SE416810C - Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet - Google Patents
Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitetInfo
- Publication number
- SE416810C SE416810C SE7711581A SE7711581A SE416810C SE 416810 C SE416810 C SE 416810C SE 7711581 A SE7711581 A SE 7711581A SE 7711581 A SE7711581 A SE 7711581A SE 416810 C SE416810 C SE 416810C
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- methyl
- propyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 11
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 7
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 7
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 7
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OLYIXZPUAUTPRG-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-(2-hydroxypropyl)-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(O)CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O OLYIXZPUAUTPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUBYSRVXJPSEMI-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-3-phenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=2NC(C)=NC=2N1C1=CC=CC=C1 IUBYSRVXJPSEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJVDPWMLXFQAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 IHJVDPWMLXFQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSSTBFLCYYYKK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropyl)-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NCC(C)O UUSSTBFLCYYYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQHLFZVUHJUWGD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1CCCC1 UQHLFZVUHJUWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBVEGRNXSLHFM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenyl-8-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=2NC(CCC)=NC=2N1C1=CC=CC=C1 ZWBVEGRNXSLHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBHGDSDVWCPHN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 SQBHGDSDVWCPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJONVSHBQLIJZ-UHFFFAOYSA-N 1-propylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N=C2N=CN=C21 PPJONVSHBQLIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEYHMGSWDZXEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropylurea Chemical compound CC(O)CNC(N)=O VHEYHMGSWDZXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNCAGYYMXZIFO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylmethyl)-1-ethyl-8-methyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(C)NC=2C(=O)N(CC)C(=O)N1CC1CCCCC1 QKNCAGYYMXZIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMRBZZLSHNUJML-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(C(N)N1C2=CC=CC=C2)=CCN)=O)C1=O Chemical compound CN(C(C(C(N)N1C2=CC=CC=C2)=CCN)=O)C1=O JMRBZZLSHNUJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700161 Rattus rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000353 effect on anaphylaxis Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=NC=NC2=N1 FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 238000009531 respiratory rate measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7711581 'h _ allergiska reaktioner hos människa är en antigen-antikropp4reaktion som leder till frisättning av Farmakologiskt aktiva substanser [= me- diatorer) bland andra histamin och SRS-A [= långsamt reagerande ana- tylaxisubstansl. De sålunda Frisatta mediatorerna orsakar bronk- konstriktion. ödem. ökad slemproduktion, klåda etc. Reaktions- sekvensen vid en allergiattack kan schematiskt illustreras som Följer: Steg 1 Allergen (antigen) tränger in i organismen.
\/ Steg 2 I Antigenen reagerar med antikroppar, vilket leder till Steg 3 Frisättning av mediatorer.
Steg 4 De Frisatta substanserna. speciellt I histamin och §RS-A, åstadkommer symp- tomen tör den allergiska reaktionen: bronkkonstriktion, ödem, ökad slem- produktion,_etc.
Den typ av överreaktion hos organismen mot allergener (anti- gener) som illustreras ovan, kallas en anatylaktisk reaktion. Aller- generna kan vara Främmande proteiner eller andra substanser. Även om i den följande beskrivningen tyngdpunkten kommer att läggas på exogen bronkial astma, vilket endast är en Form av allergi, är det likväl under¥örstått att resultaten av den föreliggande upp- finníngen kan användas även för andra Former av allergi.
Vid konventionell behandling av astma behandlas de symptom som uppträder vid steg 4. Speciellt motverkas bronkkonstriktionen genom administrering av substanser som verkar avslappnande på spasmen i bronksrna och sålunda vidgar bronkerna. Denna behandling påbörjas emellertid vanligtvis ¥örst när astmaattacken är på väg eller redan Fullt utvecklad, Det skulle vara önskvärt att ha tillgång till en profylaktísk metod ¥ör behandling. som sålunda skulle kunna användas 1711581-4 för att förhindra själva utbrottet av allergiattackerna. Detta skulle kunna åstadkommas genom ínhiberíng av frisättningen av mediatorer enligt steg 3 i schemat ovan.
Det har kunnat visas att l,3~dimety1derivatet av xantin - teo- fyllin- i vissa försök har förmågan att hämma den anafylaktiska fri- sättningen av histamín, t ex i basofila leucocyter och i isolerad lungvävnad.
Föremålet för den föreliggande uppfinningen är att åstadkomma Xantin-derivat, som konsekvent hämmar den allergiska reaktionen i ett dosintervall där det inte ger de "klassiska" biverkningarna hoswfl teofyllinsåsom CNS-medierade effekter och takycardi. Föreningar som har en konsekvent hämmande effekt på den allergiska reaktionen kommer att vid olika admínistrationsvägar vara effektiva som profylaktíska antianafylaktiska medel vid behandling av allergier inklusive bronkíal- astma, utan att åstadkomma de biverkningar som kan noteras hos de teofyllin-farmfikfl som vanligtvis användes som bronkospasmolytiska medel.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Det har befunnits enligt den föreliggande uppfinningen att före- ningarna med formeln /É\ /E Rl-N p, i 0/ \,l\,/°\N/ 3 (ll och fysiologiskt acceptabla salter därav, där Rl är metyl, etyl eller n-propyl, R2 är metyl eller n-prdpyl och R3 är I 7711581-4 uppvisar en uttalad antiallergísk e-F-Fekt. Denna fördelaktiga egen- skap gör att Föreningarna enligt uppfinningen är värde-Fulla vid prdfylaktisk och terapeutisk behandling av olika former av allergi, såsom allergisk rinit, hösnuva, nässelwffeber, astma etc.
Bland Föreningarna enligt den ovanstående -Formeln märks H i Û - CNS H N _ :H3 '\ N - i rznzuflzcfla |\ _ :m3 UÄ\N / 0/ \N / | CHZ cH3-1Im-UH H H 0 n N || I I I cH3cH2cH2\ N - ma* N f N i _ n íkN/ullxNø-EHB 0%/ [man V2 II] CH3 -- CH -'~ÛH 7711581-'4 ' N E7H5\\ /fä //fl\\\ ¿\ I //c--cH of i* \~ CH Den föredragna Föreningen enligt uppfinningen har formeln H N / >-|:H3 Då föreningarna enligt uppfinningen där R1 är PHS -CH2-ÉH H har enaaymmetrisk kolatom, inkluderar uppfinningen även alla de möj- liga optiskt aktiva formerna och racemiska blandningarna av före- ningarna. De racemiska blandningarna kan upplöses genom konventionella metoder, t ex genom saltbildning med en optiekt aktiv syra följt av fraktionerad kristallisation.
Denna uppfinning tar också hänsyn till att föreningar som struk- turellt avviker från formeln (1) efter administrering till en levande_ organism kan i denna överföras till en förening med formeln (1) och i denna strukturella form utöva sina effekter. Denna synpunkt utgör ytterligare en aspekt på denna uppfinning.
Den föreliggande uppfinningen omfattar farmaceutiskt acceptabla salter av föreningarna med formeln (1) med farmaceutiskt acceptabla baser. Med termen "farmaceutiekt acceptabla salter" avses salter vars katjoner är tämligen ogiftiga för den animala organismen när de an- '2711581-4 vändes i terapeutiska doser så att de Fördelaktiga Farmakologiska egenskaperna hos moderFöreningarna med den allmänna Formeln (1) ej Fördärvas av biverkningar hänFörbara till dessa katjoner. Lämpliga salter inneFattar alkalimetallsalter, t ex natrium och kalium, och ammoniumsalter och salter av aminer som är kända För att vara Farma- ceutiskt acceptabla, t ex etylendiamin, kolin, dietanolamin, tri- etanolamin, oktadekylamin, dietylamin, trietylamin, l-amino-2-propanol, 2-amino~2-[hydroxymetylJpropan-1,3-diol och l~(3,4-dihydroxyFenyl1- -2-isopropvlaminoetanol.
Farmaceutiskt acceptabla salter kan Framställas genom omsätt- ning mellan stökiometriska mängder av en Förening med Formeln (1) och lämplig bas, d v s, en av de nyssnämhda baserne, t ex vid För-Ä höjd temperatur, med eller utan lämpligt lösningsmedel, Företrädes- vis Följt av omkristallisation ur lämpligt lösningsmedel, t ex ett hydroxyliskt lösningsmedel, t ex vatten, av det så bildade saltet.
Vid klinisk användning kommer Föreningarna enligt Föreliggande uppFinning normalt att administeraras peroralt, rektalt, nasalt, sublingualt, genom injektion eller genom inhalering i Form* av ett Farmaceutiskt preparat innehållande den aktiva beståndsdelen i Form av den ursprungliga Föreningen eller Fakultativt i Form av ett Farma- ceutiskt acceptabelt salt därav i Förening med en Farmaceutisk accep- tabel bärare, som kan vara ett Fast, halvFast eller Flytande utspäd- , ningsmedel eller en Förtärbar kapsel, och dessa beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppFinningen. Vanligtvis utgör den aktiva sub- stansen mellan 0,1 och 93 vikt-% av beredningen, t ex mellan 0,5 och 20 % För beredningar avsedda För injektion och mellan 0,1 och 50 % För beredningar avsedda För oral administration.
För att Framställa Farmaceutiska preparat i Form av dosenhater För oral användning innehållande en Förening enligt uppFinningen kan den aktiva bestândsdelen blandas med en Fast, pulverFormig bärare, t ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, en stärkelse såsom potatis- stärkelse, majsstärkelse, amylopektin. läminariapulver eller citrus- massapulver, ett cellulosaderívat, polyvinvlpyrrolidon eller_gelatin, och den kan också innehålla smörjämnen såsom magnesium eller kalcium- stearat eller Carbcvaxß eller andra polyetylenglykolvaxer, och pressas till tabletter eller kärnor För dragšer. Om dragëer önskas, kan kärnorna dragéras med t ex koncentrerade sockerlösningar, som kan innehålla gummi arabikum, talk och/eller titandioxid, eller alterna- tivt med en Filmbildande substans upplöst i lättFlyktiga organiska lösningmedel eller blandningar av organiska lösningsmedel. Färgämnen 7711581-'4 kan tillsättes dessa beläggningar t ex tör att skilja mellan olika innehåll av aktiv substans. För beredning av mjuka gelatinkapslar ípärlformade slutna kapslar) bestående av gelatin och t ex glyoerol som mjukgörare eller liknande slutna kapslar kan den aktiva sub- stansen tillsättas Carbovaxw eller en lämplig olja t ex sesamolja, olivolja eller jordnötsolja. Hårda gelatinkapslar kan innehålla granulat av den aktiva substansen med Fasta, pulverformiga bärare såsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t ex potatis- stärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat, poly- vinylpyrrolidoneller gelatin och de kan också innehålla magnesium- stearat eller stearinsyra som smörjmedel.
Med användning av lämpliga bärare kan en törening enligt upp- Finningen också inarbetas i beredningar med Förlängd verkan. Skilda metoder kan användas För att påverka tillgängligheten t ex difFusions- process och jonbyte. Som exempel på metoder där diffusionsprocess an- vändeu kan nämnas produkter innehållande dragérado granulet eller partiklar, iarmaka inneslutna i en matris och lättlösliga beredningar.
Brusande pulver erhålles genom att blanda den aktiva substansen med icke-toxiska karbonater eller vätekarbonater av t ex natrium. kalium eller kalcium, såsom kalciumkarbonat. kaliumkarbonat och kaliumvätekarbonat, Fasta, icke-toxiska syror såsom vinsyra, askorbin- syra och citronsyra, och exempelvis aromämnen.
Flytande beredningar För oral användning kan vara i torm av elexirer, sirupar eller suspensioner, t ex lösningar innehållande från omkring 0,l till 20 vikt-% av den aktiva substansen, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol, propylenglykol och Fakulte- tivt smakämnen, saokarin och/eller ett dispergeringsmedel såsom kar- boxymetylcallulosa.
För parenteral användning genom injektion kan beredningarna bestå av en vattenlösning eller suspension av de aktiva substanserna o 6 enligt uppfinningen, töreträdesvis i en koncentration av 0,5-10 och Fakultativt också av ett stabiliseringsmedel och/eller buFFert- substanser i vattenlösning. Dosenheter av lösningen kan med ¥ördel' inneslutas i ampuller. V Den dosering i vilken de aktiva substanserna administreras kan variera inom ett visst intervall och beror på sådana Faktorer som exempelvis de individuella behoven hos varje patient. Ett lämp- ligt dosintervall vid oral administrering är Från 10 till 1000 mg givet l-4 gånger per dag. Ett lämpligt dosintervall vid parenteral administrering är från l till 500 mg. 771158144 De Farmaceutiska beredningarna innehållande de aktiva sub- stanserna kan lämpligen utFormas så att de ger doser inom dessa intervall antingen i en enda dosenhet eller som multipla dosen- heter.
Föreningarna enligt upp?inningen kan framställas medelst någon av Följande metoder.
A. Omsättning av en Förening med ¥ormeln fi R1-N//Q\ü-NH2 0/ \ /lfir-*NHZ 3 m-2 där Rl är metyl, etyl eller n-propyl och R3 är CH Ö 2 THZ -v I CH eller ///\\\ ' H0 CH3 med en törening med ¥orme1n _ 7m~w R2-x där R2 är metyl eller n-propyl och X är -CÜOH eller -DC-Û-CO-R2 ooh, om nödvändigt, underkastande den erhållna produkten dehydrering.
Dehydreríngen kan ut¥öras t ex genom att upphetta reaktions- blandningen i Frånvaro av lösningsmedel eller genom att upphetta blandningen med alkali eller genom att koka blandningen i ett hög kokande lösningsmedel.
Utgångsmaterialet för denna reaktionsväg kan tramställas t ex som belyses i reaktionerna nedan, där radikalerna Rl och R3 har de i denna beskrivning givna betydelserna.
H 7711581'# NH2coNH-R3 l cNcH2cnnH R1~NHcuNH-R5 0 E ¶ HN/“ “\cH2 där R3 =-(:> eller ÛNCH2ÜÜÜH I I NccH2co0cH-cH2- ác\_ CEN ÉH 0 NH ' 3 D 31 R å' ,/ UH Rl-N H Å r-fw 4” \\NH J-_ fi ° | C Ra' HW/\\w c c~NH // / 2 0 \\N 0 N I Rs 0 g | R1~T”/ \\ I-No Û/C\N/ B'NH2 I Rs 7711581 *lr 10 l hur n Rl-N/Kc -NH L; n “H2 0/ \T/'3- 2 RB B. Omsättning av en förening med formeln o E Rl-NI/ \|C| - NHZ är: \N/c - NHZ | Ra där RI-är netyl, etyl eller n-propyl och R3 är - ' 1 l CH _ cH 1 I 2 I 2 , . 11 r CH Û Û e e /\ o Ho ana *_ med en ïöreníng med formeln I e 2 ' 1 R -X 00 _ där R2 är metyl eller n-propyl och X är -CHÜ eller -CH///¿' 2 Û och underkastande den erhållna produkten oxídatív ríngslutníng. Ûl är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och 02 är en alkyl- grupp med 1-3 kolatomer. Företrädesvíe är Ql och G2 etyl eller metyl.
Vid den oxídativa ríngslutningen kan olika medel användas, t ex tíonylkloríd, SÜCl2.
Föreningarna med formeln 7111581-4 ll där Rl är metyl, etyl eller n-propyl ooh R3,~ är I I CH Iz |2 har inte tidigare beskrivits i litteraturen. För framställning via vägarna A och B utgör de värdefulla utgångsmaterial för föreningarna enligt denna uppfinning. Framställningen av dessa föreningar beskrives under vägarna A och B.
Följande exempel belyser uppfinningen.
Exempel l. Framställníng av 3,7-dihydro-l,8-dimety1-3-(2- -hydroxypropyl)-lH-purin-Z,6-dion VIII a) Framställning av S-amino-l-(2-hydroxypropylJ-2.4-(IH. êHl;eyrimi§in9i9n_lIl __________________________________ __ Till en lösning av 328 g (3,9 mol) oyanoättiksyra och 750 ml ättiksyreanhydrid sattes i små portioner 228 g [l,93 mol) 2-hydroxy- propylurea (I). Lösningen omrördes vid 60-70°C under 1 timme. Efter avkylning filtrerades kristallerna ifrån och tvättades med etanol.
Utbyte 308.8 g (III. Detta omrördes i 300 ml varmt vatten. 245 ml SN Na0H tillsattes i portioner tills basiskt reaktion erhölls. Lös- ningen neutraliserades med 2 ml 5N HCl.Efter avkylning filtrerades vita kristaller ifrån. Utbyte 106,5 g (III) NMR. b] Framställning av B-amino-l-(2-hydroxypropyl)-3-metyl-2,4- :Lidl_§Ul:eyri@i9inei9n_lY __________ _; Till 120 ml 5N Na0H (0,6 mol) sattes 100,5 g (0,58 mol] E-amino- -l-(2-hydroxypropyl]~2.4-(IH. 3H)-pyrimidindion (III) i småportioner.
Lösningen omrördes och 57 ml (0,7 moll dimetylsulfat tillsattes dropp- vis och temperaturen tilläts inte stiga över 4000. Sedan all dimetyl- sulfat tillsatte upphettades den erhållna suepensionen till 6000 och neutraliserades till pH 6. Efter avkylning fíltrerades vita kristal- ler ifrån och omkristalliserades ur 100 ml vatten. Utbyte 79 g (IV) NMR. ' 7711531-4 12 cl Framställning av 6-amino-lf(2-hydroxypropyl)-3-metyl-5Fnítroso- :2lê:ílBl_§@l:9yrimi9iß9i9n_Y ____________________________ _; _____ __ Till 79 g (0,4 mol) 5-amino-l-(2-hydroxypropyll-3-metyl72,4-(lH, 3H]-pyrímidíndion (IVJ, löst i 500 ml etanol, sattes 30 g NaN02 (0,43 mol), som var löst i vatten, varefter 36 ml koncentrerad salt- syra tillsattes. De röda kristallerna löstes genom kokning och natríum- kloriden Fíltrerades ifrån. Det röda Filtratet användes För att syn- tetisera 5.B-díamíno-l-(2-hydroxypropyl]-3-metyl-2,4-(lH, 3H)-pyrimidin- y dinn (VI) NHR. dl Framställning av 5.6-diamíno-l-(2-hydroxypropyl)-3-metyl- :Z.&:§lHl_âHl:9y2ioi9in§i9n_lY _____________________________ -_ Lösningen trån syntesen av B-amino-1-(2-hydroxypropyll-3-metyl- -É-nitroso-2,4-(lH, 3H]-pyrimidindion hydrerades katalytiskt i när- varo av 0,3 g Pt02 vid rumstemperatur och 265 kPa under 30 minuter.
Katalysatorn filtrerades itrån och Filtratet indunstades till 100 ml.
Kristallerna Filtrerades ifrån. Utbyte 63,7 g (VI). el Framställning av B-amino-3-(2-hydroxypropyl]-l-metyl-2,4~ :LlB._êHl:eyrimi9inëi9n_IY ________________________________ __ Till en lösning av 75 g (1 mol) l-aminopropanol-2 i 200 ml klorotorm sattes 65 ml metylisocyanat. Lösningen omrördes vid en temperatur under 3508 och evaporerades-däre¥ter. Den färglösa oljan av IX användes direkt. Denna olja sattes till en lösning av 170 g oyanoättiksyra och 400 ml ättiksyraanhydrid. Lösningen omrördss vid 6D~70àC i 2 timmar och indunstades därefter. Denna gula olja av IX löstes i 400 ml varmt vatten varetter 350 ml SN Na0H tillsattes tills basisk reaktion erhölls. Efter återloppskokning under 30 minuter neutraliseradss reaktionsblandningen och vita kristaller filtrerades av. Utbyte 85 g (IVJ. NHR F) Framställning av 3,7-dihydro-l,8-dimetyl-3-(2-hydroxypropyl)- :lU:eu§in:Z.ê:§i9n_¥lšl ________________________________________ __ 16 g [D,075 mol) 5,6-diamíno-l-(2-hydroxypropyl)-3-metyl-2,4- -(IH, 3H)-pyrimidindion (VI) återloppskokades i 35 ml ättiksyra dunder 15 minuter. Till den varma lösningen sattes 30 ml kloroform varefter eter sakta tillsattes. De erhållna kristallerna Filtrerades iFrån. Utbyte 16 g (VII). Dessa kristaller aterloppskokades i 40 ml 2N Na0H under 30 minuter och neutraliseradss därefter med 18 ml SN saltsyra. Kristallerna Filtrerades itrån och omkristalliserades ur so ml vatten. utbyta s,s g (VIII). NMR 7 Reaktionsschema: 13 77115814!- NHZCONHCHZCHoHcHS i (zwufizuüün g E n X 8 o 2 / \ H2' SEN n o”C\ flm = CH E 2 _ éH cH3NHcoNHcH2cHoHcH3 Nccnzco-o/ \cH5 E Ex | e cwcwzcoon Ex | a i oH o E 1.1 “w o J u CH N/ \0H ° BÉ Å- ZN IX / \ 'i Hr ïf' f* w oáQW/c-NHZ :F12 , NccH coocHcH 2 3 cHZ _ èH I H0/ \CH3 2so4 9 ah» ä fïyw- , CHBN/ \cH cH N c-No | |g |v V 3| U __ W , \ c-NHZ æC\ /C-Nrsz Ex | c 01/ tii/ O 'f cH CH ' 2 II I A I 2 CH C N v| H V* /Cï H°/ ÉCH: cHsbï/ í\ll/ \c cH Ho cHB C C á 3 oi \r,'¿/ \N ,. Ex 1 d Pfoz/Hz ïHz (I Ho-cH-cns |I C E 'I / \ V' CHBÉ ï I: Ex | f OH 4 \ / ' 2 0 N /C\ /N\ ÄH CH3COOH CHF? (ä (IIí-CHE E f 2 ---~°P C ' O vu Ho-cH-CHB Ex I f 04 wlw/ \NH2 ' cH | 2 Ho-cH-cH 3 7711581-4 14 Exempel 2. Framställning av 3,7~dihydro-3-(2-hydroxypropyl)- -B-metyl-l-propyl-1H;purin-2,6-dion XIV al Framställning av 6-amino-l-(2-hydroxypropyl)-3-propyl-2,4- :Llfil-âHl:ey§imi§inëi9n_ëI __________________________________ __ Till en lösning av 85 g cyanoättiksyra och 200 ml ättiksyraan- hydrid sattes 80 g 1-(2-hydroxypropyl)-3-propylurea. Reaktionsbland- ningen omrördes under 2 timmar vid 60-7000. Den indunstades sedan och den återstående gula oljan (X) löstes i 300 ml varmt vatten var- efter 80 ml l0N NaÜH tillsattes i portioner tills pH översteg 7.
Efter avkylning Filtrerades vita kristaller ifrån. Utbyte 71 g [XI] NMR. bl Framställning av 6-amino-l-(2-hydroxypropyl)-3-propyl-5- :nit§9§9:Zlê:Ll@¿-êUl:eyrimi@in9i9n-Xll ............ _; ____ -_ Ut¥ördes enligt beskrivningen i exempel lo. c) Framstëllning av 5,E~diamíno-1-(2-hydroxypropyl)-3-propy1- :Zlé:LlH¿}ëbl:eyri@i9in9i9n_ëlII ____________________________ __ UtFördes enligt beskrivningen i exempel ld. dl Framställning av 3,7-díhydro~3-(2-hydroxypropyl)-B-mety1- :l:e§9eyl:lH:9urine:Z¿§:di9n_XI! ___________________ _; _______ _- Omkring 15 g 5,5-diamino-1?(2-hydroxypropyl]-3-propyl-2,4~(lH, 3H)-pyrimidindion som olja återloppskokades i 1 timme i 50 ml ättik- syra. Lösningen indunstades och återstoden löstes i vatten. Aktivt kol tillsattes och filtrerades ifrån. Till filtratet sattes 25 ml SN Na0H och lösningen återloppskokades under 30 minuter. Saltsyra tillsattes tills sur reaktion erhölls och de erhållna kristallerna filtrerades i¥rån och omkristalliserades ur 200 ml vatten. Utbyte 2,7 g. NMR.
Raaktionsschema: 15 CHECHOHCHZNHCONHCH CH CH 2 2 3 _- Ex 2 a L CNCHZCOOH O H C /'\ CH5CH2CH2-N ïH2 l NCCHZCO-O-CH-CH3 I _ Ex 2 a 'E OH 0:0 /\ CH3CH2CH2-§ CH 1 H xI Å in _\ N /c-NHZ 0 n CHšCHzCHz-N | H xx; / -E CH5CH2CH2-N C-NH I I' 2 XIII O \ | HO-CH-CH3 Ex 2 d cnšcoon Ho 4____ I : CHSCHZCHZ-N / \c/N | c-CHB XIV H E (DX/c, N/c\N / *v HO-CH~CH3 C) 7711581-4 77115814: 18 Exempel 3. Framställning av 3,7-dihydro-l,8-dimetyl-3-fenyl- -lH-purin-2.6-dion XIX al Framställning av 6-amino~3-metyl-1-fenyl-2,4-I1H, 3H)- :exrimieindien ___________________________________________ __ Till en lösning av 36 g (0,44 mol) cyanoättiksyra, 200 ml ättiksyraanhydrid och 200 ml ättiksyra sattes 60 g l-metyl-3- ~fenylurea. Lösningen omrördes vid 90-10000 under några timmar.
Efter avsvalning filtrerades 55,5 g l-cyanoaceto-l-mety1-3-feny1- urea (XV) ifrån (smältpunkt 18000). Denna löstes i 3 1 kokande etanol varefter 10 ml 10 % sodalösning tillsattes. Efter kylning och filtrering indunstades filtratet och kristallerna tvättades _ med etanol. Utbyte 46,7 g (XVI) NMR. bl Framställning av 6-amino-3-metyl-5-nitroso-1-fenyl-2,4- :ílfii_§Hl:eyrimidinei9u_XVll ____________________________ _- Till 46,7 g av pyrimidindionen (XVI) löst i 200 ml DMSO sattes 15 g NaN02 löst i 25 ml vatten. Temperaturen på denna lösning var 600. Till denna sattes 18 ml koncentrerad saltsyra varvid tempera- turen steg till l00°C och reaktionsblandningen färgades djupfröd.
Efter 30 minuter tillsattes 1,5 l vatten och kristallerna filtrera- *des ifrån och tvättades med vatten. Utbyte 40,5 g (XVII). NHR. cl Frametällning av 5,S-diamino-3-mety1-1-fenyl-2.4-IlH, 3H)- :eyri@ieinei9n_ë!lIl ....................................... -_ 40,5 g 8-amino-3-mety1-5-nitroso-1-fenyl-2,4-(lH, 3H)-pyri- midindion (XVIIJ löstes i 500 ml DNF. I närvaro av 0,3 g Pt02 hydrsrades lösningen katalytiskt under 20 minuter vid 200 kPa-tryck.
Reaktionsblandningen upphettades och katalysatorn filtrerades ifrån.
Efter avkylning filtrerades kristallerna ifrån och tvättades med DNF och vatten. Utbyte 21,4 g (XVIII]. NMR. dl Framställning av 3,7-dihydro-l.B-dimetyl-3-fenyl-lHF :eu2ine:Z.§:9ien_XlX __________________________________ _- En lösning av 12,5 g 0,054 mol] 5,B-diamino-3-metyl-l-feny1- -2,4-(IH, 3H]-pyrimidindion i 100 ml ättiksyraanhydrid återlopps- kokades under 5 timmar. Efter avsvalning filtrerades grå kristal- ler ifrån och omkristalliserades ur 300 ml etanol. Utbyte 4.0 g (XIX). NMR Reaktionsschema: 7711581-4 17 NCCHZCOOH cH3N/ \cH2 NHcoNHcH ----> l | 3 c c=N *V Ex 3 a 0 y \NH ' så 3 a oH' T; o c ll H c\ /c 'i cH3N / c-No CHSN »H , XVII I ÄLNH ( E 3 b å; CÄNH xv| o áC \ N 2 - * o? \ N / 2 Ex Bel V! 0 o H Il ä L cH3N / °\c-NH2 (°"3C°)2° cH3N / *c / \ XVI H I || ___-___., I I] c-CHB xlx c “NHz s s d /°\ /c // o? \N/ _ x N \ N 7711581-4 18 Exempel 4. Framställning av 3,7-dihydro-l-metyl-3-fenyl- -8-propyl-1H-purin-2,6-dion En lösning av 3 g 5,8-diamino-3-metyl-l-fenyl-2.4-(IH, 3H)~ -pyrimidindion XVIII i 25 ml smörsyraanhydrid återloppskokades i 16 timmar. Efter avkylning filtrerades grå kristaller ifrån och omkristalliserades ur 100 ml etanol. Utbyte 1.1 g. NMR.
Exempel 5. Framställning av 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-l}B- -dimetyl-lH-purin-2,6-díon XXVI a) Framställning av 8-amino-1-cyklopentyl-3-metyl-2,4-(lH, .êäl:ey§imieineien_XXll; _________________________________ __ Till en lösning av 47 g (0,55 mel) cyanoättiksyra och 150 ml ättiksyraanhydrid sattes 73,1 g (0,5l moll l-cyklopentyl-3-metyl- urea (XXJ- Lösningen omrörduu vid 7000 i 2 timmar. Den indunstadas därefter och den återstående oljan (XXI) löstssi 400 ml etanol varefter 400 ml vatten och 110 ml 5N Na0H tillsattes i portioner tills pH översteg 7. Lösningen kokades. Den indunstades därefter delvis och kristallerna filtrerades ifrån. Dessa kristaller var en blandning av XX (”!3D %) och XXII ('"70 %). vilken användes för att syntetisera XXII. Utbyte 30,8 g. NMR. b) Framställning av 6-amino-1-cyklopentyl-3-metyl-5-nitroso- :2;ê:ílHl_§Hl:eysi@ieinei9e_ëXllI _________________________ __ Till 21,6 g av pyrimidindionen (XXII) löst i 150 ml etanol sattes 8 g NaN02 löst i 10 ml vatten och 24 ml SN saltsyra. Efter 30 minuter kunde röda kristaller filtreras ifrån. Utbyte 21,8 g.
NMR. c) Framställning av 1-cyklopentyl-5,5-díamino-3-metyl-2;4- zilüi-êUl:ey2i@ieinei9@_X8I! ............................ -_ En lösning av 21,8 g av pyrimidindionen (XXIII) i 700 ml etanol hydrerades katalytiskt i närmare av 0,1 g PtD2 under 2 tim- mer vid trycket 255 kPa. Katalysatorn filtrerades ifrån och lös- ningen indunstades varefter eter tillsattes och kristallerna filtre- rades ifrån. utbyte 12,0 g (xxIvJ. nns. _ d) Framställning av 3-cyklopentylïâ{7-dihydro-1,B-dimetyl- :lU:ee§in:Zl§:ei9n_ëë!I ______ __ _ _ _ _ _ q _ . - _ _ - _ _ . _ _ _ . . _ _ . . _ _ _.- 5 g av pyrimidíndionen (XXIV) återloppskokades i 20 ml ättik- syra i 30 minuter. 30 ml kloroform tillsattes varefter eter sedan sakta tillsattes. De erhållna kristallerna filtrerades ifrån. Ut- byte 5,3 g XXV. Dessa kristaller återloppskokades i 15 ml 2N Na0H under 1 timme och neutraliserades därefter med 5N saltsyra. Kristal- ' lerna filtreradss ifrån och omkristalliserades ur 75 ml etanol. 19 utbyte 2,5 g (xxvIJ. NMR.
~' Reaktionsschema: NCCHZCOOH NHC0NHCH3 .__ Ex Sa XX 0 CH lll ^ LN/ \c~No XXIII L Em. 4 EXSC ~ m. g 3 CH COOH \|( \c-NH2 3 XXIV " 'C NH E Sd __ // \N / 2 X 0 XXVl _ 7711581-4 3 C ” / \ \" cr: xx| o//C \ NH CäN ex se oH' o :H /É 3\ N \cu I H XXI I 0% c\N /c - NHZ 3 || xxv 771158141 20 Exempel 6. Framställning av 3,7-dihydro -1-ety1-B-mety1-3- cyk10h9Xy1mety;-1H-purin-2,s-uion xxxrzz i a) Framställning av E-amino-3-etyl-l-cykluhexylmety1-2,4- :ilHi§Hl:eyrimieinei9n_X¥lX ______________ _. ______________ __ Utfördes enligt beskrivningen i exempel 5a. b) Framställning av 6-amino-3-etyl~l-cyklohexylmetyl-5- :nitreëe:êiêzílfii_êël:eyri@i§i@ei9n_XXë __________________ __ Utfördes enligt beskrivningen i exempel Sb. c) Framställning av 5,6-diaminn-3-etyl-lfcyklohexylmetyl- :Ziê:!lHi_âBl:eyri@iëineiee_XXël _____________ __ __________ __ Utfördes enligt beskrivningen i exempel 50. d] Framställning av 3,7-dihydro~l-etyl-8-metyl-3-cyklohexyl- @eÉ¥l:lB:e!2i9:2i§:Qi9fl_XXXlII ____________________________ __ 8 g av pyrimidindionen (XXXLJ återloppskokades i 10 ml ättik- syra i 2 timmar. 10 ml klorofnrm tillsattes vare¥ter eter sedan långsamt tillsattes. De erhållna kristallerna ¥iltrerades ifrån.
Utbyte 4.0 g XXXII. Dessa kristaller återloppskokades i 10 ml 2N NaÜH i l timme och neutraliserades sedan med 5N saltsyra. Kristal- lerna Filtrerades iFrån och omkrístallíserades ur 25 ml etanol.
Utbyte 2,0 g. NMR.
Reaktionsschema: XXX 21 Nccnzcoon CHZNHCONHcZHS .___-_*__> Ex Ba xxvn c2H5 3 N/ c \c-No 'c “ ÅLNH 1 _ 0 á \ N I 2 EX Üb I :H2 Ex Bc: C H 1| 2 5\ N/ c \ MH cngcoou z L 'L M k' o // \ N / '2 Exuu I cHZ XXVI Il OH XXIX C-CHB II xxxn CH 2 Ö fx Sd $ on' H NH 0 I CH N 'c Tc-cH XXX| | I | °."2 '7711581-4 22' Exempel 7. Framställning av 3,7-dihydro-l,B-dímetyl- -3-¥eny1-lH-purin-2.6~dion (XIX) a] Framställníng av 6-amino-5-etylidenamino-3-metylfl-Fenyl- -2,4-(lH,3HJ-pyrímidindion. 4.1 g (17.ß mmm av s,s-uiaminuès-metyl-l-fanyl-z,4-(man)- fpyrimidindion (XVIII) omrördes i 100 ml metanol. 1.0 ml (l7.8 mmoll acetaldehyd tillsattes, varefter blandningen reFluxades i 3 timmar. EFter avkylning sögs kristaller av och tvättades med metanol.
Utbyte: 3.75 g (82 %J, NMR (DMSÜ-ds. 2.481. 1.95 (d. 3H). 3.12 (S. 3H). 5.08 (b,2H). 7.50 (m, SHJ. 9.05 (q. lH).
Framställning av 3,7-dihydro-1,8-dimetyl-3-¥eny1-1H-purín- -2.5-dion XIX bl l ml tionylklorid sattes till 250 mg av B-amino-5-ety1iden- amíno-3-metyl-1-Feny1-2,4-(IH, 3H)-pyrïmidindion och lösningen refluxades i 10 minuter. Därefter evaporerades lösningen och en mörk kristallmasea erhölls. Denna krístallmassa innehöll XIX, vilket kunde påvisas med två olika TLC-system.
TLC Kiselgel 80 F254 System l CHC13/EtÛH/HCÜÜH = 88/lÛ/2 RF = 0.51 System 2 CHCl3/íPrÜH/NH3 (25%) = 45/45/10 R? = 0.77 7711581-4 23 Följande exempel illustrerar hur föreningarna enligt upp- finningen kan inkorporeras i farmaceutiska beredningar.
Exempel B. Aeroscl för inhaleríng Aktiv substans 1,50 g Miglyøl” 0,20 g Frigene' 11/12/113/114 ad 100,0 g Frigen® användes för att beteckna halogenerade kolväten.
Frigen® 114 är 1,2-diklor-1,l,2,2-tetrafluoretan, Frigsn® 113 är 1,l-difluor-2,2-diklnrtrifluurtrikloretan, Frígenø ll är triklor- monofluormetan och Fpiggß 12 är diklordiflourmetan. Mígly0l® be- tecknar en triglycerid av mättade vegetabiliska oljor.
Exempel 9. Tabletter Varje tablett innehåller: Aktiv substans 20,0 mg Majsstärkelse I 25,0 mg Laktos 190,0 mg Gelatin 1,5 mg Talk 12,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 250,0 mg Exempellß. Suppositorier Varje suppositprium innehåller: Aktiv substans 50,0 mg Asknrbylpalmítat 1,0 mg Suppositoríebns (Immhaunnn H) ad 2.000,0 mg Exempel ll. Injektionslösning Aktiv substans 2,000 mg Natríumhydroxid 0,310 mg Natriumpyrosulfit 0,500 mg Dinatriumedetat 0,100 mg Natríumklorid 8,500 mg Sterilt vatten för injektion ad 1,00 g Exempel 12. Sublinguale tabletter Varje tablett innehåller: ~ Aktiv substans lie 2,0 mg Laktos _ 85,0 mg Agar 5,0 mg Talk _; 5,0 mg 771 1581-11 24 FARMAKoLoßIsKA i FüRsöK Aktiv lung-anafylaxíhos råtta Den antianafylaktiska effekten testades hos aktivt sensibili- f serade laboratoriedjur.
Den aktiva sensibiliseringen av djuren åstadkoms genom att injicera ovalbumin, ett protein. Denna administrering gör djuren överkänsliga för senare exponeringar av ova1bumin_med bronkkonstrik- tion som följd. Den antianafylaktiska effekten hos testföreningarna undersöktes in vivo genom att utsätta de aktivt sensibiliserade djuren för ovalbumin och mäta den skyddande effekten av testf föreningen på det intratrakeala trycket. lmmynisssingsfërferënëe Råttor. Sprague Dawley, 250 g, sensibiliserades av 1,0 mg ovalbumin (Sigma) och 200 mg Al(DH)3-gel suspenderad i 1,0 ml salt- lösning. Denna suspension administrerades subkutant på två ställen (0,5 ml/ställe) på buksidan. Detta gjordes med djuren lätt anesteti- lserade med mebumal. 18-25 dagar senare användes djuren i provoka- tionsexperimenten.
Ezeyeßatieusëebanëlins Djuren anestetissrades genom i.p. injektion av mebumal, 50 mg/ /kg i.p. Trakea förbands med en kanyl och djuren ventilerades via pump (Braun). Andningsfrekvensen var omkring 80 slag/minut. Det intratrakeala trycket mättes med en Statham tryckmätare ÉP23AC). -_ De normala tryckvariationerna var 0-10 cm H20.
Curare 0,8 mg/kg i.v. användes för att förhindra spontan andning. Vid sidan om respirationsmätningarna mättes också hjärt- « hastigheten och arteriella blodtrycket med en Statham tryckmätare förbunden med carotisartären. Blodtrycket, pulshastigheten och intratrakeala trycket registrerades medelst en Grass polygraf.
Bronkkonstriktion åstadkoms genom 5 HT, 4-5 injektioner i v. jugularis av en standarddos._Därefter administrerades en dos av ovalbumin, 5 mg. Testföreningen tillfördes l minut före den ut- lösande dosen av ovalbumin. På grund av desensibilisering mot antigenet (ovalbumin) kunds denna bara administreras en gång på varje djur.
Beräkning_av den anafylaktiska bronkkonstriktionen ...____..-_ -..___-_ _ _ _ _ . ___-___.._--__..-....._.._-__---_ Den maximala ökningen av det intratrakeala trycket som orsaka- des av ovalbumin mättes och denna uttrycktes i procent ökning av 7711531-4 25 det intratrakeala trycket. Jämförelser gjordes mellan en grupp av kontrolldjur som inte behandlats med testFöreningen och grupper av djur som behandlats med olika doser av testFöreningen.
Is§tfërsoins§r_ Föreningarna som testades på råtta var 3.7-dihydro-1,B-dimetyl-3-tenyl-lH-purin~2,6-dion XIX (med beteck- ningen D 4026). 3,7-dihydro-1,8-dimetyl-3-(2-hydroxypropylJ-lH-purin-2,5-dion VIII (med beteckningen D 4055) 3.7-dihydro-3-(2-hydroxypropylI-B-mety1-1-propy1-lH-purin-2,6-dion XIV (med beteckningen D 4122]. 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-1.8-dimetyl-lH-purina2.6-dion XXVI (med beteckningen D 4136). 3.7-dihydro-l-etyl-8-metyl-3-cyklohexylmetyl-lH~purin-2,6-dion _XXXIII (med beteckningen D 4139].
De löstes ¥örst i 0,8 ml NaDH (D.5 MJ och 9,2 ml saltlösning.
Denna Förrådslösning av Föreningen, 1D mg/ml, utspäddes ytterligare med saltlösning om nödvändigt. Teofyllin Inatríumsaltetl testades 1 två serier. Föreningen löstes isaltlösning.
Resultat: Dvalbumin, 5 mg intravenöst, orsakade en markant ökning av det intratrakeala trycket hos de sensibiliserade och artíficiellt ven- tilerade råttorna. Ökningen var långsammamai tillslag och av längre varaktighet än den som åstadkoms med 5 HT.
När testïöreningarna D 4D28, 4066, 4122, 4135 och 4139 admi- nistrerades intravenöst 1 minut Före ovalbumín minskade ökningen av det intratrakeala trycket (tabell I, II, III, IV och V). D 4D26 uppvisade en dosberoende hämning av den anatylaktiska bronkospasmen i koncentrationerna D,Dl-D,lD mg/kg med en största inhibering på omkring 87 2. D 4139 uppvisade hämning i koncentrationerna 0.01- D,1D mg/kg med en största hämning på 68 %. D 4122 uppvisade häm- ning i koncentrationerna D,D1-l,DD mg/kg med en största hämning spå 79 %. 7711581-4 26 . Dcksåfëüfyllíflooh dinatriumkromoglíkat testades (tabell VI 'Och VIIJ- T90fY11íflÜ,l~2;5 mg/kg uppvisade í två grupper av djur en partíell och ostadig skyddande effekt på den anafylaktiska bronkkonstríktíonen hos råtta. Samma sak befanns när dinatríum- kromoglikat 0,1-5 mg/kg studerades í en grupp djur.
Extrapolerad dos producerande 50 % skydd mot den anafylaktiska bronkspasmen beräknades För de testade föreningarna. Såsom tramgår av resultaten í tabell VIII så var Föreningarna D 4026, 4122 och 4139 de mest potenta med EDSÜ-värden <.0,l mg/kg. De andra test- Föreningarna 0 4086 ooh 4139 hade EDSÜ-värden 0,10-0,27 mg/kg. Ref ¥erens¥öreníngarna teofyllinoohdinatríumkromoglíkat uppvisade emellertid klockformade kurvor vilket gjorde det omöjligt att be- räkna Enso-värden. ê§@mauf§§toins¿_ Xantínderívaten D 4028, 4085, 4122, 4136 och 4139 uppvisade skyddeeïtekt hos aktivt sensíbíliserad råtta mot anafylaktisk bronk- spaann Dedoser som behövdes här¥ör var låga, 0,01-1,0 mg/kg. Teo- fylin uppvisade inte någon dosberoende skyddseFFekt í dosområdet 0,010-2,5,mg/kg,Inte heller dinatriumkromoglikat gjorde detta i dosomràdet 0,1-5,0 mg/kg. 77115814: 27 Utöver teoFyl1in och dinatriumkromoglikat har föreningarna enligt uppFinningen jämFörts med en Förening ur US patent 2 517 410. Föreningen är beskriven i exempel 3 i den amerikanska patentskriften och har formeln f? l H H/\/“\ CH “a ÜÉTIÉÜ /ßá 0/ \~/ CHZCHZÛH Den betecknas nedan med koden 0 4079.
Den antiana¥ylaktiska effekten på råtta hos 0 4079 har undersökts. 0en använda metoden beskrivas på sidan 24- Som framgår av tabellerna IX och X nedan uppvisar 0 4079 ingen skyddse¥Fekt mot anaFylaxi hos råtta i dosområdet 0.01-10 mg/kg i.v. Detta skall jämFöras med e¥Fekten hos de testade Föreningarna enligt uppfinningen; se tabell VIII. Föreningarna enligt uppfinningen har E05Ü-värden mellan 0.016 och 0.13.
Något ED50 amerikanska patentskri¥ten är ej möjligt att framräkna då den helt saknar e¥¥ekt i det undersökta dosområdet. -värde på den testade ¥öreningen enligt den 7711se¿-4 25 TABELL I ökning i intratrakealt tryck f+Am i aktiv mug- anaí-'ylaxi hos råtta. Madelvärdan t atandardavvíkalser och antal experiment angivna.
Förening __ mg/kg i.v. +AP (%) . n kontroll Ü 57 i lÜ B 0 4026 0.010 33 i' 5 5 0 4025 0.100 i 2 5 0 4025 0.500 É 5 5 TABELL II Ökning i ïntr-atrakaalt tryck NAF] i aktiv lung- anaf-'ylaxí hos råtta. Madelvärden i standardavvíkalsar och antal experiment angivna.
Föraníng___ __ _mg/kg í.v. +AP (ä) n kontroll D 46 i 9 5 0 4005 0.100 25 i' 6 5 0 4005 0.250 14 i 3 4 0 4086 0.500 2 i l 4 29 TABELL III 7711581 '-4 Ökning i íntratrakealt tryck (+ÄÄP] i aktiv lungana¥ylaxi hos råtta. Medelvärden I standardavvikelser och antal experiment angivna.
Förening mg/kg i.v. +¿ÄP (%) n kontroll 0 B5 1 13 B D 4122 Ü.Ü1Û 34 1 5 Ü 4122 Ü.1ÛÜ 23 3 5 Ü 4122 1.ÜÜÜ 18 i 5 TABELL IV Ökning i intratrakealt tryck (+¿§P) i aktiv lungana¥ylaxi hos råtta. Medelvärden I standardavvikelser och antal experiment angivna.
Förening mg/kg i.v. +¿ÄP 1%) n kontroll 0 Bl i 18 4 D 4136 0.025 36 3 4 4 D 4135 Ü.lD 55 1 4 D 4136 1.00 27 3 4 4 7211581-4 30 TABELL V Ökning i íntratrakealt tryck (+ħP) í aktiv lung- anafylaxi hus råtta. Medelvärden 1 standardavvíkelsar och antal experiment angivna.
Förening mg/kg í.v. +ħP (%) n kuntr@11 0 1 0 109 2 17 4 0 4139 1 0.01 74 2 22 5 0 4139 0.05 50 1 26 5 0 4139 0.10 as 2 9 5 TABELL VI Ükníng i intratrakealt tryck [+ÅÄP] i aktiv lung- anafylaxí hos råtta. Medalvärden I standardavvíkelser och antal experiment angivna.
Förening mg/kg í.v. +¿kP (%) n kontroll 0 70 i' 14 7 t@u¥y11in 0.100 31 : 11 4 ta0¥y1lin 0.500 lß 3 5 5 te0Fy111n 2.50 42 g 12 5 k@ntro11 0 aa § 12 11 t@afy111n 0.010 se å 21 3 tenfyllin 0.100 1 6; å 17 3 te@fy111n 1.000 1020: 10 3 7711581-4 31 TABELL VII ökning i intratrakealt tryck (+¿ÄP) i aktiv lung- anafylaxí hos råtta. Medelvärden I standardavvikelser och antal experiment angivna.
Förening mg/kg i.v. +¿ÄP (%] n kontroll 0 48 t 9 6 Dinatrium- kromoglikat 0.1 46 1 " 1.0 22 i " 5.0 46 3 TABELL VIII Extrapolerad intravenös dos som gar 50% skydd (ED 50 mg/kg) i aktiv lunganafylaxi hos råtta. _Försning ED 50. mg/kg í.v.
D 4025 0.015 D 4086 0.12 Ü 4122 0.010 0 4136 0.13 U 4139 0.04 taofyllin klockFormad kurva dihatriumkromoglíkat klockformad kurva 771 1581-11 32 TABELL IX Ükning i intratrakealt tryck (+ÅÄl°] i aktiv 1ungana¥ylaxi hos råtta. Medelvärden i standardavvikelser och antal experiment angivna. _ Förening mg/kg i.v. +ÅÄ P (%) n 0-4070 0 135 ï 9 4 " 0.01 130 f 13 4 " 1.0 112 ï 13 4 " 10.0 102 f 16 4 TABELL x Extrapolerad intravenös dos som ger 50 % skydd (ED5Û mg/kg) i aktiv lunganafylaxi hos råtta.
Förening ED5Ü. mg/kg i.v.
D 4079 saknar skyddseffekt'
Claims (6)
1. 7711581-4 w Patentkrav \ l. Förfarande ¥ör framställning av en ¥öreníng med ¥ormnln Ü H 3:' F» l_ /” *R lg/ \% \\\C-R2 Pl] 0% \N;\N% [la eller ett fysíologískt acceptabelt salt därav, í vilken formel R1 är metyl, etyl eller n-propyl, R2 är metyl eller n-propyl och R3 är 2 I CIH cH H0/ \1:H eller 3 K ä n n e t e c k n a t av att man a] omsätter en ¥öreníng med ¥ormeln där P1 och R3 har de ovan angivna betydelserna med en Förening med formeln r; - där n har den ovan angivna betydelsen och X är -CUÜH eller '7 -UC-Ü-EU-R¿ och, om nödvändigt, underkastar den erhållna produkten dehydratisering, eller D) omsätter en förening med formeln 7711581-4 29 R1-w/ \o-NH2 Ü¿çQ\N/E-NH 1 Ra där Rl och É3 har de ovan angivna betydelserna med en Förening med Formeln 2 _ 1 R X där R2 har den ovan angivna betydelsen och X1 är -CHÛ 001 ' /// D 1 N H CH dar Q ar vate eller en alkylgrupp 002 med 1-3 kolatomer, eller och G2 är en alkylgrupp med l-3 kolatomer och underkastar den erhållna produkten oxídatív ringslutning varefter,om så önskas, den enligt någon av vägarna a)~bJ erhållna föreningen överförs i ett Fysíologískt acceptabelt salt och/eller upplöses i sina optiska isomerer.
2. För¥arande enligt kravet l ¥ör Framställníng av en ¥örcning med Formeln Ü H I I R1-N”¿\cf”//N\\\ I H Ü'R2 n=:c\N}L\\\N¿áV eller ett Fysiologískt acceptabelt salt därav, där Rl är metyl, etyl eller n-propyl och R2 är metyl eller n-propyl.
3. förfarande enligt kravet 1 eller 2 för framställning av nn förening med formeln 771158141 30 0 H :I I c - N cH -N/ \c/ 3 | | -CH Ü4C\N/¿\N/ 3 eller ett Fysiologiskt acceptabelt salt därav.
4. Förfarande enligt kravet 1 tär Framställning av en förening med formeln U *r R1-N/¿\c/N\C Rz l ll ' c c I CH éf Ho/\cH eller ett Fysiologískt acceptabelt salt därav, i vilken RI är metyl, etyl eller n-propyl och R2 är metyl eller n-propyl.
5. Eörïarande enligt kravet l För ¥ramställning av en Föreningmenligt kravet 4 i term av en racemisk blandning.
6. Förfarande enligt kravet l För framställning av en förening enligt kravet 4 i Form av en i huvudsak ren stereoisomer. ANFÖRDÅ PUBLIKATIONER: Tyskland 2 234 202, 2 713 389 US 2517410
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7711581A SE416810C (sv) | 1977-10-14 | 1977-10-14 | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
| ZA00785335A ZA785335B (en) | 1977-10-14 | 1978-09-19 | Xanthine derivatives |
| US05/947,002 US4233303A (en) | 1977-10-14 | 1978-09-29 | Xanthine derivatives |
| DE7878850015T DE2862017D1 (en) | 1977-10-14 | 1978-10-03 | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them |
| EP78850015A EP0001735B1 (en) | 1977-10-14 | 1978-10-03 | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them |
| NZ188566A NZ188566A (en) | 1977-10-14 | 1978-10-03 | Certain 1,8-dialkyl-3-hydrocarbyl-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-diones |
| AU40365/78A AU521585B2 (en) | 1977-10-14 | 1978-10-03 | Xanthine derivatives |
| AT0714478A AT363491B (de) | 1977-10-14 | 1978-10-04 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,3,8trisubstituierten xanthinen und deren salzen |
| CA313,026A CA1109470A (en) | 1977-10-14 | 1978-10-10 | Xanthine derivatives |
| DD78208423A DD139855A5 (de) | 1977-10-14 | 1978-10-12 | Verfahren zur herstellung von xanthinderivaten |
| DK453778A DK148260C (da) | 1977-10-14 | 1978-10-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,8-trisubstituerede xantinderivater eller salte deraf |
| FI783126A FI66383C (fi) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat |
| NO783471A NO147562C (no) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme xantinderivater |
| IT51499/78A IT1109208B (it) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Procedimento per la produzione di derivati della xantina e prodotto relativo |
| SU782675299A SU755199A3 (en) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Method of preparing xanthine derivatives or their salts |
| CS786669A CS208756B2 (en) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Method of preparation of the 1,3,8-substituted xantines |
| HU78DA359A HU180219B (en) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Process for producing substituted xantine derivatives and salts |
| IE2041/78A IE47884B1 (en) | 1977-10-14 | 1978-10-13 | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them |
| JP12573978A JPS5479296A (en) | 1977-10-14 | 1978-10-14 | Xanthine derivative |
| SG855/84A SG85584G (en) | 1977-10-14 | 1984-11-29 | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them |
| HK63/85A HK6385A (en) | 1977-10-14 | 1985-01-24 | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7711581A SE416810C (sv) | 1977-10-14 | 1977-10-14 | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7711581L SE7711581L (sv) | 1979-04-15 |
| SE416810B SE416810B (sv) | 1981-02-09 |
| SE416810C true SE416810C (sv) | 1982-07-19 |
Family
ID=20332576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7711581A SE416810C (sv) | 1977-10-14 | 1977-10-14 | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233303A (sv) |
| EP (1) | EP0001735B1 (sv) |
| JP (1) | JPS5479296A (sv) |
| AT (1) | AT363491B (sv) |
| AU (1) | AU521585B2 (sv) |
| CA (1) | CA1109470A (sv) |
| CS (1) | CS208756B2 (sv) |
| DD (1) | DD139855A5 (sv) |
| DE (1) | DE2862017D1 (sv) |
| DK (1) | DK148260C (sv) |
| FI (1) | FI66383C (sv) |
| HK (1) | HK6385A (sv) |
| HU (1) | HU180219B (sv) |
| IE (1) | IE47884B1 (sv) |
| IT (1) | IT1109208B (sv) |
| NO (1) | NO147562C (sv) |
| NZ (1) | NZ188566A (sv) |
| SE (1) | SE416810C (sv) |
| SG (1) | SG85584G (sv) |
| SU (1) | SU755199A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA785335B (sv) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7810947L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
| SE8002910L (sv) * | 1980-04-18 | 1981-10-19 | Draco Ab | 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5321029A (en) * | 1988-11-14 | 1994-06-14 | Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. | Xanthines |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| IT1229195B (it) * | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| GB8929208D0 (en) * | 1989-12-27 | 1990-02-28 | Almirall Lab | New xanthine derivatives |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5366977A (en) * | 1992-09-29 | 1994-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating cystic fibrosis using 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine or xanthine amino congeners |
| US5395836A (en) * | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| CA2206804C (en) * | 1994-12-13 | 2002-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| EP0814809B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-13 | Euroceltique S.A. | Aryl thioxanthines |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| JP2006524699A (ja) | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ノヴァカーディア，インク． | 腎機能障害を持つ個体における利尿改善法 |
| EP1755594A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-02-28 | Novacardia, Inc. | Combination therapy comprising an adenosine a1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor |
| US20070049757A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Rieger Jayson M | Methods for the synthesis of substituted amino uracils |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
| US3900474A (en) * | 1973-05-14 | 1975-08-19 | Kendall & Co | Trifluoroalkyl, fluorobenzyl, pentafluorobenzyl, fluorobenzenesulfonyl, and pentafluorobenzenesulfonyl theophyllines |
| US4061753A (en) * | 1976-02-06 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives |
| US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| CA1077932A (en) | 1976-03-31 | 1980-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
-
1977
- 1977-10-14 SE SE7711581A patent/SE416810C/sv unknown
-
1978
- 1978-09-19 ZA ZA00785335A patent/ZA785335B/xx unknown
- 1978-09-29 US US05/947,002 patent/US4233303A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-03 AU AU40365/78A patent/AU521585B2/en not_active Expired
- 1978-10-03 DE DE7878850015T patent/DE2862017D1/de not_active Expired
- 1978-10-03 EP EP78850015A patent/EP0001735B1/en not_active Expired
- 1978-10-03 NZ NZ188566A patent/NZ188566A/en unknown
- 1978-10-04 AT AT0714478A patent/AT363491B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-10 CA CA313,026A patent/CA1109470A/en not_active Expired
- 1978-10-12 DK DK453778A patent/DK148260C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-12 DD DD78208423A patent/DD139855A5/de unknown
- 1978-10-13 SU SU782675299A patent/SU755199A3/ru active
- 1978-10-13 HU HU78DA359A patent/HU180219B/hu unknown
- 1978-10-13 NO NO783471A patent/NO147562C/no unknown
- 1978-10-13 IT IT51499/78A patent/IT1109208B/it active
- 1978-10-13 IE IE2041/78A patent/IE47884B1/en unknown
- 1978-10-13 CS CS786669A patent/CS208756B2/cs unknown
- 1978-10-13 FI FI783126A patent/FI66383C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-14 JP JP12573978A patent/JPS5479296A/ja active Pending
-
1984
- 1984-11-29 SG SG855/84A patent/SG85584G/en unknown
-
1985
- 1985-01-24 HK HK63/85A patent/HK6385A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK148260C (da) | 1986-02-10 |
| JPS5479296A (en) | 1979-06-25 |
| SE416810B (sv) | 1981-02-09 |
| NZ188566A (en) | 1984-07-06 |
| US4233303A (en) | 1980-11-11 |
| FI66383C (fi) | 1984-10-10 |
| IE47884B1 (en) | 1984-07-11 |
| NO147562B (no) | 1983-01-24 |
| SE7711581L (sv) | 1979-04-15 |
| SG85584G (en) | 1985-06-07 |
| HK6385A (en) | 1985-02-01 |
| IT7851499A0 (it) | 1978-10-13 |
| ZA785335B (en) | 1979-09-26 |
| EP0001735B1 (en) | 1982-09-01 |
| AU521585B2 (en) | 1982-04-22 |
| AT363491B (de) | 1981-08-10 |
| SU755199A3 (en) | 1980-08-07 |
| CA1109470A (en) | 1981-09-22 |
| NO783471L (no) | 1979-04-18 |
| DD139855A5 (de) | 1980-01-23 |
| IT1109208B (it) | 1985-12-16 |
| DK453778A (da) | 1979-04-15 |
| IE782041L (en) | 1979-04-14 |
| CS208756B2 (en) | 1981-09-15 |
| ATA714478A (de) | 1980-09-15 |
| NO147562C (no) | 1983-05-18 |
| FI66383B (fi) | 1984-06-29 |
| AU4036578A (en) | 1980-04-17 |
| DE2862017D1 (en) | 1982-10-28 |
| DK148260B (da) | 1985-05-20 |
| EP0001735A1 (en) | 1979-05-02 |
| FI783126A (fi) | 1979-04-15 |
| HU180219B (en) | 1983-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE416810C (sv) | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet | |
| EP0010531B1 (en) | 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| EP0435811B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| US4804664A (en) | Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| EP0203721B1 (en) | 8-phenyl xanthines | |
| US4120947A (en) | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases | |
| EP0447324B1 (fr) | Dérivés de pyrimidinedione-2,4 et médicaments les contenant | |
| EP0038784B1 (en) | 3,8-dialkylxanthines, processes for their preparation and compositions containing them | |
| Temple Jr et al. | Substituted 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] purin-9 (4H)-ones | |
| DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
| DE3785076T2 (de) | Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate. | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| SU1512482A3 (ru) | Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4978671A (en) | Thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments | |
| CA1075693A (en) | Xanthine derivatives | |
| US3260729A (en) | Benzoate of 1-(6'-methoxy-3'-indolyl)-2-propylamine | |
| EP0093515A1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production | |
| KR790001260B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조방법 |