NO811161L - 3,8-dialkylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
3,8-dialkylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO811161L NO811161L NO811161A NO811161A NO811161L NO 811161 L NO811161 L NO 811161L NO 811161 A NO811161 A NO 811161A NO 811161 A NO811161 A NO 811161A NO 811161 L NO811161 L NO 811161L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- butyl
- formula
- compound
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 7
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- SHKJXAPOAVPNKW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-ethyl-5-nitrosopyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=C(N=O)C(=O)NC1=O SHKJXAPOAVPNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- HEXZSEOAILCDMD-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O HEXZSEOAILCDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CLRHVOHIFNLQBD-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-8-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC(C)=N2 CLRHVOHIFNLQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOMSKQSCRYRZDC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O YOMSKQSCRYRZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHEMDIZENXAVRQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=CC(=O)NC1=O QHEMDIZENXAVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJHVUYYGBOUXNX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitroso-1-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N=O)C(=O)NC1=O PJHVUYYGBOUXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESVXSGKVYVAIY-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC(CC)=N2 CESVXSGKVYVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJZZQWWJAQGQQ-UHFFFAOYSA-N 3,8-diethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(CC)N2 USJZZQWWJAQGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOUYVBZDZRNV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=CC(=O)NC1=O KTWOUYVBZDZRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Forbindelser med aktivitet mot kronisk obstruktiv luftveissykdom eller hjertekarsykdom, og disse forbindelser er kjennetegnet ved formelen:. hvor R^" er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, og R 2 er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, 'isobutyl, tert.-butyl eller. 1 2. cyklobutyl forutsatt at R er etyl nar R er metyl,. eller et fysiologisk akseptabelt salt derav. Det be-skrives også fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser, et farmasøytisk preparat inneholdende en av forbindelsene, samt en metode for behandling av kronisk obstruktiv luftveissykdom og hjertekarsykdom.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye, farmakologisk aktive forbindelser, metoder for deres fremstilling<p>g deres terapeutiske anvendelse. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene. Mer spesielt, de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal benyttes for behandling av kronisk obstruktiv luftveissykdom (COAD) og hjertekarsykdommer.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe xantinderivater som er mer sterktvirkende enn teofyllin.
Teofyllin og forskjellige salter derav anvendes ved behandling av kronisk obstruktiv luftveissykdom (COAD) og hjertesykdommer. De terapeutiske hovedeffekter til teofyllin er å relaksere den glatte bronkiale muksulatur og stimulere hjertemuskelen.
Ifølge oppfinnelsen er det funnet at forbindelser med formelen:
og de fysiologisk akseptable salter derav, hvor R"*" er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, og R 2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl eller cyklobutyl forutsatt at R 1 er etyl når R 2er metyl, har en forøket bronkodilator- og kardiovaskulær virkning sammenlignet med teofyllin.
Oppfinnelsen tar også hensyn til at forbindelser som strukturelt avviker fra formel (1) etter administrasjon til en levende organisme kan overføres deri til en forbindelse med formel (1) og i denne strukturelle form utøve deres virk-ninger. Denne betraktning er et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (1) med farmasøytisk akseptable baser. Med betegnelsen "farmasøy-tisk akseptable salter" menes salter hvis kationer er relativt uskadelige for dyreorganismen når de benyttes i terapeutiske doser slik at de nyttige farmakologiske egen-skaper til de opphavelige forbindelser med generell formel (1) ikke ødelegges av bivirkninger som skyldes nevnte kationer. Egnede salter er alkalimetalsaltene, f.eks. natrium- og kaliumsaltene, og ammoniumsalter og salter av aminer som innen teknikken er kjent for å være farmasøytisk akseptable, f.eks. glycin, etylendiamin, kolin, dietanolamin, trietanol-amin, oktadecylamin, dietylamin, trietylamin, l-amino-2-propanol-2-amino-2-(hydroksymetyl)propan-1,3-diol og l-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol.
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved reaksjon mellom støkiometriske mengder av en forbindelse med formel (1) og den passende basen, dvs. en base som nettopp beskrevet, f.eks. ved en forhøyet temperatur, med eller uten et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis fulgt av om-krystallisering fra et passende oppløsningsmiddel, f.eks.
et hydroksylisk oppløsningsmiddel, f.eks. vann, for det så-ledes dannede salt.
I klinisk praksis vil de fremstilte forbindelser normalt bli administrert oral, rektalt, nasalt, sublingualt, ved injeksjon eller ved inhalering i form av et farma-søytisk preparat omfattende den aktive bestanddel i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan være et fast, halv-fast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel som kan.svelges, og slike preparater representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Vanligvis vil det aktive stoff omfatte mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater for injeksjon, og mellom 0,1 og 50 vekt-% for preparater for oral administrasjon.
For å fremstille farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral anvendelse inneholdende .en for bindelse ifølge oppfinnelsen, kan den aktive bestanddel blandes med en fast, pulverformig bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminariapulver eller sitrusmassepulver, et cellulosederivat, polyvinylpyrrolidon eller gelatin og kan også omfatte smøremidler slik som magnesium- eller kalsiumstearat eller en "Carbowax" eller andre polyetylenglykolvokser og sammenpresses for dannelse av tabletter eller kjerner for drasjeer. Dersom det er behov for drasjeer, kan kjernene belegges f.eks. med konsentrerte, sukkeroppløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talk og/eller titandioksyd, eller alternativt med et filmdannende middel oppløst i lett flyktbare organiske oppløsningsmidler eller et annet egnet oppløsningsmiddel eller blandinger av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan f.eks. til-settes til disse belegg for å skille mellom forskjellige inn-hold av aktivt stoff. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol som mykner, eller en lignende lukket kapsel, kan det aktive stoff sammenblandes med en "Carbowax" eller en passende olje som f.eks. sesamolje, oliven-olje eller arachisolje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon eller gelatin, og kan også omfatte magnesiumstearat eller stearin-syre som smøremidler.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som en dosering med forlenget virkning ved å benytte egnede hjelpestoffer. Forskjellige metoder kan anvendes for til-g.jengelighetskontroll, f .eks. diffusjonsprosessen og ione-veksling. Metoder hvori diffusjonsprosessen anvendes kan eksemplifiseres ved produkter som omfatter belagte granuler eller partikler, matriseinnleirede legemidler og tungt opp-løselige former.
Brusende pulvere fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel med ikke-toksiske karbonater eller hydrogen- karbonater av f.eks. natrium, kalium eller kalsium, slik som kalsiumkarbonat, kaliumkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, faste, ikke-toksiske syrer slik som vinsyre, ascorbinsyre og sitronsyre, og f.eks. aroma.
Væskeformige preparater for oral anvendelse kan være
i form av eliksirer, siruper eller suspensjoner, f.eks. opp-løsninger inneholdende fra ca. 0,1 til 20 vekt-% aktivt stoff, sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylen-glykol og eventuelt aroma, sakkarin og/eller karboksymetyl-cellulose som dispergeringsmiddel.
For parenteral anvendelse ved injeksjon kan preparater omfatte en vandig oppløsning eller suspensjon av de aktive stoffer ifølge oppfinnelsen, helst i en konsentrasjon på 0,5-10%, og eventuelt også et stabiliseringsmiddel og/eller bufferstoffer i vandig oppløsning. Doseringsenheter av opp-løsningen kan med fordel være anbragt i ampuller.
Den dosering ved hvilken de aktive bestanddeler admini-streres kan variere innen et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. de individuelle behov hos hver pasient. Et passende oralt doseringsområde er 50-1000 mg gitt 1-4 ganger pr. dag. Et passende doseringsområde ved parenteral administrasjon er 20-500 mg.
De farmasøytiske preparater inneholdende de aktive bestanddeler kan hensiktsmessig formuleres slik at de gir doser innen disse områder enten som enkeltdoseringsenheter eller som flerdoseringsenheter.
Forbindelsene med formel (1) kan fremstilles ved en hvilken som helst av de følgende metoder:
A. Omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen: hvor R er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, 2 cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, R er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl eller cyklobutyl, X er -COOH, -CONH„ eller 2 12 -OC-O-CO-R , forutsatt at R er etyl når R er metyl, og, om nødvendig, utsette det oppnådde produkt for dehydratisering.
Dehydratiseringen kan utføres f.eks. ved oppvarming av reaksjonsblandingen i fravær av oppløsningsmiddel eller ved oppvarming av blandingen med alkali eller ved koking av blandingen i et høytkokende oppløsningsmiddel.
Utgangsmaterialene for forbindelsene fremstilt på denne måte kan oppnås f.eks. som illustrert i nedenstående reaksjonsskjema, hvor radikalet R"*" har den her angitte betydning.
B. Omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen: hvor R"^ er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, 2 cyklobutyl, cyklopentyl, eller cykloheksylmetyl, R er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl eller cyklobutyl, X"<*>" er -CHO eller
forutsatt at R 1 er etyl når R 2er metyl, og utsettelse av det oppnådde produkt for oksydativ ringslutning. Q"^" er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og Q 2er en alkyl-1 2
gruppe med 1-3 karbonatomer. Q og Q er fortrinnsvis metyl eller etyl.
For den oksydative ringslutning kan en rekke forskjellige midler anvendes, f.eks. tionylklorid, COC^.
C. Omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
1 2
hvor R er etyl, n-propyl, n-butyl, eller n-pentyl, R er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl eller cyklobutyl, R er en lavere alkyl-1 2 gruppe (med 1-3 karbonatomer), forutsatt at R er etyl når R
er metyl, og det oppnådde produkt utsettes deretter for et basisk medium.
Ved hjelp av denne fremgangsmåte oppnås forbindelser med formel (1) hvor R er etyl, n-propyl, n-butyl eller n-pentyl, R 2 er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl eller cyklobutyl, forutsatt
1 2
at R er etyl når R er metyl.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstillin2_av_3i7-dihYdro-3-ety^-8-m^ 6-dion VI_D_4202
a) Fremstilling av 6-amino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion II
Til en oppløsning av 127,5 g (1,5 mol) cyanoeddiksyre
og 200 ml eddiksyreanhydrid ble det tilsatt 120 g (1,36 mol) etylurea. Oppløsningen ble omrørt ved 6 0-7 0°C i 2 timer. Etter avkjøling ble hvite krystaller frafiltrert og vasket
med etanol. Utbytte 153 g (74%) (I). Dette materiale ble omrørt i 1 liter varmt vann og 16 0 ml 2N NaOH ble tilsatt i porsjoner slik at oppløsningen hele tiden var basisk. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter og deretter nøytralisert i 5N HC1. Etter avkjøling ble hvite krystaller frafiltrert.
Utbytte 100 g (65%) (II) NMR. (DMSOdg) 3H, 1,20 t; 2H,
3,97 m; 2H, 7,03 s; 1H, 4,77 s; 1H, 10,50 s.
b) Fremstilling av 6-amino-l-etyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion III
Til 100 g (0,65 mol) 6-amino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (II), oppløst i 1 liter varmt vann, ble det tilsatt 145 ml 5N HC1 og 50 g NaN02(0,72 mol) som ble opp-løst i vann. Etter avkjøling ble de røde krystallene frafiltrert og vasket med vann.
Utbytte 97,7 g (83%) (III) NMR. (DMSOdb,) 3H, 1,27 t;
2H, 4,03 q; 1H, 9,30 b; 1H 11,63 b; 1H 13,50 s.
c) Fremstilling av 5,6-diamino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion IV
Til en oppløsning av 97 g 6-amino-l-etyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (III) ble det tilsatt 240 g natrium-ditionitt i porsjoner. De lyse røde krystallene ble frafiltrert og vasket med vann.
Utbytte 89 g (99%) IV. (DMSOdg) 3H, 1,23 t; 2H, 4,00 q;
2H, 2,50-3,70; 2H, 6,30 s.
d) Fremstilling av 3,7-dihydro-3-etyl-8-metyl-lH-purin-2,6-dion VI
En opptløsning av 82 g 5,6-diamino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IV) i 200 ml eddiksyre ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Den varme oppløsningen ble tilsatt til 1 liter aceton. De oppnådde krystaller ble frafiltrert.
Utbytte 97,4 g V.
Amidet (V) ble tilbakeløpskokt i 30C ml 2N NaOH i
1 time og deretter nøytralisert med 5N HC1. Krystallene ble frafiltrert og vasket med vann og etanol. Utbytte 57,8 g (62%). NMR (DMSOdg) 3H, 1,30 t; 2H, 4,10 q;
3H, 2,50 s; 1H, 10,97 s; 1H, 13,17 b.
Eksempel
Fremstillin2_av_3JL8-dietYl-3,7-dihYdro-lH-purin-2/_6-dion VII~D~4236
En oppløsning av 5 g 5,6-diamino-l-etyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IV) i 25 ml propionsyre ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Den varme oppløsningen ble tilsatt til 50 ml aceton. De oppnådde krystaller ble frafiltrert.
Utbytte 5,4 g.
Amidet ble tilbakeløpskokt i 2 5 ml 2N NaOH i 1 time og deretter nøytralisert med 5N HC1. Krystallene ble frafiltrert og omkrystallisert fra 40 ml eddiksyre.
Utbytte 2,7 g (44%) NMR (DMSOdg) 6H, 1,26 m; 2H, 2,77 q;
2H, 4,03 q; 1H, 10,93 s; 1H, 13,13 s.
Eksempel 3
Fremstillin2_av_3,73dihYdro-8-etYl-3-p_ro2Yl-lH-p_urin-2i6-XIII_D~4235
a) Fremstilling av 6-amino-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyri-midindion IX
Til en oppløsning av 47 g (0,55 mol) cyanoeddiksyre og 100 ml eddiksyreanhydrid ble det tilsatt 50 g (0,49 mol) n-propylurea. Oppløsningen ble omrørt ved 60-70°C i 1 time. Etter avkjøling ble hvite krystaller frafiltrert og vasket med etanol. Utbytte 56,2 g (68%) (VIII). Dette materialet ble omrørt i 100 ml varmt vann og 60 ml 2N NaOH ble tilsatt i porsjoner slik at oppløsningen hele tiden var basisk. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 minutter og deretter nøytralisert med 5N HCl. Etter avkjøling ble hvite krystaller frafiltrert.
Utbytte 34,3 g (61%) (IX) NMR.
b) Fremstilling av 6-amino-5-nitroso-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion X
Til 34,3 g (0,20 mol) 6-amino-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IX), oppløst i 900 ml varmt vann, ble det tilsatt 45 ml 5N HCl og 15 g NaN02(0,22 mol) som ble oppløst i vann. Etter avkjøling ble de røde krystallene frafiltrert og vasket med vann. Utbytte 33,3 g (83%) (X) NMR.
c) Fremstilling av 5,6-diamino-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion XI
33,3 g 6-amino-5-nitroso-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyri-midindion (X) ble katalytisk hydrogenert i 800 ml DMF og 1 nærvær av 0,1 g PtC^i 3 timer og ved romtemperatur og ved et trykk på 200 kPa. Katalysatoren og krystallene ble frafiltrert og vasket med etanol.
Utbytte 29 g (93%) (XI)
d) Fremstilling av 3,7-dihydro-8-etyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion XIII
En oppløsning av 2,5 g 5,6-diamino-l-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XI) i 20 ml propionsyre ble tilbake-løpskokt i 2 timer. Den varme oppløsningen ble filtrert og 50 ml aceton ble tilsatt. De oppnådde krystaller ble frafiltrert .
Utbytte 2,0 g (XII).
Amidet (XII) ble tilbakeløpskokt i 25 ml 2N NaOH i
2 timer og deretter nøytralisert med 5N HCl. Krystallene ble frafiltrert og omkrystallisert fra 120 ml etanol.
Utbytte 0,9 g (68%) (XIII) NMR.
(DMSOdg) 3H, 0,97 q; 3H, 1,30 t; 2H, 1,73 m; 2H, 2,77 t;
2H, 3,93 t; 1H, 10,90 s; 1H, 13,23 b.
Eksempel 4
På samme måte som i eksempel 1 ble dé i tabell 1 angitte forbindelser fremstilt. I fjerde og femte kolonne er det angitt navn på utgangs-ureaforbindelsen og navnene på de benyttede karboksylsyrer i siste trinn. I tabell 2 er de kjemiske navn angitt og i tabell 3 NMR-data for de fremstilte forbindelser.
Følgende eksempler illustrerer hvordan oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres i farmasøytiske preparater.
Eksempel 5
Aerosol_f or_inhalerii}2
"Frigen" anvendes for å betegne de halogenerte hydrokarbonene. "Frigen" 114 er 1,2-diklor-l,1,2,2-tetrafluoretan,
"Frigen" 113 er 1,1-difluor-2,2-diklortrifluortrikloreten, "Frigen" 11 er triklormonofluormetan, og
"Frigen" 12 er diklordifluormetan.
"Miglyol" er et triglycerid av mettede vegetabilske oljer, eller en pulveraerosol hvor- det aktive stoff er blandet med laktose.
Eksempel 6
Eksempel 7
Hvert suppositorium inneholder: Eksempel 8
Eksempel 9
§ub^in^u^le_ tabletter
Hver tablett inneholder:
Farmakologiske forsøk
Isoler^_tr^ch^a_f m jna^svin
Marsvin av begge kjønn med en vekt på 150 og 250 g, ble avlivet med et slag på hodet og blodet ble tappet. Trachea ble fjernet og oppkuttet i spiralform hvilket ga
et eller to preparater. Tracheapreparatene ble anbragt i organbad inneholdende Krebs-oppløsning holdt ved 3 7°C og gjennomboblet med karbogen (95% 02 + 5% C02)• Isometrisk spenning som reflekterer hovedsakelig aktivitet i den sirku-lære tracheamuskel, ble registrert ved hjelp av en kraftfor-trengnings-transducer. Spenning til å begynne med ble satt til 0,5 g som var den omtrentlige grunnleggende spenning som ble holdt under forsøket. Vurdering av relakserende effekter ble foretatt når preparatene hadde trukket seg sammen til en stabil spenning ved tilsetning av karbakolin 0,1 yg/ml til badet. EC3 rU^-verdier, dvs. molare konsentrasjoner av xantiner som skal til for å frembringe 50% maksimal respons, ble opp-
nådd fra logaritmiske konsentrasjon-responskurver og benyttet til å beregne virkningsgraden for teofyllin i forhold til den til testforbindelsen. Etter utvasking av legemidlene, gjeninntok trachea sin grunnleggene tonus og ble hensatt til stabilisering i minst 15 minutter før neste legemiddel-vurdering ble foretatt. Mellom to vurderinger av teofyllin ble effekten av test-legemidlet undersøkt og dets EC^Q-verdi ble sammenlignet med forutgående og etterfølgende EC^q-verdier for teofyllin. I tabell 4 er virkningsgradforholdene illustrert. Teofyllin er ved defininsjon en og en verdi større enn en indikerer at legemidlet er mer potent enn teofyllin.
Resultatene i tabellen angir molare virkningsgrad-forhold for bronchodilatering mellom teofyllin og utvalgte xantinforbindelser.
Beste utførelse av foreliggende oppfinnelse:
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (1), representerer forbindelsene 3,7-dihydro-3-etyl-8-metyl-lH-purin-2,6-dion; 3,8-dietyl-3,7-dihydro-lH-purin-
2,6-dion og 3,7-dihydro-8-etyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion de mest foretrukne forbindelser.
Claims (10)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor R"^ er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, og R <2> er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-1 2 butyl eller cyklobutyl forutsatt at R er etyl når R er metyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor R" <*> " er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl og R 2 er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl,
1 2 eller cyklobutyl, forutsatt at R er etyl når R er metyl, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
12
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og X er-COOH, -CONH2 eller -OC-O-CO-R 2 og, om nødvendig, utsetter den oppnådde forbindelse for dehydratisering, eller b) omsetter en. forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
hvor Rx 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, og X 1 er
hvor Q" <*> " er hydrogen eller en alkyl
gruppe med 1-3 karbonatomer og Q er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og utsetter det oppnådde produkt for oksydativ ringslutning, ellerc) omsetter en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
hvor R er etyl, n-propyl, n-butyl eller n-pentyl, R er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl eller cyklobutyl forutsatt at R^" er etyl når R 2 er metyl, og R er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og utsetter det oppnådde produkt for et basisk medium for dannelse av en forbindelse med formel (1) hvor R^" er etyl, n-propyl, n-butyl eller n-pentyl, og R <2> er .metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-1 2 butyl eller cyklobutyl forutsatt at R er etyl når R er metyl, hvoretter, om ønsket, den oppnådde forbindelse i hvilken som helst av metodene a)-c) omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2-4.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor R <1> er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, og R 2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-1 2 butyl eller cyklobutyl forutsatt at R er etyl når R er metyl, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk ved behandling av kronisk obstruktiv luftveissykdom.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, hvor R"*" er etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylmetyl, og R 2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-1 2 butyl eller cyklobutyl forutsatt at R er etyl når R er metyl, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk ved behandling av hjertekarsykdom.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7-8, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2-4 i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 7-9, karakterisert ved at det foreligger i form av en doseringsenhet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8002910A SE8002910L (sv) | 1980-04-18 | 1980-04-18 | 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811161L true NO811161L (no) | 1981-10-19 |
Family
ID=20340763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811161A NO811161L (no) | 1980-04-18 | 1981-04-03 | 3,8-dialkylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4546182A (no) |
| EP (1) | EP0038784B1 (no) |
| JP (1) | JPS56166191A (no) |
| AT (1) | ATE10099T1 (no) |
| AU (1) | AU543122B2 (no) |
| CA (1) | CA1156229A (no) |
| DD (1) | DD158400A5 (no) |
| DE (1) | DE3166893D1 (no) |
| DK (1) | DK151631B (no) |
| ES (1) | ES8203088A1 (no) |
| FI (1) | FI69465C (no) |
| GR (1) | GR82347B (no) |
| HU (1) | HU185254B (no) |
| IE (1) | IE51106B1 (no) |
| NO (1) | NO811161L (no) |
| NZ (1) | NZ196829A (no) |
| PH (1) | PH16264A (no) |
| PL (1) | PL134762B1 (no) |
| PT (1) | PT72881B (no) |
| SE (1) | SE8002910L (no) |
| ZA (1) | ZA811729B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7810947L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| JP2843634B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1999-01-06 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| IT1229195B (it) * | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| WO1990012797A1 (en) * | 1989-04-19 | 1990-11-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce | Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists |
| CA2030112A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Yasuo Ito | Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| US5366977A (en) * | 1992-09-29 | 1994-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating cystic fibrosis using 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine or xanthine amino congeners |
| DE4311538C1 (de) * | 1993-04-07 | 1994-10-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dimethyl-4,5-diaminouracil |
| AU6781194A (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-21 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53890B2 (no) * | 1972-04-22 | 1978-01-12 | ||
| CA1077932A (en) * | 1976-03-31 | 1980-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| US4089959A (en) * | 1976-03-31 | 1978-05-16 | Cooper Laboratories, Inc. | Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents |
| SE416810C (sv) * | 1977-10-14 | 1982-07-19 | Draco Ab | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
| SE7810947L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
| SE7810946L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom |
-
1980
- 1980-04-18 SE SE8002910A patent/SE8002910L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-03-09 EP EP81850039A patent/EP0038784B1/en not_active Expired
- 1981-03-09 AT AT81850039T patent/ATE10099T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 DE DE8181850039T patent/DE3166893D1/de not_active Expired
- 1981-03-16 ZA ZA00811729A patent/ZA811729B/xx unknown
- 1981-03-17 CA CA000373230A patent/CA1156229A/en not_active Expired
- 1981-04-01 PH PH25455A patent/PH16264A/en unknown
- 1981-04-03 NO NO811161A patent/NO811161L/no unknown
- 1981-04-08 IE IE769/81A patent/IE51106B1/en unknown
- 1981-04-14 DD DD81229229A patent/DD158400A5/de unknown
- 1981-04-14 DK DK168281AA patent/DK151631B/da active IP Right Grant
- 1981-04-15 NZ NZ196829A patent/NZ196829A/en unknown
- 1981-04-15 ES ES501400A patent/ES8203088A1/es not_active Expired
- 1981-04-15 AU AU69555/81A patent/AU543122B2/en not_active Ceased
- 1981-04-15 GR GR64702A patent/GR82347B/el unknown
- 1981-04-16 FI FI811212A patent/FI69465C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 PT PT72881A patent/PT72881B/pt unknown
- 1981-04-17 HU HU811020A patent/HU185254B/hu unknown
- 1981-04-17 JP JP5724181A patent/JPS56166191A/ja active Pending
- 1981-04-17 PL PL1981230737A patent/PL134762B1/pl unknown
-
1983
- 1983-08-16 US US06/523,731 patent/US4546182A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1156229A (en) | 1983-11-01 |
| DK151631B (da) | 1987-12-21 |
| PT72881B (en) | 1983-03-29 |
| PH16264A (en) | 1983-08-23 |
| NZ196829A (en) | 1984-12-14 |
| DD158400A5 (de) | 1983-01-12 |
| DK168281A (da) | 1981-10-19 |
| EP0038784B1 (en) | 1984-10-31 |
| FI811212L (fi) | 1981-10-19 |
| ZA811729B (en) | 1982-04-28 |
| IE51106B1 (en) | 1986-10-01 |
| ES501400A0 (es) | 1982-02-16 |
| PL230737A1 (no) | 1982-03-29 |
| FI69465B (fi) | 1985-10-31 |
| JPS56166191A (en) | 1981-12-21 |
| IE810796L (en) | 1981-10-18 |
| ES8203088A1 (es) | 1982-02-16 |
| ATE10099T1 (de) | 1984-11-15 |
| US4546182A (en) | 1985-10-08 |
| AU543122B2 (en) | 1985-04-04 |
| FI69465C (fi) | 1986-02-10 |
| DE3166893D1 (en) | 1984-12-06 |
| HU185254B (en) | 1984-12-28 |
| SE8002910L (sv) | 1981-10-19 |
| PL134762B1 (en) | 1985-09-30 |
| EP0038784A2 (en) | 1981-10-28 |
| AU6955581A (en) | 1981-10-22 |
| EP0038784A3 (en) | 1982-01-20 |
| GR82347B (no) | 1984-12-13 |
| PT72881A (en) | 1981-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4804664A (en) | Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| EP0010531B1 (en) | 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| RU2073679C1 (ru) | Производные ксантина или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных ксантина или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтическая композиция | |
| EP0001735B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| NO152130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser | |
| NO811161L (no) | 3,8-dialkylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| JPH0320394B2 (no) | ||
| JPH03209364A (ja) | １―（４―アミノフェニル）―２―ピペリジノプロパノン誘導体、製造方法、および治療学における用途 | |
| KR830001654B1 (ko) | 만성장애 기도증과 심장병 치료를 위한 3-알킬 크산틴의 제조방법 | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| JPH04128285A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPS624270A (ja) | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 | |
| NO137596B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksy-pyrimidinderivater | |
| EP0285356A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |