PT968206E - Derivados n-heterocíclicos como inibidores de nos - Google Patents

Derivados n-heterocíclicos como inibidores de nos Download PDF

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PT968206E
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Michael M Morrissey
Damian O Arnaiz
David D Davey
Gary B Phillips
James J Devlin
Roland Ellwood Dolle Iii
Vidyadhar Madhav Paradkar
John Parkinson
Bin Ye
Zuchun Zhao
Shawn David Erickson
Kirk Mcmillan
Michael H J Ohlmeyer
Gonghua Pan
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS N-HETEROCÍCLICOS COMO INBIBIDORES DE NOS"
Esta aplicação é uma continuação de parte da aplicação Ser. N° 08/808,975, registada em 19 de Fevereiro, 1997, a qual é aqui incorporada por número inteiro através de referência.
Campo da invenção A invenção refere-se a uma série de compostos iV-heterocíclicos e derivados úteis como inibidores da sintase do óxido nítrico (NOS) e a métodos de terapia para várias doenças que utilizam aqueles compostos.
Antecedentes da Invenção O monóxido de nitrogénio (NO) tem sido implicado num número de diversos processos fisiológicos, incluindo o relaxamento do músculo liso, inibição de plaquetas, transmissão nervosa, regulação imune e erecção do pénis. O óxido nítrico é produzido de modo virtual sob várias condições por todas as células de mamífero nucleadas. Um número de patologias são causadas por deficiências na produção de óxido nítrico incluindo enfarte, diabetes dependente de insulina, hipotensão induzida por choque séptico, artrite reumatóide e esclerose múltipla. O óxido nítrico é sintetizado em tecidos biológicos por uma enzima designada sintase do óxido nítrico (NOS) a qual usa NADPH e oxigénio molecular para oxidar a L-arginina a citrulina e óxido nítrico. A sintase do óxido nítrico (NOS) existe em pelo menos três formas, que se incluem em duas categorias primárias: constitutiva e induzida. Foram identificadas duas isoformas 2 constitutivas, as quais são dependentes de cálcio e calmodulina, e uma isoforma induzida. As formas constitutivas são (1) uma isoforma neuronal, NOS-1 ou nNOs, a qual é encontrada em cérebro e músculos esqueléticos e (2) uma isoforma endotelial, NOS-3 ou eNOS, a qual é expressa no endotélio de vasos sanguíneos, no epitélio da árvore brônquica e no cérebro. Estas isoformas constitutivas não são o alvo dos inibidores da NOS da presente invenção. A isoforma induzida (N0S2 ou iNOS) é expressa de modo virtual em todas as células de mamifero nucleadas após exposição a citocinas inflamatórias ou lipossacárido. A sua presença em macrófagos e células epiteliais do pulmão é notável de modo particular. A isoforma induzida não é estimulada por cálcio nem bloqueada por antagonistas da calmodulina. Esta contém vários co-factores de estreita ligação, incluindo FMN, FAD e tetrahidrobiopterina. 0 óxido nitrico gerado através da forma induzida de NOS tem sido implicado na patogénese de doenças inflamatórias. Em animais experimentais, a hipotensão induzida por lipopolissacárido ou factor de necrose tumoral α pode ser revertida por inibidores de NOS. As condições que levam à hipotensão induzida por citocina incluem choque séptico, hemodiálise e terapia com interleucina em doentes com cancro. É esperado que um inibidor de iNOS seria eficaz no tratamento da hipotensão induzida por citocina. Adicionalmente, estudos recentes têm sugerido um papel para o NO na patogénese da inflamação, e os inibidores da NOS teriam portanto efeitos benéficos na doença inflamatória do intestino, isquémia cerebral e artrite. Os inibidores da NOS podem também ser úteis no tratamento do sindroma de 3 dificuldade respiratória do adulto (ARDS) e miocardite, e podem ser úteis como adjuvantes para a imunosupressão a curto prazo na terapia de transplantes. A diversidade e ubiquidade da função do NO na fisiologia torna a terapêutica especifica envolvendo os fenómenos relacionados com o NO uma importante consideração. Uma vez que a produção de NO endógena é o resultado das acções de isoenzimas relacionadas mas distintas, a inibição das isoenzimas NOS permite uma terapia mais selectiva com menos efeitos secundários. A Patente Europeia No. 0 257 859 lida com derivados da pirimidina que têm actividade contra úlceras pépticas, e os seus métodos de preparação.
Del Corona et al., Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 729-733, lida com a síntese e estudos in vitro da actividade de antiagregante plaquetário de pirimidinas de 2 (4)-imidazol-l-il-4(2)-cicloalquilamino.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III):
0); 4
(^^{C(R14)R2\~A 4
em que: A é -R1, -OR1, -C (0) N (R1) R2, -P (0) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -SfOJtR1, -S02NHC (0) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -CH=N0R1; cada X, Y e Z são independentemente N ou C(R19);
cada U é N ou C(R5), sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19; V é N (R4) , S, 0 ou C (R4) H; cada W é N ou CH; Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)-, -0-, -C (=N -R1)-, -S(0)t, e -N (R6) -; m é zero ou um número número inteiro de 1 a 4: n é zero ou um número número inteiro de 1 a 3; q é zero ou um; 5 r é zero ou um; sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q, e r não podem ser todos zero; quando A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -NfR^JCíONfR^R16, -S (0) tR2 (onde t é zero), ou -NHSO2R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(R16)C (0)N(R1)R16, -S(0)tR2 (quando t é zero) ou -NHSO2R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; -©- é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo opcionalmente substituído; 6 R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, -[alquilo Ci-C8] -C (0) N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8]-N(R1)R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-CsJ-R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substitutuos seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolil) ; ou quando Q é -N (R6) -Ou uma ligação directa a R3, R3 pode ser adicionalmente um aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilosulfonilo, monoalquiloamino-carbonilo, di- alquiloaminocarbonilo e -C (=NR18)-NH2; ou -Q-R3 juntamente representa -C(0)0H, -C (0) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R1) R2 ou
R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -0R1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -0R16, -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -N(R16)C(0)0R16, -N(R16)C(0)R16, -[alquilo C0-C8] -C (0) OR16, -[alquilo C0-C8]-C (H) [C (O) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8] -C (0) N (R1) R16; 7 7 R° e e scolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -[alquilo Ci C8] R8, [alquilo C2 C8]-R10, -[alquilo Ci-Csl-R11, acilo, -C(0)R8, -C(0)- [alquilo Ci-C8]-R8f alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilosulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilosulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquiloaminocarbonilo, dialquilo- aminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquiloaminosul- fonilo, dialquiloaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N- heterociclilo substituído >1\d2 opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C (O)-R23-N (R1) Rz, -C (O) - R23-N (R1) C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) 0R\· cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo, (substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituído opcionalmente com alquilo, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t-R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo) alquilo, carboxi, alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R12, R13, R14, R15, R17 e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, NO2, ou toluenosulfonilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R22 ou -S02R22; ou R21 juntamente com R1 e 0 nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; ou R21 j untamente com R16 e 0 nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (IV): 9
(IV); em que: AA é um aminoácido; X, Y e Z são independentemente N ou C(R19); U é N ou C(R5) , sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19; W é N ou CH; R1 e R2 são independentemente escolhidos do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-C8]-R9, -[alquenilo C2~C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi), -[Ci-C8]-Rn (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterocicliclo substituido opcionalmente; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -0R16. -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -NÍR^JCÍOJNÍR^R16, -N (R16) C (0) OR16, -N (R16) C (0) R16, -[alquilo C0-C9 ] -C (0) OR16, -[alquilo C0-C8]-C (H) [C (0) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8] -C (0) N (R1) R16; cada R9 escolhido independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituido opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), 10 carbociclilo (substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituído opcionalmente com alquilo, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t-R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetil) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo) alquilo, carboxi, alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; r19 é hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxi), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R22 ou -SO2R22; O 21 ou R j untamente com R1 e 0 nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N- heterociclilo substituído opcionalmente; q 21 ou R j untamente com R16 e 0 nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N- heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e t é zero, um ou dois; 11 como um único isómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (Va), fórmula (Vb) ou fórmula (Vc):
(ÇtRbHU .<«R,2)HV-<CÍR,!!)HV-C—β”Λ-Α
R 17 (Va);
(C(R14)R20)n
A 12 em que B é um carbociclilo ou heterociclilo fundido com 5 ou 6 membros substituído opcionalmente; e onde: Aé -R1, -0R1, -C (0) N (R1) R2, -P (0) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (0) R2, -N(R16)C (0)0R2, -N (R1) R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -SÍOkR1, -S02NHC (O)R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -CH=N0R1 ; cada X e Y são independentemente N ou C(R19); V é N (R4) , S, 0 ou C (R4)H; cada W é N ou CH; Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)-, -0-, -C (=N -R1)-, -S(0)t/ e -N(Rb)-: m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3; q é zero ou um; r é zero ou um, sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q , e r não podem ser todos zero; quando A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -SÍOJtR1 (onde t é zero), ou -NHSO2R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -NÍR^CÍOWR^R16, -StOKR1 (quando t é zero) ou -NHSO2R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente;
13 é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, [alquilo Ci-Cg] -C (0) N (R1) R2, -[alquilo Ci~ Cel-NÍR^R2, -[alquilo Ci-CgJ-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-C8]-Rn, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo) ; ou quando Q é -N (R6) ou uma ligação directa a R3, R3 pode adicionalmente ser aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo e -C (=NR16)-NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C (0) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R3)R2 ou
14 R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -0R1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci-CsJ-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-CgJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (0)-[alquilo Ci-C8]-R8, alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilamino-sulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilamino- carbonilo, N-heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C(0)-R23-N(R1)R2, -C (0) -R23-N (R1) C (0) - R23-N (R4)R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, —S (0)t_R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, 15 monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, N02, ou toluenosulfonilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R22 ou -SCçR22; n21 ou R juntamente com R1 e 0 átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; T-) 2 1 ou R juntamente com R16 e 0 átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (Via), fórmula (VIb) ou fórmula (VIc): 16 α-R3 I ,. CÇ{R1s)H}m ,13
{C(R12)H}a--ÍC(Ri ^HV- C ™ [C(RW)R"\~ A
R 17 (Via)
(Vtb);
em que B é um carbociclilo ou heterociclilo fundido de 5-0u 6- membros substituído opcionalmente; e em que: Aé -R1, -0R1, -C (0) N (R1) R2, -P (0) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -SlOtR1, -S02NHC (0) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -CH=N0R1; cada X e Y são independentemente N ou C(R19); V é N (R4) , S, 0 ou C (R4) H; cada W é N ou CH; 17 Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)- , -0-, -C(=N - R1)- r -S(0)t, e -N (R6) - : m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3; q é zero ou um; r é zero ou um, sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q , e r não podem ser todos zero; quando A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N(R16)C(0)0R2, -N (R1) R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -S(0)tR1 (onde t é zero), ou -NHSO2R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(R16)C (0)N(R1)R16, -S(0)tR1 (quando t é zero) ou -NHSO2R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; -Θ- é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8] -R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente 18 por hidroxi), -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, -[alquilo Ci-C8]-C (0) N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8 ] -N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-Csl-R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo) ; ou quando Q é -N (R6) ou uma ligação directa a R3, RJ pode adicionalmente ser aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquil- aminocarbonilo e -C (=NR16)-NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C (0) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R2)R2 ou
O R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -0R1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2- C8 ] -R10, -[alquilo Ci-CsJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (0)- 19 [alquilo Ci-Csl-Fw alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquila-minosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilamino-carbonilo, N- heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C (O) -R23-N (R1) R2, -C (0) -R23-N (R1) C (0) - R23-N (R4)R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t_R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; 20 cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, NO2, ou toluenosulfonilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R ou -SO2R ; ou R21 juntamente com R1 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; ou R21 juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (Vila), fórmula (Vllb) ou fórmula (VIIc):
Q-RJ
R 1? (Vila); 21
A (VHb);
em que: Aé -R1, -OR1, -C (O) N (R1) R2, -P (O) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (O) R2, -N (R16) C (O) OR2, -N(R2)R21, -N (R16) C (O) N (R1) R16, -S(0)tR \ -S02NHC (O) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -CH=NOR1; cada X, Y e Z são independentemente N ou C(R19);
cada U é N ou C(R5), sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19; V é N (R4) , S, O ou C (R4) H; cada W é N ou CH; Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)-0-, -C(=N -R1)- , -S(0) t, e -N (R6) — : m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3 ; q é zero ou um; r é zero ou um, sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q , e r não podem ser todos zero; quando A é - OR1, -N (R1) C (0) R2 r -N (R16) C (0) OR2, -N (R1; ) R21, 22 -N(R16)C(0)N(R1)R16, -StOKR1 (onde t é zero), ou -NHSO2R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -SÍOJtR1 (quando t é zero) ou -NHSO2R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente;
é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo C0-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, [alquilo Ci-C8]_C(0)N(R1) R t -[alquilo Ci~ C8]-N(R1)R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R , 23 -[alquilo Ci-CsJ-R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo); ou quando Q é -N (R6)-Ou uma ligação directa a R3, R3 pode adicionalmente ser aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo e -C (=NR16) -NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C (0) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R1) R2 ou R1
-kj I V>
O R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -0R1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -0R , -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -N(R16)C(0)0R16, -N(R16)C(0)R16, -[alquilo C0-C8 ] -C (0) OR16, -[alquilo C0-C8]-C (H) [C (0) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8] -C (0) N (R1) R16/ R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci-C8]_R8, -[alquilo C2~ C8 ] -R10, -[alquilo Ci-CgJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (0) - [alquilo Ci-C8]-R8, alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo 24 substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquila-minosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilamino-carbonilo, IV-heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C (O) -R23-N (R1) R2, -C (O) -R23-N (R1) C (O) - R23-N (Rx)R2, -C (O) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t-R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, N02, ou toluenosulfonilo; 25 cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo 99 99 substituído opcionalmente, -C(0)R ou -SO2R ; ou R21 juntamente com R1 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; ou R21 juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a um composto de fórmula (VIII):
CJ
em que dois de X, Y e Z são nitrogénio e o terceiro é CH.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (IXa) , fórmula (IXb) ou fórmula (IXc) : 26ϋ.
Ζ'
(CÍR^R20)*
em que :
é um suporte sólido; L é um resíduo de ligação; cada X, Y e Z são independentemente N ou C(R19);
cada U é N ou C(R5), sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19; V é N (R4) , S, 0 ou C (R4) H; cada W é N ou CH; 27 Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)-, -0-, -C (=N -R1)-, -S (0) t, e -N(R6)-: m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3/ q é zero ou um; r é zero ou um, sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q , e r não podem ser todos zero; quando A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -StOkR1 (onde t é zero), ou -NHS02R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -S (0)t^1 (quando t é zero) ou -NHSO2R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um N-heterociclilo substituído opcionalmente;
é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R2 é escolhido independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-CsJ-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente 28 por hidroxi) , -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente/ R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, -[alquilo Ci-C8] -C (O) N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8] -N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo C1-C9] -R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo) ; ou quando Q é -N (R6)-Ou uma ligação directa a R3, R3 pode adicionalmente ser aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo e -C (=NR16)-NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C (O) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R3)R2 ou
R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -0R1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -0R16, -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -NfR^lCÍOlNfR1)^6, -N (R16) C (0) OR16, -N(R16)C (0)R16, -[alquilo C0-C8] -C (0) OR16, -[alquilo C0-C8] -C (H) [C (0) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8 ] -C (0) N (R1) R16; 29 r6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci-CsJ-R8, -[alquilo C2-C8] -R10, -[alquilo Ci-CgJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (0) -[alquilo Ci-Cg]-R8, alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilamino-sulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilamino- carbonilo, iv-heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C(0)-R23-N(R1)R2, -C (0) -R23-N (R1) C (0) - R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t~R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; 30 cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, N02, ou toluenosulfonilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R22 ou -S02R22; ou R21 juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) como descrito acima e um transportador aceitável farmaceuticamente.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a um processo para sintetizar compostos de fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III) : 31 Q-R" (9(1¾15)¾
,(C{R12}H}a“-(C(R13}HL-C—{C(R14}R2ô)n— A 17 V'
R (O; Q~(C(R14)R2Va
(C{Rt2)H)q™(CCR13)H)r“+ 0 4-“(C(R14)R2\— Â V'
W); em que: 32 Aé -R1, -OR1, -C (O) N (R1) R2, -P (O) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (O) R2, -N (R16) C (O) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (O) N (R1) R16, -SfOJtR1, -SO2NHC (O) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -CH=NOR1; cada X, Y e Z são independentemente N ou C(R19);
cada U é N ou C(R5), sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19; V é N (R4) , S, ou O; cada W é N ou CH; Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)-, -0-, -C (=N -R1)-, -S (0) , e -N (R6) — : m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3; q é zero ou um; r é zero ou um, sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q , e r não podem ser todos zero; quando A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N(R2)R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -S(0)tR1 (onde t é zero), ou o o -NHSO2R , n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -NfR^CÍONfR^R16, -SÍOKR1 (quando t é zero) o o ou -NHSO2R , m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; 33 -0" é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente/ cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-Cg]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[CR-Csl-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente/ ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, [alquilo Ci-C8] -C (0) N (R1) R2, -[alquilo C2-C8]-N(R1)R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo CR-Csl-R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo); ou quando Q é -N (R6) ou uma ligação directa a R3, R3 pode adicionalmente ser aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo e -C (=NR18) -NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C (0) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R3)R2 ou 34
R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -0R1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -0R16, -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -N (R16) C (0) OR16, -N (R16) C (0) R16, -[alquilo C0-C8] -C (0) OR16, -[alquilo C0-C8] “C (H) [C (O) OR16] 2/ e -[alquilo Co-Cs] -C (0) N (R1) R16; R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci-CsJ-R8, -[alquilo C2-C8]-R10/ -[alquilo Ci-Csl-R11^ acilo, -C(0)R8, -C(0)-[alquilo Ci-C8]-R8, alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N- heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C (0)-R23-N (R1) R2, -C (0)-R23-N (R1) C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; 35 cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t-R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, NO2, ou toluenosulfonilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R ou -SO2R ; ou R21 juntamente com R1 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; 36 ou R21 juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; compreendendo os passos sequenciais de: (a) reacção de um equivalente de um composto de fórmula (XI):
onde W é N ou CH; com cerca de um equivalente de um composto substituído por cloro de fórmula (XII):
onde X, Y e Z são independentemente N ou C(R19); U é N ou C (R5) , sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19, e sendo que X, Y e Z não podem todos ser C(R19) quando U é C(R5); R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído 37 opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -0R16, -S(0)t-R16, -N (R16) R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -N (R16) C (0) OR16, -N (R16) C (0) R16, -[alquilo C0-C8]-C (0) OR16, -[alquilo C0-C8] -C (H) [C (0) OR16] 2, e -[alquilo Co-Cs] -C (0) N (R1)R16; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R22 ou -S02R22 ; ou R21 juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo substituído opcionalmente; e cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; para produzir um composto de fórmula (XIII):
38 (b) reagindo o referido composto de fórmula (XIII) com um composto de fórmula (XlVa), fórmula (XlVb), ou fórmula (XIVc): Q-R3 íCfR12iHV.-íCíR13u-n_—r.—rrvR14^R20\,—δ
- · - ·ν« - - » /’ »ι χ^χ- - r - /1· *
V I H (XlVa); Q}—(C(R14)R20)n—A H (XlVb);
V (C(R12)H)q—(C(R13)H),
D -4—(C(R14)R20)n—A
H (XIVc); em que: Aé -R1, -0R1, -C (0) N (R1) R2, -P (0) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -S(0)tR \ -S02NHC (0) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -CH=N0R1; V é N (R4) , S ou 0; 39 Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)-, -0-, -C (=N -R1)-, -S(0)t, e -N(R6)-: m é zero ou um número inteiro de 1 a 4; n é zero ou um número inteiro de 1 a 3; q é zero ou um; r é zero ou um, sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q , e r não podem ser todos zero; quando A é -0R1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -S(0)tRl (onde t é zero), ou -NHS02R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(R1S)C (0)N(R1)R16, -S(0)tR1 (quando t é zero) ou -NHS02R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um ou dois;
é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente;
é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo Co-Cs]-R9, -[alquenilo C2-Cs]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente 40 por hidroxi) , -[Ci-C8]-R1:L (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, [alquilo Ci-C8]-C (O) N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8 ] -N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-Csl-R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo); R3, R3 ou quando Q é -N (R6) - ou uma ligação directa pode adicionalmente alcoxilocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, ser aminocarbonilo, alquilsulfonilo, dialquilaminocarbonilo e -C (=NR18) -NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C(0)N(R1)R , -C (=NH) -N (R1) R2 ou
R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; sendo que quando A é -R1 ou -OR1, R4 não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; 41 R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci-Cs]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-Csl-R11, acilo, -C(0)R8, -C(0)- [alquilo Ci-C8] -R8# alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquil-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilamino-carbonilo, N-heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH) -N (CN) R1, -C (0)-R23-N (RX)R2, -C (0) -R23-N (R1) C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, -S(0)t-R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; 42 cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, NO2, ou toluenosulfonilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente, -C(0)R22 ou -SO2R22; ou R21 juntamente com R1 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; ou R21 juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e R23 é um resíduo de aminoácido; para produzir um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III).
Num outro aspecto, a invenção é dirigida para sintetizar um composto de fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III) : 43 Q-R3 (Ç<R1s)HVn
í14)R2ô)n—A (*);
O-(C(R14)R20)n—A
0 J—(C{Ri4)R20}n—A (MD; em que: A é -C (0)N (Rla) R2; cada X, Y e Z são independentemente N ou C(R19); 44 cada U é N ou C(R5), sendo que U é N apenas quando X é N e Z e Y são CR19; V é N (R4) , S, 0 ou C (R4) H; cada W é N ou CH; Q é escolhido do grupo que consiste em uma ligação directa, -C(0)- , -0-, -C(=N -R1)- r -S (0) t, e -N (R6) -; m é zero ou um número inteiro de 1 a 4: n é zero ou um número inteiro de 1 a 3; q é zero ou um; r é zero ou um; sendo que quando Q e V são heteroátomos, m, q, e r não podem ser todos zero; quando A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(Ru)C(0)N(R1)R16, -Ξ(Ο)^1 (onde t é zero), ou -NHS02R22, n, q, e r não podem ser todos zero; e quando Q é um heteroátomo e A é -OR1, -N (R1) C (0) R2, -N (Rlb) C (0) OR2, -N (R1) R21, -N(R16)C (0)N(R1)R16, -S(0)tR1 (quando t é zero) ou -NHSO2R22, m e n não podem ser ambos zero; t é zero, um dois;
é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; -Θ-é um carbociclilo substituído opcionalmente ou um N-heterociclilo substituído opcionalmente;
Rla é hidrogénio; 45 cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20 substituído opcionalmente, cicloalquilo substituído opcionalmente, -[alquilo C0-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[Ci-C8]-Rn (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo substituído opcionalmente; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um iV-heterociclilo substituído opcionalmente; R3 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, haloalquilo, [alquilo Ci~C8] -C (0) N (R1) R2, -[alquilo Ci-C8]-N(R1)R2, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-CsJ-R11, e heterociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo, alcoxilo e imidazolilo) ; ou quando Q é -N (R ) ou uma ligação directa a R , R pode adicionalmente ser aminocarbonilo, alcoxilocarbonilo, alquilsulfonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo e -C (=NR16)-NH2; ou -Q-R3 juntamente representam -C(0)0H, -C (0) N (R1) R2, -C (=NH) -N (R3)R2 ou
R4 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo e cicloalquilo; 46 sendo que quando Ά é —R1 ou OR , R não pode ser hidrogénio, e quando V é CH, R4 pode adicionalmente ser hidroxi; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente, -OR , -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -NtR^lCtOlNfR^R16, -N (R16) C (0) OR16, -N (R16) C (0) R16, -[alquilo Co-C8] -C (0) OR16, -[alquilo Co~ C8]-C (H) [C (0) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8] -C (0) N (R1) R16; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo cicloalquilo, -[alquilo Ci~C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-CsJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (0)-[alquilo Ci-C8]-R8, alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo substituído opcionalmente, -C (=NH)-N (CN) R1, -C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0)-R23-N (R1) C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxilo), carbociclilo (substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxilo), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxilo); 47 cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxilo, ariloxi substituído opcionalmente, aralcoxilo substituído opcionalmente, —S(0)t-R22 substituído opcionalmente, acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxilo)alquilo, carboxim alcoxilocarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo substituído opcionalmente ou cicloalquilo; R18 é hidrogénio, N02, ou toluenosulfonilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxi), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente, aralquilo 9 9 9 9 substituído opcionalmente, -C(0)R ou -S02R ; D 21 ou R juntamente com R1 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; D 21 ou R juntamente com R16 e o átomo de nitrogénio ao qual estes estão ligados é um N-heterociclilo substituído opcionalmente; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo substituído opcionalmente ou aralquilo substituído opcionalmente; e r23 é um resíduo de aminoácido; 48 compreendendo a clivagem de modo fotolítico do composto de fórmula (IXa), fórmula (IXb) ou fórmula (IXc): 48
em que:
U, V, W X, Y, e Z são como acima definido; 49 D2 D3 D12 π13 t-s 14 π 15 017 ^ π20 ^ ^ K , R f R , R , R , R , R , 0R SâO ΟΟΓΠΟ 3.0ÍIT13. definido;
é um suporte sólido; e L é um residuo de ligação de fórmula (IX)
(X) em que a valência não satisfeita no lado direito da fórmula representa o ponto de ligação ao substrato sólido e a valência não satisfeita no lado esquerdo da fórmula representa o ponto de ligação ao ligando; para formar o composto de fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III) como acima definido.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida para um método de tratamento de uma condição resultante de uma anomalia na produção de óxido nitrico o qual compreende a administração num mamífero que apresenta uma condição resultante de uma anomalia na produção de óxido nítrico de uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (Va) , fórmula (Vb), fórmula (Vc), fórmula (Via), fórmula (VIb), 50 fórmula (VIc), fórmula (Vila), fórmula (Vllb) ou fórmula (VIIc) como acima definido.
Descrição detalhada da invenção
Definições
Como utilizado nesta especificação e reivindicações anexadas, a não ser que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado: "Alquilo" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que consiste apenas átomos de carbono e hidrogénio, que não contém insaturação, que tem de um a oito átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula através de uma ligação simples, e.g. metilo, etilo, n-Propilo, 1-metiletilo (iso-Propilo), n-butilo, n-Pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), e as semelhantes. Os radicais alquilo contendo mais de oito átomos de carbono são indicados aqui pela notação "[alquilo Cx-Cy] em que x e y indicam o número de carbonos presentes. Os radicais alquilo podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados de modo independente do grupo que consiste em halo, hidroxi, alcoxilo, carboxi, ciano, carbonilo, alcoxilocarbonilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, alquiltio, amidino, arilo, heterociclilo, ariloxi, aralcoxilo, acilamino, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, e dialquilaminocarbonilo. "Alquenilo" refere-se a um radical monovalente ou divalente de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas de carbono e hidrogénio, que contém pelo menos uma ligação 51 dupla e que tem de um a oito átomos de carbono, e.g., etenilo, prop-l-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo, e os semelhantes. "Alquinilo" refere-se a um radical monovalente ou divalente de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas de carbono e hidrogénio, que contém pelo menos uma ligação tripla e que tem de um a oito átomos de carbono, e.g., etinilo, prop-l-inilo, but-l-inilo, pent-l-inilo, pent-3-inilo, e os semelhantes. "Alcoxilo" refere-se a um radical da fórmula - 0Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metoxi, propoxi, e os semelhantes. "Alcoxilocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)0Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, e os semelhantes. "Alcoxilocarbonilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -Ra-C(0)0Ra em que cada Ra é independentemente um radical alquilo como acima definifo, e.g., 2-(metoxicarbonilo) etilo, 3-(etoxicarbonilo) propilo, 4-(n-propoxicarbonilo) butilo, e os semelhantes. "Alquilsulfonilamino" refere-se a um radical da fórmula -N (H) S (0) 2-Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, e os semelhantes. 52 "Alquilsulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S(0)2-Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, e os semelhantes. "Alquiltio" refere-se a um radical da fórmula -S-Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metiltio, etiltio, n-propiltio, e os semelhantes. "Amidino" refere-se a um radical da fórmula -C(NH)-NH2. "Amino" refere-se a um radical da fórmula -NH2. "Aminocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C (0)NH2. "Aminosulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S(0)2NH2. "Arilo" refere-se a um radical fenilo ou naftilo. 0 radical arilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxilo, fenoxi, fenilalcoxilo, haloalquilo haloalcoxilo, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxiloalquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxiloalquilo, amidino, ureido, alcoxilocarboniamino, amino, monoaquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, mono- fenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxilo-carbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquil- 53 aminocarbonilalquilo, e dialquilaminocarbonilalquilo, como acima definido. "Aralquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRb em que Ra é um radical alquilo como acimo definido e Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., benzilo, e os semelhantes. 0 radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Ariloxilo" refere-se a um radical da fórmula -0Rb em que Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., fenoxi e naftoxi, e os semelhantes. 0 radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima definido. "Ariloxicarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)0Rb em que Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., fenoxicarbonilo. "Aralcoxilo" refere-se a um radical da fórmula -OR em que Rc é um radical aralquilo como acima definido, e.g., benziloxi, e os semelhantes. 0 radical aralquilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Aralcoxilocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)0Rc em que Rc é um radical aralquilo como acima definido, e.g., benziloxicarbonilo, e os semelhantes. 0 radical aralquilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Arilaminocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)N(Rb)H em que Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., fenilaminocarbonilo, e os semelhantes. 0 54 radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Arilaminosulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S (0) 2N (Rb) H em que Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., fenilaminosulfonilo, e os semelhantes. 0 radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Arilsulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S (0)2-¾ em que Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., fenilsulfonilo, e os semelhantes. 0 radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Arilsulfonilaminocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C (0) N (H) S (0) 2Rb em que Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., fenilsulfonilaminocarbonilo, e os semelhantes. 0 radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Acilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)Ra e -C(0)Rb em que Ra é um radical alquilo como acima definido e Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., acetilo, propionilo, benzoilo, e os semelhantes. "Acilamino" refere-se a um radical da fórmula -N(H)-C(0)-Ra e -N (H) -C (0) -Rb em que Ra é um radical alquilo como acima definido e Rb é um radical arilo como acima definido, e.g., acetilamino, benzoilamino e os semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical divalente de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas de carbono e hidrogénio, que não contém insaturação e que tem de um a oito átomos de carbono, e.g., metileno, etileno, propileno, 55 n-butileno, e os semelhantes. 0 radical alquileno pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo, hidroxi, -N(R16)R21 ou -C (0) N (R1) R16 em que R1, R16 e R21 são como definido acima no Sumário da Invenção. "Aminoácido" refere-se a um radical divalente da fórmula -N (R1) -R23-C (0) - em que R1 é como acima descrito no Sumário da Invenção para R1 e R23 é um resíduo de aminoácido. "Resíduo de aminoácido" refere-se a uma cadeia alquileno entre o átomo de nitrogénio e o grupo carboxi, o qual é substituído por diversas "cadeias laterais" dos aminoácidos conhecido. Por exemplo, resíduos de aminoácidos de aminoácidos-α incluindo o carbono α (ao qual o grupo carboxilo e o átomo de azoto estão ligados) e a cadeia lateral. Por exemplo, o resíduo de aminoácido de alanina é -C(CH3)-; o resíduo de aminoácido de serina é -C(CH20H)-, e assim por diante. 0 termo aminoácido pretende assim incluir aminoácidos - a, aminoácidos - β, aminoácidos - γ, e assim por diante, e todos os seus isómeros ópticos. Exemplos destes aminoácidos incluem alanina, asparagina, Ν-β-tritil-asparagina, ácido aspártico, ácido-β-t-butil éster aspártico, arginina, IV5-Mtr-arginina, cisteína, S-tritilcisteína, ácido-γ-t-butil éster glutâmico, glutamina, Ν-γ-tritil-glutamina, glicina, histidina, Nim-tritil-histidina, isoleucina, leucina, lisina, Ns-Boc-lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, 0-t-butil-serina, treonina, triptofano, Nin-Boc-triptofano, tirosina, valina, sarcosina, L-alanina, cloro-L-alanina, ácido 2-aminoisobutírico, ácido isobutírico 2-(metilamino), ácido D,L-3-aminoisobutírico, ácido (R)-(-)-2-aminoisobutírico, ácido (S)-(+)-2-aminoisobutírico, D-leucina, L-leucina, D- 56 norvalina, L-norvalina, ácido L-2-amino-4-pentenóico, D-isoleucina, L-isoleucina, D-norleucina, ácido 2,3-diaminopropiónico, L-norleucina, ácido D,L-2-aminocaprílico, β-alanina, ácido D, L-3-aminobutirico, ácido 4- aminobutírico, ácido 4-(metilamino)butirico, ácido 5- aminovalérico, ácido 5-aminocapróico, ácido 7-aminoheptanóico, ácido 8-aminocaprílico, ácido 11-aminodecanóico, ácido 12-aminododecanóico, carboximetoxilamina, D-serina, D-homoserina, L-homoserina, D-alotreonina, L-alotreonina, D-treonina, L-treonina, ácido D,L-4-amino-3-hidroxibutírico, D-,L-3-hidroxinorvalina, (3S,4S)- (-)-estatina, 5-hidroxi-D,L-lisina, ácido 1-amino- 1- ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-l-ciclopentano-carboxílico, ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico, ácido 5-amino-l,3-ciclohexadieno-l-carboxílico, ácido 2-amino-2-norbomanocarboxílico, ácido (S)-(-)-2-azetidinocarboxílico, cis-4-hidroxi-D-prolina, cis-4-hidroxi-L-prolina, trans-4-hidroxi-L-prolina, 3,4-dehidro-D,L-prolina, 3,4-dehidro-L-prolina, ácido D-pipecolínico, ácido L-pipecolinico, ácido nipecótico, ácido isonipecótico, mimosina, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido D,L-2,4-diaminobutirico, ácido (S)-(+)-diaminobutirico, D-ornitina, L-omitina, 2- metilomitina, Ν-ε-metil-L-lisina, ácido N-metil-D-aspártico, ácido D,L-2-metilglutâmico, ácido D,L-2-aminoadípico, ácido D-2-aminoadípico, ácido L-2-aminoadípico, ácido (+/-)-3-aminoadipico, D-cisteina, D-penicilamina, L-penicilamina, D,L-homocisteina, S-metil-L-cisteína, L-metionina, D-etionina, L-etionina, S-carboximetil-L-cisteina, (S)- ( + )-2-fenilglicina, (R)-(-)-2-fenilglicina, N-fenilglicina, N-(4-hidroxifenil)glicina, D-fenilalanina, tienilalanina, ácido (S)-(-)indolina-2-carboxílico, α-metil,D,L-fenilalanina, p-metil-D,L- 57 fenilalanina, D-homofenilalanina, L-homofenilalanina, D,L-2-fluorofenilglicina, D,L-2-fluorofenilalanina, D,L-3-fluorofenilalanina, D,L-4- fluorofenilalanina, D,L-4-clorofenilalanina, L-4-clorofenilalanina, 4-bromo-D,L-fenilalanina, 4-iodo-D-fenilalanina, 3,3',5-tri-iodo-L-tironina, (+)-3,3',5-tri-iodo-L-tironina-, D-tironina, L-tironina, D,L-m-tirosina, D-4-hidroxifenilglicina,D-tirosina, L-tirosina, O-metil-L-tirosina, 3-fluoro-D,L-tirosina, 3-iodo-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, 3,5-di-iodo-L-tirosina, D,L-dopa, L-dopa, 2,4,5-trihidroxifenil-D,L-alanina, 3-amino-L-tirosina, 4-amino-D-fenilalanina, 4-amino-L-fenilalanina, 4-amino-D,L-fenilalanina, 4-nitro-L-fenilalanina, 4-nitro-D,L-fenilalanina, 3,5-dinitro-L-tirosina, D,L-a-metiltirosina, L-a-metiltirosina, (-)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metil-L-alanina, D,L-treo-3-fenilserina, ácido trans-4-(aminometil)ciclohexano carboxilico, ácido 4-(aminometil)benzóico, ácido D,L-3-aminobutírico, ácido 3-aminociclohexano carboxilico, ácido cis-2-amino-l-ciclohexano carboxilico, ácido γ-amino- β- (p-clorofenil) butirico (Badofen), ácido D,L-3-aminofenilpropiónico, ácido 3-amino-3- (4-clorofenil)propiónico, ácido 3-amino-3-(2-nitrofenil) propiónico, e ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutirico. "Carbociclilo" refere-se a um radical em anel de 3 a 15 membros estável gue consiste apenas de átomos de carbono e hidrogénio. Para objectivos desta invenção, o radical carbociclilo pode ser um sistema em anel monociclico, biciclico ou triciclico, e pode incluir sistemas em anel fundidos ou ligados por ponte, e o sistema em anel pode ser parcialmente ou completamente saturado ou aromático, e o átomo de carbono no sistema em anel pode ser oxidado opcionalmente. Exemplos de tais radicais carbociclilos 58 incluem, mas não estão limitados a, radicais cicloalquilo (como aqui definido), norbomano, norbomeno, adamantilo, biciclo[2.2.2]octano, fenilo, naftalenilo, indanilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, e os semelhantes. O anel carbociclilo pode ser substituído por R6 como descrito acima no Sumário da Invenção, ou por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxilo, fenoxi, fenilalcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxiloalquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxiloalquilo, amidino, ureido, alcoxilocarboniamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxilocarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, e dialquilaminocarbonilalquilo, como aqui definido. "Cicloalquilo" refere-se a um radical monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros estável o qual é saturado, e o qual consiste apenas de átomos de carbono e hidrogénio, e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilo, ciclohexilo, decalinilo e os semelhantes. A menos que indicado o contrário de modo específico na especificação, o termo "cicloalquilo" pretende incluir radicais cicloalquilo os quais são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados de modo independente do grupo que consiste em alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxi e alcoxilocarbonilo. 59 "Carboxi" refere-se ao radical da fórmula -C(0)0H. "Carboxialquilo" refere-se a um radical da fórmula -Ra-C(0)0H em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., carboximetilo, 2-carboxietinilo, 3-carboxipropilo, e os semelhantes. "Di(alcoxilo)alquilo refere-se a um radical da fórmula -Ra(-0Ra)2 em que Ra é independentemente um radical alquilo como acima definido e em que os grupos -0Ra podem estar ligados a qualquer carbono no grupo Ra, e.g., 3,3-dimetoxipropilo, 2,3-dimetoxipropilo, e os semelhantes. "Dialquilamino" refere-se a um radical da fórmula -N(Ra)Ra em que cada Ra é independentemente um radical alquilo como acima definido, e.g., dimetilamino, dietilamino, (metil)(etil)amino, e os semelhantes. "Dialquilaminocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)N(Ra)Ra em que cada Ra é independentemente um radical alquilo como acima defindo, e.g., dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, e os semelhantes. "Dialquilaminosulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S(0) 2N (Ra)Ra em que cada Ra é independentemente um radical alquilo como acima defindo, e.g., dimetilaminosulfonilo, metiletilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, dipropilaminosulfonilo, etilpropilaminosulfonilo, e os semelhantes. 60 "Halo" refere-se a bromo, cloro, iodo ou fluoro. "Haloalquilo" refere-se a um radical alquilo, como acima definido, que é substituído por um ou mais radicais halo, como acima definido, e.g., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo, e os semelhantes. "Haloalcoxilo" refere-se a um radical de fórmula -ORd em que Rd é um radical haloalquilo como acima definido, e.g., trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, l-bromometil-2-bromoetoxi, e os semelhantes. "Heterociclilo" refere-se a um radical em anel estável de 3 a 15 membros que consistem de átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em nitrogénio, oxigénio e enxofre. Para objectivos desta invenção, o radical heterociclilo pode ser um sistema em anel monocíclico, biciclíco ou tricíclico, o qual pode incluir sistemas em anel fundidos ou ligados por ponte; e os átomos de nitrogénio, carbono ou enxofre no radical heterociclilo podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogénio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou totalmente saturado ou aromático. O radical heterociclilo pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono o que resulta na criação de um composto estável. Exemplos de tais radicais heterociclilo incluem, mas não estão limitados a, azepinilo, azetidinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, 61 benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, cinolinilo, decahidroisoquinolilo, dioxolanilo, furilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, perhidroazepinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolilo, tienilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, e sulfonato de tiomorfolinilo. 0 radical heterociclico pode ser substituído opcionalmente por R6 como definido acima no Sumário da Invenção ou pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxilo, fenoxi, fenilalcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, formilo, nitro, ciano, amidino, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxiloalquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxiloalquilo, amidino, ureído, alcoxilocarboniamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, alquilcarbonilo, carboxialquilo, alcoxilocarbonilalquilo, aminocarbonilo, 62 62 monoalquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, dialuilaminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, e imidazolilo, como aqui definido. "Resíduo de ligação" refere-se a qualquer componente capaz de ser clivado de modo selectivo de modo a libertar o resíduo do composto da invenção do suporte sólido. Ver, e.g., Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Wiley (1991). Os resíduos de ligação específicos e os reagentes de clivagem para os mesmos estão descritos abaixo na Tabela 7. "Monoalquilamino" refere-se a um radical da fórmula -N(H)Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metilamino, etilamino, propilamino, e os semelhantes. "Monoalquilaminocarbonilo" refere-se a um radical da fórmula -C(0)N(H)Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, e os semelhantes. "Monoalquilaminosulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S(0)2N(H)Ra em que Ra é um radical alquilo como acima definido, e.g., metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, e os semelhantes. "iV-heterociclilo" refere-se a um radical heterociclilo como acima definido o qual contém pelo menos um átomo de nitrogénio e o qual está ligado à estrutura principal através do átomo de nitrogénio. O radical IV-heterociclilo pode conter até três heteroátomos adicionais. Exemplos incluem piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 63 morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, perhidroazepinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazinilo, e os semelhantes, e pode ser substituído opcionalmente por radicais heterociclilo como acima descrito. Em adição a ser substituído opcionalmente pelos substituintes listados acima para um radical heterociclilo, o radical N-heterociclilo pode ser também substituído opcionalmente por R6 como acima definido no Sumário da Invenção. "Fenilalquilo" refere-se a um radical alquilo como acima definido substituído por um radical fenilo, e.g., benzilo, e os semelhantes. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento das circunstâncias descrito subsequentemente pode ou pode não ocorrer, e que a descrição inclui instâncias em que o referido evento ou circunstância ocorre e instâncias em quais este não ocorre. Por exemplo, "arilo substituído opcionalmente" significa que o radical arilo pode ou pode não ser substituído e essa descrição inclui ambos os radicais arilo substituídos e os radicais arilo sem substituição. 0 termo "-[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi)" significa que o alquilo contém a substituição opcional. 0 mesmo se passa para o termo "-[alquilo C2-C8J-R11 (substituído opcionalmente por hidroxilo)". 0 termo "-S(0)tR22 substituído opcionalmente" significa que todos os substituintes R contem a substituição opcional. "Fenilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo como acima definido substituído por um radical fenilo. 64 0 termo "sal aceitável farmaceuticamente" refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos aceitáveis farmaceuticamente incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Quando os compostos da presente invenção são básicos, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos aceitáveis farmaceuticamente incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais de adição ácidos apropriados aceitáveis farmaceuticamente para os compostos da presente invenção incluem acético, benzenosulfónico (besilato), benzóico, canforsulfónico, citrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluenosulfónico, e os semelhantes. Quando os compostos contêm uma cadeia lateral acídica, os sais de adição básicos apropriados aceitáveis farmaceuticamente para os compostos da presente invenção incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N'~dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. "Suporte sólido" refere-se ao material no qual a síntese dos compostos da invenção pode ser realizada e também pode aqui ser referido como esferas ou resinas. 0 termo "suporte sólido" pretende incluir esferas, precipitados, discos, fibras, géis, ou partículas tal como as esferas de celulose, esferas de vidro porosas, géis de sílica, esferas de poliestireno ligadas opcionalmente por ligações cruzadas com divinilbenzeno e enxertado opcionalmente com 65 polietileno glicol e funcionalizado opcionalmente com amino, hidroxi, carboxi, ou grupos halo, esferas co-poli enxertadas, esferas de poliacrilamida, esferas de látex, esferas de dimetilacrilamida ligadas opcionalmente por ligações cruzadas com N,N'~bis-acriloil etileno diamina, partículas de vidro revestidas com polímero hidrofóbico, etc., i.e., material contendo uma superfície rígida ou semi-rígida; e suportes solúveis tal como poliestireno de baixo peso molecular não ligado por ligações cruzadas. "Quantidade eficaz terapeuticamente" refere-se àquela quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um humano com necessidade do mesmo, é suficiente para efectuar tratamento, como definido abaixo, para condições que resultam de uma anomalia na produção de óxido nítrico. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade eficaz terapeuticamente" irá variar dependendo do composto, da condição e da sua gravidade, e da idade do humano a ser tratado, mas pode ser determinada de modo rotineiro por um indivíduo de qualificação comum na técnica no que diz respeito ao seu próprio conhecimento e a esta divulgação. "Tratando" ou "tratamento" como aqui usados abrangem o tratamento de uma condição num humano, tal condição resulta de uma anomalia na produção de óxido nítrico, e inclui: (i) prevenir a condição de ocorrer num humano, de um modo particular, quando tal humano está predisposto para a condição mas não foi ainda diagnosticado como tendo a mesma; (ii) inibir a condição, i.e., detendo o seu desenvolvimento; ou 66 (iii) aliviar a condição, i.e., causando a regressão da condição. 0 rendimento de cada uma das reacções aqui descritas é expresso como uma percentagem do rendimento teórico. A maioria dos compostos aqui descritos contém um ou mais centros assimétricos e podem portanto dar origem a enantiómeros, diastereoisómeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R)-Ou (S)-Ou, como (D)-Ou (L)-Para aminoácidos. A presente invenção deve incluir todos os possiveis isómeros bem como, as suas formas racémicas e opticamente puras. Os isómeros (R) - e (S)-, ou (D) - e (L)-Opticamente activos podem ser preparados usando sintões quirais ou reagentes quirais, ou determinados utilizando técnicas convencionais. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefinicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado o contrário, pretende-se que os compostos incluam ambos os isómeros geométricos E e Z. Igualmente, pretende-se que todas as formas tautoméricas sejam também incluídas. A nomenclatura aqui usada é uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C. em que compostos da invenção são aqui denominados como derivados de amida. Por exemplo, o seguinte composto da invenção: 67
é aqui denomidado como 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]-N- [(4-metoxifenil)metil]penta-nodiamida. A menos que indicado o contrário, os nomes dos compostos pretendem incluir qualquer estereoisómero simples, enantiómero, composto racémico ou as suas misturas.
Utilidade dos Compostos da Invenção: 0 óxido nítrico gerado pelas formas induzidas da sintase do óxido nítrico (i-NOS) tem sido implicado na patogénese de numerosas doenças inflamatórias e auto-imunes e também em doenças que geralmente não são tidas em conta como inflamatórias, mas no entanto pode envolver citocinas que regulam localmente de modo positivo as i-NOS. Os compostos da invenção sozinhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, são deste modo úteis no tratamento de mamíferos, de modo preferido humanos, que têm uma condição que resulta de uma anomalia na produção de óxido nítrico. Tais condições incluem, mas não estão limitados a, as seguintes:
Esclerose múltipla (Parkinson, J.F. et al., J. MoL Med. (1997), Vol. 75, pp. 174-186); enfarte ou isquémia cerebral (ladecola, C. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 68 9157-9164); doença de Alzheimer (Smith, M.A. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp.2653-2657; Wallace, M.N. et al., Exp. Neurol. (1997), Vol. 144, pp. 266-272) ; demêndia HIV (Adamson D.C. et al., Science (1996), Vol. 274, pp. 1917-1921); doença de Parkinson (Hunot, S. et al.,
Neuroscience (1996), Vol. 72, pp. 355-363); meningite (Koedel, U. et al., Ann. Neurol. (1995), Vol. 37, pp. 313-323); cardiomiopatia dilatada e falha congestiva no coração (Satoh M et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), Vol. 29, pp. 716-724); aterosclerose (Wilcox, J.N. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, pp. 2479-2488); restenose ou estenose do enxerto, choque séptico e hipotensão (Petros, A. et al., Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, pp. 34-39); choque hemorrágico (Thiemermann, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (1993), Vol. 90, pp. 267-271); asma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol. 27, pp. 389-393; Flak, T.A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, pp. S202-S206); síndroma de dificuldade respiratória do adulto, fumo ou dano pulmonar mediado por partículas (Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, pp. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, pp. 44-49); pneumonias mediada por agentes patogénicos (Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1533-1540); trauma de várias etiologias (Thomae, K.R. et al., Surgery (1996), Vol. 119, pp. 61-66); artrite reumatóide e osteoartrite (Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheumatol. (1997), Vol. 36, pp. 651-655); glomerulonefrite (Weinberg, J.B. et al., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, pp. 651-660); lupus eritematoso sistémico (Belmont, H.M. et al., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, pp. 1810-1816); doença inflamatória do intestino tal como a colite ulcerosa e doença de Crohn (Godkin, A.J. et al., Eur. J. Clin. Invest (1996), Vol. 26, pp. 867-872; Singer, 69 I.I. et al., Gastroenterology (1996), Vol. 111, pp. 871-885) ; diabetes melitus dependente de insulina (McDaniel, M.L., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol. 211, pp. 24-32); neuropatia diabética ou nefropatia (Sugimoto, K. and Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp. 105-112; Amore, A. et al., Kidney Int. (1997), Vol. 51, pp. 27-35) ; rejeição de transplante de orgão aguda ou crónica (Worrall, N.K. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, pp. 1095-1101); vasculopatias de transplante (Russell, M.E. et al., (1995), Vol. 92, pp. 457-464); doença enxerto - versus - hospedeiro (Kichian, K. et al., J Immunol. (1996), Vol. 157, pp. 2851-2856); psoriase e outras doenças inflamatórias de pele (Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, pp. 2007-2012); e cancro (Thomsen, L. L. et al., Câncer Res. (1997), Vol. 57, pp. 3300-3304).
Os compostos da corrente invenção podem também ser úteis para o controlo das funções reprodutoras masculinas e femininas quando usados sozinhos ou combinados com outras drogas usadas de modo comum para estas indicações. Exemplos, sem limitação implicada, incluem: inibição da fertilização, receptividade endometrial e implantação (sozinho ou em combinação com um antagonista da progesterona); contracepção pós-coital (sozinho ou em combinação com um antiprogestina e em combinação adicional com uma prostaglandina); controlo e gestão da gravidez e parto; tratamento de incompetência cervical (sozinho ou em combinação com outras drogas, incluindo agonistas/antagonistas da LHRH, antiprogestinas ou progestinas quer através de aplicação sequencial ou através de administração concomitante). Ver, por exemplo, as seguintes referências: Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Vol. 4, No. 1 (Suplemento), página 70 104a, que discute a inibição da fertilização, receptividade endometrial e implantação, ou contracepção pós-coital, sozinho ou em combinação com um antagonista da progesterona; Chwalisz, K. et al. , Prenat Neonat. Med. (1996) , Vol. 1, pp. 292-329, que discute a indução de aborto, em combinação com uma antiprogestina e em combinação adicional com uma prostaglandina, e o controlo e manuseio da gravidez e do parto; e Chwalisz, K. et al., Hum. Reprod. (1997), vol. 12, pp. 101-109, que discute o tratamento da incompetência cervical, sozinho ou em combinação com progesterona ou uma progestina.
Aqueles especialistas na técnica também irão reconhecer que os compostos da presente invenção incluem imidazóis substituídos na posição 1. Esta classe de compostos tem sido previamente descrita como baseados em mecanismo, inibidores ligados ao grupo heme da familia de enzimas do citocromo P450 (Maurice, M. et ai., FASEB J. (1992), Vol. 6, pp. 752-8) em adição à sintese de óxido nitrico (Chabin, R.NM. et ai., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 9567-9575). Os compostos da presente invenção podem assim ser úteis como inibidores dos membros da familia do citocromo P450 seleccionados de interesse terapêutico incluindo, mas não limitados a, enzimas P450 envolvidas na biossintese de esteróides e retinóides (Masamura et al., Breast Câncer Res. Treat. (1995), Vol. 33, pp. 19-26; Swart, P. et al., J. Clln. Endocrinol. Metab., Vol. 77, pp. 98-102; Docks, P. et al., Br. J. Dermatol. (1995), Vol. 133, pp. 426-32) e biossintese de colesterol (Burton, P.M. et al., Biochem. Pharmacol. (1995), Vol. 50, pp. 529-544; e Swinney, D.C. et al., Biochemistry (1994), Vol. 33, pp. 4702-4713). Compostos baseados em imidazol podem também ter actividade anti-fungica (Aoyama, Y. et ai., Biochem. Pharmacol. 71 (1992), Vol. 44, pp. 1701-1705). A actividade inibitória P450 dos compostos da presente invenção pode ser determinada utilizando sistemas de ensaio apropriados específicos para as isoformas P450 de interesse. Tais ensaios estão inluídos nas referências citadas abaixo. Um exemplo adicional da isoforma citocromo P450 de mamífero que pode ser inibida pelos compostos da presente invenção é a citocromo P450 3A4 que pode ser ensaiada de um modo similar ao método descrito em Yamazaki et al., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, pp. 2167-2170.
Teste dos Compostos da Invenção
As sintases do óxido nítrico são enzimas complexas que catalisam a conversão de L-arginina a óxido nítrico (NO) e citrulina. A catálise processa-se através de duas sucessivas oxidações do grupo guanidina da L-arginina.
Foi utilizado um ensaio da sintase do óxido nítrico baseado em células utilizando a medida do produto de oxidação do óxido nítrico, nitrito, no meio condicionado de células em cultura para a avaliação dos compostos da invenção. As linhas celulares monocíticas de murino RAW264 e J774 estão bem documentadas como sendo capazes de produzir > nitrito a 10 μΜ em resposta a imunoestimulação:
Indução de iNOS em Monócitos de Rato RAW264.7
As células de macrófago RAW264.7 de murino foram obtidas da American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) e foram mantinas em RPMI 1640 contendo soro bovino fetal (FBS) a 10%, 5000 unidades/mL de penicilina e estreptomicina, e glutamina a 2 mM (meio de manutenção). A actividade NOS foi medida através de um ensaio fluorescente 72 do produto de oxidação do óxido nitrico, nitrito, (Diamani et al., Talanta (1986), Vol. 33, pp. 649-652). A indução de iNOS (sintase do óxido nitrico induzidas) é estimulada pelo tratamento de células com lipopolissacárido e interferão-γ. 0 método do ensaio está descrito abaixo.
As células são colhidas, diluídas para 500,000 células/ml com meio de manutenção, e cultivadas em placas de 96 poços a 100 μΐ/poço. As placas são incubadas durante a noite a 37°C, sob uma atmosfera com CO2 a 5%. O meio é posteriormente substituído com 90 μΐ de meio BME contendo FBS a 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 μΐ de estreptomicina, glutamina a 2 mM, 100 unidades/mL de interferão-γ e 2 pg/mL de lipopolissacárido. É adicionada N-guanidino-metil-L-arginina a quatro poços (controlo negativo) a uma concentração final de 200 μΜ utilizando 10 μΐ de solução stock a 2 mM em Hepes a 100 mM, pH 7,3 + DMSO a 0,1% e quatro poços receberam apenas o tampão Hepes a 100 mM / DMSO a 1% (controlo positivo) Os compostos para avaliação são dissolvidos a 10 vezes a concentração final desejada em Hepes/DMSO e 10 pL destas soluções são transferidos para a placa de 96 poços. As placas são incubadas durante 17 h a 37°C, sob uma atmosfera de C02 a 5%. O nitrito acumulado no meio de cultura é determinado como se segue: adicionar 15 pL de 2,3-diaminonaftaleno (10 pg/mL em HC1 a 0,75 M) a cada poço e incubar durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionar 15 μΐ de NaOH a IN e medir a emissão de fluorescência a 405 nm, utilizando um comprimento de onda de excitação de 365 nm. A actividade enzimática em poços experimentais é normalizada para o controlo percentual utilizando os valores do controlo positivo e negativo. O sinal para a razão de ruído é > 10 para o ensaio. 73
Os compostos da invenção, quando testados neste ensaio, demonstraram a capacidade de inibir a produção de óxido nítrico.
Podem ser utilizados diversos ensaios in vivo para determinar a eficácia dos compostos da invenção em tratar uma condição resultante de uma anomalia na produção do óxido nítrico, tal como a artrite. O seguinte é uma descrição de um destes ensaios utilizando ratazanas:
Efeitos dos Compostos da Invenção na Artrite induzida por Adjuvantes em Ratazanas
Foram injectados ratos machos de Lewis na intraderme (no quarto proximal da cauda) com 0,1 ml de Mycobacterium butyricum em Adjuvante de Freund Incompleto (10 mg/mL). Quer o veículo (solução salina acidificada, 1 mL/kg) ou o composto da invenção (3, 10 ou 30 mg/kg) foram administrados de modo subcutâneo (b.i.d.), começando no dia a seguir à imunização com adjuvantes, e continuando até ao fim da experiência (N = 10 ratos por grupo de tratamento). As classificações clínicas (ver abaixo) foram medidas em todos os membros 3 vezes por semana durante o estudo. Os ratos foram eutanizados 34 - 35 duas após a imunização. Na altura da eutanásia, foi realizada uma avaliação radiológica (ver abaixo) das patas traseiras, foi colhida uma amostra de sangue para química analítica de sangue e níveis de drogas (grupo de alta dose; 6 ou 12 horas após a dose final), foi obtida uma secção do fígado para medida da toxicidade potencial, e foram preservadas os membros posteriores para determinação histológica. 74
Classificação clinica - cada membro foi calibrado de acordo com a seguinte escala: 0 não existência de sinais de inflamação 1 vermelhidão moderada, primeira indicação de inchaço, articulação flexivel 2 vermelhidão moderada, inchaço moderado, articulação flexivel 3 vermelhidão, inchaço significante e distorção da pata, inicio da fusão da articulação 4 vermelhidão, inchaço global e distorção da pata, articulação completamente fundida
Classificação radiológica - cada membro posterior foi calibrado numa escala de 0 - 3 para cada um dos seguintes parâmetros: inchaço dos tecidos moles perda de cartilagem erosão ossificação heterotrópica
Os compostos da invenção, quando testados neste ensaio, demonstraram a capacidade de tratar a artrite presente nas ratazanas.
Aqueles especialistas na técnica irão também reconhecer que existem numerosos ensaios para a actividade de isoformas NOS (iNOS, nNOS e eNOS) que podem ser utilizados para avaliar a actividade biológica dos compostos da corrente invenção. Estes incluem ensaios para as isoformas NOS nativas em tecidos estudados ex vivo (Mitchell et al.r Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, pp. 289-291; Szabo et al.,
Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, pp. 786-792; Joly et 75 al., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, pp. 491-497) bem como culturas de células e linhas celulares primárias (Forstermann et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, pp. 161-165/ Radmoski et ai., Cardlovasc. Res. (1993), Vol. 27, pp. 1380-1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) , Vol. 268, pp. 552-557). Aqueles especialistas na técnica irão também reconhecer que as enzimas NOS recombinantes podem ser expressas em células heterólogas quer através de transfecção transiente (Karlsen et ai., Diabetes, (1995), Vol. 44, pp. 753-758), transfecção estável (McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995) , Vol. 270, pp. 17641-17644) ou através da utilização de transfecção com vírus líticos (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al.,
Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63) utilizandos cDNAs de NOS. A expressão heteróloga pode ser conseguida em células de mamifero (McMillan et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145), células de insecto (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63), levedura (Sari et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 7204-7213) ou bactéria (Roman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (1995), Vol. 92, pp. 8428-8432; Martasek et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Vol. 219, pp. 359-365). Qualquer destes sistemas de expressão heteróloga pode ser utilizado para estabelecer sistemas de ensaio iNOS, nNOS e eNOS para avaliar a actividade biológica dos compostos da presente invenção.
Administração dos Compostos da Invenção 76
Pode ser utilizada qualquer via de administração apropriada para fornecer um doente com uma dosagem eficaz de compostos da invenção. Por exemplo, podem ser utilizadas formas de administração oral, rectal, parenteral (subcutâneo, intramuscular, intravenosa), transdermal e semelhantes. Formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, cápsulas, pensos, e as semelhantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem os compostos da invenção como ingredientes activos, e podem também conter um transportador aceitável farmaceuticamente, e de modo opcional, outros ingredientes terapêuticos. São apropriados transportadores tal como amidos, açucares, e celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, e os semelhantes no caso de preparações orais sólidas (tal como pós, cápsulas, e comprimidos), e são preferidas as preparações orais sólidas sobre as preparações orais liquidas. São bem conhecidos na técnica métodos para a sua preparação.
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma de dosagem oral unitária, no caso em que são utilizados os transportadores sólidos farmacêuticos. Em adição as formas de dosagem comuns expostas acima, os compostos da presente invenção podem também ser administrados através de meios controlados ou de libertação continua e componentes de entrega.
As composições farmacêuticas da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentados como unidades distintas tal como cápsulas, comprimidos 77 revestidos com cápsula, ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade pré - determinada do ingrediente activo, como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num liquido aquosa, um liquido não - aquoso, uma emulsão óleo-em-água, ou uma emulsão liquida água-em-óleo. Estas composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem o passo de associar o ingrediente activo com o transportador o qual constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas através da mistura de modo uniforme e de modo completo do ingrediente activo com transportadores liquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos, e posteriormente, se necessário, moldando o produto para a apresentação desej ada.
Formas de realização preferidas:
Nos diversos aspectos da invenção, são preferidas determinadas formas de realização. Um grupo preferido de compostos de fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III) são aqueles compostos de fórmula (I) tendo a fórmula (Ia), fórmula (Ib) ou fórmula (Ic): 78 Q-R3 (ÇíR15^ (C(R12)H)„”(C(R13)HV-C-(CfR^R20}-—Δ
R 17 (la); Q-R3 I « (C(R12)H)q-(C(R13)H),-Ç-(C(R,4)R20)„—A V í o17 R'
N
m; ou \ / Q-R3 (Ç(R1s)H)m
(C(R12)H)q-{0(R13)H)r~C--(C{R14}R2\“A 17 (te). 79
Um subgrupo preferido deste grupo de compostos são aqueles compostos em que A é -0R1, -C (0) N (R1) R2, _ (R ) C (0) N (R1) R16, -NR^ÍOR2 ou -N (R1) R21; V é N (R4) ; e W é CH.
Uma classe preferida de compostos deste subgrupo são aqueles compostos em que A é -C (0) N (R1) R2; q, r e n são zero; R1 é hidrogénio; R2 é lower alquilo ou -[Ci-Cs]-R9; R4 é hidrogénio ou alquilo inferior; e R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxilo.
Uma subclasse preferida de compostos desta classe de compostos são aqueles compostos em que R9 é fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxano-6-il, 1,3-benzodioxol-5-il, clorofenilo, carboxifenilo, dimetoxifenilo, 2-tienilo ou morfolinilo.
Um outro subgrupo preferido de compostos deste grupo de compostos são aqueles compostos em que A é -C(0)N(R )R ; m é zero; Q é uma ligação directa a R3; e R3 é hidrogénio.
Um composto preferido deste subgrupo é N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidina-4-il](metil)amino]acetamida.
Um outro grupo preferido de compostos de fórmula (I), fórmula (II) e fórmula (III) são aqueles compostos de fórmuka (II) tendo a fórmula (lia), fórmula (Ilb) ou fórmula (IIc): 80
(3—(C(R14)R20)n— A
9 Q—(C(r14)r20)„-a
Q- I (C(R14)R20)n A ||*N (llc). N
w morfolinilo,
Um subgrupo preferido de compostos deste grupo de compostos são agueles compostos em gue o N-heterociclilo é seleccionado a partir do grupo gue consiste em piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 81 tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, e perhidroazepinilo.
Uma classe preferida de compostos deste subgrupo de compostos são aqueles compostos em que o N-heterociclilo é piperazinilo substituído por R6, i.e., o composto de fórmula (Ild), fórmula (lie) ou fórmula (11f) :
82
Uma subclasse preferida de compostos desta classe de compostos são aqueles compostos em que A é -OR , -C (O) N (R1) R2, -N (R16) C (O) N (R1) R16, -NR1C(0)R2 ou -N(R1)R21/ W é CH; e R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -[alquilo Ci-Cs]-^8/ -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-Csl-R11, acilo, -C(0)R8, -C (O) - [alquilo Ci-Cs]-R8, alcoxilocarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxilocarbonilo substituído opcionalmente, alquilsulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxilocarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosul-fonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo substituído opcionalmente, -C(=NH)-N(CN)R1, -C (0)-R23-N(Rx)R2, -C (0)-R23-N(R1)C (0)-R23-N(R1)R2, e -C (0)-N (R1) -R23-C (0) OR1.
Desta subclasse de compostos, os compostos preferidos são aqueles compostos em que A é -C (0) N (R1) R2/ R1 é hidrogénio; 83 R2 é alquilo inferior, -[alquilo Ci-Cs^R9/· ou - [ Ci — C8 ] -R10; R6 é hidrogénio, acetilo, t-butoxicarbonilo, 4-metoxifenilaminocarbonilo, 4-metoxifenil-metilo, metoxicarbonilo, metilo ou benzilo; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxilo; e n é 0 ou 1. Deste grupo de compostos preferidos, os compostos mais preferidos são aqueles compostos em que R2 é -CH2-R9 ou - [Ci-Cs] -R10; R9 é arilo ou arilo substituído; e R10 é metiltio. Deste grupo de compostos mais preferidos, os compostos ainda mais preferidos são aqueles compostos em que R2 é -CH2-R9; R6 é hidrogénio, acetilo ou t-butoxicarbonilo; e R9 é fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxano-6-il, 1,3-benzodioxol-5-il, metiltiofenilo, clorofenilo, carboxifenilo, dimetoxifenilo, ou 2-tienilo. Deste grupo de compostos ainda mais preferidos, os compostos são preferidos são aqueles compostos em que R5 é cloro, R6 é acetilo e R9 é p-tolil, ou aqueles compostos em que R5 é cloro, R6 é hidrogénio e R9 é p-tolilo, ou aqueles compostos em que R5 é cloro, R6 é hidrogénio e R9 é 1,4-benzodioxano-6-il ou 1,3-benzodioxol-5-il, ou aqueles compostos em que R5 é cloro, R6 é t-butoxicarbonilo e R9 é 1,4-benzodioxano- 6-il ou 1,3-benzodioxol-5-il.
Os compostos preferidos deste subgrupo de compostos podem ser seleccionados da lista seguinte: N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilpirimidina-4-il]-1-(2-metil-l-oxopropil)piperazina-2-acetamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il) me til] -1- [2 - (lfí-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-cetamida; 84 Ν-[(1,4-benzodioxano-6-il)metil]-1-[2-(lH-triazol-1-il)pirimidina-4-il]-4- [(dimetiletoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metoxipirimidina-4-il]-1-(metoxicarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-(acetil)-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-cloro-2-(lfí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2- (lfí-imidazol-1-il) pirimidina-4-il ] -N- [ (4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina- 2- acetamida; e 1-[2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(piridina-3-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida.
Outra classe de compostos preferida deste subgrupo de compostos são aqueles compostos em que o iV-heterociclilo é piperidinilo, i.e., o composto de fórmula (Ilg) , fórmula (Ilh) ou fórmula (11i) :
85
'η
A ÍHh);
Uma classe preferida de compostos desta classe de compostos são aqueles compostos em que A é -0R1, -C (0)N(R1)R2, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -NR^ÍOJR2 ou -N(R1)R21; e W é CH.
Os compostos preferidos desta subclasse de compostos são aqueles compostos em que A é -C (0) N (R1) R2; R1 é hidrogénio; R2 é alquilo inferior ou -[alquilo Ci-CsJ-R9; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxilo; e n é zero ou um. Os compostos mais preferidos destes compostos são aqueles compostos em que R2 é alquilo inferior ou -CH2-R9 e R9 é 4-metoxifenilo, 1,4-benzodioxano-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo ou 3,4-dimetoxifenilo. 86
Os compostos preferidos deste subgrupo de compostos podem ser seleccionados da lista seguinte: N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamina; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenil)metil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(iH-imidazo)-1-il)-6-metiletilpirimidina-4-il]-N-[2-(morfolina-4-il)etil]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (líf-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina-4-il] -N- (1-metilhexil)piperidina-2-acetamida; N- [ (4-clorofenil)metil]-1-[2,6-bis(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida; e N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metoxipirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida.
Outra classe preferida de compostos deste subgrupo de compostos são aqueles compostos em que o N-heterociclilo é pirrolidinilo, i.e., o composto de fórmula (11j) , fórmula (Ilk) ou fórmula (Ilm):
87 R"
N
N
{C(R14)R2ô)n“A m: ou
Uma classe preferida de compostos desta classe de compostos são aqueles compostos em que A é -0R1, -C (0)N(R1)R2, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -NR^fOJR2 ou -N(R1)R21; e W é CH.
Os compostos preferidos desta subclasse de compostos são aqueles compostos em que A é -C (0) N (R1) R2; R1 é hidrogénio; R2 é alquilo inferior ou -[alquilo Ci-CsJ-R9; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxilo; e n é zero ou um. Os compostos mais preferidos destes compostos são aqueles compostos que têm configuração em R a C-2 no anel pirrolidinilo.
Os compostos preferidos deste subgrupo de compostos podem ser seleccionados da lista seguinte: Ν- [ (1,3-benzodioxol-5-il) etil] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il) etil] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il) -6-etilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; N- [ (3,4-dimetoxifenil) me til] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il]pirrolidina-2-acetamida; N- [ (4-metoxifenil) etil] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; e N- [ (1,3-benzodioxol-5-il) me til] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il) -6-etilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-acetamida.
Compostos preferidos adicionais do grupo de compostos como acima definido podem ser seleccionados da lista seguinte: 4 - [2 - (lfí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etil]morfolina-2-carboxamida; 4- [2- (lfí-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina-4-il] -N- [ (4-metoxifenil)etil]-tiomorfolina-2-acetamida; IV— [ (1,3-dioxolano-5-il) metil] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [ (3, 4-dimetoxifenil) etil] -1- [2- (lfí-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina)— 4 — i1]azetidina-2-carboxamida; e 4 - [2 - (lfí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -N- [ (1,4-benzodioxano-6-il)etil]morfolina-2-carboxamida.
Outro grupo preferido de compostos de fórmula(I), fórmula (II) e fórmula (III) são aqueles compostos de fórmula (III) que têm a fórmula (Illa), fórmula (Illb) ou fórmula (IIIc): 89
Η V'
R*
νΛαf N w-
Um subgrupo preferido de compostos deste grupo de compostos são aqueles compostos em que
D 90 é fenilo substituído opcionalmente ou naftilo substituído opcionalmente.
Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) são aqueles compostos em que cada X, Y ou Z é C (R19) , e cada U é C (R5) .
Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) são aqueles compostos em que cada X, Y ou Z é N, e cada U é C(R5) .
Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) são aqueles compostos em que cada X é N, cada Z ou Y é C(R19), e cada U é N.
Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) são aqueles compostos em que em cada fórmula, um de X, Y e Z é N e os outros são C(R19), e U é C (R5) .
Um grupo preferido de compostos de fórmula (IV) são aqueles compostos de fórmula (IVa), fórmula (IVb) ou fórmula (IVc):
AA-N
91
Rí
Um subgrupo preferido de compostos deste grupo de compostos são aqueles compostos em que o referido aminoácido é um a-aminoácido de configuração L no carbono α do ácido.
Um subgrupo preferido de compostos deste grupo de compostos são aqueles compostos em que o referido aminoácido é um a-aminoácido de configuração D no carbono α do ácido.
Outro subgrupo de compostos preferido deste grupo de compostos são aqueles compostos em que R1 é hidrogénio; R2 é alquilo inferior ou -[alquilo Ci-Csl-R9; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxilo.
Outra classe de compostos deste subgrupo de compostos são aqueles compostos em que R9 é fenilo, tolilo, anisilo, 1,4- 92 benzodioxano-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, clorofenilo carboxifenilo, 2-tienilo, dimetoxifenilo ou morfolinilo.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (Va), fórmula (Vb) ou fórmula (Vc) são aqueles compostos em que cada X e cada Y é N; cada W é CH; e B é um heterociclilo fundido substituído opcionalmente.
Um subgrupo de compostos preferido deste grupo de compostos são aqueles compostos que têm a fórmula (Vba):
N
em que A é -0R1, -C (0) N (R1) R2, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -NR^fOR2 ou -N (R1) R21; e
é um N-heterociclilo seleccionado a partir do grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo ou morfolinilo. 93
Um composto preferido deste subgrupo de compostos é N-[ (1,3-benzodioxol-5-il) me til] -1- [2 - (lfí-imidazol-l-il)purina-6-il]piperidina-2-acetamida.
Dos compostos de fórmula (Vila), fórmula (Vllb) ou fórmula (VIIc), um composto preferido é N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[6-cloro-2-(piridina-3-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida.
Dos compostos de fórmula (VIII), os preferidos são 4,6-dicloro-2-(lfí-imidazol-l-il) pirimidina e 2,4-dicloro-6-(1H-imidazol-l-il)pirimidina.
Dos resíduos de ligação usados nesta invenção, o mais preferido é o de ligação de clivagem de modo fotolítico de fórmula (X): no2
o
em que a valência não satisfeita no lado direito da fórmula representa o ponto de ligação ao substrato sólido e a valência não satisfeita no lado esquerdo da fórmula representa o ponto de ligação ao ligando.
Preparação dos Compostos da Invenção 94
Os compostos da invenção podem ser sintetizados através de duas abordagens gerais, uma das guais (fase sólida) pode ser vista como uma variante da outra (fase em solução). A sintese de fase em solução genérica é apresentada no
Esquema de Reacção 1 seguinte o qual, apenas para objectivos de ilustração, ilustra a sintese de um composto de fórmula (I) em que A é -C (0) N (R1) R2. É compreendido que outros compostos da invenção podem ser preparados de modo semelhante. No Esquema de Reacção 1 seguinte, PG é um grupo protectos apropriado; m, n, q, r, Q, U, W, X, Y e Z são como acima descrito no Sumário da Invenção; V é N(R4) . S ou 0 (em que R4 é como descrito no Sumário da Invenção) e R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R17, e R20 são como acima descrito no Sumário da Invenção: 95 αΛ,
Esquema de Reacção 1 Cl r "? . v\ <» j -r j N m (Xíl) Q-R3 .1 4* Z ** 4 ’Ν^Ν-'ν 1 / {XIII) ww CÇíR1S)Hk
V I PG í HN{R1}Ra
OH Q-R3 <C(Ris)H}m ^ {C(R12}H}§- (C{R13)H)pÇ—(CÍR1{XÍVbb)
PG desproteger
R(R1)R2 Q-R3 {Ç{R1s)H)m ^{C{R12)H}çiC{Rt3)H)re— X! {XfVcc)
{R^R® U'V’~s'ir''\ (Xlfl) w^/ t Q-R3 {G(R15}H)m _^{0{Ρ12)Η)9-(0{Ρ13}Η)Γ-0-~(0{Ρ,45Β2\ Ru Z^ ”Xu 1 ® w==/
R1)Ra
Em geral, os compostos de fórmula (I) são preparados através de uma primeira adição de um equivalente de um composto de fórmula (XI) numa porção a uma solução de um 96 equivalente de um composto de fórmula (XII) contendo pelo menos dois substituintes deslocados através de um nucleófilo e 1,1 equivalentes de uma base amina trialquilo (tal como trietilamina) num solvente polar, aprótico tal como o THF ou cloreto de metileno para fornecer o composto de fórmula (XIII) . Após o término da reacção a mistura é purificada através de métodos convencionais.
Os compostos de fórmula (XIVcc) são sintetizados através de métodos bem conhecidos na técnica de sintese de aminoácidos e péptidos do composto apropriado de fórmula (XlVaa), em que PG é um grupo protector padrão para o substituinte V. Os compostos de fórmula (XlVaa) estão disponíveis comercialmente, normalmente na forma protegida, ou são sintetizados de modo imeditao através de procedimentos bem conhecidos na técnica. Os grupos protectores preferidos são Boc (t-butoxicarbonilo) e Fmoc (fluorenilmetoxi-carbonilo), embora possam ser utilizados outros, tal como CBZ (benziloxicarbonilo), e Troe (tricloroetoxicarbonilo), para circunstâncias especificas. As funcionalidades de cadeia lateral podem ser protegidas, como é bem conhecido na técnica de péptido, através de Trt (trifenilmetilo) , tBu (t-butilo), Acm (acetamidometilo) etc. Os compostos protegidos de fórmula (XlVaa) são sujeitos a reacção com a amina apropriada para produzir os compostos de fórmula (XlVbb) e desprotegidos para produzir o composto de fórmula (XIVcc), mais uma vez através de métodos bem conhecidos na técnica de péptido.
Um equivalente do composto de fórmuka (XIVcc) é adicionado a uma solução de um equivalente do composto de fórmula (XIII) e um equivalente de base num solvente polar, aprótico tal como o THF. A reacção é aquecida até uma 97 temperatura à qual a reacção se processa de modo claro até término em menos de 16 horas. Após término da reacção, o composto de fórmula (I) é purificado e caracterizado através de métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (I) contendo a chamada "amida reversa", i.e., onde A é -N(R1)C(0)R2 podem ser fabricados através do ácido apropriado de fórmula (XlVaa) através de rearranjo de Hofmann do ácido para uma amina, seguido de acetilação com um ácido apropriado sob condições descritas acima. Em muitos casos, a diamina desejada pode ser obtida comercialmente.
Os compostos de fórmula (I) em que A é uma ureia podem ser preparados através de reacção de um composto de fórmula (I) onde A é -N(R1)R21 (onde R1 é hidrogénio e R21 é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo) com um isocianato. De modo semelhante, compostos de fórmula (I) nos quais A é um carbamato podem ser preparados através de reacção de um composto de fórmula (I) onde A é -N(R1)R21 onde R1 é hidrogénio e R21 é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo) com um cloroformato de alquilo ou através de rearranjo de Curtius da azida de ácido carboxilico do composto de fórmula (XlVaa) na presença do álcool apropriado.
Uma forma de realização especifica da síntese genérica de um composto da invenção é apresentada abaixo no Esquema de Reacção 2 como aplicado a uma 6-cloro-2-(1-imidazolil)-4-pirimidinamina que incorpora o resíduo de D-p-tienilalanina piperonilamida: 98
Esquema de Reacção 2
Um equivalente de cloroformato de isobutilo é adicionado a uma solução de N-Boc-D-p-tienilalanina e um equivalente de uma base tal como morfolina de IV-metilo em THF. Após dois minutos, é adicionado um equivalente de piperonilamina e a mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente. Após trinta minutos, a mistura de reacção é transferida através 99 uma cama de Celite e todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida para originar IV-Boc-D-p-tienilalanina piperonilamida. A piperonilamida N-Boc-D-p-tienilalanina em metanol é tratado com cloreto de acetilo. Após 45 minutos, são removidos todos os voláteis sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de piperonilamida Ό-β-tienilalanina. É adicionado um equivalente de imidazol numa porção a uma solução de um equivalente de tricloropirimidina e 1,5 equivalentes de trietilamina em THF. Após a reacção estar terminada, a mistura de reacção é vertida em cloreto de amónio aquoso saturado e extraído três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina e secas. A mistura de reacção é filtrada e são removidos todos os voláteis sob pressão reduzida. 0 produto, 2-imidazolil-4,β-dicloropirimidina (o composto da fórmula (VlIIa)) é isolado por cromatografia flash (acetato de etilo em hexano a 20%) como um sólido de cor esbranquiçada. São adicionados dois equivalentes de hidrocloreto de piperonilamida D-p-tienilalanina a uma solução de um equivalente de 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (o composto da fórmula (VlIIa)) e três equivalentes de base de Hunig's (diisopropiletilamina) em THF. Após a reacção estar completa, são removidos todos os voláteis e o produto (o composto da fórmula (VlIIa)) é isolado. É fornecido um exemplo específico da síntese como aplicada ao hidrocloreto de piperonilamida de sarcosina: 100
Foi adicionado cloroformato isobutilico (226 μΐ, 1,73 mmol) a uma solução de sarcosina N-Boc (1,73 mmol) e N-metilmorfolina (192 μΐ, 1,73 mmol) em THF. Após dois minutos, foi adicionada piperonilamina (216 mL, 1,73 mmol), e a mistura foi permitida a aquecer até à temperatura ambiente. Após trinta minutos, a mistura de reacção foi passada através de uma placa de Celite e foram removidos todos os voláteis sob pressão reduzida para originar amida de piperonil de sarcosina N-Boc (531 mg, 95%) como um sólido branco. RMN 1H: (CDCl3)õ 2,41 (s, 3H) , 3,28 (s, 2H) , 4,39 (d, 2H) , 5,95 (s, 2H) , 6,80 (m, 3H) , 7,43 (bs, 1H) , 9,04 (bs, 1H) . A piperonilamida de sarcosina N-Boc (500 mg, 1,54 mmol) em metanol (10 mL) foi tratada com cloreto de acetilo (1 mL) . Após 45 minutos, foram removidos todos os voláteis sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de amida de piperonil de sarcosina (395 mg, quant.) como um sólido de consistência pegajosa.
Foi adicionado imidazol (9,5 g, 140 mmol) numa porção a uma solução de tricloropirimidina (24,7 g, 135 mmol) e trietilamina (30 mL, 216 mmol) em THF (500 mL) . Após 16 horas, a mistura de reacção foi vertida para cloreto de amónio aquoso saturado e extraido três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sob MgSCL. A mistura de reacção foi filtrada e foram removidos todos os voláteis sob pressão reduzida. Foi isolado 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (o composto da fórmula (VlIIa)) por cromatografia flash (acetato de etilo em hexano a 20%) como um sólido de cor esbranquiçada. RMN 1R: (CDCl3)õ 7,13 (s, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) . 101
Foi adicionado hidrocloreto de amida de piperonil de sarcosina (50 mg, 0,19 mmol) a uma solução de 2-imidazolil-4,6-dicloropirimidina (VlIIa) (20 mg, 0,093 mmol) e base de Hunig's (50 μΐ, 0,29 mmol) em THE (1 mL) . Após 16 horas, foram removidos todos os voláteis e o produto foi isolado como um sólido ceróide (29 mg, 78%) . RMN ΧΗ: (CDC13)õ 3,2 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 5,88 (s, 2H) , 6,30 (bs, 1H) , 6,42 (bs, 2H) , 6,65 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H). É fornecido outro exemplo especifico da sintese de um composto de (Xic):
Foi dissolvida Boc-pirrolidina (3,0 g, 17,5 mmol) em éter (35 ml) e tetrametiletilenediamina (TMEDA) (2,03 g, 17,5 mmol), arrefecido até -78°C e foi adicionado s-butillitio (1,3 M, 13,5 mL, 18 mmol). Após agitação durante uma hora, foi adicionado brometo de alil em éter (5 mL). Após aquecimento à temperatura ambiente, a reacção foi refrigerada com água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução de NaH2P04 1M e água, e depois seca sob MgS04. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexanos/acetato de etilo (9:1) para dar olefina (0,50 g, 14%, RMN (CDC13)õ 5, 65 - 5, 85 (m, 1H) , 5,00 - 5,20 (m, 2H) , 3,70 - 3, 90 (m, 1H) , 3,20 - 3,45 (m, 2H) . 2,35 - 2, 60 (Μ, 1H) , 2,00 - 2,20 (m, 1H) , 1,60 - 2,00 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) ) . A olefina (500 mg, 2,37 mmol), 5-bromo-l,3-benzodioxolano (476 mg, 2,37 mmol), trietilamina (478 mg, 4,74 mmol), tri-o-tolilfosfino (96 mg, 0,31 mmol) e Pd(OAc)2 (2 6 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em CH3CN e colocadas em refluxo overnight 102 sob árgon. Foi adicionado 1 equivalente de brometo (476 mg) e de Pd(OAc)2 (52 mg, 0,24 mmol) e o refluxo foi continuado durante 4,5 horas. A reacção foi filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi colocado em éter e lavado sucessivamente com água, NaH2P04 1M, água e solução salina. Após a secagem, o solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia (silica gel. Hexano: acetato de etilo, 4:1) para dar 152 mg (19%) de Boc-protegida[(1,3-benzodiox-5-il)prop- 2-en il] pirrolidina (RMN ΧΗ (CDC13 ) δ 6 i, 90 (s, 1H) , 6,70 - 6, 80 (m, 2H) , 6, 35 (d, 1H), 3, 8 0 - 3, 95 (m, 1H) , 3,25 - 3, 50 (m, 2H) , 2 ,45 - 2,70 (m, 1H) , 2, 20 - - 2,35 (M, 1H) , 1, ,70 - 2,00 (M, 4H), 1, 45 (s, 9H) ) . 0 grupo Boc foi removido sob condições padrão.
Seguem-se outras formas de realização da síntese geral como aplicadas a um composto da invenção:
Foram adicionados 2-fluoro-4-cloropurina (41 mg, 0,24 mmol), N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-2- acetamida (66 mg, 0,24 mmol), e base de Hunig (diisopropiletilamina) (0,042 mL, 0,24 mmol) a álcool butílico (3 ml). Após agitação a 90 °C durante 6 horas, a reacção foi diluída com acetato de etilo. O material orgânico foi lavado com NH4C1 saturado e solução salina, seco (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatograf ia do resíduo (CH2Cl2/MeOH, 10/1) originou 42 mg de fluoropurina. A fluoropurina (18,9 mg, 0,046 mmol) foi dissolvida em DMSO e colocada a reagir com TMS-imidazol (0,10 g, 0,66 mmol) e CsF (61 mg, 0,40 mmol) . Após agitação a 130 °C durante 72 horas, a reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com NH4C1 saturado e solução salina. A camada 103 orgânica foi seca (MgS04) , o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi cromatograf ado (CH2CÍ2/MeOH, 19/1) para originar 12 mg de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)purina-6-il]piperidina-2-acetamida. É fornecido outro exemplo especifico da síntese:
Foram adicionados cloreto cianúrico (158 mg, 0,85 mmol), N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]piperidina-2- acetamida (47 mg, 0,17 mmol), e imidazol (58 mg, 0,85 mmol) a THF (10 mL) . Após agitação durante 12 horas, a reacção foi diluída com acetato de etilo. O material orgânico foi lavado com foi lavado com NH4C1 saturado e solução salina, seco (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia do resíduo (hexanos/acetato de etilo, 4/1) originou 60 mg de diclorotriazina. A diclorotriazina (20 mg, 0,047 mmol) foi dissolvida em THF e colocada a reagir com TMS-imidazol (0,009 mL, 0,06 mmol) e CsF (11 mg, 0,07 mmol) a 0 °C. Após aquecimento à temperatura ambiente e agitação durante 4 horas, a reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com NH4C1 saturado, água e solução salina. A camada orgânica foi seca (MgS04) , o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi cromatografado (acetato de etilo/hexanos/MeOH, 4/4/1) para originar 6,5 mg de N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[3-cloro-5-(lH-imidazol-l-il)triazina-2-il]piperidina-2-acetamida. É fornecido outro exemplo específico da síntese:
Foi adicionado trimetilsilildiazometano a uma solução de ácido indol-5-carboxílico (0,50 g, 3,1 mmol) em MeOH 104 (25 mL) até não se observar evolução de gás. A solução foi concentrada, dissolvida em CH2CI2, e lavada com NaHCCg saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo para originar 0,54 g do éster (RMN 1H (CDCl3)õ 3,95 (s, 3H) , 6,63 (s, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,25 - 8,4 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H)). O éster (100 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e foi adicionado 4-cloro-2-imidazol-l-ilpirimidina (113 mg, 0,63 mmol) . Após aquecimento a 60 °C durante 18 horas, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em CH2C12, e lavado com com NaHCCt saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca (MgS04) , o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado (CH2Cl2/MeOH, 19/1) para originar 68 mg (37%) da pirimidina (RMN 1H (CDCl3)õ 3,95 (s, 3H) , 6,90
(s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,80 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,70 (m, 2H) ) . A pirimidina foi dissolvida em THF/água (1/1) efoi adicionado LiOH (6 mg, 0,21 mmol). Após aquecimento a 60 °C durante 3 horas, o solvente foi removido sob vácuo e acidificado HC1 metanólico. O solvente foi removido sob vácuo , dissolvido em DMF e tratado com HATU (42 mg, 0, 11 mmol), DIEA (37 mg, 0,21 mmol), e piperonilamina (26 mL, 0,21 mmol) . Após agitação durante 18 horas, o solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, e lavado com com NaHC03 saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca (MgS04) , o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatograf ado (CH2Cl2/MeOH, 19/1) para originar 2 mg (4%) de N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]indol-6-carboxamida; (RMN 1R (CDCl3)õ 3,75 (s, 2H) , 5,95 (s, 105 2H) , 1 o 00 90 (m, 2H) , 7,05-7,15 (m, 2H) , 7,25 (m 2H) , 7,75-7, 85 (m, 2H) , 8,00 (s, 2H) , 8,50 1 co Oi o (m 2Η), 8,70-8,80 (m, 1H); MS: (439,2 M+H)+.
Outra forma de realização específica da síntese geral como aplicada a um composto da invenção é N-[(l,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]pirrol-2-carboxamida [MS: (403,2 M+H)+], que foi preparado de uma forma semelhante à descrita acima para N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]indol-6-carboxamida. O seguinte Esquema de Reacção 3 representa graficamente um método de preparação dos compostos da invenção onde U é CR5 (onde R5 é hidrogénio) e X, Y e Z são CR19 (onde R19 é hidrogénio) : 106
Esquema de Reacção 3 106
wivwH2M \j v,ΑΛ ΟΟΠ2^Π3 \
h2n
A síntese acima pode ser levada a cabo como seguinte: Foi adicionado ao benzeno (20 mL) 1-(3-aminofenil)imidazol (755 mg, 4,7 mmol), éster etílico de ácido 7-cloro-3-oxoheptanóico (982 mg, 4,7 mmol), Na2HP04 (667 mg, 4,7 mmol), I2 (60 mg, 0,23 mmol), e crivos moleculares de 4Â (500 mg) . Após o refluxo durante 6 horas, foi adicionado mais I2 (60 mg) . Após agitação durante 16 horas, a reacção foi filtrada, o solvente foi removido por vácuo, e os resíduos cromatografados (CH2Cl2/MeOH, 98/2) para originar 120 mg (8%) de éster etílico de ácido 1-[3-(lH-imidazol-1- 107 il) fenil] piperidina-2-acrilico (RMN ΧΗ (CDC]_3)õ 7,85 (s, 1H) , 7,05 - 7,50 (m, 6H) , 4,80 (s, 1H) , 4,15 (q, 2H) , 3,45 (t, 2H), 2,4 (t, 2HO, 1,5 - 1,8 (m, 6H, 1,30 (t, 3H)). Este éster (120 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e colocados a reagir com Pd/C a 10% (60 mg) e a 1 atm de H2.
Após reagir durante 60 horas, a reacção foi filtrada, o solvente foi removido por vácuo, e os resíduos cromatografados (acetato de etilo/hexanos 1/1) para
originar 24 mg de éster etílico de ácido 1-[3-(lH-imidazol-1-il)fenil]piperidina-2-acético (composto da fórmula (XV)). Este éster (24 mg, 0, 076 mmol) foi dissolvido em NaOH metanólico a 5%. Após agitação durante 16 horas, a reacção foia cidificada com HC1 metanólico, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DMF. Foram adicionadas piperonilamina (1 eq) , base de Hunig (2 eq) e HATU (1 eq) . Após a finalização da reacção a mistura de reacção foi dividida com água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e seca. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi cromatografado (acetato de etilo/MeOH 98/2) para originar 6 mg do composto de fórmula (Ibb), N-[(1,3-benzodioxol-5-il) metil]-l-[3-(lH-imidazol-l-il)fenil]piperidina-2-acetamida: RMN ΧΗ (CDCL3 δ 7,80 (s, 1H) , 7,10 - 7,30 (m, 4H) , 6, 50 - 6, 70 (m, 5H) , 5,90 (s, 2H) , 4,20 - 4,35 (m, 2H) , 3,85 (br s, 1H) , 3,50 (t, 2H) , 2,95 (d, 1H) , 2,35 - 2,55 (m, 2H) , 1,4 - 1,9 (m, 6H); MS: (419 M+H)+. O seguinte Esquema de Reacção 4 representa graficamente um método de preparação de compostos da invenção onde A é OR1: 108
Esquema de Reacção 4 108 ci
A síntese acima pode ser levada a cabo como o seguinte: Foi adicionado ao DMF (100 ml) 4-cloro-2-imidazol-l- ilpirimidina (o,50 g, 2,77 mmol), 2-piperidinaetanol (0,359 g, 2,77 mmol), e base de Hiinig (0,536 g, 4,15 mmol). Após aquecimento a 80 °C durante 5 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado (CH2Cl2/MeOH, 19/1) para dar 349 mg (46%) de 1 — [ (1H— imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanol (o composto de fórmula (XVI)), (RMN (CDC13)õ 8,54 (s, 2H), 109 8,11 (d, 1H) , 7,82 (t, 1H), 7,11 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 3, 60 (m, 2H) , 3, 03 (m, 1H), 1,77 (m); MS : 274 (M+H)+) . Foi adicionado a uma solução de 1-[ (lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanol (25 mg, 0,092 mmol) dissolvido em DMF (5 ml) NaH (60 % de dispersão em óleo, 5,5, mg, 0,14 mmol) seguido de cloreto de piperonil (17 mg, 0,10 mmol) e cloreto de amónio t-butilico. Após agitação durante 16 horas a 80 °C, o solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi dividido com NH4C1 e CH2CI2 saturados. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , o solvente removido sob vácuo, e o residuo cromatografado (CH2Cl/MeOH, 19/1) para dar 13 mg (35%) de 4-[2-[ [ (1,3-benzodioxol-5-il)metoxi]etil]pipedina-l-il]-2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina (o composto de fórmula (Icc)); RMN 1R (CDC13)õ 8,52 (s, 1H) , 8,05 (d, ÍH) , 7,80 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,73 (m, 3H) , 6,45 (d, 1H) , 5,93 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 3,45 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,55 (m)/ MS: 408,7 (M+H)+.
Os compostos de fórmula (XVI) pode ser utilizado para preparar outros compostos da invenção como representa graficamente abaixo no Esquema de Reacção 5 onde Rlb é hidrogénio ou -CH3. Ms é mesilo e Ac é acetilo: 110
Esquema de Reacção 5
A síntese acima pode ser levada a cabo da seguinte forma: Foi adicionado TEA (87,5 mg, 0,87 mmol) a uma solução de 1-[(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanol (o composto de fórmula (XVI))(236 mg, 0,86 mmol) e cloreto de metanosulfunil (99 mg, 0,87 mmol) dissolvido em CH2CI2 (20 mL). Após agitação durante 16 horas a 0 °C , foram adicionados cloreto de metanosulfonil (99 mg, 0,87 mmol) e 111 TEA (87,5 mg, 0,87 mmol) e a solução foi arrefecida à temperatura ambiente. Após agitação durante uma hora, a solução foi lavada com NH4C1 e solução salina, seca (MgS04) , e o solvente removido sob vácuo para originar 27 6 mg (91%) do composto de fórmula (XVII) (RMN ΧΗ (CDCl3)õ 8,72 (s, 1H) , r 8,15 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,46 (d, 1H) , r 4,24 (m, 3H) , 2, 95 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,76 (m) . MS : 352,5 (M+H)+) . Uma solução do composto de fórmula (XVII ) (100 mg, 0,28 mmol) e um composto de fórmula (XVIII) (429 mg, 2,84 mmo1) dissolvidos em CH2C12 (7,5 ml) foi agitado durante 16 horas, e depois foi adicionado DMF (7,5 ml) . Após agitação durante 2 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi fraccionado com NH4C1 e CH2CI2 saturados. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgS04) , o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo cromatograf ado (CH2Cl2/MeOH, 19/1) para dar 6,6 mg (21%) de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamida (0 composto de fórmula (Iee)): (RMN (CDC13)5 8,50 (s 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7, 08 (s, 1H), 6,66 (m 3H) , 6,43 (d, 1H) , 5, 91 (s, 2H) , 3, 60 (d, 2H) , 3,00 (m 1H), 2,57 (m, 2H) , 2,02 (m, 1 H) , 1, 65 (m) . MS: 407, (M+H) +) .
Foram adicionados N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamida (8 mg, 0,03 mmol), base de Hunig (8 mg, 0,06 mmol), e anidrido acético (4 mg, 0,04 mmol) a THF (3 mL) . Após agitação durante 16 horas, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi cromatograf ado (CH2Cl2/MeOH, 19/1) para dar 8 mg (60%) de N-acetil-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamida (o composto de fórmula (Igg) ) : (RMN 1H (CDC13)õ 8,48 (s, 1H) , 112 8,08 (d, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,66 (m, 3H) 6, 33 (m, 1H) , 5, 94 (s, 1H) , 5, 91 (s, 1H) , 4,43 (m, 3H) 3,40 (m, 2H) , 2,11 (d, 3H) , 1,14 (m) . MS: 450,0 (M+H)+) .
De um modo alternativo, foram adicionados N-[(l,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamida (8 mg, 0,03 mmol), base de Híinig (8 mg, 0,06 mmol), e cloreto de metanesulfonil (4,5 mg, 0,04 mmol) a THF (3 mL) . Após agitação durante 16 horas, o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi cromatografado (CH2Cl2/MeOH, 19/1) para dar 7 mg (51%) de N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-(metil-sulfonil)piperidina-2-etanamida (o composto de fórmula (Iff)): (RMN 1H (CDC13)ó 8,10 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6, 82 (s, 1H) 6, 72 (s, 2H) , 6, 30 (d, 1H) , 5, 94 (s, 2H) , 4,23 (m, 3H) 3,20 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 1,14 (m) ; MS: 485, 7 (M+H)+) .
Foram adicionados o composto de fórmula (XVII) (50 mg, 0,14 mmol), base de Hunig (28 mg, 0,21 mmol) e N-metilpiperonilamina (28 mg, 0,17 mmol) a DMF (5 mL) . Após agitação a 80 °C durante 16 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi fraccionado com NH4C1 e CH2CI2 saturados. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca (MgSCh), o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi cromatografado (acetato de etilo/MeOH, 19/1) para dar 7 mg (12%) de N-[(l,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(metilpiperidina-2-etanamida (o composto de fórmula (Idd) ) : (RMN XH (CDCl3)ó 8,53 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,69 (m, 2H) , 6,43 (d, 1H) , 5,92 (s, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 1,80 (m) ; MS: 422,0 (M+H)+). 113 0 Esquema de Reacção 6 representa graficamente outro método de preparação de compostos da invenção onde V é C(R4)H:
Esquema de Reacção 6
A síntese acima pode ser levada a cabo da seguinte forma: Foi adicionado 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (1,96 mg, 12 mmol) em THF (15 mL) a uma solução de LDA (1,28 g, 12 mmol) . Após agitação durante 15 minutos, foi adicionado brometo de 3, 3-dimetilalilo (1,79 mg, 12 mmol) em THF (5 mL) gota a gota. Após a reacção ter arrefecido à 114 temperatura ambiente, foi adicionada água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo cromatografado (acetato de etilo/MeOH, 19/1) para dar 2,06 mg (74%) de 2,4-dicloro-6-(4-metil-3-pentenil)pirimidina (RMN ΧΗ (CDCl3)õ 7,15 (s, 1H) , 5,10 (t, 1H) , 2,80 (t, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 1,70 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) ) . Foi adicionado K2CO3 (1,29 g, 9,38 mmol) e 2,4-dicloro-6-(4-metil-3-pentenil)pirimidina (2,06 g, 8,9 mmol) em t-butanol a uma solução de NaI04 (17 g, 81 mmol) e Kmn04 (251 mg, 1,59 mmol) em água. Após agitação durante 16 horas, a reacção foi acidificada a pH 3 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi extraída com NaHC03 aguoso. A camada aguosa foi acidificada a pH 3 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e o solvente removido sob vácuo para originar 980 mg de ácido 3-(2,4-dicloropirimidina-6-il)propiónico (o composto de fórmula XIX)), RMN 1H (CDC13) 5 7,30 (s, 1H) , 3,05 (t, 2H), 2,90 (t, 2H). O ácido foi acoplado à piperonilamina sob condições padrão com cloroformato isobutílico e N-metilmorfolina para originar o composto da fórmula (XX) . Foi adicionado imidazol sob condições padrão (1-trimetilsililimidazol e CsF em DMF a 60 °C) para originar N—[(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-6-cloro-[2-(1H- imidazol-l-il)pirimidina-4-propionamida (o composto de fórmula (Ihh)); MS: 386(M+H)+). A fase de síntese geral da fase sólida pode ser conceptualizada como a síntese geral do Esquema de Reacção 1 na qual R1 foi substituído por uma ligação quebrável a uma resina derivada de polímero. No final do esquema de síntese, a resina é clivada e R1 torna-se hidrogénio. O esquema de síntese da fase sólida é ilustrado no Esquema de Reacção 7 quando aplicado ao exemplo específico, como 115 115 o ácido anteriormente, mas neste caso o aminoácido é piperazina-2-acético.
Esquema de Reacção 7
116
Esquema de reacção 7 (continuação) 116 8oc
Na síntese em fase sólida, o grupo que se irá tornar R1 está ligado à resina através de uma ligação que pode ser clivada, tal como o resíduo 2-nitrobenzilo, o qual pode ser clivado de modo fotolítico. No exemplo apresentado, a piperonilamina (ver em cima) tem sido protegida com Boc e colocada a reagir com ácido 4-(bromoetil)-3-nitrobenzóico para produzir o composto protegido com Boc de fórmula (XXI), o qual está posteriormente ligado a uma amina livre 117 de lisina derivatizada, suporte sintético funcionalizado com amina. Neste caso, é suspenso um enxerto de polietilenoglicol ligado através de ligações cruzadas com poliestireno, 1% DVB ligado através de ligações cruzadas com poliestireno ou ligado através de ligações cruzadas com polidimetilacrilamida num solvente polar aprótico tal como cloreto de metileno, DMF ou THF. É adicionado um excesso do sintão de ligação protegido de modo apropriado ao suporte suspenso seguido de um reagente de acoplamento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC) , diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloreto de bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (BOP), ou O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1, 1,3,3-tetrametiluronium-hexafluorofosfato (HATU) e um catalisador de acetilação substituído opcionalmente tal como dimetilaminopiridine (DMAP) ou hidroxibenzotriazole (HOBT). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 a 24 horas ou até a reacção estar completa como determinado através de um teste de nihidrina. A resina é lavada várias vezes com um solvente ou solventes apropriados para remover reagentes em excesso e subprodutos para originar o composto de resina de fórmula (XXII). O composto de resina de fórmula (XXII) é desprotegido para libertar o composto de fórmula (XXII), o qual é posteriormente suspenso num solvente polar aprótico tal como cloreto de metileno ou DMF. É adicionado um excesso de um composto protegido de modo apropriado de fórmula (XXIV) seguido de um reagente de acoplamento tal como HATU, BOP ou DIC com a adição opcional de um catalisador de acetilação tal como DMAP ou HOBT. De modo alternativo pode ser adicionado à resina um excesso de uma forma activada do composto de fórmula (XXIV), tal como o anidrido simétrico ou fluoreto de acilo. A mistura é agitada durante 1 a 24 118 horas à temperatura ambiente e posteriormente lavada várias vezes com um solvente ou solventes apropriados para remover reagentes em excesso e subprodutos para originar o composto de resina de fórmula (XXV). 0 composto de resina de fórmula (XXV) é desprotegido para libertar o composto de fórmula (XXVI), o qual é posteriormente suspenso num solvente polar aprótico tal como DMF ou THF. É adicionado um excesso de um composto de fórmula (Vllb) apropriado seguido de um excesso de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. A mistura é agitada e aquecida até 50 - 100°C durante 1 a 24 horas, posteriormente arrefecida e lavada várias vezes com um solvente apropriado para remover reagentes em excesso e subprodutos para originar o composto de resina de fórmula (IXaa). O composto de resina de fórmula (IXaa) é tratado de modo opcional de modo a libertar funcionalidade protegida incorporada como parte de um sintão para produzir o composto de fórmula (Iii).
Para aqueles compostos nos quais o padrão de substituição da piperazina é revertido (e.g., exemplos 95-102 em baixo), o procedimento do parágrafo precedente pode ser ligeiramente modificado. O composto de resina de fórmula (XXXV) é desprotegido com piperidina de modo a libertar uma amina e posteriormente dissolvido ou suspenso num solvente inerte, tal como dicloreto de metileno. É adicionado um excesso de um ácido protegido de modo apropriado que irá providenciar R6 seguido de um reagente de acoplamento tal como HATU, BOP ou DIC com a adição opcional de um catalisador de acetilação tal como DMAP ou HOBT. De modo alternativo pode ser adicionado à resina um excesso de uma forma activada do ácido, tal como o anidrido simétrico ou 119 fluoreto de acilo. A mistura é agitada durante 1 a 24 horas à temperatura ambiente e posteriormente lavada várias vezes com um solvente ou solventes apropriados para remover reagentes em excesso. 0 produto é suspenso num solvente polar aprótico, tal como DMF ou THF. É adicionado um excesso de um composto de fórmula (Vllb) apropriado seguido de um excesso de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. A mistura é agitada e aquecida até 50 - 100°C durante 1 a 24 horas, posteriormente arrefecida e lavada várias vezes com um solvente apropriado para remover reagentes em excesso e subprodutos para originar compostos de resina análogos ao composto de resina de fórmula (IXaa), mas que têm a pirimidina ligada ao ácido piperazinaacético na posição 4. O composto de resina análogo ao composto de resina de fórmula (IXaa) é posteriormente suspenso num solvente prótico tal como metanol ou água - acetonitrilo e agitado e fotolisado para clivar o produto da resina. A filtração, e evaporação do filtrado dá origem ao produto bruto, o qual é posteriormente purificado e caracterizado através de técnicas padrão.
Num exemplo especifico, foram suspensos 1,57 g de uma resina TentaGel amino - funcionalizada (0,80 mmole) em 20 mL de cloreto de metileno e tratadas com 1,05 g de ácido de ligação (2,4 mmole), 0,50 mL de DIC (3,2 mmole), e 20 mg de DMAP (0,16 mmole). A mistura foi misturada à temperatura ambiente durante 20 horas e posteriormente lavada dez vezes com cloreto de metileno para originar um composto de resina de fórmula (XXII). O composto de resina de fórmula (XXII) foi tratado com ácido trifluoroacético (TFA) a 50% em cloreto de metileno à temperatura ambiente durante 2 horas 120 e depois lavado dez vezes com cloreto de metileno, trietilamina a 15% em cloreto de metileno durante 10 minutos, e de novo cloreto de metileno durante 5 minutos. O composto de resina de fórmula (XXIII) desprotegido foi posteriormente suspenso em 12 mL de cloreto de metileno e tratado com 1,444 g do composto de fórmula (XXIV) (3,2 mmole), 1,216 g de HATU (3,2 mmole) , e 1,3 mL de diisopropiletilamina (7,2 mmole). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e posteriormente lavada 5 vezes para originar o composto de resina de fórmula (XXV). O Fmoc foi removido através de tratamento com piperidina a 30 % em DMF e 777 mg do composto resultante de fórmula (XXVI) ligado à resina (0,35 mmole) foram posteriormente sujeitos a reacção com 320 mg de 2-imidazolil-4-cloropirimidina (o composto de fórmula (VlIIb)), na presença de 0,61 mL de diisopropiletilamina (3,5 mmole) em 12 mL de DMF a 80°C durante 15 horas e posteriormente arrefecidos até à temperatura ambiente e lavados com DMF e cloreto de metileno para originar o composto de resina de fórmula (IXaa). O produto final foi clivado da resina através de fotólise em metanol (MeOH) durante 17 horas para originar 54,6 mg de produto, um composto de fórmula (Iii) (31 %) . O produto bruto foi purificado através de cromotogradia flash (eluido com 4:4:1 acetato de etilo : hexanos : MeOH). O produto amina protegido com Boc foi tratado com 3 mL de TFA - cloreto de metileno a 30 % durante 1 hora e foi seco sob vácuo para originar quantidade quantitativa de produto.
O composto ácido acético de piperazina de fórmula (XXIV) utilizado na sintese acima e muitos outros nesta aplicação foram sintetizados como se segue: Foram combinados doze mililitros (50 mmol) de N, N' -dibenziletileno-diamina, 14 mL 121 (100 mmol) de Et3N e 250 mL de tolueno a 0 °C e foram adicionados 7 mL (50 mmol) de 4-bromocrotonato de metilo (7 mL, 50 mmol) . A reacção foi aquecida de modo lento até à temperatura ambiente, agitada durante 24 horas, filtrada, concentrada sob vácuo para um residuo e tratada com HC1 aquoso a 10 % (300 mL). A mistura foi filtrada de novo e o filtrado lavado com acetato de etilo (2 x 100 mL) . O filtrado foi tornado básico com K2CO3 e extraido com acetato de etilo (3 x 150 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água salgada, secos sob MgS04 e concentrados sob vácuo de modo a originar 13,7 g de 1,4-dibenzilpiperazina-2-acetato de metilo. RMN (CDC13) δ 2,28 - 2,50 (m, 4H) , 2,5 - 2,75 (m, 4H) , 3,1 (bs, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,52 (d, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 3,75 (d, 1H) , 7,15 - 7,35 (m, 1H) .
Os 13,7 g (40 mmol) de 1,4-dibenzilpiperazina-2-acetato de metilo, 150 mL de MeOH, 50 mL de HC1 (aquoso) a 1 N e 3 g de Pd/C a 10 % foram combinados e hidrogenados com H2 (50 psi) durante 24 horas. A reacção foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob vácuo para remover a maioria do MeOH, e o residuo foi tornado básico com K2CO3 até pH = 9 - 10, e foram adicionados de modo lento 9,8 g (40 mmol) de BOC-ON a 0 °C. A reacção foi agitada a 0 °C durante 1 hora, deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, e extraida com acetato de etilo (2 χ 200 mL) . Os extractos combinados foram tratados com 50 mL de HC1 a 10 % (aquoso). A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, tornada básica com K2CO3 e extraida três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sob MgS04 e concentradas sob vácuo para originar 7,89 g de 4-Boc-piperazina-2-acetato de metilo; 1R RMN (CDC13) δ 1,4 (s, 9H) , 2,31 (dd, 1H) , 2,37 (dd, 1H) , 122 2,55 (b, 1H) , 2, 69 - 3, 02 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 3,88 (b, 2H) .
Foi combinada uma porção (5,2 g; 20 mmol) de produto de 4-Boc-piperazina-2-acetato de metilo do passo anterior com 60 mL de THF e 60 mL de NaOH (aquoso) a 1 N e agitada à temperatura ambiente durante 6 horas para saponificar o éster de metilo. A reacção foi arrefecida até 0 °C, ajustada para pH =9-10 com HC1 (aquoso) a 10 %, e foram adicionados 5,2 g (20 mmol) de FMOC-C1. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, (adicionando NaOH (aquoso) a 1 N para manter o pH = 9 - 10) 1 hora, posteriormente acidificada para pH = 1 com HC1 a 10 %. A reacção foi extraída duas vezes, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sob MgS04 e concentradas sob vácuo para originar 8,56 g de ácido 4-Boc-l-Fmoc-piperazina-2-acético desejado (o composto de fórmula (XXIV)); XH RMN (CDC13) δ 1,4 (s, 9H) , 2,5 - 3,0 (m, 5H) , 3,9 - 4,2 (m, 6H) , 4,5 (m, 1H) , 7 - 25 (t, 4H) , 7,32 (t, 4H), 7,48 (d, 4H), 7,75 (d, 4H).
Nos casos em que o ácido 4-Boc-l-Fmoc-piperazina-2-acético (o composto de fórmula (XXIV)) foi substituído por ácido 4-Boc-l-Fmoc-piperazina-2-carboxílico, o material de início foi preparado através da dissolução de 5,25 g (25,85 mmol) de ácido 2-piperazina carboxílico.2HC1 em 160 mL de dioxano/H20 a 1:1, e ajustando o pH para 11 com NaOH (aq.) a 50 %. Foi adicionada de modo lento (em porções) uma solução de 7,21 g (29,28 mmol) de BOC:ON em 4 0 mL de dioxano enquanto durante a adição se mantinha o pH a 11 com NaOH a 50 %. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, posteriormente arrefecida até 0 °C e o pH foi ajustado para 9,5 com NaOH (aq.) a 50 %. Foi adicionada 123 de modo lento (em porções) uma solução de 7,34 g (28,37 mmol) de FM0C-C1 em 40 mL de dioxano, mantendo um pH de 9,5 durante a adição com NaOH (aq.) a 50%. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 20 horas, lavada com éster de metilo (3 χ 150 mL) , ajustado para pH = 2 - 3 com HC1 (aq.) a 6 N, e extraida com tolueno (3 χ 150 mL) . Os extractos combinados foram secos sob Na2S04, concentrados sob vácuo para um volume de 150 mL e arrefecidos a - 20 °C durante a noite. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com hexano e secos sob vácuo para originar 5,4 g do ácido 4-Boc-l-Fmoc-piperazina-2-carboxilico.
De modo alternativo, o ácido 4-Boc-morfolina-3-carboxílico, o qual pode ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no Esquema de Reacção 7 acima para preparar outros compostos da invenção, pode ser preparado do modo seguinte: Foi adicionado borano/DMS de modo lento (10 M, 2,6 mL) a uma solução de éster de metilo ácido 4-fenilmetilmorfolina-5-ono-3-carboxí lico (5,1 g, 20,5 mmol) em 100 mL de THF enquanto se dá o arrefecimento a 0 °C. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Posteriormente foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas sob MgSCL e concentradas. O óleo resultante foi purificado numa coluna de sílica gel eluído com etilo:hexanos a 3:7 para produzir a morfolina (3,0 g, 64%). A morfolina (3,0 g, 12,75 mmol) foi dissolvida em 50 mL de MeOH e foi adicionado Pd/C (10 mg) a 10 %. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de H2. Posteriormente a mistura foi filtrada através de celite e concentrada. O óleo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (25 mL) e foi 124 adicionado di-t-butildicarbonato (2,8 g, 12,75 mmol). Após agitação durante 4 horas, a mistura foi concentrada e colocada em CH2CI2 e lavada com água, NaHCC>3 saturado, e água salgada. A camada orgânica foi seca sob MgS04 e concentrado para produzir 2,8 g (89 %) de éster. 0 éster foi dissolvido em MeOH (30 mL) e foi adicionado NaOH (1,4 g, 35 mmol) . Após agitação durante 4 horas no refluxo, a solução foi concentrada, acidificada com HC1 a 1 N e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (MgS04) e
concentrada para produzir ácido 4-Boc-morfolina-3-carboxílico como um sólido branco (2,4 g, 90 %) . ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,40 (m, 9H) , 3, 20 - 350 (m, 2H) , 3,70(m, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 4,30 - 4, 65 (m, 2H) . O ácido l-Boc-perhidroazepina-2-acético pode também ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no esquema de Reacção 7 e pode ser preparado do modo seguinte: É tratado IV-Boc-perhidroazepina (1,06 g, 6,16 mmol) em éter com TMEDA (715 mg, 6,16 mmol) seguido de sec-butilitio (1,3 M, 4,74 ml, 6,16 mmol) a - 78 °C. A reacção foi aquecida de modo lento até - 40 °C, agitada durante 1 hora, arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de brometo de 3,3-dimetilaquilo (918 mg, 6,16 mmol) em éter. Após aquecimento até à temperatura ambiente e arrefecimento com água, a camada orgânica é lavada com água, NaH2P04 a 1 M, água, e água salgada. Após secagem (MsS04) , o solvente é removido e o produto é purificado através de cromatografia (sílica gel, hexano : acetato de etilo 95:5), para produzir a olefina (300 mg, 21 %, ΧΗ RMN (CDC13) δ 5, 05 - 5,20 (m, 1H), 3,55 - 3,80 (m, 2H) , 2,60 - 2,75 (m, 1H) , 1, 90 - 2,20 (Μ, 3H) , 1,10 - 1,80 (m, 22H) . Foi adicionado K2CO3 (162 mg, 1,18 mmol) a uma solução de Nal04 (2,17 g, 10.2 mmol) e KMn04 (32 mg, 0,2 mmol) em 45 mL de água e a olefina (300 125 mg, 1,12 mmol) foi dissolvida em t-butanol (11 mL) . Após agitação durante 3 dias, a reacção foi acidificada para pH 3 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e água salgada, seca (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo para originar ácido 1-Boc-perhidroazepina-2-acético (250 mg, 87 %): 1H RMN (CDC13) δ 4.20 - 4,45 (m, 1 H) , 3,55 - 3, 80 (m, 1H) , 2,00 - 2,80 (m, 4H), 1,10- 1,80 (m, 16H). O ácido 4-Boc-morfolina-3-acético pode também ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no Esquema de Reacção 7, e pode ser preparado do seguinte modo a partir de éster etílico de ácido 4-benzilmorfolina-3-acético (Brown, G. R; Foubister. A. J.; Stribling. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), p. 547). Após hidrogenólise (Pd(OH)2,H2) do grupo benzilo, o derivado iV-Boc é preparado através de tratamento com di-t-butildicarbonato e o éster etílico é hidrolizado através de uma base aquosa para preparar ácido 4-Boc-morfolina-3-acético. O ácido l-Boc-pirrolidina-2-propiónico pode também ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no Esquema de Reacção 7 e pode ser preparado do modo seguinte: foi dissolvida Boc-pirrolidina (5,0 g, 29,2 mmol) em éter (35 ml) e TMEDA (3,0 g, 20 mmol), arrefecida a - 78 °C e foi adicionado s-butillítio (1,3 M, 17 ml, 22 mmol). Após agitação durante 1 hota, foi adicionado brometo de alilo (5,1 mL, 57 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com água e foi separada a camada orgânica. A camada orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo para originar a olefina (2,9 g, 47 %, ΧΗ RMN (CDC13) δ 5, 65 - 5, 85 (m. 1 H), 5,00 - 5.20 (m, 2H) , 3,70 - 3, 90 (m 1H) . 3,20 - 3,45 (m, 2H) . 2,35 126 - 2,60 (Μ, 1Η) . 2,00 - 2,20 (m, 1H) , 1, 60 - 2,00 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H)). Foi adicionado borano/THF à olefina (1,0 g, 4,7 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C. Após aquecimento até à
temperatura ambiente e agitação durante 1 hora, foram adicionados H2O2 (30 %, 14 mL) e NaOH a 3 N (3,2 mL) . A reacção foi dividida com acetato de etilo e separada. A camada orgânica foi seca e concentrada sob vácuo. Foi adicionado o resíduo a Nal04 (1,2 g, 5,4 mmol) e Ru04 (10 mg, 0,08 mmol) em água (100 mL) e acetona (10 mL) . Após agitação durante 1 hora, a reacção foi concentrada e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi extraída com NaOH a 1 N. A camada aquosa foi lavada com CH2CI2, tornada acídica com HC1 a 1 N, e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para originar 0,14 g (26 %) de ácido l-Boc-pirrolidina-2-propiónico: RMN (CDC13) δ 1,40 (m, 9H) , 1, 60 - 2,00 (m, 6H), 2,20 (m, 2H) . 2,40 (m, 2H) , 3,30 (m. 2H) , 3,90 (m, 1 H) . O ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-carboxílico pode também ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no Esquema de Reacção 7 e pode ser preparado do modo seguinte: Foi adicionado cloridrato éster etílico de cisterna (1,15 g, 6,18 mmol), trietilamina (4,17 mL, 30 mmol) e dibromoetano (2,51 mL, 6,2 mmol) a THF. Após agitação durante 1 hora e refluxo durante 16 horas, foram removidos os sólidos através de filtração. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica para originar éster etílico de ácido tiomorfolinacarboxílico (0,94 g, 87 %) . O éster (15,3 g, 95 mmol) foi dissolvido em dioxano / água (1/1) e foram adicionados di- t-butildicarbonato (24 g, 110 mmol) e LiOH. Após agitação durante 3 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o pH foi ajustado para 3 com KHSO3 e extraído com acetato de etilo. A camada 127 orgânica foi separada, lavada com água salgada, seca (MgSCg) , e o solvente foi removido sob vácuo para originar 17,4 g (78 %) de ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-carboxílico: ΧΗ RMN (CDC13) δ LO \—1 (m, 9H) , 2,45 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) . 2,93 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 5,20 (m, 1H) . O ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-acético pode também ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no Esquema de Reacção 7 e pode ser preparado do modo seguinte: Foi adicionado bromocrotonato de metilo (1,0 mL, 8,6 mmol), base de Hunig (1,5 mL, 8,6 mmol), e N-Boc-2-aminoetanotiol (1,5 g, 8,6 mmol) a THF (50 mL) . Após agitação durante 3 horas, a reacção foi vertida sobre NH4C1 saturado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia (acetato de hexano/etilo, 6/1) originou éster metílico de ácido iV-Boc-2-aminoetanotiocrotónico. O éster foi dissolvido em CH2CI2 (80 mL) e foi adicionado TFA (20 mL). Após agitação durante 16 horas, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi adicionado a uma solução de tolueno e TEA (2,5 ml) . Após agitação durante 16 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi sujeito a cromatografia para originar a tiomorfolina. O éster (18,0 g, 95 mmol) foi dissolvido em dioxano/água (1/1) e di-t-butildicarbonato (19,6 g, 90 mmol) e foi adicionado LIOH. Após agitação durante 12 horas o solvente foi removido sob vácuo e o pH foi ajustado para 3 com KHSO3 e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica, lavada com água salgada, seca (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo para originar 20,3 g (86 %) de ácido 4-Boc-tiomorfolina-3-acético: 1H RMN (CDC13) δ 128 1,45 (m, 9H), 2,45 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,68 (m, 1 H) , 2, 82 (m, 1 H), 3,05 (m, 4H) , 4,24 (s, 1H), 4,93 (s; 1H). 0 ácido 4-Boc-tiomorfolina-2-acético pode também ser substituído pelo composto de fórmula (XXIV) no Esquema de Reacção 7 e pode ser preparado do modo seguinte: Foi
adicionado fumarato de dietilo (3,27 mL, 820 mmol), DBU (7,22 mL, 50 mmol), e cloridrato de aminoetanotiol (2,26 g, 20 mmol) a THF (100 mL) . Após refluxo durante 16 horas, a reacção foi vertida sobre NaHCCç saturado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca (MgS04) , e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia (acetato de etilo) originou tiomorfolina (2,61 g, 70 %). O éster foi dissolvido em THF (50 mL) e foi adicionado borano/DMS (3 mL, 30 mmol). Após agitação durante 16 horas, o etanol foi adicionado para terminar a reacção. O gás HC1 foi borbulhado na reacção e a mistura foi sujeita a refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi suspenso em NaOH a 0,5 M e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em sílica (acetato de etilo/MeOH) garantiu o material de iniciação (0,71 g, 29 %) e a tiomorfolina (1,26 g, 56 %) . O éster (3,0 g, 11,4 mmol) foi dissolvido em dioxano /água (1/1) e di-t-butildicarbonato (2,29 g, 10,5 mmol) e foi adicionado LiOH. Após agitação durante 12 horas, o solvente foi removido sob vácuo e o pH foi ajustado para 3 com KHSO4 e dividido com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água salgada, seca (MgS04) , e 0 solvente foi removido sob vácuo para originar 2,20 g (81 %) de ácido 4-Boc-tiomorfolina- 2-acético: ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,44 (m, 9H) , 2,59 (m, 4H) , 3,17 (m, 1H) , 3,2 - 4,0 (m, 4H) . 129 0 Esquema de Reacção 7 descreve uma síntese na qual um composto de fórmula (XXI) pré-formado protegido é ligado à resina e desprotegido para permitir a reacção com o composto protegido de fórmula (XXIV). Será aparente para o artesão que a sequência desta série de reacção poderia ser alterada para fornecer a mesma resina piperonilamino-metil benzoil desprotegida. Segue-se um exemplo de tal sequência. Este exemplo também ilustra como um indivíduo iria reverter o padrão de substituição no anel ácido piperazinacético. 0 ácido 4-Bromometil-3-nitrobenzóico (819 mg, 3,15 mmol) e HOBt (426 mg, 3,15 mmol) foram colocados em 15 mL de DMF, foi adicionado DIC (795 mg, 6,30 mmol) e o conteúdo foi agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi posteriormente adicionada à resina e agitada durante a noite. A resina foi filtrada, lavada e seca como antes. A resina apresentava coloração negativa para ninhidrina. A resina foi colocada em 15 mL de THF contendo amina de piperonilo (1,51 g, 10 mmol), e agitada durante o fim-de-semana. A resina foi filtrada, lavada e seca (1,507 g) . Foram misturados ácido iV1-Fmoc-iV4-Boc-piperazina-2-acético (978 mg, 2,1 mmol), HATU (798 mg, 2,1 mmol) e DIEA (542 mg, 4,2 mmol) em 15 mL de DMF; e posteriormente adicionados à resina. Após agitação durante 24 horas, a resina foi filtrada, lavada e seca como habitual; a resina pesava 1,693 g. A resina foi colocada em 15 mL de piperidina a 30% v/v em DMF, e agitada durante 2 horas para clivar o grupo protector Fmoc. Após filtração, a resuna foi sujeita ao habitual ciclo de lavagem e secagem; a resina pesada 1,588 g. A resina, anidrido acético (591 mg, 5,8 mmol) e DIEA (748 mg, 5,8 mmol) foram colocadas em 15 mL de cloreto de metileno e agitados durante a noite para 130 acetilato a N1. Após filtração, a resina foi lavada com cloreto de metileno e seca num exsicador de vácuo durante 5 horas. A resina foi agitada com 15 mL de TFA:cloreto de metileno a 1:1 durante 1 hora para clivar o grupo protegido tBoc a N4. Após filtração, a resina foi lavada com cloreto de metileno (5 χ 15 mL) , seguida de amina de trietilo a 20 % em cloreto de metileno (5 χ 15 mL) e posteriormente de novo com cloreto de metileno (5 χ 15 mL) . Após secagem, a resina pesava 1,294 g. Foram colocados 669 mg de resina do passo anterior, DIEA (116 mg., 0,9 mmol) e 4-cloro-2-(1-imidazolil)-6-isopropilpirimidina (200 mg, 0,9 mmol) em 6 mL de DMF e aquecidos a 80 °C durante 24 horas. Após filtração, a resina foi lavada (DMF, metanol e cloreto de metileno) e seca. Uma porção (377 mg) de resina do passo anterior foi suspensa em metanol e fotolisada a 50 °C durante 6 horas. A solução foi filtrada, o solvente foi removido e o residuo foi purificado através de cromatografia (silica, cloreto de metileno: metanol, 95,5), com um rendimento de 14 mg. A RMN ΧΗ e MS foram consistentes com a estrutura proposta.
Os compostos seguintes, apresentados na Tabela 1 à Tabela 7 são representativos dos compostos das invenções e foram sintetizados através dos métodos anteriores. Todos exibem actividade inibitória de iNOS a concentrações menores que 25 μΜ. 131 TABELA 1 Q-ch2 ,H X i v U/N Ex. # R2 R5 R6 R9 1 -ch2r9 fê Cx 1 H H XX. 2 -ch2r9 R® ά 1 Cl Ac XX. 3 -ch2r9 R® CX H Boc Ύ1 4 -ch2r9 R® 1 C.X 1 Cl Boc 5 -ch2r9 Re ! H cx 1 F Boc 132
133
134
135 Εχ. #
Rz
RD
R
R 9 78
H
79 (CH2)2-
R
136 Εχ. # R2 R5 R6 R9 84 - (CH2)2-R9 R6 I H Cl H Χ'Χ GCH3 cx N ^ 1 ^och3 85 - (CH2)2-R9 Rs 1 ch3 H v\ och3 C X,. N 1 ^och3 86 - (CH2)2-R9 R8 I Cl Ac Χ-'Χ 0€H3 | '0CH3 87 - (CH2)2-R9 R8 1 Cl C(0)CH2CH(CH3 vx och3 CJ ) 2 x^ ^och3 88 - (CH2)2-R9 R8 \ ch3 Ac .och3 ^fjT X^ ^och3 89 - (CH2)2-R9 R8 \ ch3 C(0)CH2CH(CH3 X gch3 ) 2 ^och3 ^!jT 90 -ch2r9 Rs 1 M Cl -c(0)och3 ΎΧ°> CX 1 137
138Εχ. #
Rz R5 R6
R 9 98
CH2R
99
CH2R
Cl -C (0)OCH3
J
Gl
Ή 102
CH2R
N iPr
Ac
103 -CH2Ra
CH 3 R fli
C(0)0C(CH3)3
104 ch2r iPr
N C(0)0C(CH3)3
139
140
141
142 TABELA 2 R1 _ j (\ ΰ 'ίΝΓ'γ''' '"'R2 1 0 RS^^N'Í?^N'^\K. í N w Ex. # R2 R5 R6 R9 19 -ch2r9 HCL *4> N i H Cl 42 (CH2)2- R9 1 H Cl ^och3 oc ^ och2 123 (CH2)2- R9 R® i M α Cl C(0)CH2CH(CH3) 2 ^°CHs GC - och2 124 (CH2)2- R9 R® c\ N \ Cl Boc /0CH3 cc - och2 143
144 Εχ. # R2 R5 R6 R9 130 (CH2)2- R9 α 1 Cl 131 (CH2)2- R9 α 1 iPr XX) 132 (CH2)2- R9 1 Cl OT"3 och3 133 (CH2)2- R9 1 iPr och3 cc och3 134 (CH2)2- R9 ί"°"Ί 1 Cl XX) 145 Εχ. # R2 R5 R6 R9 135 (CH2)2- R9 cr N 1 iPr XX> 136 -ch2-r9 ~xu N 1 ch3 XX) 137 -ch2-r9 H h3c\^.nL Y0- 1 iPr XX) 138 -ch2-r9 H 1 Cl xx:> 139 -ch2-r9 1 H ch3 xx:> 146 Εχ. # R2 R5 R6 R9 140 -ch2-r9 1 H Et 141 -ch2-r9 1 H iPr 142 -ch2-r9 O- 1 H Cl 143 (CH2)2- R9 1 H ch3 144 (CH2)2- R9 1 H Et 145 (CH2)2- R9 1 H iPr 147 Εχ. # R2 R5 R6 R9 146 (CH2)2- R9 C^· 1 H Cl 148 TABELA 3
Compostos Derivados de Aminoácidos (AA) da Invenção Q-R3 1'
Ex.# R^ R4 R= Q-RJ Rs ou Rlu (de R2) m η P AA 14 -CH2Ry H Cl -sch3 γγ. 2 0 0 D-Met 15 -CH2Ra H Cl -sch3 N^^SOQHs 2 0 0 D-Met 16 -(ch2)2r" H Cl r\ 1 0 0 [D] s>"- 17 (CH2)3CH3 H Cl Q- 1 0 0 [D] 18 -CH2Ry H Cl H 0 2 2 Acp KJ^<í 20 -(CH2)2Ry H Cl H 0 0 0 Gly 21 -CH2Ry H Cl -OH γγ\ 1 0 0 D,L- Ser 22 -CH2Ry ch3 Cl H ΎΤ\ 0 0 0 Sar 23 -CH2Ry H Cl -conh2 2 0 0 L-Gin 24 -(ch2)2r" H Cl H 1 0 0 D, L-Ala 25 -CH2Ry H Cl -conh2 γγ·°ν 2 0 0 D-Gln 26 -CH2Ry H Cl - τχ> 3 0 0 L-Arg (N02) 149 Εχ.# R2 R3 Q-RJ RB ou R±u (de R2) m n P AA 27 - (CH2) 2Ry H Cl -conh2 2 0 0 D-Gln 28 -CH2Ry H Cl -nh2 YV\ 3 0 0 D, L-Orn 31 - (ch2) 3r" H H ΓΛ ""~N 0 \—/ 1 0 0 [D] 32 -CH2Ry H H -conh2 2 0 0 L-Gln 37 -CH2Ry H Cl -sch3 YY^ 2 0 0 D-Met ^Njch, 38 -ch3 H Cl -sch3 2 0 0 D-Met 39 (CH2) 3r10 H Cl -StBu -sch3 1 0 0 L-Cys 40 - (CH2) 3r" H Cl -StBu fenilo 1 0 0 D-Cys 41 -CH2Ry H Cl f~\ 1 0 0 [D] KJ-/ 43 -CH2Ry H Cl -conh2 <i'Nií!ii!ílVvo£a^ 2 0 0 D-Gln 44 -CH2Ry H Cl -conh2 2 0 0 L-Gln 45 -CH2Ry H Cl Η·—«Οϊ — NMs XX. 3 0 0 L-Arg (N02) 4 6 -CH2Ry H Cl NH 3 0 0 D-Arg 48 (CH2)3CH3 H Cl -nh2 3 0 0 D, L-Orn 49 (CH2)2R10 H Cl -cooh -COOH 1 0 0 D, L-Asp 50 - (CH2) 3r" H Cl fenilo -S (0)2CH3 1 0 0 D, L-Phe 51 -CH2Ry ch3 Cl H -Cy 0 0 0 Sar 53 -CH2Ry H H -OH χχ> 1 0 0 D, L-Ser 54 -CH2Ry H H M—tíSh HHs XX) 3 0 0 L-Arg (N02) 56 -(ch2)2r" H Cl F\ S^í^OCHj 1 0 0 [L] 150 Εχ.# R2 R3 Q-RJ R* ou R±u (de R2) m n P AA 57 -CH2Ra H Cl XX} 1 0 0 [L] 61 -(CH2)2Ry ch3 Cl H XX} 0 0 0 Sar 62 -(ch2)2r" H Cl H '''OCMj 1 0 0 D-Ala 6 4 - (ch2) 3r" H Cl v. _^och3 ^^^ocwa 1 0 0 [D] 65 - (ch2) 4r" H Cl o- 1 0 0 [D] 66 - (CH2) 2Ry H H v/v^oaij 1 0 0 [D] 67 - (CH2) 3r" H H ^ -OCH, 1 0 0 [D] 68 -CH2Ry H Cl -sch3 XX> 2 0 0 L-Met 69 -CH2Ri* H Cl -NHT rt XX} 2 0 0 0 nitril L-Gln 70 -CH2Ry H Cl -NHT rt 2 0 0 0 nitril D-Gln 151 TABELA 4
152 TABELA 5
Compostos Derivados de Aminoácidos (AA) da Invenção Ex.# R R4 R5 Q-RJ R* ou R±u (de R2) m n P AA 75 (CH2)2R9 H H H 1 0 0 D- Ala 63 (CH2)2R9 H H H 1 0 0 D- Ala 153 TABELA 6
Dados Físicos para Compostos da Invenção Ex, # Fórmula FABMS RMN 1H (ppm) definitivo 1 C21H24N7O 392 9,6 (1H), 8,3 (1H), 8,2 (1H), 6,9 - 7,5 (6H), 2,2 (3H) 2 C23H26CIN70 468 8,5 (1H), 7,6 - 7,8 (1H), 6,9 - 7,2 (6H), 2,3 (3H), 2,1 (3H) 3 C26H32N7O3 492 8,5 (1H), 8,2 (1H), 7,8 (1H), 7,0 - 7,2 (5H), 6,6 (1H), 2,3 (3H), 1,5 (9H) 4 C26H32CIN7O3 526 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,0 - 7,2 (6H), 2,3 (3H), 1,5 (9H) 5 ^26-^-32-^-^703 510 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,0-7,2 (6H), 2,3 (3H), 1,5 (9H) 6 C21H22C1N7O3 456 ND 7 C21H24C1N7O ND 9,6 (1H), 8,3 (1H), 8,2 (1H), 6,9 - 7,5 (6H) 9 C20H21C12N7O 446 9,6 (1 H), 8,1 (1 H), 7,4 (1 H) , 7,0 (4H), 6,9 (1 H) 11 C14H18C1N70 336 9,7 (1 H), 8,2 (1 H), 7,5 (1 H) , 6,9 (1 H), 2,6 (3H) 14 C2oH2iCiN603S 461 2,0 (SCH3) 16 C23H23C1N5O3 s ND 2,65 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 3,80 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H) , 6, 55 - 6, 95 (m, 5H) , 7,08 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 8,45 (s, 1 H) , 18 C2lH23CiN603 443 8,4 (1 H), 7,8 (1 H), 7,2 (1 H) , 7,0 (1 H), 6,7 (2H) , 5,9 (1 H) 4,2 (2H) , 2,2 (2H) 22 Ci8Hi7CiN603 ND 3,2 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 5,88 (s, 2H), 6,30 (brs, 1 H) , 6,42 (bs, 2H) , 6,65 (m, 3H) , 7,05 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1H), 56 C24H25C1N5O3S ND 8,5 (1 H), 7,8 (1 H), 7,2 (1 H) , 7,1 (1 H), 3,9 (6H) 57 6-22^19C1N5O3 S ND 8,5 (1 H), 7,8 (1 H), 7,2 (1 H) , 7,1 (1 H), 4,3 (2H) 58 C25H29C12N703 546 8,5 (1 H), 7,8 (1H), 7,2 - 7,4 (5H), 6,6 (1 H), 1,4 (9H) 59 C19H26CIN703 436 8.5 (1 H) , 7,8 (1 H) , 7,1 (1H), 6,6 (2H) , 1.5 (9H) 60 C26H30CIN7O5 556 8,5 (1 H), 7,8 (1 H), 7,1 (1 H) , 6,7 (4H), 5,9 (2H), 1,5 (9H) 61 Ci9H2oN603 ND 3,22 (s, 3H) , 4,24 (bs, 2H) , 4,32 (d, 2H) , 5,92 (s, 2H) , 6,30 (bs, 1 H) , 6,47 (d,1H), 6,65 (m, 3H), 7,04 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 62 C2oH23CIN603 ND 1,48 (d, 3H) , 2,78 (m, 2H) , 3,58 (2H, m), 3,80 (6H, s) , 4,60 (1 H, m) , 5,9 - 6,25 (3H, m) , 6,55 - 6,8 (3H, m) , 7,12 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 63 c2oh24n603 ND 1,40 (d, 3H) 154(continuação)
Dados Físicos para Compostos da Invenção Ex, # Fórmula FABMS RMN 1H (ppm) definitivo 64 c24h25cin6o3s ND 1,75 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H), 3,2 - 3, 5 (m, 4H) , 3, 82 (s, 6H) , 4,78 (m, 1H) , 6,21 (m, 1H) , 6,36 (m, 2H) 6,60 - 6, 95 (m, 5H) , 7,10 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7, 80 (s, 1 H) , 8,53 (s, 1 H) , 65 c25h27cin6o3s ND 1,47 (m, 4H) , 2,52 (m, 2H) , 3, 2 - 3,45 (m, 4H) , 3, 83 (s, 6H), 4,78 (m, 1H) , 6, 08 (m, 1H) , 6, 17 (m, 2H) , 6,64 (m, 2H) , 6, 77 (m, 3H) , 7,13 (s, 1H), 7,19 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 66 C23H24N603S ND 3,35 - 3, 6 (m) , 3, 83 (s, 6H) , 4 ,62 (m, 1 H) , 5,75 (m, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 6 50 - 6, 95 (m, 7H) , 7, 17 (s, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 67 C24H25Ng03S ND 1,70 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H), 3,1 - 3, 5 (m, 4H) , 3, 82 (s, 6H) , 4,77 (s, 1H) , 5,90 (d, 1H) , 6, 03 (m, 1H) , 6,29 (d, 1H) , 6, 60 (m, 1H) , 6, 61 (s, 1H) 6,75 - 6, 95 (m, 3H) , 7, 12 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,82 (s, 1H) , 8, 14 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H), 68 C2oH2iCiN603S 461 2,0 (SCH3 69 C39H34C1N7O4 700 8,4 (1H) , 7,6 (1H) , 6,8-7 ,5 (16H) , 6,5 (3H) , 5,8 - 5, 9 (3H) 70 C39H34C1N7O4 700 8,4 d H) , 7,6 (1H), 6,8-7,5 (16H) , 6,5 (3H) , 5,8 - 5, 9 (3H) 71 C2oH23CiN603 ND 1,43 (d, 3H) , 2,79 (m, 2H), 3,57 (m, 2H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H), 4,60 (m, 1H) , 5, 95 - 6, 20 (m , 3H), 6,60- 6, 80 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 72 c24h25cin6o3s ND 1,75 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 3 ,2 - 3,5 (4H) , 3,82 (s , 6H), 4,78 (m, 1H) , 5, 85 (m, 1H) , 6, 10 - 6 , 25 (m, 2H) , 5, 6 - 7,0 (m, 3H) , 6, 8 - 7, 0 (m, 2H) , 7, 57 (s, 1 H) , 8,38 (s,1H), 73 c25h27cin6o3s ND 1,47 (m, 4H) , 2,52 (m, 2H) , 3, 2 - 3,45 (m, 4H) , 3, 83 (s, 6H), 4,78 (m, 1H) , 5, 80 (m, 1 H) 6,22 (m , 2H) , 6, 53 - 6,95 (m, 5H) , 7,20 (m, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 74 Ci8Hi7CIN603 ND 3,22 (s, 3H) , 4,24 (s, 2H), 4,37 (d, 2H) , 5, 96 (s, 2H) , 6,29 (s, 1H), 6,76 (s, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H) , 75 C2oH23CiN603 ND 1,43 (d, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H), 4,60 (m, 1H) , 6,20 (m, 1H) , 6, 4 - 6,5 (m 2H , 6 , 60 - 6, 80 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 76 C25H28CiN705 542 8,5 d H) , 7,8 (1 H), 7,1 (1H), 6, 4 -6,8 (3H) , 5,9 (2H) , 3, 4 (3H) 77 C27H33N7C>5 536 8,5 d H) , 8,2 d H), 7,8 (1H), 7,1 (1H) , 5,9 (2H) 78 c30h37n7o5 576 8,5 d H) , 7, 3 (1H), 7,1 (1H), 6, 4 (3H) , 5,9 (2H) , 1,3 (6H) 155(continuação)
Dados Físicos para Compostos da Invenção Ex, # Fórmula FABMS RMN 1H (ppm) definitivo 79 029Η36Ν804 561 8,5 (1H), 8,2 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 5,9 (2H) 80 C28H36C1N7O5 586 8,5 (1H), 7,8 (1H), 6,7 81 C29H39N7O5 566 8,5 (1 H) , 7,8 (1 H) , 7,1 (1H) , 6,6 82 C25H30CIN7O4 528 8,5 (1 H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,6 83 C28H36C1N7O4 570 ND 84 C23H28C1N7O3 486 9,5 (1H), 8,0 (1H), 3,9 (6H) 85 C24H3lN703 466 9,6 (1H), 8,1 (1H), 2,4 (3H) 86 C25H3oCiN704 528 8,5 (1 H) , 7,8 (1 H) , 7,1 (1H), 3,9 (6H), 2,2 (3H) 87 C28H36CiN704 570 8,5 (1H), 7,8 (1 H), 7,1 (1H), 3,9 (6H), 1,0 (6H) 88 C26H33N74 508 8,5 (1 H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 3,9 (6H), 2,4 (3H), 2,2 (3H) 89 C29H39N7O4 550 8,5 (1 H), 7,8 (1 H), 7,1 (1 H) , 3,9 (6H), 2,4 (3H), 1,0 (6H) 90 C23H24C1N7O5 514 8,5 (1 H0, 7,8 (1 H) , 7,1 (1 H) , 6,4 -6,8 (4H) , 5,9 (2H) , 3,7 (3H) 91 C29H29CIN8O5 605 8,4 (1 H), 7,6 (1 H), 7,2 (1 H) , 6,9 (1 H) , 6,5 - 6,8 (5H) , 5,8 (2H) , 3,7 (3H) 92 C2 9H30C IN74 576 8,4 (1 H) , 7,7 (1 H) , 7,0 (1H), 5,8 (2H) , 3,7 (3H) 93 C23H37CIN805S 563 8,5 (1 H), 7,8 (1H), 7,5 (3H), 7,1 (1H), 5,9 (2H) , 2,8 (6H) 94 C28H25Ci2Nn03 634 8,5 (1 H) , 8,3 (1 H) , 7,8 (1H), 7,5 (1H), 7,0 (2H) , 6,6 - 6,8 (3H), 6,4 (2H) , 5,9 (2H) 95 C26H3iN705 522 8,6 (1 H) , 7,8 (1 H) , 7,1 (1 H) , 6,6 -6,8 (2-3H), 5,9 (2H), 3,7 (3H), 1,2 (6H) 96 C26H3iN705 494 8.6 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 5,9 (2H) , 3.7 (3H), 2,4 (3H) 97 C23H24C1N7O5 514 8,5 (1H), 7,8 (1H), 5,9 (2H) , 3,8 (3H) 98 C23H25N7O5 480 8.6 (1H), 8,2 (1H), 7,8 (1H), 5,9 (2H) , 3.7 (3H) 99 ^-22-^23^-12^703 504 8,4 (1 H) , 7,7 (1 H) , 7,0-7,3 (6H), 3,7 (3H) 100 022-^2 4C1NO3 470 8,5 (1H), 8,1 (1H), 7,8 (1H), 7,1 - 7,3 (6H), 3,8 (3H) 101 C24H24F3N7O4 532 8,4 (1H), 7,6 (1 H), 7,2 (1 H), 5,9 (2H) , 2,3 (3H) 102 C26H3lN7C>4 506 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H0, 5,9(2H), 2,3 (3H), 1,3 (6H) 103 C27H33N705 536 8,45 (1H), 7,85 (1H), 7,1 (1H), 5,9 (2H), 2,4 (3H), 1,4 (9H) 104 C29H37N705 564 8,35 (1H), 7,7 (1H), 7,1 (1H), 5,9 (2H) , 1,4 (9H), 1,25 (6H) 105 C24H24F3N7O4 532 8,4 (1H), 7,6 (1 H), 7,1 (1H), 5,9 (2H) , 2,2 (3H) 106 C26H3iN704 506 8,5 (1 H) , 7,8 (1 H) , 7,05 (1 H) , 5,9 (2H), 1,25 (6H) 107 C25H29N7O4 492 8,5 (1H), 7,8 (1H), 5,9 (2H), 2,65 (2H), 1,3 (3H) 156(continuação)
Dados Físicos para Compostos da Invenção Ex, # Fórmula FABMS RMN 1H (ppm) definitivo 108 C2iH2iCIN604 457 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,8 (3H) , 6,4 (1H), 5,9 (2H), 4,4 (2H) 109 C22H24N6O4 8,5 (1H), 7,8 (1 H), 7,1 (1H), 6,8 (3H), 6,2 (1 H), 5,9 (2H), 4,4 (2H), 2,4 (3H) 110 C24H28N604 465 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,8 (3H), 6,2 (1H), 5,9 (2H), 4,4 (2H), 1,2 (6H) 111 C2iH2iCIN603S 473,3 8,48 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,60 (m, 3H), 5,88 (m, 3H), 4,32 (m,2H), 2,6 - 3,1 (m, 6H). 112 C22H24N 5O3 s 453,3 8,45 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,60 (m, 3H) , 6,40 (bs, 1H) , 6,10 (m,1H), 5,90 (s, 2H), 4,30 (d, 2H) , 2,5 -3,1 (m, 6H), 3,40 (s, 3H). 113 C24H28N603S 8,5 (s, 1 H) , 7,8 (s, 1 H) , 7,03 (s, 1 H), 6,60 (m, 3H), 6,37 (bs, 1H), 6,10 (bs,lH), 5,83 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 2,45 - 3,1 (7H), 1,24 (d,6H). 114 C22H23CiN503S 487,3 8,40 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,70 (s, 2H) , 6,53 (bs, 1H) , 6,45 (bs, 1H) , 5,93 (s, 2H) , 4,40 (m, 4H) , 3,6 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,00 (m,2H), 2,6 - 2,9 (m, 4H). 115 C23H26N603S 467,5 8,44 (s, 1 H), 7,7 (s,lH), 7,05 (s,lH), 6,77 (s,1H), 6,77 (s,lH), 6,71 (s,H), 6,50 (bs,lH), 6,28 (s,lH), 5,95 (s,lH), 5,92 (s,2H), 4,40 (m,4H), 3,58 (m,2H), 3,30 (m, 2H) , 2,6 - 3,05 (m, 6H) , 2,40 (s, 3H) . 116 c25h30n6o3s 495,4 8,45 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,06 (s, 1 H) , 6,86 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,55 (bs, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,90 (s, 2H) , 4,41 (d, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 2,6 -3,0 (m, 7H), 1,25 (d, 6H). 117 C2iH2iCiN603S 473,4 8,41 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,03 (s, 1 H), 6,75 (m, 2H), 6,43 (s, 1H) , 6,30 (bs, 1H) , 4,2 - 4,5 (bs, 4H) , 3,76 (m, 2H) , 3,4 (m, 1 H), 2,4 - 2,8 (m; 4H). 118 C22H24N603S 453,4 8,58 (1 H) , 7,82 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,6 - 6,8 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 5,92 (m, 2H) , 6,76 (m, 1H) , 4,25 4,45 (m, 4H) , 3,76 (m, 3H) , 3,4 (m, 1H) , 2,4 - 2,8 (7H), 2,4 (s, 3H). 119 C24H28N603S 481,4 8,47 (s, 1 H) , 7,82 (s, 1H) , 7,08 (s, 1 H) , 6,71 (m, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 5,90 (s, 2H) , 4,22 - 4,44 (m, 4H) , 3,75 (m, 2H), 3,4 (m, 1H). 120 C22H23CiN603S 487,4 8,42 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,6 - 6,75 (m, 3H) , 6,42 (s, 1H) , 6,02 (bs, 1H) , 5,90 (s, 2H) , 3,30 - 3,9 (m, 6H), 2,75 (m,4H), 2,40 (m, 2H). 121 c23h26n6o3s 467,5 8,57 (s, 1H) , 7,81 (s,lH), 7,10 (s, 1H), 6, 57 - 6, 75 (m, 3H) , 6,30 (s, 1H) , 5,95 (s,2H), 5,47 (m, 1H) , 4,37 (m, 4H), 3,25 - 3,8 (m, 5H) , 2,77 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) . 157 (continuação)
Dados Físicos para Compostos da Invenção
Ex, # Fórmula FABMS RMN 1H (ppm) definitivo 122 C23H3oN603S 495,5 8,55 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6, 58 - 6, 76 (m, 3H) , 6,30 (s, 1H) , 5,90 (s, 2H) , 5,60 (m, 1 H) , 4,37 (m, 2H) , 3,28 - 3,8 (m, 5H) , 2,6 - 2,9 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). 123 C27H34CIN7O4 556 ND 124 C27H34CIN7O5 572 8,4 (1 H) , 7,7 (1 H), 7,1 (1H), 6,4 (1 H), 6,5 -6,8 (3H), 3,9 (6H), 1,5 (9H) 125 C22H26C1N7O3 472 9,0 (1H), 7,9 (1H), 7,2 (1H), 6,4 - 6,8 (4H) 126 C24H28C1N7O4 514 8,4 (1H), 7,7 (1H), 7,1 (1H), 6,4 - 6,8 (4H), 2,1 (3H) 127 C4H28C7N7O4 514 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,4 - 6,8 (4H), 3,8 (6H) 128 C22H25CiN604 473,13 8,5 (1H), 7,7 (1H), 7,1 (1H), 6,4 (1H), 3,8 (6H) 129 C25H32N604 481,26 8,5 (1 H), 7,8 (1 H), 7,1 (1H), 6,2 (1 H), 1,3 (6H) 130 C2iH2iCiN604 457,17 8,4 (1H), 7,7 (1H), 7,1 (1H), 6,4 (1H), 5,9 (1H) 131 C24H28N6O4 465 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,2 (1 H) , 5,9 (2H), 1,2 (6H) 132 C22H25CiN604 473,13 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,5 (1H), 3,8 (6H) 133 C25H32N604 480,63 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,3 (1H), 3,9 (6H), 1,2 (6H) 134 C21H21CIN5O4 457,17 8,5 (1H), 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,5 (1H), 5,9 (2H) 135 C24H28N6O4 465 8,6 (1 H) , 7,8 (1H), 7,1 (1H), 6,3 (1H) , 5,9 (2H), 1,2 (6H) 136 C23H25N7O4 464 8,4 (1H), 7,6 (1H), 6,95 (1H), 5,9 (2H) , 2,35 (3H), 2,0 (3H) 137 C25H29N7O4 492 8,4 (1H), 7,6 (1 H) , 6,95 (1 H) , 5,9 (2H), 2,0 (3H), 1,25 (6H) 138 C22H22C1N7O4 484 8,4 (1H), 7,6 (1H), 7,0 (1 H) , 5,9 (2H), 2,0 (3H) 139 C2lH22N603 407 8,4 (1H), 7,7 (1 H), 7,05 (1 H), 5,9 (2H) 140 C22H24N603 421 8,4 (1H), 7,7 (1 H) , 7,05 (1 H) , 5,9 (2H), 2,6 (2H), 1,3 (3H) 141 C23H26N603 435 8,4(1H) , 7,7(1 H), 7,05(1H), 5,9(2H), 1,3(6H) 142 C2oHi9CiN603 427 8,4 (1H) , 7,6(1 H) , 6,6(2H), 5,9(2H) 143 C22H24N603 421 8,45 (1H), 7,7(1H), 7,05(1 H), 5,9(2H) 144 C23h26n6o3 435 8,45(1H), 7,7(1H) , 7,05(1 H) , 5,9(2H), 2,65(2H), 1,3(3H) 145 C24H28N603 449 8,45(1H), 7,7(1H), 7,05(1 H) , 5,9(2H), 1,3(6H) 146 C21H21CIN503 441 8,45(1H), 7,7(1H), 7,05(1H), 5,9(2H) 158 TABELA 7.
Grupos de Ligação (L) Grupo de Ligação (-L-) Reagente de Clivagem ^ ec Leve ^ .o. ^B Y o Leve </i/V Leve Ce (NH4)2 (NOs) 6 Li, Mg, ou BuLi ) O h3o+ 159 (continuação)
Grupos de Ligação (L) Grupo de Ligação (-L-) Reagente de Clivagem h30+ ίΓ°\ ff—® 1) O2 ou Br2, MeOH 2) H30+ 03, 0s04 / I0~4, ou KMn04 |—ch=chch2— 03, 0s04 / I0“4, ou KMn04 |—CH2CH=CH- 03, 0s04 / I0“4, ou KMn04 |—CH=CHCH28- (Ph3) PRhCl (H) Hg+^ X Zn ou Mg OH Oxidação, e.g., Pb (0Ac)4 ou HsIOs ["R" é H ou alquilo; "B" é 0 ou NH; X é um grupo aceitador de electrões tal como Br, Cl, or I; e é o ponto de ligação a -C(0)-. 160
Os seguintes compostos foram feitos de acordo com os métodos aqui descritos: 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 2- [[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-hidroxilo-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]propanamida; 2-[[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]pentanediamida; 2-[[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-5-[[amino(nitroimino)metilo]amino]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]pentanamida; 2-[[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-(tiopeno-2-il)-N-[3-(morfolina-4-il)propil]propanamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; N- [(4-clorofenilo)metilo]-1-[2,6-bis(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metoxipirimidina-4-il]-1-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 161 1- [2 - (ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[fenilmetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[3-fenilpropilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-feniletilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(tiopeno-2-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- (metilo)- piperazina-2-acetamida; 2- [[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-(metilotio)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]butanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-4-(metilotio)-N-[(4-metoxifenilo)metilo]butanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-4-(metilotio)-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]butanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-4-(metilotio)-N- (metilo)butanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-[(1,1-dimetiloetilo)tio]-N- [3-(metilotio)propil]propanami-da; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-[(1,1-dimetiloetilo)tio]-N- [3-(fenilo)propil]propanamida; oí-[ [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] amino] -N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-2-tiopenopropanamida; a-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-(butilo)-2-tiopenopropanamida; 162 a-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-tiopenopropanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-[(1,1-dimetiloetilo)tio]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo] propanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]acetamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]propanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]pentanediamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]pentanediamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-dicloro-2-(1H— imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]pentanediamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-5-[[amino(nitroimino)-metilo]amino]pentanamida; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenilo)metilo] -5-[[imino(amino)metilo]amino]-pentanamida; 1- [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] — AT— [2 — (3, 4 — dimetoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 2- [[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-5-[[imino(nitroamino)metilo]-amino]pentanamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-5-[[amino(imino)-metilo]amino]pentanamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-4-hidroxi-1o- N— [A-(hidroxilocarbonilo)fenilo]metilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 163 Ν-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2- [[6-cloro-2-(lH-imida-zol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-3-hidroxilopropanamida; 6-amino-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]hexanamida; a-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-N-[3 - (metilosulfonilo)propilo]benzeno-propanamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-cloro-2-(1H— imidazol-l-il)pirimidina-4-il](metilo)amino]acetamida; IV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) metilo] - 6- [ [6-cloro-2 - (1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]hexanamida; 5-amino-iV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) metilo] -2 - [ [6-cloro-2 - (1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]pentanamida; 5-amino-iV-butilo-2- [ [6-cloro-2- (ΙΗ-imidazol-l-il) pirimidi-na-4-il]amino]pentanamida; 4-[3-hidroxilo-3-oxopropilo)amino]-3-[[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]amino]-4-ácido oxobutanóico; 2-[[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il](metilo)-amino]-N- [(piridina-4-il)metilo]acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-metilopiperidina-2-carboxamida; IV- [2 - (3,4-dimetoxifenilo) etilo] -á- [ [6- (lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]-2-tiopenopropanamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]-4-metilopentanamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]pentanediamida; N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-2-[[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]-4-metilopentanamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]-3-hidroxilopropanamida; IV- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-á-[[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]benzenopropanamida; 164 5- [[amino(imino)metilo]amino]-6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- (fenilmetilo)pentanamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1,4-bis[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-[[(fenilo)amino]carbonil]pipera-zina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-[(metoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida: N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[6-cloro-2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1- (acetil)-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-l-metilopiperazina-2-acetamida; 4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-l-metilopiperazina-2-acetamida; N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)- 6- metilopirimidina-4-il] -l-metilopiperazina-2-acetamida; 4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-l-metilopiperazina-2-acetamida; 4 - [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenilo)metilo]-l-metilopiperazina-2-acetamida; N- [2 - (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-l-metilopiperazina-2-acetamida; l-butilo-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(furan-2-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-l-butilo-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 165 Ν-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-l-butilo-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(2,3-dimetoxifenilo)metilo]-l-butilo-4-[2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]lpiperazina- 2- acetamida; 4- [ 6-metilo-2- (ΙΗ-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] —IV— [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]pipe-razina-2-carboxamida; 4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)-metilo]-1-[(4-metioxifenilo)etilo]piperazina-2-acetamida; 4-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 4- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(indan- 5- il)metilo]-1-[(4-metioxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(2,3- diclorofenilo)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 166 Ν-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(3,4-diclorofenilo)-metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-piperazina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-l-[(3,4- diclorofenilo)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; 4- [ 6-metilo-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(3,4-diclorofenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[6-(lH-imidazol)-1-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2 - (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[2 - (1,3-benzodioxano-6-il)etilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 167 Ν- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] -4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-i1]piperazina-2-acetamida; N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]-1-[(1,3-benzodioxol-5- il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4- i1]piperazina-2-acetamida; N-[[2-(fenilo) ciclopropilo]amino]-1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] piperazina-2-carboxamida; N- [(4-etoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo] -4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)-pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il] piperazina-2-acetamida; iV- [2 - (1,3-benzodioxol-5-il) etilo] -1- [ (1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il] piperazina-2-carboxamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)-pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 168 Ν-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[(1,3-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il] piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(piridina-3-il)metilo] -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[(piridina-3-il)metilo] -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2- carboxamida; N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-[(piridina-3- il)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4- il]piperazina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(piridina-3-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2- carboxamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[(piridina-3-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida/ W- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil ) pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [3-(3,4-dimetoxifenilo)propil]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(iso-propil) pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(4-etoxifenilo)metilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[2-(4-metilfenoxilo)etilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il] piperazina-2-acetamida; N- [(4-metilofenilo)metilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 169 Ν- [(4-clorofenilo)metilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il] piperazina-2-acetamida; N-[(4-clorofenilo)metilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2- (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2 - (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2- (4-metoxifenilo)etilo]-1-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-l-acetil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; IV— [ (4-etoxifenilo) metilo] - l-acetil-4 - [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[2-(4-metilfenoxilo)etilo]-l-acetil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[2-(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-l-acetil-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-cloroilpirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-l-acetil-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 170 Ν- [(4-metoxifenilo)metilo]-l-acetil-4-[2-(lH-imidazot-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-l-acetil-4-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-ilJpiperazina-2-acetamida; N- [2-(3,4-d-metoxifenilo)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo)-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2- (3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo) -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2- (3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo) -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo)-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo) -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo) -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo) -4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-iopiperazina-2-carboxamida; 171 Ν- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo) -4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(trifluorometilo)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(2,6-dimetoxifenilo)metilo]-1-(3-metilo-l-oxobutilo)-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; IV- [2 - (1,3-benzodioxol-5-il) etilo] -1- (metoxiacetil) - 4- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2- acetamida; N- [2 - (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-(metoxiacetil) - 4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(trifluorometilo)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(3,4-dimetilofenilo)metilo]-1-(metoxiacetil)-4-[6-(1H-imidazol-l-il)-6-(trifluorometilo)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-(metoxiacetil)—4—[2 — (lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2 - (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-(metoxiacetil)—4 —[2 — (lH-imidazol-l-il)-6-(trifluorometilo)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-(metoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 172 Ν-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4- il] piperazina-2-carboxamida; N- [(4-metilofenilo)metilo]-l-[(tetrahidrofurano-2- il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4- il]piperazina-2-acetamida; N- [2- (4-clorofenilo)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2- il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4- il]piperazina-2-acetamida; N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil)-pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; 173 Ν- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il) carbonil] -4- [2- (lff-imidazol-l-il) -6- (iso-propil) -pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2- il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4- il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2- il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4- il]piperazina-2-carboxamida; N- [2- (3-metoxifenilo)etilo]-1-[(tetrahidrofurano-2- il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4- il]piperazina-2-carboxamida; N- [(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil ) pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(iso-propil) pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(3,5-dimetoxifenilo)metilo]-1-[(tetrahidrofurano-2-il)carbonil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(4-etoxifenilo)metilo]-1-[(2-hidroxilo-2-oxoetoxi)-acetil]-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; 174 Ν- [(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-1-[(2-hidroxilo-2-oxoetoxi)acetil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4 — i1]piperazina-2-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[(2-hidroxilo-2-oxoetoxi)acetil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [3-(3,4-dimetoxifenilo)propil]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(4-metilofenilo)metilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[6-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-(fenoxiacetil) - 4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-(fenoxiacetil) - 4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 175 Ν-[(4-metoxifenilo)metilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il]piperazina-2-carboxamida; N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]-1-(fenoxiacetil)-4-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]-1-(fenoxiacetil)- 4-[2- (1H- imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[(4-metoxifenilo)-carbonil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-cloropirimidina-4-il] piperazina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(6-fluoropiridina-2-il)-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 1-(acetil)-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilosulfonilfenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilosulfonilfenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[[2-(etoxicarbonil)-metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina- 2- acetamida; 4-[amino(imino)metilo]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; l-metilosulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; l-metilosulfonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- metilosulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- acetamida; 176 1-metilosulfonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-l-il)piri-midina-4-il] -IV- [ (3,4-dimetoxifenilo]metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(n-octil)sulfonil-4-[6-metilo-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)piri-midina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (n-octil)sulfonil-4-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1-(n-octil)sulfonil-4-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(n-octil)sulfonil-4-[6-metilo-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(n-octil)sulfonil-4-[6-metilo-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (n-octil)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [ (3-metoxifenilo)metilo]piperazina-2- acetamida; 1-(n-octil)sulfonil-4-[6-metilo-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N-[(4-fluorofenilo)sulfonil]piperazina-2-acetamida; 1-(4-metilofenilo)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il) pirimidina-4-il] -IV- [ (piridina-3-il)metilo] piperazina-2-carboxamida; 1- (4-metilofenilo)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- carboxamida; 1- (4-metilofenilo)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 177 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-chloto-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina- 2- carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[2-(lH-imidazot-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-(6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N-[(2-metoxifenilo)metilo]piperazina-2carboxamida; 1- (4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- acetamida; 1- (4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-chtoro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 178 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (4-metoxifenilo)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (4 — fluorofenilo)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il) etilo] -piperazina-2-acetamida; 1- (4-fluorofenilo)sulfonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (dimetiloamino)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [ (4-metilofenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]- piperazina-2-acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 179 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[6-trifluorometilo-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (dimetiloamino)sulfonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- acetamida; 1-(dimetiloamino)sulfonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (n-propil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metilfenoxilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-clorofenilo)etilo]piperazina-2- carboxamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 180 1- (n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pidmidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il) etilo] -piperazina-2-acetamida; 1- (n-propil)aminocarbonil-4-[6-(lH-imidazol-l-il)piri-midina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina- 2- carboxamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (n-propil)aminocarbonil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)piri-midina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina- 2- carboxamida; 1-(n-propil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il] -N-[ (4-etoxifenilo)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)piri-midina-4-il]-N- [2-(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 181 1- (ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-cloro-4-metoxifenilo)-etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-chtoro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)piri-midina-4-il]-N- [2-(1,3-bnzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]- piperazina-2-carboxamida; 1- (ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2- (lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2- (lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-trifluorometilo-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2- (4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-(ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 182 1- (ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(cidohexil)aminocarbonil-4-[6-iso-propil-2- (lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (ciclohexil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2- (lH-imidazol- 1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]piperazina-2- acetamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metilfenoxilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-N- [ (4-metilofenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1- (fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-cloro-4-metoxifenilo)-etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 183 1- (fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1- (fenilosulfonil)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- [2 - (tien-2-il)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(tien-2-il)etilo]-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-[2 - (tien-2-il)etilo]-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- [2 - (tien-2-il)etilo]-4-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pi-rimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina- 2- carboxamida; 1- [2 - (tien-2-il)etilo]-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(2,3-dimotoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 184 1-[2- (tien-2-il)etilo]-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(ciclopropilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-clorofenilo)metilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidi-na-4-il]-N- [2-(2,4-dimetoxifenilo)-etilo]piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il) etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2- acetamida; 1- (3,4-diclorofenilo)aminocarbonil-4-[6-metilo-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo) etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 185 1-(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il) metilo] -piperazina-2-acetamida; 1-(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N- [(4-metoxifenilo)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,5-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(metoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]- piperazina-2-acetamida; 1- (metoxi) carbonil-4 - [6-cloro-2 - (lfí-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo] - piperazina-2-carboxamida; 1- (metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1- (metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-cloro-4-metoxifenilo)-etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]pipe- razina-2-acetamida; 1- (metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (metoxi) carbonil-4 - [2 - (fí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] -N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-carboxamida; 1- (metoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 186 1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-carboxamida; 1- (metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2- carboxamida; 1-(metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)piri-midina-4-il]-N- [(ciclopropilo)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1- (iso-propoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metilfenoxilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metilofenilo)metilo]piperazina-2- carboxamida; 1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (iso-propoxi)carbonil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-i1]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(iso-propoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il) pirimidina-4-il ] -N- ('ciclopropilo) piperazina-2-acetamida; 187 1- (n-butoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (n-butoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (n-butoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (n-butoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]- piperazina2-acetamida; 1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(H-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il) etilo]- piperazina-2-acetamida; 1- (n-butoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo] -piperazina-2-acetamida; 1-(n-butoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il) pirimidina-4-il ] —IV— [ (3, 4-dimetoxifenilo) me ti lo] -piperazina-2-carboxamida; 1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [3-(,4-dimetoxifenilo)-propil]piperazina-2-carboxamida; 1- (2 - (metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (2 - (metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 188 1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(2-(metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo] piperazina-2-acetamida; 1- (2 - (metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]-piperazina- 2- acetamida; 1- (2 - (metoxi)etoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-metoxifenilo)etilo]-piperazina- 2- carboxamida; 1- (1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metilfenoxilo)etilo]piperazina- 2- acetamida; 1-(1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxot-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1.3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-(1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 189 1-(1-metilopropoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (1-metilopropoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1- (1-metitpropoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (fenoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (fenoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]- piperazina-2-acetamida; 1- (fenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]- piperazina-2-acetamida; 1-(fenoxi)carbonil-4-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-(fenoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(furan-2-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(fenoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-carboxamida; 1- (fenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(fenoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-carboxamida; 1- (fenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-carboxamida; 190 1- (fenoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1- (4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo] piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazot-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]- piperazina-2-carboxamida; 1- (4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- acetamida; 1-(4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- (4-metoxifenoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- ( (fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metilfenoxilo)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 191 1- ( (fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(H-imidazol-l- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metilfenoxilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-iV-[ (1,3-benzodioxol-5-il) me ti lo] -piperazina-2-carboxamida; 1- ( (fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] -piperazina-2-carboxamida; 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo] -piperazina-2-carboxamida; 1- ( (fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- ( (fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2- carboxamida; 1- ( (fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- acetamida; 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 192 1-((fenilo)metoxi)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)-metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (4-metoxifenilo)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidi-na-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (4-metoxifenilo)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1- (4-metoxifenilo)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1-il) pirimidina-4-il ] -IV- [2 - (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(4-metoxifenilo)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(4-metoxifenilo)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1- (4-metoxifenilo)carbanil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-(piridina-3-il)carbonil-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo)-etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(piridina-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-(piridina-3-il)carbonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimi-dina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 193 1-(piridina-3-il)carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-(piridina-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(piridina-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1- (piridina-3-il)carbonil-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-[2-(4-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-1-il) pirimidina-4-il] -IV- [2- (3-cloro-4-metoxifenilo) -etilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[2 - (4-metoxifenilo)etilo]-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] -piperazina-2-carboxamida; 1- [2 - (4-metoxifenilo)etilo]-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- [2 - (4-metoxifenilo)etilo]-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(4-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]- piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(4-metoxifenilo)etilo]-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(4-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 194 1- [2 - (4-metoxifenilo)etilo]-4-[6-metilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- carboxamida; 1- [2 - (4-metoxifenilo)etilo]-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-metoxifenilo)etilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-[2-(4-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(3.4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-carboxamida; l-[(3,4-diclorofenilo)metilo]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-[(3,4-dichtorofenilo)metilo]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metilofenilo)metilo] piperazina-2-carboxamida; 1-[(3,4-diclorofenilo)metilo]carbonil-4-[6-metilo-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 1-[(3,4-diclorofenilo)metilo]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenilo) me tilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[(3,4-diclorofenilo)metilo]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo) me tilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3,4-dimetoxifenilo) etilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-iso-propil_2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[3-(3,4-dimetoxifenilo) propil]piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-iso-propil_2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[3-(3,4-dimetoxifenilo) propil]piperazina-2-acetamida; 195 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-piperazina-2-carboxamida; 1- [ (1,3-benzodioxol-5-il) metilo] carbonil-4 - [2 - (lií-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxo)-5-il)metilo]carbonil-4-[6-metilo-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-iso-propil-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenit)-metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- carboxamida; 1-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]carbonil-4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- (2-fenilociclopropilo)-piperazina-2-carboxamida; 1-metilosulfonil-4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2 - (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-carboxamida; 196 Ν-[ (3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; N-[ (3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-etilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; iV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) me tilo] -1- [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; iV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) etilo] -1- [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-etilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; iV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) etilo] -1- [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; Λ1- [ (3-cloro-4-metoxifenilo) me tilo] -1- [2 - (lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-acetamida; N- [ (3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-etilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N- [(4-metoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N- [ (3,4-dihidroxilofenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N- octil-1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N- (fenilpropilo)-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; 197 Ν- [ (piridina-3-il)etilo]-l-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N-[ (morfolina-4-il)etilo]-l-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-carboxamida; N- [(2-metoxipiridina-5-il)metilo]-1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-carboxamida; N- [(2-metilopiridina-5-il)metilo]-1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]amino]acetamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il](metilo)amino]acetamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-(metilo)amino]-N- octilacetamida; N~[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il](fenilmetilo)amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il][(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-amino]acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il](metilo)amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il][(morfolina-4-il)etilo]amino]-acetamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il](metilo)amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il](metiloetilo)amino]acetamida; 198 Ν-[(1,3-benzodioxol-5-oxi)etilo]-2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il](metilo)amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[4-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-2-il]amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[[4-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-2-il]amino]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-3-[[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]propionamida; N- [(4-trifluorometilofenilo)metilo]-3-[[2-(lH-imidazol-1-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]propionamida; Λ7- [ (1,3-benzodioxol-5-il) etilo] - 3- [ [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]amino]propionamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-oxi)etilo]-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidinapirimidina-4-amina; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-1-(2-metilo-l-oxopropilo)-piperazina-2-acetamida; N- [ (4-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-1-(2-metilo-l-oxopropilo)piperazina-2-acetamida; IV- [ (4-nitrofenilo) metilo] -1- [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N-[[4-(acetilamino)fenilo]metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N- [[4-(metilosulfonilamino)fenilo]metilo]-1-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; W- [(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N- [(indan-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; 199 Ν-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-(1-oxopropilo)piperazina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)aminocarbonil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-metaneamina; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilocarbonil]-1-[2-(lH-imidazol- 1- il)pirimidina-4-il]piperidina-2-metaneamina; N- [ (4-metoxifenoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-metaneamina; N- [(4-metoxifenilo)metilocarbonil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-metaneamina; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-etaneamina; 2,4-jbis (lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-5-metilopirimidina-4-il]-4-(fenilmetilo)piperazina-3-acetamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-6-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-N-metilo-5,6,7,8,-tetrahidropirido[5,6— c]pirimidina-4-amina; 2- [[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-metilotiobutanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-metilotiobutanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-metilosulfonilbutanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(butilotio)butanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(ciclopropilo)metilo]-3-[(3,4-dimetilofenilo)metilotio] propanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-3-metilo-3-[(fenilmetilo) tio]butanamida; 200 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-3-tiopenopropanamida; 5-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]pentanamida; 5-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]pentanamida; 7-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-(2-fnenilciclopropilo)heptanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]acetamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]acetamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]acetamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]acetamida; 4-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]butanamida; 2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]-N-[ (4-clorofenilo)etilo]piridinae-3-propanamida; 2- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]isoquinolina-3-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 201 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1.3— benzodioxol-5-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,4— dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]tiomorfolinae-2-acetamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]tiomorfotina-2-acetamida; 4-[(dimetiloetoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo] piperazina-2-acetamida; 4-[(dimetitetoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il] -iV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 4-[(dimetiloetoxi)carbonil]-1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 4-[(dimetiloetoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 4-[(dimetiloetoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]piperazina-2-acetamida; 4-[(dimetiloetoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 4-[(dimetiloetoxi)carbonil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3 benzodioxol-5-il)metilo]piperidina-3-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3 benzodioxol-5-il)etilo]piperidina-3-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4 benzodioxano-6-il)metilo]piperidina-3-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]piperidina-3-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4 dimetoxifenilo)metilo]piperidina-3-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3 benzodioxol-5-il)metilo]piperidina-3-acetamida; 203 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (4-metoxifenilo)etilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,4— dimetoxifenilo)metilo]piperidina-3-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (3,4 — dimetoxifenilo)metilo]piperidina-3-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4- il] (metilo)amino]-N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]acetamida; 1-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4- il](metilo)amino]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (3,4 — dimetoxifenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 204 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- [(4-clorofenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-carboxamida; l-[6-cloro-2 - (lH-imidazot-l-il) pirimidina-4-il] -IV- [ (3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-carboxamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxano-6-il))metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il))metilo]-4-metilopiperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(3-metoxifenilo)metilo]-metilopiperazina-2-acetamida; 1-(2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-metoxifenilo))metilo]-4-metilopiperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N-[[4-(2-metoxietoxi)fenilo))metilo]-4-metilopiperazina-2-carboxamida; 205 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metitpirimidina-4-il]-N-[ (3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(ciclopropilo)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(indan-5-il)metilo]-4-metilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (4-metilofenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 206 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-butilopiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]- piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]- piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzo-dioxol-5-il)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2 -acetamida; 207 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo] piperazina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)-metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)-metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzo-dioxano-6-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- (2-fenilociclopropilo)-4-[(4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)~6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 208 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1, 3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-[(3,4-dichlorfenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-cloroxifenilo)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5- il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] piperazina-2-acetamida; 209 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,4-benzodioxa-ηο-6-il)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(1,4 — benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3, 4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6- (metiloetilo) pirimidina-4-il] -jv-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4- metoxifenilo)etilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3r5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 1-(2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 210 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metitpinmidin-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4- metoxifenilo)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tiofenilo)etilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il) metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1-adamantil)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina- 2- acetamida; 1-[2- (lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)propil]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 211 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazot-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(piridina-3-it)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 212 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (1,4benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidiazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(2,6-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-carboxamida/ 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(ciclopropilo)-metilo]-4-[(piridina-3-il)metilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 213 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(3 — fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(3 — fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo) -metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1-adamantil)metilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)-metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(ciclopropilo)metilo]-4-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4 — dimetoxifenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metilofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 215 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1- [ 6- (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] —IV— [ (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (3-metoxifenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— difluoroxifenilo)etilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-2-il)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(2-fenilociclopropilo)-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(ciclopropilo)-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(indan-5-il)metilo]-4-acetilpiperazina-2-acetamida; 216 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4- clorofenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-n-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida; 217 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(3-metilo-1-oxobutilo)piperazina-2-carboxamida; 1- [6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida/ 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piper az ina-2-acetami da; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 218 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-n-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[[4-(2-metoxietoxi)fenilo]etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)etilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(2-fenilociclopropilo)4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-carboxamida; 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenit)metilo]-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(indan-2-il)-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(indan-5-il)-4-(3-metilo-l-oxobutilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (4-etoxifenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2- 219 acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida ; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] —IV— [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(1,3 — benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 220 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1—[2 — (ΙΗ-imidazol-l-il) - 6-metilopirimidina-4-il] -N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo] -4- (2-metoxi-l- oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 221 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(indan-5-il)-4- (2-metoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)propil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N- [ (4-etoxifenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-metilofenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 222 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (4-clorofenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida/ 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetilofenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(piridina-3-il)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida; 223 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-difluorofenilo)etilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina- 2- carboxamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5— dimetoxifenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,5— dimetoxifenilo)metilo]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4 dimetoxifenilo)butilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3 benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3 benzodioxol-5-il)etilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il] [(2,6-dimetoxifenilo)metilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-carboxamida; 225 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenilo)metilo]-4-(2-carboximetoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)propil]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- carboxamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetilofenilo)metilo]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo) piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-(2-fenoxi-l-oxoetilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)propil]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- carboxamida; 226 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)butilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (4-etoxifenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-chtoro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida/ 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopinmidin-4-il]-N-[(1,3— benzodioxot-5-il)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 227 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetilofenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-Λ7- [(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-(2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-metoxifenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 228 1-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1- [6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— difluorofenilo)etilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-(piridina-3-ilcarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo) -1-oxoetilo]piperazina-2-carboxamida/ 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- [ (4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo] piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,5— dimetoxifenilo)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 229 1- [2 - (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetilofenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo) -1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetilofenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo) -1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(3,4-dimetilofenilo)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [(3-piridinail)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] —IV— [ (4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo] piperazina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) -6- (metiloetilo) pirimidina-4-il] -iV-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2- tienil)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina- 2- acetamida; 1- [6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1-metilopirrol- 2- il)etilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-carboxamida; 230 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[2-(4-metoxifenilo)-l-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-iV-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-Λ7- [(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) 1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4- clorofenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) 1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)etilo]-4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 231 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(3,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxo)-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1- [ 2 - (ΙΗ-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] -Λ7- [ (1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) 1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetilofenilo)etilo]-4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida/ 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-ii]-N- [ (3-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)l-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 232 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[ (2-tienil)etilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) 1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) 1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(2-indanil)-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)1-oxoetilo]piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenilo)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2- acetamida; 233 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metilosulfonil)-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] —IV— [ (4-metoxifenilo)etilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 234 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2-metoxifenilo)etilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-carboxamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(metilosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazot-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-n- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 235 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3, 4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(octilsulfonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3, 4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [ (4-clorofenilo)metilo]-4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo] -4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 236 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo] -4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N~[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)-piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo] -4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4- (dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)-piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)-piperazina-2-carboxamida; 237 1- [2-(ΙΗ-imidazal-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,6-dimetoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3, 4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)-piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3, 5-dimetoxifenilo)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina- 2- carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-IV- [(2-adamantil)metilo]-4-(dimetiloaminosulfonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,3— dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] —IV— [ (3,4 — dimetoxifenilo)propil]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)butilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 238 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (4-metilfenoxilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [ (4-metilfenoxilo)etilo] - 4- (propilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (4-metilofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metitetilo)pirimidina-4-il]-N- [(4-metilofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 239 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil) piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo] - 4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 240 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetilofenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pinmldin-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 241 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 242 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-metoxifenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida, 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-difluorofenilo)etilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- [ (1,4 — benzodioxano-2-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 243 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,5— dimetoxifenilo)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- (ciclopropilo)-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- (2-indanil)-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-(propilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3, 4-dimetoxifenilo)etilo] -4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2 acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil) piperazina-2-carboxamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 245 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-Λ7- [(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida/ 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] —IV— [ (3-metoxifenilo)metilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 246 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (2-metoxifenilo)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4- difluorofenilo)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4- (ciclohexi1aminocarboni1)piperazina-2-acetamida; 1-[6-chtoro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4- (ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4- (ciclohexi1aminocarboni1)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(2-indanil)-4-(ciclohexilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4- (fenilosulfonilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 247 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(fenilosulfonilaminocarbonil) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(fenilosulfonilaminocarbonil) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo] -4- (fenilosulfonilaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [ (2,3-dimetoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) -6- (metiloetilo) pirimidina-4-il] -iV-[(3,4-dimetoxifenilo)propil]-4-(feniloaminocarbonil) piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-W-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-W-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 248 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil) piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [(3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)-piperazina-2-carboxamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(1,3 — benzodioxol-5-il)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida; 249 1-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)-piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N- [(4-metoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-tienil)etilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— difluorofenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5— dimetoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 250 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(ciclopropilo)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-(feniloaminocarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,3— dimetoxifenilo)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenilo)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pidmidin-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N- [(4-metilofenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 251 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-carboxamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -IV- [ (3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3- cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3- cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 252 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetilofenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetilofenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-furil)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 253 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-carboxamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)etilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,3-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 254 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(ciclopropilo)metilo]-4- [ (4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(2-indanil)-4-[(4-metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(5-indanil)metilo]-4-[(4- metoxifenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)propil]-4-[(3,4— diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)butilo]—4—[(3,4— diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (4-etoxifenilo)etilo]-4-[(3,4 — diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-metilfenoxilo)etilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 255 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[(3,4— diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(3,4— diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(3, 4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(3,4dimetilofenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(3,4— diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 256 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-[(3,4-diclorofenilo)aminocarbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(3,4-diclorofenilo) aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,5— dimetoxifenilo)metilo]-4-[(3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 257 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[ (3,4- diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[ (3,4-diclorofenilo)aminocarbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-etoxifenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- [ (3-cloro-4-metoxifenilo)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 258 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4 — benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)etilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 259 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-2-il)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-(metoxicarbonilo)piperazina- 2- acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-(metiloetoxicarbonil)piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(metiloetoxicarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-(butoxicarbonil)piperazina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4-difluorofenilo)metilo]-4-(butoxicarbonil)piperazina- 2- carboxamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil] piperazina-2-acetamida; 260 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-(rnetiloetilo)pirimidina-4-il ]-N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil] piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3- benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(2- metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-[(2- metoxietoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(2-metoxietoxi)carbonil] piperazina-2-acetamida; 261 1- [6-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4- [(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4- [ (fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4- [(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]- 4- [(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo] -4- [ (fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; l-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)metilo]-4- [(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo] - 4- [ (fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-carboxamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4 — metoxifenilo)etilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 262 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-tienil)etilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[ (3,4 — dimetoxifenilo)etilo]-4-[(fenilometoxi)carbonil]piperazina- 2- acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[ (3,4-dimetoxifenilo)etilo] -4- [(fenilometoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3- benzodioxol-5-il)metilo]-4-[(1- metilopropoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[(1- metilopropoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]-4-[(1- metilopropoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(3-cloro-4-metoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil] piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(3,4,5-trimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi) carbonil]piperazina-2-acetamida; 263 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-trifluorometilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi) carbonil]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; 1-[6-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il] -N-[(3-metoxifenilo)metilo]-4-[(4- metoxifenoxi)carbonil]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1- metilopirrol-2-il)etilo]-4-[(4- metoxifenoxi)carbonil]piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]-N-[(2,4-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi) carbonil]piperazina-2-carboxamida; 1- [6-cloro-2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -IV-[(2,6-dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil] piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)metilo]-4-[(4-metoxifenoxi)carbonil] piperazina-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[1-(fenilmetilo)piperidin-4-il]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metitpirimidina-4-il]-N-(Ιοί anoci cl ohexil) piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il] -N-(2,2-dimetoxietilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-tridecilpiperidina-2-acetamida; 264 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- (2-hidroxilo-4-metilotiobutilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N,N-[bis (2-cianoetilo)]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N,N-[bis(2-cianometilo)]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(4,4-dietoxibutilo)piperidina-2-acetamida; 1- (4 — fluorofenilo)-4-[1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina; 1-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina; 1- (fenilmetilo)-4-[1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina; 4- [1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]piperazina-l-carboxilicacid,etiloester; 1- (4-clorofenilo)-4-[1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]-4-hidroxilopiperidina; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,3— dihidrobenzofuran-5-il)metilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(indan- 5- il)metilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(ciclohexil)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] — iV— (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(naftalen-1-il)metilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(4-clorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 265 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(2-etilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(2-etilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(2-etilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-IV-[2-(morfolina-4-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-IV-(1-metilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-IV-(1-metilohexil)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -iV- (1-metilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-metilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metiloetilopirimidina-4-il] -iV-[(4-metoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(ciclooctil)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- (1-etilo-3-hidroxilo-l-hidroxiloetilopropil)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metiloetilopirimidina-4-il] -iV- [3-(morfolina-4-il)propil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(1-metilo-3-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -IV- (l-metilo-3-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(1-metilo-3-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 266 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(1-metiloheptil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(1-metiloheptil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(1-metiloheptil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-fluorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (3-fluorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(4-metilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(1-feniletilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-fenilmetilopiperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-diclorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(2-feniletilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(2-feniletilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[3-(pirrolidinaon-l-il)propil]piperidina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] — iV— (1,5 — dimetilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(1,5— dimetilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(1,5-dimetilohexil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2-fluorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 267 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2-fluorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il] -N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(2-clorofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(furan-2-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(furan- 2- il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(furan-2-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il] -N-[(piridina-2-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(piridina-2-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(piridina-2-il)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(2-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(2-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- [2- (2-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) -Pirimidina-4-il] -iV- [2- (2-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 268 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(2-hidroxilo-4-metilotiobutilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N- (2-hidroxilo-4-metilotiobutilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(2,4-diclorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(3-metilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (3-metilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[2-(3-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(3-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(3-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(3-metoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -IV-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2 - (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -iV-[2-(3,4-dimetoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(fenilobutilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-Pirimidina-4-il] -N-(fenilobutilo)piperidina-2-acetamida; 269 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(1-hidroxilometilopentil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(1-hidroxilometilopentil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(3,5-dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,5— dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,5— dimetoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N- [2-(4-bromofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-bromofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-bromofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-bromofenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-pentilpiperidina-2-acetamida; 1- [2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-IV-pentilpiperidina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-pentilpiperidina-2-acetamida; 270 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il] -N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[3-(1H-imidazol-l-il)propil]piperidina-2-acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (3-clorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-clorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[ (2,4-diclorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(2,4-diclorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(1-fenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[1-(fenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopinmidin-4-il]-N-[2-(3-fluorofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metiloetilopirimidina-4-il] -iV- [2-(3-etoxi-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(3-etoxi-4-metoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-clorofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-clorofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(5-hidroxilopentil)piperidina-2-acetamida; 271 1- [2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-IV-butilopiperidina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-fluorofenilo)(metilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pinmidin-4-il]-N-[(4-fluorofenilo)(metilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(2,5-dimetoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(2,5-dimetoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(2,5-dimetoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-etoxi-3-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N- [2-(4-etoxi-3-metoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[3-(metiloetoxi)propil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-hexilpiperidina-2-acetamida; 272 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -iV-hexilpiperidina- 2- acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il] -N-hexilpiperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-iV-[2-(ciclohexen-1-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(ciclohexen-l-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- [ (3-fluoro-5-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-fluoro-5-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-Pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metilofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(4-metilofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(3-etoxipropil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(3-etoxipropil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-heptilpiperidina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -iV-heptilpiperidina- 2- acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N- heptilpiperidina-2-acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il] -N-(3-metoxipropil)piperidina-2-acetamida ; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-(1-ciclohexiletilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(1-ciclohexiletilo)piperidina-2-acetamida; 273 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(4-trifluorometoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-trifluorometoxifenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-IV-[2-(4-flurofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-IV-[2-(4-flurofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-IV-[2-(3-bromo-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(3-bromo-4-metoxifenilo)etilo]pirrolidinaa-2-carboxamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N- (3-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -IV- (3-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(3-fenilpropilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-octilpiperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-octilpiperidina-2-acetamida; 1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(1-hidroxilo-3-metilobutilo)piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metiloetilopirimidina-4-il] -IV- [1-(4-metilofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2 - (ΙΗ-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] -IV- [1- (4-metilofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 274 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[1-(4-metilofenilo)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(4,4-dietfioxibutilo)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[(4-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)-Pirimidina-4-il]-N-[(4-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-trifluorometilofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-(3-butoxipropil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-(3-butoxipropil)piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il] -N-[2-(tiofen-2-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (ΙΗ-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il] -iV- [2-(tiofen-2-il)etilo]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]-N-[3-(pirrolidina-l-il)propil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il] -N-[(ciclohexil)metilo]piperidina-2-acetamida; 1- [2- (lH-imidazol-l-il) pirimidina-4-il] -IV- [(ciclohexil)metilo]piperidina-2-acetamida; ácido4-[[1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina- 2- acetil]amino]piperidina-l-carboxilico,etiloester; ácido4-[[1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metiloetilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]amino]piperidina-l-carboxilico, etiloester; ácido4-[[1-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]piperidina-2-acetil]amino]piperidina-l-carboxilico, etiloester; 275 1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-fluorofenilo)metilo]piperidina-2-acetamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[3-(lH-imidazol-1-il)fenilo]piperidina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[3-cloro-5-(lH-imidazol- 1- il)triazin-l-il]piperidina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)purin-6-il]piperidina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[6-(lH-imidazol-1-il)pirazin-2-il]piperidina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-propionamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-oxi]acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-2-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-tio]acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamina; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-W-metilopiperidina-2-etanamina; iV-acetil-iV- [ (1,3-benzodioxol-5-il) me tilo] -1- [2 - (1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamina; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il) pirimidina-4-il ] -N- ('metilosulfonil) piperidina-2-etanamina; 4-[2-[[(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi]etilo]piperidin-l-il]- 2- (ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina; 4-[2-[[4-(metoxi)fenoxi]propil]pirrolidina-l-il]-2-(1H— imidazol-l-il)pirimidina; 276 4-[2-[[4-(metoxi)fenoxi]propil]pirrolidina-l-il]-2-(1H-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina; 4-[2-[(1,3-benzodioxol-5-il)propil]pirrolidina-l-il] -2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina; 4-[2-[(1,3-benzodioxol-5-il)prop-2-enil]pirrolidina-l-il]-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina; 4-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)-6-(perhidroazepin-1-il)pirimidina; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina- 2- etanol; 4-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)-6-(piperidin-l-il)pirimidina; 4-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)-6-(2-etilopiperidin-l-il)pirimidina; 4-fluoro-2-(lH-imidazol-l-il)-6-[[(3, 4-dimetoxifenilo)etilo]amino]pirimidina; 4-fluoro-2-(lH-imidazol-l-il)-6- [ [ (fenilo)etilo]amino]pirimidina; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[2-(lH-triazol-1- il)pirimidina-4-il]-4-[(dimetiloetoxi)carbonil]piperazina- 2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[6-(morfolina-4-il)-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metoxipirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[6- [bis(etoxicarbonil)metilo]-2-(lH-imidazol-l-i)lpirimidina-4-il]-1-[(metoxi)carbonil]piperazina-2-acetamida; Λ7- [ (1,3-benzodioxol-5-il) me tilo] - 4- [6- (aminocarbonil) -2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-1-[(metoxi)carbonilJpiperazina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-3-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-metoxibenzamida; 277 4-cloro-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-[(2-metoxifenilo)amino]pirimidina; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]indole-6-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrote-2-carboxamida; N- [(3,4-dimtoxifenilo)etilo]-2-[2-(lH-imidazol-1- il)pirimidina-4-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3- carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-propionamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-2-propionamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-3-carboxamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-3-carboxamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]pirrolidinaa-3-acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-3-acetamida, N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-etilopirimidina-4-il]pirrolidinaa-3-acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]azetidina-2-carboxamida; 4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3— benzodioxol-5-il)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,4— benzodioxano-6-il)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 278 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2- (ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(3,4— dimetoxifenilo)etilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]morfolinae-2-carboxamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(4-metoxifenilo)metilo]morfolinae-2-carboxamida; 4- [2-(lH-imidazol-l-il)pidmidin-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol- 5- il)metilo]morfolinae-2-acetamida; 4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]-N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]morfolinae-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida/ N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[6-etilo-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida: N-[(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-4-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; N- [ (4-metoxifenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; N-[(4-clorofenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; N- [(3,4-diclorofenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; N- [(4-metilofenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; 279 Ν-[(3,4-dimetilofenilo)metilo]-4-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]morfolinae-3-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]acetamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-2-[[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]amino]acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [ (1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-etilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etilo]-1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-l-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N-[ (1,4-benzodioxano-6-il)etilo]-l-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; 280 Ν- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-6-etilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-carboxamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-etilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(1,4-benzodioxano-6-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N-[(3,4-dimetoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(3,4-dimetoxifenilo)etilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-(metiloetilo)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N- [(4-metoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metitpiimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metilo]-l-[6-cloro-2-(piridina-3-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; N- [(1,3-dioxolan-5-il)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]petidroazepina-2-acetamida; 281 Ν- [ (4-trifluorometoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pitimidin-4-il]perhidroazepina-2-acetamida;and N- [(4-trifluorometoxifenilo)metilo]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)-6-metilopirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida.
Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007

Claims (36)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (Ila-c):
(Ha). (Hb) (llc) em que: Aé -R1, -0R1, -C (0) N (R1) R2, -P (0) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N(R2)R21, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -StOJtR1, -S02NHC (0) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C (0)NHS02R22, e -Cf^NOR1; cada W é N ou CH; n é zero ou um inteiro de 1 a 3; 2 sendo que quando A = hidrogénio, então n não pode ser zero; t é zero, um ou dois;
é iV-heterociclilo; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20r cicloalquilo, -[alquilo C0-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[Cq-Csl-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados é N - heterociclilo; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, -0Rlb, -S (O)t-R16, -N(R16)R21, -N(R16)C(0)N(R1)R16, -N(R16)C(0)0R16, -N (R16) C (0) R16, -[alquilo C0-C8] -C(0)0R16, -[alquilo C0- C8] -C (H) [C (0) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8] -C (0) N (R1) R16; R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2_ C8] -R10, -[alquilo Ci-C8]-Rn, acilo, -C(0)R8, -C (0)-[alquilo Ci-C8]-R8, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilo, heterociclilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilosulfonilo, aminocarbonilo, monoalquiloamino- carbonilo, dialquiloaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aminosulfonilo, monoalquiloaminosulfonilo, dialquiloami-nosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocar-bonilo, N-heterociclilo, -C (=NH)-N (CN) R1, -C(0)-R23- 3 N(R1)R2, -C(0)-R23-N(R1)C(0)-R23-N(R1)R2, -C (0)-N (R1)-r23- C (0) 0R1 / cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxi), carbociclilo, (substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxi), e heterociclilo (substituído opcionalmente com alquilo, aralquilo ou alcoxi); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que 2 2 consiste em halo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, -S(0)t-R r acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxi) alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R14 e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou cicloalquilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxi), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R22 ou -SO2R22; ou R21 juntamente com R1 e o azoto ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo; ou R21 juntamente com R16 e o azoto ao qual estes estão ligados é um IV-heterociclilo; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo; e 4 R23 é um resíduo de aminoácido; como um estereoisómero simples ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente; em que "Alquilo" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que consiste apenas de átomos de carbono e hidrogénio, que não contém insaturação, que tem de um a oito átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula através de uma ligação simples; substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados de modo independente do grupo que consiste em halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, alcoxicarbonilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, heterociclilo, aminocarbonilo, nitro, alquiltio, amidino, arilo, ariloxi, aralcoxi, acilamino, monoalquilaminocarbonilo, e dialquilaminocarbonilo. "Cicloalquilo" refere-se a um radical monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros estável o qual é saturado, e o qual consiste apenas de átomos de carbono e hidrogénio; substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados de modo independente do grupo que consiste em alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi e alcoxicarbonilo "Arilo" refere-se a um radical fenilo ou naftilo substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, cicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalcoxialquilo alcoxialquilo, fenoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarboniamino, 5 amino, monoaquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, sulfonilamino, alquilsulfonilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilalquilaminoalquilo, acilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, e dialquilaminocarbonilalquilo ; "Aralquilo" refere-se a um radical da fórmula - RaRb em que Ra é um radical alquilo como acima definido e Rb é um radical arilo como acima definido, o radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima descrito. "Ariloxi" refere-se a um radical da fórmula -0Rb em que Rb é um radical arilo como acima definido, o radical arilo pode ser substituído opcionalmente como acima definido. "Aralcoxi" refere-se a um radical da fórmula -0RC em que Rc é um radical aralquilo como acima definido; "Heterociclilo" refere-se a um radical em anel estável de 3 a 15 membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, o radical heterociclilo pode ser um sistema em anel monociclico, biciclico ou triciclico, o qual pode incluir sistemas em anel fundidos ou ligados por ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterociclilo podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou totalmente saturado ou aromático. 0 radical heterociclilo pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono o que resulta na criação de um composto estável; e o radical heterociclilo pode ser substituído opcionalmente por R6 como definido acima ou pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes seleccionados do 6 grupo que consiste em hidroxi, mercapto, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, alcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, formilo, nitro, ciano, amidino, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilalcoxialquilo, amidino, ureido, alcoxicarboniamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monofenilamino, monofenilalquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monofenilaminoalquilo, monofenilal-quilaminoalquilo, alquilcarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, monoalquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, monoalquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbo nilalquilo, e imidazolilo; e "IV-heterociclilo" refere-se a um radical heterociclilo como acima definido o qual contém pelo menos um átomo de azoto e o qual está ligado à estrutura principal através do átomo de azoto, o radical IV-heterociclilo pode conter até três heteroátomos adicionais.
2. Composto da reivindicação 1 em que: A é, -0R1, -C (0)N(R1)R2, -P(0) [N(R1)R2]2, -N (R1) C (O) R2, - N(R16)C (O)OR2, -N (R1) R21, -N(R16)C (0)N(R1)R16, -S (O)tR1, -S02NHC (0) R1, -NHSO2R22, -S02N(R1)H, -C(0)NHS02R22, e -CH=N0R1;
3. Composto da Reivindicações 1 ou 2 em que o IV-heterociclilo é seleccionado a partir do grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azetidinilo, indolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolilo, e perhidroazepinilo. 7
4. Composto da Reivindicação 3 em que o N-heterociclilo é piperazinilo substituído por R6, i.e., o composto de fórmula (Ild), fórmula (lie) ou fórmula (11f) : 7
6 R’ N -{C(R14)Rí05n”~‘A N
(He); 8 Re
5. Composto da Reivindicação 4 onde: A é -OR1, -C (O) N (R1) R2, N (R16) C (O) N (R1) R16, -NR1C(0)R2 ou N (R1) R21 cada W é CH; e R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-CsJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (O)-[alquilo Ci-C8]-R8, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo substituído opcionalmente, aralcoxicarbonilo substituído opcionalmente, alquilosulfonilo, arilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilosulfonilo substituído opcionalmente, aminocarbonilo, monoalquil-aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilamino-carbonilo substituído opcionalmente, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N-heterociclilo substituído opcionalmente, -C(=NH)-NÍCNJR1, -C (O) -R23-N (R1)R2, -C (O) -R23-N (R1) C (O) -R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1. 9
6. Composto da Reivindicação 5 em que: A é -C (0) N (R1) R2; R1 é hidrogénio; R2 é alquilo Ci-Cs, -[alquilo Ci-Cs]-R9, ou - [Ci-Cs] -R10; R6 é hidrogénio, acetilo, t-butoxicarbonilo, 4-metoxifenilaminocarbonilo, 4-metoxifenil-metilo, metoxi-carbonilo, metilo ou benzilo; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxi; e n é 0 ou 1.
7. Composto da Reivindicação 6 em que: R2 é -CH2-R9 ou - [Ci-C8] -R10; R9 é arilo ou arilo substituído; e R10 é metiltio.
8. Composto da Reivindicação 7 em que: R2 é -CH2-R9; R6 é hidrogénio, acetilo ou t-butoxicarbonilo; e R9 é fenilo, tolilo, anisilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, metiltiofenilo, clorofenilo, carboxifenilo, dimetoxifenilo, ou 2-tienilo.
9. Composto da Reivindicação 8 em que R5 é cloro, R6 é acetilo e R9 é p-tolilo.
10. Composto da Reivindicação 8 em que R5 é cloro, R6 é hidrogénio e R9 é p-tolilo. 10
11. Composto da Reivindicação 8 em que R5 é cloro, R6 é hidrogénio e R9 é 1,4-benzodioxano-6-ilo ou 1,3-benzodioxol-5-ilo.
12. Composto da Reivindicação 8 em que R5 é cloro, R6 é t-butoxicarbonilo e R9 é 1,4-benzodioxan-6-ilo ou 1,3-benzodioxol-5-ilo.
13. Composto da Reivindicação 4 seleccionado a partir do grupo que consiste em: N- [(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-[2-(IH-imidazol-l-il)-6-metilpirimidina-4-il]-1-(2-metil-l-oxopropil)piperazina-2-acetamida; N-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-(metoxicarbonilo)piperazina-2- acetamida; N- [ (1,4-benzodioxan-6-il) me til] -1- [2 - (lfí-triazol-1-il)pirimidina-4-il]-4-[(dimetiletoxi)carbonil]-piperazina-2-acetamida; N- [ (1,3-benzodioxol-5-il) me til] - 4- [2 - (lfí-imidazol-l-il) -6-metoxipirimidina-4-il]-1-(metoxicarbonilo)piperazina-2-acetamida; 1-(acetil)-N- [(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[6-cloro-2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperazina-2-acetamida; 1- [6-cloro-2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]-N-[(4-metoxi-3-clorofenil)metil]-4-(metilsulfonil)piperazina- 2- acetamida; e 1-[2-(1H-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(piridina-3-il)metil]-4-(tetrahidro-3-furanoil)piperazina-2-carboxamida. 11
14. Composto da Reivindicação 3 em que o N-heterociclilo é piperidinilo substituído opcionalmente, i.e., o composto de fórmula (Ilg), fórmula (Ilh) ou fórmula (11i) :
ή
12
15. Composto da Reivindicação 14 em que: A é -0R1, -C (0) N (R1) R2, -N (R16) C (0) N (R1) R16, -NR^fOJR2 ou -N (R1) R21; e W é CH.
16. Composto da Reivindicação 15 em que A é -C (0) N (R1) R2; R1 é hidrogénio; R2 é alquilo Ci-Cs ou - [alquilo Ci-Cs]-R9; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxi; e n é zero ou um.
17. Composto da Reivindicação 16 em que R2 é alquilo Ci-Cs ou -CH2-R9 e R9 é 4-metoxifenilo, 1,4-benzodioxano-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo ou 3,4-dimetoxifenilo.
18. Composto da Reivindicação 14 seleccionado a partir do grupo que consiste em: N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(lA-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-etanamina; 1-[2-(lA-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(3-metoxifenilo)metil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lA-imidazol-l-il)-6-metiletilpirimidina-4-il]-N-[2-(morfolina-4-il)etil]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-1-il)-6-metilpirimidina-4-il]-N- (1-metilhexil)piperidina-2-acetamida; N- [ (4-clorofenil)metil]-1-[2,6-bis(lA-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida; 1-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]piperidina-2-acetamida; e 13 Ν-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metoxipirimidina-4-il]piperidina-2-acetamida.
19. Composto da Reivindicação 3 em que o N-heterociclilo é pirrolidinilo substituído opcionalmente, i.e., o composto de fórmula (Ilj), fórmula (Ilk) ou fórmula (Ilm):
14
20. Composto da Reivindicação 19 em que: ou A é -OR1, -C (O) N (R1) R2, -N (R16) C (O) N (R1) R16, -NR^fOR2 -N (R1) R21; e W é CH.
21. Composto da Reivindicação 20 em que A é -C (O) N (R1) R2; R1 é hidrogénio; R2 é alquilo Ci-Cg ou - [alquilo Ci-C8]-R9; R5 é hidrogénio, halo, alquilo, ou alcoxi; e n é zero ou um. R
22. Composto da Reivindicação 21 que tem a configuração no C-2 do anel pirrolidinilo. do
23. Composto da Reivindicação 19 seleccionado a partir grupo que consiste em: N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)etil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il) -6-etilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; 15 Ν-[ (3,4-dimetoxifenil)metil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidina-2-acetamida; N- [ (4-metoxifenil) etil] -1- [2 - (lH-imidazol-l-il) -6-metilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida; e N-[ (1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-[2-(1H-imidazol-l-il)-6-etilpirimidina-4-il]pirrolidina-2-acetamida.
24. Composto da Reivindicação 3 seleccionado a partir do grupo que consiste em: 4 - [2 - (lfí-imidazol-l-il) pirimidina-4-il ] -N- [ (1,3-benzodioxol-5-il)etil]morfolina-2-carboxamida; 4-[2-(lH-imidazol-1-il)-6-metilpirimidina-4-il]-N- [ (4-metoxifenil)etil]-tiomorfolina-2-acetamida; N- [ (1,3-dioxolano-5-il)metil]-1-[2-(lH-imidazol-1-il)pirimidina-4-il]perhidroazepina-2-acetamida; N-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-[2-(lH-imidazol-l-il)-6-metilnirimidina-4-il]azetidina-2-carboxamida; e 4-[2-(lH-imidazol-l-il)pirimidina-4-il]-N-[(1,4-benzodioxano-6-il)etil]morfolina-2-carboxamida.
25. Composto de fórmula (IXbl), (IXb2), ou (IXb3):
w=/ (IXb1) 16
(IXb2) (IXb3) em que: é um suporte sólido; L é um resíduo de ligação; cada W é N ou CH n é zero ou um inteiro de 1 a 3; t é zero, um ou dois;
é IV-heterociclilo; cada R2 é escolhido independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20/ cicloalquilo, 17 -[alquilo C0-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi), -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo; R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, -0R16, -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -NÍR^JCÍOJNÍR^R16, -N(R16)C(0)0R16, -N(R16)C(0)R16, -[alquilo C0-C8] C (0) OR16, -[alquilo C0-C8]-C(H) [C(0)0R16]2, e -[alquilo C0-C8 ] -C (O) N (R1) R16 ; R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-CsJ-R11, acilo, -C(0)R8, -C (0)-[alquilo Ci_C8] -R8, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heterociclilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aminosulfo-nilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, N- heterociclilo, -C (=NH) -N (CN) R1, -C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0)-R23-N (R1) C (0) -R23-N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1/ cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxi) , carbociclilo (substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxi), e heterociclilo (substituídos opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxi); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, -S(0)t-R22r acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; 18 cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di(alcoxi)alquilo, carboxi alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocar-bonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R14 e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou cicloalquilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R22 ou -SO2R22/ ou R21 juntamente com R16 e o azoto ao qual estes estão ligados é N-heterociclilo; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo; e R23 é um resíduo de aminoácido; como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente.
26. Composto da Reivindicação 25 em que L é uma ligação que pode ser clivada de modo fotolítico de fórmula (X):
* (X) substrato em que a valência não satisfeita no lado direito da fórmula representa o ponto de ligação ao 19 sólido e a valência não satisfeita no lado esquerdo da fórmula representa o ponto de ligação ao ligando.
27. Composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e um transportador aceitável farmaceuticamente.
28. Processo para sintetizar compostos de qualquer uma das reivindicações 1-26 que compreende os passos sequenciais de: (a) reagir um equivalente de um composto de fórmula (XI) :
onde W é N ou CH; com cerca de um equivalente de um composto de fórmula (Xlla-c) substituído por cloro:
(XI la) Cl
(Xllb) 20 Cl R 5.
(XI Ic) R5 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilo, -OR16 -S(0)t-R16, -N(R16)R21, -N (R16) C (O) N (R1) R16, -N (R16) C (O) OR16, -N (R16) C (O) R16, -[alquilo C0-C8] -C (O) OR16, -[alquilo C0-C8] -C (H) [C (O) OR16] 2, e -[alquilo C0-C8] -C (O)N (R1)R16; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou cicloalquilo; cada R19 é independentemente hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente com hidroxilo), ciclopropilo, halo ou haloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, crcloalqurlo, arrlo, aralqurlo, -C(0)R ou -SO2R ; ou R21 juntamente com R16 e o azoto ao qual estes estão ligados é N-heterociclilo; e cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo; para produzir um composto de fórmula (XlIIa-c):
21
(b) reagir o referido composto de fórmula (XlIIa-c) com um composto de fórmula (XlVb): (XlVb) (~V(C{R14)R20)n—A I H em que: A é -R1, -0R1, -C (0) N (R1) R2, -P (0) [N (R1) R2] 2, -N (R1) C (0) R2, -N (R16) C (0) OR2, -N(R2)R21, -N(R16)C(0)N (R2)R16, -S(0)tR\ -S02NHC (0) R1, -NHS02R22, -S02N(R1)H, -C (0) NHS02R22, e -CH=N0R1; n é zero ou um inteiro de 1 a 3; sendo que quando A = hidrogénio, então n não pode ser zero; t é zero, um ou dois;
22 é N-heterociclilo; cada R1 e R2 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C1-C20, cicloalquilo, -[alquilo C0-C8]-R9, -[alquenilo C2-C8]-R9, -[alquinilo C2-C8]-R9, -[alquilo C2-C8]-R10 (substituído opcionalmente por hidroxi) , -[Ci-CsJ-R11 (substituído opcionalmente por hidroxi), heterociclilo; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados é N-heterociclilo; R6 é escolhido do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -[alquilo Ci-C8]-R8, -[alquilo C2-C8]-R10, -[alquilo Ci-C8]-R1:l, acilo, -C(0)R8, -C (0)-[alquilo Ci-C8]-R8, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, heterociclilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, arilsulfonilo, aminocarbonilo, monoalquilamino- carbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, arilsulf onilaminocarbonilo, IV-heterociclilo, -C(=NH)-N(CN)R3, -C (0)-R23-N (R1) R2, -C (0) -R23-N (R1) C (0) -R23- N (R1) R2, -C (0) -N (R1) -R23-C (0) OR1; cada R8 e R9 são escolhidos independentemente do grupo que consiste em haloalquilo, cicloalquilo (substituído opcionalmente com halo, ciano, alquilo ou alcoxi), carbociclilo (substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halo, alquilo e alcoxi) , e heterociclilo (substituído opcionalmente com alquil, aralquilo ou alcoxi); cada R10 é escolhido independentemente do grupo que consiste em halo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, -S(0)t-R > acilamino, amino, monoalquilamino, dialquilamino, 23 (trifenilmetilo) amino, hidroxi, mercapto, alquilsulfonamido; cada R11 é escolhido independentemente do grupo que consiste em ciano, di (alcoxi)alquilo, carboxi alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo; cada R14 e R20 são independentemente hidrogénio ou alquilo; cada R16 é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou cicloalquilo; cada R21 é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R22 ou -S02R22; ou R21 juntamente com R1 e o azoto ao qual estes estão ligados é IV-heterociclilo; ou R21 juntamente com R16 e o azoto ao qual estes estão ligados é IV-heterociclilo; cada R22 é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo; e R23 é um residuo de aminoácido; para produzir um composto de qualquer uma das reivindicações 1-26.
29. Processo para sintetizar um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 26 que compreende a clivagem de modo fotolítico do composto de fórmula (IXbl), (IXb2) ou (IXb3): 24
(IXb1)
(IXb2)
(IXb3) em que: W é como definido acima; R2, R14, e R20 são como definido acima; é um suporte sólido; e L é um residuo de ligação de fórmula (IX): 25
(X) em que a valência não satisfeita no lado direito da fórmula representa o ponto de ligação ao substrato sólido e a valência não satisfeita no lado esquerdo da fórmula representa o ponto de ligação ao ligando; para formar o composto de fórmula (Ila-c) como acima definido.
30. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 como um único estereoisómero ou a sua mistura, ou um seu sal aceitável farmaceuticamente, para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um mamífero que tem uma condição resultante de uma anomalia na produção de óxido nítrico.
31. Utilização de acordo com a Reivindicação 30 em que a referida condição resultante de uma anomalia na produção de óxido nítrico é escolhida do grupo que consiste em esclerose múltipla, enfarte ou isquémia cerebral, doença de Alzheimer, demência relacionada com HIV, doença de Parkinson, meningite, cardiomiopatia dilatada e falha de coração congestiva, aterosclerose, restenose ou estenose do enxerto, choque séptico e hipotensão, choque hemorrágico, asma, síndroma de dificuldade respiratória do adulto, fumo 26 ou dano pulmonar mediado por partículas, pneumonias mediadas por agentes patogénicos, trauma de várias etiologias, artrite reumatóide e osteoartrite, glomerulonefrite, lúpus eritematoso sistémico, doenças inflamatórias do intestino tal como colite ulcerosa ou doença de Crohn, diabetes mellitus dependente de insulina, neuropatia ou nefropatia diabética, rejeição de transplante de órgão aguda ou crónica, vasculopatias de transplante, doença enxerto - versus - hospedeiro, psoríase e outras doenças inflamatórias da pele, e cancro.
32. Utilização da Reivindicação 31 em que a condição é esclerose múltipla.
33. Utilização da Reivindicação 31 em que a condição é artrite reumatóide.
34. Utilização da Reivindicação 31 em que a condição é cardimiopatia dilatada.
35. Utilização da Reivindicação 31 em que a condição é falha de coração congestiva.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 para utilização em terapia. Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007
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