PL71283B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem, (Repub¬ lika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 1-podstawionych 4-alkilo-3H-l,4-ben- zodwuazepino-2,5-(lH,4H)-dionów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 1-podstawionych 4-alJkilo-3H-l,4-benzodwuazepino- -2,5-(lH,4H)-dionów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik pirydylowy, ewentualnie podstawio¬ ny rodnikiem metylowym lub atomem chlorowca lub grupe o wzorze 2, R2 oznacza rodnik alkilowy lub al- kenylowy o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, nitrowa lub cyjanowa, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa.Sposób wedlug wynalazku polega na arylowaniu lub heteroarylowaniu przy atomie azotu 1 3H-l,4-benzo- dwuazepino-2,5-dionu o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja powyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym X-Ri, w którym Ri ma powyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo¬ rowca.Arylowanie lub tez heteroarylowanie prowadzi sie w obecnosci sproszkowanej miedzi, tlenku miedziowego CuO, soli miedziawych lub miedziowych lub ich mie¬ szanin, albo za pomoca halogenku arylu o wzorze ogólnym X-Ri w nadmiarze lub w polarnych aprotycz- nych rozpuszczalnikach, takich jak na przyklad dwu- metyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub amid kwasu heksametylofosforowego. Przy stosowaniu rozpuszczal¬ ników stosuje sie halogenek arylu tylko w ilosci od¬ powiadajacej stosunkowi molowemu (1 : 1). Tempera- 10 15 20 25 30 tura reakcji zalezy od stosowanych produktów wyjscio¬ wych i wynosi 90°C—180°C.Jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom wo¬ doru, wówczas konieczne jest dodanie odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady, na przyklad we¬ glanu metalu alkalicznego lub kwasnego weglanu, a zwlaszcza octanu metalu alkalicznego, w ilosciach rów¬ nowaznych lub w nadmiarze, celem zawiazania powsta¬ jacego chlorowcowodoru.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym Ro oznacza grupe alkenylowa, mozna te grupe w znany sposób uwodornic.Istnieje juz szereg publikacji na temat syntezy 1,4- -benzodwuazepinodionów-2,5 stanowiacych substancje wyjsciowe. W tym przypadku wybrano dla wytworze¬ nia produktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 3, dro¬ ge poprzez kwas o-nitro-N-alkilohipurowy, który za pomoca redukcji i nastepujacej cyklizacji przeprowadza sie w pozadany 1,4-benzodwuazepinodion-2,5 zgodnie ze schematem podanym na rysunku.Jest to zupelnie nieoczekiwane, ze ten uklad pierscie¬ niowy uwazany za labilny wobec ostrych warunków opi¬ sanej reakcji arylowania, nie ulega rozerwaniu. Sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 3 wytwarza sie w znany sposób przez reakcje tego zwiazku z amidkiem lub wodorkiem sodowym w obojetnym rozpuszczalniku takim jak dioksan lub czterowodorofuran, w tempetra- 7128371283 turze od temperatury pokojowej do temperatury okolo 70°C.Nizej podane pnzyklady wyjasnia blizej wynalazek.Przyklad I. 4-e.tylo-l-fenylo-3H-l,4-benzodwuaze- pino-2,5-(lH,4H)-dion Mieszanine 10,2 g (0,05 mola) 4-etylo-3H-l,4-henzo- dwuazepino-2,5-(lH,4H)-dionu, 10 g sproszkowanej mie¬ dzi, 10,2 g octanu potasowego, 1 g chiloiiku miedzio¬ wego i 80 g bromobenzenu ogrzewa sie w autoklawie przez 6 godzin w temperaturze 160°C. Po rozciencze¬ niu chlorkiem metylenu saczy sie mieszanine reakcyjna przez ziemie okrzemkowa, wytrzasa przesacz z roz¬ cienczonym amoniakiem, celem usuniecia resztek soli miedzi i odparowuje chlorek metylenu. Po dodaniu eteru izopropylowego nastepuje krystalizacja produktu.Po przekrystalizowaniu z toluenu — eteru izopropy¬ lowego otrzymuje sie 5,0 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 126°—127°C.Przyklad II. 4-etylo-8-chloro-l^enylo-3H-l,4-ben- zodwuazepino-2,5- 5 g 4-etylo-8-chloro-3H-l,4-benzodwuazepino-2,5-(lH, 4H)-dionu, 5 g sproszkowanej miedzi 12,5 ostanu po¬ tasowego w 100 ml bromobenzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna przerabia sie analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 5,2 g bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 190°—192°C.Przyklad III. 4-etylo-8-chloro-l-(2-chlorofenylo)- -3H-1,4-benzodwuazepino-2,5-(lH,4H)-dion 10 g 4-etylo-8-chloTo-3H-l,4^benzodwuazeipino-2,5-(lH, 4H)-dionu ogrzewa sie do temperatury 90°C z 5 g sproszkowanej miedzi, 1 g siarczanu miedziowego i 100 ml o-chlorobromobenzenu. W tej temperaturze dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut 4,5 g octanu potaso¬ wego i ogrzewa mieszajac, przez dalszych 9 godzin w temperaturze 170°C—180°C, po czym przerabia da¬ lej jak w przykladzie I. Surowy produkt rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przenosi na szczyt kolumny, zawierajacej 400 g ziemi okrzemkowej nawilzonej chlorkiem metylenu. Eluuje sie mieszanina chlorku metylenu/metanolu 97:3. Pozadany zwiazek znajduje sie w 1 frakcji. Po jej odparowaniu pozostalosc prze- krystalizowuje sie z eteru izopropylowego, otrzymujac 2,5 g produktu o temperaturze topnienia 162°C—164°C Przyklad IV. 4-etylo-8-chloro-l-(pirydylo)-3H-l,4- -benzodwuazepino-2,5-(lH,4H)-dion 6 g 4-etylo-8-chloro-3H-l,4-benzodwuazepino-2,5-(lH, 4H)-dionu ogrzewa sie, mieszajac, do temperatury 90°C z 4,5 g sproszkowanej miedzi i 60 ml o-bromopirydy- ny. W ciagu 1 godziny dodaje sie porcjami 2,6 g oc¬ tanu potasowego, utrzymuje temperature 90°C—95°C i miesza jeszcze przez 30 minut.Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w poprzed¬ nich przykladach. Z mieszaniny eteru izopropylowego j chlorku metylenu otrzymuje sie 3,3 g produktu o temperaturze topnienia 229°C—230°C.Wedlug podanych sposobów mozna wytworzyc naste¬ pujace zwiazki o wzorze 1: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Przy¬ klad V VI VII VIII IX X XI XII XIII lxiv lxv XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII Ri wzór 4 wzór 4 wzór 5 wzór 5 wzór 4 wzór 7 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 4 wzór 4 wzór 13 wzór 4 wzór 14 R2 CH3 CH3 CH3 C2H5 wzór d -CH3 (CH2)3-CH3 H2C= CH-CH2 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 R3 H 8-Cl 8-Cl 8-Cl 8-Cl 8-Cl 8-Cl 8-Cl 8-CH3 8-Cl 8-Cl r 8-Cl 8-Cl H 8-NO2 8-C=N H 8-CF3 8-Cl Tempera¬ tura top¬ nienia °C 162-163 209-210 190-192 206-207 178-180 165-167 153-154 128-130 154-155 199-201 165-167 187-188 238-239 164-165 155-157 186-187 188-189 192 172-173 PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe i. Sposób wytwarzania nowych 1-podstawionych 4- -alkilo-3H-l ,4-benzodwuazepino-2,5-(lH,4H)-dionów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe piry- dylowa podstawiona ewentualnie grupa metylowa lub atomem chlorowca, lub grupe o wzorze 2, R2 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa o 1—4 atomach wegla, 1. R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, nitrowa lub cyjanowa, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa lub nitro¬ wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja powyzej podane znaczenie a Y oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji arylowania lub heteroarylowania przy atomie azotu w pozycji 1, za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym X—Ri, w którym Ri ma powyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci sproszkowanej miedzi lub tlenku miedziowego lub soli miedziawych lub mie¬ dziowych lub tez ich mieszanin.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym X—Ri stosuje sie w nadmiarze.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie stosujac zwiazek o wzorze ogólnym X—Ri w ilosci odpowiadajacej stosunkowi molowe¬ mu (1:1) przy uzyciu rozpuszczalnika.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy zastosowaniu produktu wyjsciowego o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom wodoru, dodaje sie rów- nomolowe ilosci lub nadmiar octanu, weglanu lub kwasnego weglanu metalu alkalicznego.KI. 12p,10/01 71283 MKP C07d 53/04 5 N- I -HC WZÓR 1 \ ,CK *CH, -~\ -J~\ w NOo WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 W // WZÓR 2 r ¦N WZÓR 3 ) O -p WZÓR 9 r\ ci WZÓR 10 O CV- WZÓR 4 WZÓR 5 WZÓR 11 WZÓR 12 /A er o II .c Alkil Alkil xxc~v -xx r^ ^no2 c=o vf c=o Hi WZÓR 13 Schemat -ó WZÓR 14 ,a PL PL