RU2015127822A - Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste - Google Patents

Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste Download PDF

Info

Publication number
RU2015127822A
RU2015127822A RU2015127822A RU2015127822A RU2015127822A RU 2015127822 A RU2015127822 A RU 2015127822A RU 2015127822 A RU2015127822 A RU 2015127822A RU 2015127822 A RU2015127822 A RU 2015127822A RU 2015127822 A RU2015127822 A RU 2015127822A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
methyl
alkoxy
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2015127822A
Other languages
English (en)
Inventor
Стивен Дэвид Найт
Уилльям Генри Миллер
Кеннет Аллен Ньюландер
Карла А. Донателли
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of RU2015127822A publication Critical patent/RU2015127822A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Claims (64)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
где
Х означает СН или N;
Y означает О или NH;
R1, R2 и R3, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкокси, (С1-С8)алкила, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила-, галоген(С1-С4)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гидрокси(С1-С4)алкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила-, RaO(O)CNH(C1-C4)алкила-, (С6-С10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(С1-С4)алкила-, арила, арил(С1-С4)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-С4)алкила, галогена, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый (С3-С8)циклоалкил, (С6-С10)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 раза, независимо, гидроксилом, галогеном, нитро, (С1-С4)алкилом, циано, (С1-С4)алкокси, -NRaRb или -CO2Ra;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкила, гидроксила, галогена, циано, (С3-С6)циклоалкила, гетероциклоалкила, -NRaRb, галоген(С1-С3)алкила и гидрокси(С1-С3)алкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из (С4-С8)алкила, (С3-
С8)алкокси, (С4-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси-, арила, гетероарила и -NRaRb, где вышеуказанный (С4-С8)алкил, (С3-С8)алкокси, (С4-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкилокси-, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси-, арил или гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, нитро, (С1-С3)алкилом, RaRbN(C1-C3)алкилом-, RaO(C1-C3)алкилом-, (С3-С8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, арилом или гетероарилом;
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С1-С4)алкокси, -В(ОН)2, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила-, (С6-С10)бициклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(С1-С4)алкила-, арила, арил(С1-С4)алкила, гетероарила, гетероарил(С1-С4)алкила, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(О)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкила-, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra и -OC(O)NRaRb, где каждый циклоалкил, бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 раза, независимо, Rc-(C1-C6)алкил-О-, Rc-(C1-С6)алкил-S-, Rc-(C1-C6)алкилом-, (С1-С4)алкилгетероциклоалкилом-, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С3-С8)циклоалкилом, галоген(С1-С6)алкилом, циано, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, нитро, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, арил(С1-С4)алкилом или гетероарил(С1-С4)алкилом;
каждый Rc независимо означает -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb или -CO2Ra; и
Ra и Rb, каждый, независимо означают водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил-, (С3-С10)циклоалкил, (С5-С8)циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, арил(С1-С4)алкил-, гетероарил(С1-С4)алкил- или гетероарил, где любой вышеуказанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 раза, независимо, галогеном,
гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((С1-С4)алкилом)2, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, гетероциклоалкилом, -СO2H, -CO2(C1-C4)алкилом, -CONH2, -CONH(C1-C4)алкилом, -CON((C1-C4)алкилом)2, -SO2(C1-C4)алкилом, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4)алкилом или -SO2N((C1-C4)алкилом)2;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из кислорода, азота и серы, где вышеуказанное кольцо является необязательно замещенным 1, 2 или 3 раза, независимо, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, амино, -NH(C1-C4)алкилом, -N((C1-C4)алкилом)2, гидроксилом, оксо, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкилом-, где вышеуказанное кольцо является необязательно конденсированным с (С3-С8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-10-членную бициклическую кольцевую систему с мостиковой связью, необязательно конденсированную с (С3-С8)циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где Y означает NH.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1, R2 и R3, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила-, галоген(С1-С4)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гидрокси(С1-С4)алкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила-, (С1-С4)алкилО(О)CNH(С1-С4)алкила-, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(С1-С4)алкила-, арила, арил(С1-С4)алкила-, гетероарила и гетероарил(С1-С4)алкила-, где каждый (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным 1 или 2 раза, независимо, гидроксилом, галогеном, нитро, (С1-С4)алкилом, циано, (С1-С4)алкокси, -NH(C1-C4)алкилом, -N((С1-С4)алкилом)2, или -CO2(C1-C4)алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 3, где R1, R2 и R3, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила-, галоген(С1-С4)алкила и
гидрокси(С1-С4)алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1 или 2, где R1 и R2, каждый, независимо означают (С1-С4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 5, где R1 и R2, каждый, означают метил.
7. Соединение по п. 1 или 2, где R3 означает водород.
8. Соединение по п. 1 или 2, где R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С3)алкила, гидроксила, галогена, галоген(С1-С3)алкила и гидрокси(С1-С3)алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, где R4 выбирают из группы, состоящей из (С1-С3)алкила и галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 8, где R4 означает метил или хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 8, где R4 означает метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1 или 2, где R5 выбирают из группы, состоящей из (С3-С6)алкокси, (С3-С6)циклоалкилокси-, гетероциклоалкилокси-, гетероциклоалкила, -NH((С3-С6)циклоалкила), -N((С1-С3)алкил)((С3-С6)циклоалкила), -NH(гетероциклоалкила) и -N((С1-С3)алкил)(гетероциклоалкила), где любой вышеуказанный (С3-С6)алкокси, (С3-С6)циклоалкилокси-, гетероциклоалкилокси-, гетероциклоалкил или (С3-С6)циклоалкил является необязательно замещенным 1 или 2 раза, независимо, галогеном, гидроксилом, (С1-С3)алкокси, амино, -NH(C1-C3)алкилом, -N((C1-C3)алкилом)2, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкилом-, амино(C1-C3)алкилом-, ((C1-C3)алкил)NH(C1-C3)алкилом-, ((C1-C3)алкил)2N(C1-C3)алкилом-, (C3-C8)циклоалкилом, циано, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, фенилом или гетероарилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 12, где R5 выбирают из группы, состоящей из (С3-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкилокси- и гетероциклоалкилокси-, каждый из которых является необязательно замещенным гидроксилом, (С1-С3)алкокси, амино, -NH(C1-C3)алкилом, -N((C1-C3)алкилом)2, (C1-C3)алкилом, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, фенилом или гетероарилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 12, где R5 выбирают из группы, состоящей из циклопентилокси, циклогексилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси и тетрагидропиранилокси, каждый из которых является необязательно замещенным гидроксилом, (C1-C3)алкокси, амино, -NH(C1-C3)алкилом, -N((С1-С3)алкилом)2, (С1-С3)алкилом, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, фенилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, триазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиразинилом или пиримидинилом, где Ra означает (С1-С4)алкил или фенил(С1-С2)алкил и Rb означает водород или (С1-С4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 1 или 2, где R5 означает -NRaRb, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 15, где Ra означает азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тетрагидропиранил, каждый из которых является необязательно замещенным 1 или 2 раза, независимо, (С1-С4)алкилом, и Rb означает водород или (С1-С4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 15, где Ra означает циклопентил или циклогексил, каждый из которых является необязательно замещенным амино, -NH(C1-C4)алкилом или -N((С1-С4)алкилом)2, и Rb означает водород или (С1-С4)алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1 или 2, где R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO2(С1-С4)алкила, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С4)алкокси, фенила, гетероарила и циано, где вышеуказанный фенил или гетероарил является необязательно замещенным 1 или 2 раза, независимо, (С1-С4)алкокси, -NRaRb, RaRbN(C1-C4)алкилом-, (С1-С4)алкилгетероциклоалкилом-, галогеном, (С1-С4)алкилом, (С3-С8)циклоалкилом или гетероциклоалкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 18, где R6 означает галоген, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 18, где R6 означает фтор, хлор или бром, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п. 1 или 2, где Х означает СН.
22. Соединение по п. 1, представляющее собой:
бензил 4-(5-хлор-3-(((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)окси)бензамид;
3-(((транс)-4-(бензилкарбамоил)циклогексил)окси)-5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)окси)бензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид;
N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4’-(морфолинометил)-[1,1’-бифенил]-3-карбоксамид;
трет-бутил 4-(5-хлор-3-(((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-илокси)бензамид;
трет-бутил ((1r,4r)-4-(5-хлор-3-(((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенокси)циклогексил)карбамат;
3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(((1r,4r)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)окси)бензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)окси)-2-метилбензамид;
5-бром-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((транс)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид;
5-хлор-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид;
N-((5-амино-2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-бром-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид;
5-бром-N-((2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид; или
N-((5-амино-2,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-бром-3-(этил((1r,4r)-4-морфолиноциклогексил)амино)-2-метилбензамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп. 1-22 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
24. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение пациенту с раковым заболеванием терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1-22 или фармацевтической композиции по п. 23.
25. Способ по п. 24, где вышеуказанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из: рака головного мозга (глиома), глиобластомы, лейкемии, лимфомы, синдрома Баньяна-Зонана, болезни Каудена, болезни Лермитт-Дуклоса, рака молочной железы,
воспалительного ракового заболевания молочной железы, опухоли Вилма, саркомы Эвинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака почек, рака легких, рака печени, меланомы, почечного рака, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной остеобластомы и рака щитовидной железы.
26. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1-22 для получения лекарственного средства в целях применения при лечении нарушения, опосредованного белком EZH2.
RU2015127822A 2012-12-13 2013-12-12 Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste RU2015127822A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261736645P 2012-12-13 2012-12-13
US61/736,645 2012-12-13
US201361777443P 2013-03-12 2013-03-12
US61/777,443 2013-03-12
PCT/US2013/074558 WO2014107277A1 (en) 2012-12-13 2013-12-12 Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015127822A true RU2015127822A (ru) 2017-01-16

Family

ID=51062419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015127822A RU2015127822A (ru) 2012-12-13 2013-12-12 Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9382234B2 (ru)
EP (1) EP2931707A4 (ru)
JP (1) JP2016503009A (ru)
KR (1) KR20150095779A (ru)
CN (1) CN104968646B (ru)
AU (1) AU2013371541B2 (ru)
BR (1) BR112015014090A2 (ru)
CA (1) CA2894657A1 (ru)
RU (1) RU2015127822A (ru)
WO (1) WO2014107277A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2935214B1 (en) * 2012-12-21 2019-02-20 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
US9701666B2 (en) * 2012-12-21 2017-07-11 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
RU2016104044A (ru) 2013-07-10 2017-08-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Nо.2) Лимитед Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2
AR102767A1 (es) 2014-12-05 2017-03-22 Lilly Co Eli Inhibidores de ezh2
EP3236962A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 University of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
UY36758A (es) * 2015-06-30 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
CA3018270A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ezh2 inhibitors and uses thereof
EP3441388A1 (en) 2016-11-11 2019-02-13 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 4,5,6-tri-substituted indazoles derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
PL3746446T3 (pl) 2018-01-31 2022-08-29 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitory PRC2
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP2021531340A (ja) 2018-07-09 2021-11-18 フォンダシヨン、アジール、デ、アブグルスFondation Asile Des Aveugles 眼障害を治療するためのｐｒｃ２サブユニットの阻害
CN109801676B (zh) * 2019-02-26 2021-01-01 北京深度制耀科技有限公司 一种用于评价化合物对基因通路活化作用的方法及装置
PE20230253A1 (es) * 2019-07-24 2023-02-07 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibicion de ezh2 en tratamientos combinados para el tratamiento del cancer
CN110950834A (zh) * 2019-11-26 2020-04-03 济南大学 新型eed-ezh2相互作用小分子抑制剂的确定和评价

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038396A (en) * 1975-02-24 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
KR101052816B1 (ko) * 2002-04-17 2011-07-29 스미스 클라인 비참 코포레이션 화합물, 조성물 및 방법
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
CN101023057A (zh) * 2004-05-06 2007-08-22 赛特凯恩蒂克公司 某些化学品、组合物及方法
MX2012012966A (es) * 2010-05-07 2013-01-22 Glaxosmithkline Llc Indoles.
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
EP2836216B1 (en) 2012-04-13 2022-06-08 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
AU2013331380B2 (en) 2012-10-15 2018-03-22 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
EP3022184B1 (en) 2013-07-19 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20150307480A1 (en) 2015-10-29
EP2931707A4 (en) 2016-07-20
US9382234B2 (en) 2016-07-05
BR112015014090A2 (pt) 2017-07-11
AU2013371541A1 (en) 2015-07-02
CN104968646A (zh) 2015-10-07
WO2014107277A1 (en) 2014-07-10
AU2013371541B2 (en) 2016-10-13
CN104968646B (zh) 2017-09-05
KR20150095779A (ko) 2015-08-21
CA2894657A1 (en) 2014-07-10
EP2931707A1 (en) 2015-10-21
JP2016503009A (ja) 2016-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015127822A (ru) Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
JP2016503009A5 (ru)
JP2016517878A5 (ru)
RU2017116598A (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
JP2014521653A5 (ru)
RU2017116197A (ru) 2-амино-3,5-дифтор-3,6-диметил-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидропиридины как ингибиторы васе1 для лечения болезни альцгеймера
JP2017530999A5 (ru)
RU2016104044A (ru) Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2
RU2012116877A (ru) Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
RU2017122364A (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
RU2017116196A (ru) 2-амино-6-(дифторметил)-5,5-дифтор-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидропиридины как ингибиторы васе1
JP2013503167A5 (ru)
RU2017120217A (ru) 2-амино-5,5-дифтор-6-(фторметил)-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидпропиридины в качестве ингибиторов bace1
RU2015133171A (ru) Бензиламиновые производные
RU2007100136A (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2014511869A5 (ru)
JP2014506907A5 (ru)
JP2015524472A5 (ru)
RU2017101829A (ru) Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения
JP2014507455A5 (ru)
RU2008135690A (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
RU2018104868A (ru) 2-амино-3-фтор-3-(фторметил)-6-метил-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1
WO2014171464A1 (ja) Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途
RU2017117566A (ru) Активатор kcnq2-5 каналов
JP2016540811A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180313