (en) 2007-12-06
KR20090130195A (ko) 2009-12-18
US20100311944A1 (en) 2010-12-09
NZ531944A (en) 2006-03-31
JP2005516893A (ja) 2005-06-09
CA2461740A1 (en) 2003-04-24
JP2010280710A (ja) 2010-12-16
ES2326040T3 (es) 2009-09-29
ATE425178T1 (de) 2009-03-15
HRP20070058A2 (en) 2008-09-30
US20030139326A1 (en) 2003-07-24
US20140142277A1 (en) 2014-05-22
NO332459B1 (no) 2012-09-24
PL210841B1 (pl) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2321593C9 (ru) Синтез аналогов циклоспорина
CN1968915A (zh) 1,3,3,3－四氟丙烯的合成方法
EP1156052B1 (en) Preparation of halopropyldimethylchlorosilanes
CN1511135A (zh) 卤化酯制备方法
JP2002158181A (ja) クリーニングガス及びエッチングガス
JP2024534373A (ja) フルオロアルキルスズ前駆体の合成
CN1894180A (zh) 一种生态友好的溴苯合成方法
WO2003027125A1 (fr) Procede d'obtention de monoorganoxysilanes halogenes utilisables notamment en tant qu'intermediaires de synthese
JP2004035540A (ja) 五フッ化硫黄化合物とその製法および利用
EP1549657B1 (en) Method for preparing organofunctional silanes
CN1291974C (zh) 制备类胡萝卜素的方法
JP2003171384A (ja) テトラキス（ジメチルアミノ）シランの塩素分低減方法
JP4541986B2 (ja) テトラクロロパラキシレンのテトラフルオロパラキシレンへの転化方法
JP2006249160A (ja) スルホン化ポリオルガノシルセスキオキサン及びその製造方法
WO2006046417A1 (ja) ３，３，３－トリフルオロプロピオン酸の製造方法
JP2004352815A (ja) シリコーン変性ホスファゼン化合物及びその製造方法
JP4275417B2 (ja) アルコキシシラン系化合物の製造方法
JP2004504284A5 (ru)
US20070063188A1 (en) Low-k dielectric material
JP2009173637A (ja) 有機ケイ素化合物およびその製造方法
KR100673554B1 (ko) 트리플루오로메틸트리알킬실란의 제조방법
JP2010001222A (ja) アルコール類の製造方法
JP2002265399A (ja) １−クロロ−４−アリールブタン類の製造方法
JP4300675B2 (ja) グリニャール試薬調製法
CN1172909C (zh) 四烯衍生物及其生产方法

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160304

PD4A Correction of name of patent owner