RU2020107729A - Варианты trem2, устойчивые к действию шеддазы - Google Patents

Варианты trem2, устойчивые к действию шеддазы Download PDF

Info

Publication number
RU2020107729A
RU2020107729A RU2020107729A RU2020107729A RU2020107729A RU 2020107729 A RU2020107729 A RU 2020107729A RU 2020107729 A RU2020107729 A RU 2020107729A RU 2020107729 A RU2020107729 A RU 2020107729A RU 2020107729 A RU2020107729 A RU 2020107729A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nucleic acid
promoter
vector
paragraphs
gene promoter
Prior art date
Application number
RU2020107729A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2790661C2 (ru
Inventor
Доминик Фойербах
Ульф Нойманн
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2020107729A publication Critical patent/RU2020107729A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2790661C2 publication Critical patent/RU2790661C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24081—ADAM10 endopeptidase (3.4.24.81)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24086—ADAM 17 endopeptidase (3.4.24.86), i.e. TNF-alpha converting enyzme
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (49)

1. Нуклеиновая кислота, содержащая последовательность, кодирующую мутантный вариант TREM2 человека, устойчивый к расщеплению шеддазой.
2. Нуклеиновая кислота по п. 1, где шеддаза представляет собой ADAM17 или ADAM10.
3. Нуклеиновая кислота по п. 1, где шеддаза представляет собой ADAM17.
4. Нуклеиновая кислота по п. 1, где мутантный вариант TREM2 человека содержит "стеблевой" участок, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 33-40.
5. Нуклеиновая кислота по п. 1, где мутантный вариант TREM2 человека содержит "стеблевой" участок, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из любой из SEQ ID NO: 33-40.
6. Нуклеиновая кислота по п. 1, где мутантный вариант TREM2 человека содержит "стеблевой" участок, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 33-35.
7. Нуклеиновая кислота по п. 1, где мутантный вариант TREM2 человека содержит "стеблевой" участок, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из любой из SEQ ID NO: 33-35.
8. Нуклеиновая кислота по п. 1, где мутантный вариант TREM2 человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 41-48.
9. Нуклеиновая кислота по п. 1, где мутантный вариант TREM2 человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 41-48.
10. Нуклеиновая кислота по п. 1, где последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 67-74.
11. Нуклеиновая кислота по п. 1, дополнительно содержащая промотор.
12. Нуклеиновая кислота по п. 11, где промотор представляет собой конститутивный промотор.
13. Нуклеиновая кислота по п. 11, где промотор представляет собой индуцибельный промотор.
14. Нуклеиновая кислота по п. 11, где промотор представляет собой синтетический промотор.
15. Нуклеиновая кислота по п. 11, где промотор представляет собой промотор, специфический в отношении типа клеток.
16. Нуклеиновая кислота по п. 15, где промотор специфически управляет экспрессией нуклеиновой кислоты в клетках микроглии, макрофагах или дендритных клетках.
17. Нуклеиновая кислота по п. 11, где промотор выбран из промотора гена TREM2, промотора гена TMEM119, промотора гена Hexb, промотора гена IBA1, промотора гена CD45, промотора гена CD11b, промотора гена Cst7, промотора гена Lpl, промотора гена Csf1, промотора гена Cs1R, промотора гена Itgax, промотора гена Clec7a, промотора гена Lilrb4, промотора гена Tyrobp, промотора гена Ctsb, промотора гена Ctsd, промотора гена B2m, промотора гена Lyz2, промотора гена Cx3cr1, промотора гена Cst3, промотора гена Ctss, промотора гена P2ry12, промотора гена C1qa или промотора гена C1qb.
18. Нуклеиновая кислота по п. 11, где промотор представляет собой промотор гена TREM2.
19. Нуклеиновая кислота по п. 1, дополнительно содержащая сигнал полиаденилирования.
20. Нуклеиновая кислота по п. 1, дополнительно содержащая вторую последовательность, кодирующую белок DAP12.
21. Нуклеиновая кислота по п. 20, где белок DAP12 содержит SEQ ID NO: 49.
22. Нуклеиновая кислота по п. 20, где белок DAP12 состоит из SEQ ID NO: 49.
23. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 20-22, где нуклеиновая кислота содержит внутренний сайт посадки рибосомы, вышележащий по отношению ко второй последовательности.
24. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 20-22, где нуклеиновая кислота содержит последовательность 2A, вышележащую по отношению ко второй последовательности, где последовательность 2A выбрана из любой из SEQ ID NO: 52-66.
25. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 1-24.
26. Вектор по п. 25, где вектор выбран из ДНК-вектора, РНК-вектора, плазмиды, космиды или вирусного вектора.
27. Вектор по п. 26, где вирусный вектор выбран из вектора на основе любого из следующих вирусов: лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса (AAV), вируса простого герпеса (HSV), парвовируса, ретровируса, вируса осповакцины, вируса Синбис, вируса гриппа, реовируса, вируса ньюкаслской болезни (NDV), вируса кори, вируса везикулярного стоматита (VSV), полиовируса, поксвируса, вируса долины Сенека, вируса Коксаки, энтеровируса, вируса миксомы или вируса Мараба.
28. Вектор по п. 26, где вирусный вектор представляет собой лентивирусный вектор.
29. Вектор по п. 26, где вирусный вектор представляет собой вектор на основе AAV.
30. Вектор по п. 25, дополнительно содержащий селектируемый маркер.
31. Клетка, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 1-24 или вектор по любому из пп. 25-30.
32. Клетка по п. 31, где клетка выбрана из макрофага, дендритной клетки или клетки микроглии.
33. Клетка по п. 31 или 32, где клетка экспрессирует выявляемый маркер.
34. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 33-40.
35. Полипептид по п. 34, где полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 41-48.
36. Способ повышения уровня экспрессии TREM2 у субъекта, при этом способ включает введение субъекту нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-24, вектора по любому из пп. 25-30, клетки по любому из пп. 31-33.
37. Способ лечения связанного с TREM2 заболевания или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-24, вектора по любому из пп. 25-30, клетки по любому из пп. 31-33.
38. Способ по п. 36, где у субъекта имеется связанное с TREM2 заболевание или нарушение.
39. Способ по любому из пп. 36-38, где субъект представляет собой человека.
40. Способ по любому из пп. 37-39, где связанное с TREM2 заболевание или нарушение представляет собой нейровоспалительное или нейродегенеративное заболевание, выбранное из болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Насу-Хакола, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS), энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам, аутизма, волчанки головного мозга (NP-SLE), химиоиндуцированной периферической нейропатии (CIPN), посттерапевтической невралгии, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), эпилепсии, синдрома Гийена-Барре (GBS), миозита с тельцами включения, заболеваний лизосомального накопления, сфингомиелинлипидоза (Ниманна-Пика C), мукополисахаридоза II/ IIIB, метахроматической лейкодистрофии, мультифокальной моторной нейропатии, тяжелой миастении, болезни Бехчета с вовлечением нервных структур, оптиконейромиелита (NMO), неврита зрительного нерва, полимиозита, дерматомиозита, энцефалита Расмуссена, синдрома Ретта, инсульта, поперечного миелита, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга, вирусного энцефалита или бактериального менингита.
41. Способ по любому из пп. 37-39, где связанное с TREM2 заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
42. Способ по любому из пп. 37-39, где связанное с TREM2 заболевание или нарушение представляет собой лобно-височную деменцию.
43. Способ по любому из пп. 36-42, где нуклеиновую кислоту, вектор или клетку вводят субъекту внутривенным, внутричерепным, интратекальным, подкожным или интраназальным путем.
44. Способ по любому из пп. 36-43, где способ дополнительно включает введение субъекту второго средства.
45. Способ по любому из пп. 36-44, где способ дополнительно включает проведение анализа уровня TREM2 человека на клеточной поверхности в образце, полученном от субъекта.
46. Способ по п. 45, где образец предусматривает спинномозговую жидкость.
47. Способ по п. 45, где уровень TREM2 человека на клеточной поверхности в образце определяют с помощью анализа, выбранного из проточной цитометрии, иммуногистохимического исследования, вестерн-блоттинга, иммунофлуоресцентного анализа, радиоиммуноанализа (RIA), твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) или позитронно-эмиссионной томографии (PET).
48. Применение нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-24, вектора по любому из пп. 25-30, клетки по любому из пп. 31-33 или полипептида по п. 34 или 35 для лечения у субъекта, связанного с TREM2 заболевания или нарушения.
49. Применение нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-24, вектора по любому из пп. 25-30, клетки по любому из пп. 31-33 или полипептида по п. 34 или 35 в изготовлении лекарственного препарата для лечения у субъекта, связанного с TREM2 заболевания или нарушения.
RU2020107729A 2017-07-27 2018-07-26 Варианты trem2, устойчивые к действию шеддазы RU2790661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762537486P 2017-07-27 2017-07-27
US62/537,486 2017-07-27
PCT/IB2018/055592 WO2019021233A1 (en) 2017-07-27 2018-07-26 TREM2 VARIANTS RESISTANT TO SHEDDASE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020107729A true RU2020107729A (ru) 2021-08-27
RU2790661C2 RU2790661C2 (ru) 2023-02-28

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019021233A1 (en) 2019-01-31
CA3067509A1 (en) 2019-01-31
AU2018307877A1 (en) 2020-01-02
US20200207830A1 (en) 2020-07-02
JP2020530986A (ja) 2020-11-05
BR112020001060A2 (pt) 2020-07-14
AU2021201918B2 (en) 2023-04-06
CN110945018A (zh) 2020-03-31
KR20200032722A (ko) 2020-03-26
AU2021201918A1 (en) 2021-04-29
EP3658577A1 (en) 2020-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020530986A5 (ru)
Zhang et al. Toll-like receptors gene polymorphisms in autoimmune disease
Winkler et al. SARS-CoV-2 infection of human ACE2-transgenic mice causes severe lung inflammation and impaired function
Bonham et al. The transcriptional landscape of microglial genes in aging and neurodegenerative disease
Schmolke et al. Differential contribution of PB1-F2 to the virulence of highly pathogenic H5N1 influenza A virus in mammalian and avian species
Boon et al. Host genetic variation affects resistance to infection with a highly pathogenic H5N1 influenza A virus in mice
Müller et al. CXCR3 signaling reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis by controlling the parenchymal distribution of effector and regulatory T cells in the central nervous system
Yoneda et al. The nonstructural proteins of Nipah virus play a key role in pathogenicity in experimentally infected animals
Pascual‐Lucas et al. Insulin‐like growth factor 2 reverses memory and synaptic deficits in APP transgenic mice
Riegger et al. The nucleoprotein of newly emerged H7N9 influenza A virus harbors a unique motif conferring resistance to antiviral human MxA
Wasilenko et al. NP, PB1, and PB2 viral genes contribute to altered replication of H5N1 avian influenza viruses in chickens
Evsyukova et al. Alternative splicing in multiple sclerosis and other autoimmune diseases
EP3377091B1 (en) Secreted splicing variant of mammal klotho as a medicament for cognition and behaviour impairments
JP2012092117A (ja) Ｉｌ−２３活性を調節する方法；関連する試薬
Yabu et al. Antiviral protection mechanisms mediated by ginbuna crucian carp interferon gamma isoforms 1 and 2 through two distinct interferon gamma-receptors
Faucard et al. Human endogenous retrovirus and neuroinflammation in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy
Winkler et al. SARS-CoV-2 infection in the lungs of human ACE2 transgenic mice causes severe inflammation, immune cell infiltration, and compromised respiratory function
Magyar et al. Myelin and lymphocyte protein (MAL/MVP17/VIP17) and plasmolipin are members of an extended gene family
HU et al. Structural organization, sequence, and expression of the chicken NRAMP1 gene encoding the natural resistance-associated macrophage protein 1
JP2019510047A (ja) 神経の過剰興奮を治療するための方法および組成物
RU2020107729A (ru) Варианты trem2, устойчивые к действию шеддазы
JP2020524268A (ja) Ｉｒａｋ４により媒介される障害及び容態のための診断法及び治療法
Li et al. Cherry valley ducks mitochondrial antiviral-signaling protein-mediated signaling pathway and antiviral activity research
Peng et al. Two distinct interferon-γ in the orange-spotted grouper (Epinephelus coioides): molecular cloning, functional characterization, and regulation in Toll-like receptor pathway by induction of miR-146a
Karimabad et al. Significant role (s) of CXCL12 and the SDF-1 3′ a genetic variant in the pathogenesis of multiple sclerosis