NO774180L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivaterInfo
- Publication number
- NO774180L NO774180L NO774180A NO774180A NO774180L NO 774180 L NO774180 L NO 774180L NO 774180 A NO774180 A NO 774180A NO 774180 A NO774180 A NO 774180A NO 774180 L NO774180 L NO 774180L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- methyl
- formula
- thio
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- -1 sulfenyl compound Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSGBMGFQNOGIPC-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) thiohypochlorite Chemical compound CC1=CC=C(SCl)C=C1 RSGBMGFQNOGIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXNHJGMZYKKCSZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfanylimino-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SN=C1C(=O)N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC21 GXNHJGMZYKKCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNSAFNMDRTAPY-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-(4-methylphenyl)sulfanylimino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N(C2=O)C1C2=NSC1=CC=C(C)C=C1 NGNSAFNMDRTAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 YGBFLZPYDUKSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYGXVFLLPNTCQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-7-(4-methylphenyl)sulfanylimino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SN=C1C(=O)N2C(C(O)=O)C(=C)CSC21 WBYGXVFLLPNTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical class [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Welch, J. Org.- Chem.. vol. 41, s. 2220-2222, beskriver omsetning av 6-aminopenicillansyre (6-APA) med .et arylsulfenyl-klorid. under vandige betingelser for å danne en blanding av et arylsulfenamid- og et diarylsulfenimid-6-substituert penicillin.
I U.S.-patent 3.907.788 beskrives omsetning av 7-amino-cefaiosporansyre (7-ACA) med en ekvimoiar mengde av et sulfenyl-derivat for å danne et 7-sulfenamido-cefalosporin.
Kombinasjonen av et aktivt antibakterielt middel og
et middel med 3-laktamase-hemmende virkning er beskrevet i US-patenter 3.624.225, 3.867.538 og 3.952.094.
Forskjellige acylerte 7a-metoksy-cefalosporiner og'6a-metoksy-penicilliner er angitt å' ha nyttig antibakteriell
.virkning, se f.eks. U.S.-patenter 3.775.410, 3.780.031,
3.780.033,. 3.780.037 , 3.843.641, 3.920.639, 3.960.845, 3.9 78.651, etc.
7-amino-7-substituerte tiocefalosporiner og 6-amino-6-substituerte tlopenic.illiner er beskrevet i U. S .-patenter 3.840;533 og 3.855.233.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling, av nye tiooksim-cefalosporin- og -peniciliinderivater med formelen
R- betyr, hydrogen,, lavere alkyl, benzyl, p-metoksybenzy 1, 'p-nitrobenzy1, difenylmetyl, 2 , 2 , 2-trikloret.yl, tri (lavere . alkyl)silyl, lavere alkoksymetyl, eller
■. Y ■ er halogen eller lavere alkoksy.
R^betyr lavere alkyl, fenyl eller substituert fenyl,
X. betyr hydrogen, lavere- alkanoyloksy,
eller- visse heterotiogrupper.
R^er hydrogen.eller lavere alkyl.. R^ er lavere alkyl.
Forbindelsene med formel I kan omdannes til antibakterielt aktive 7-^acyl-7cx-.metoksy-cefalosporiner og 6-acyl-6'a-me.toksy-penicilliner..
De forskjellige grupper betegnet med symbolene' har de angitte betydninger, og disse definisjoner gjelder for hele. beskrivelsen.
De lavere alkylgrupper som det her henvises til, omfatter lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på. denne type grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl osv. De lavere alkoksygrupper omfatter slike lavere alkylgrupper bundet til et oksygenatom, f.eks.'metoksy, ctoksy, propoksy, osv.
Betegnelsen halogen anvendt ved definisjonen av Y, skal forstås å omfatte de fire vanlige halogener, nemlig klor,
brom, fluor eller jod, idet klor foretrekkes.
De substituerte fenylgrupper omfatter en enkelt substi-tuent valgt fra halogen (fortrinnsvis klor eller brom), lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metyl eller etyl) og lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metoksy' .
eller etoksy).
Lavere alkanoyloksy betegner en gruppe med formelen
lavere alkyl, hvor lavere alkyl inneholder .1 til 4 karbon- .
atomer, fortrinnsvis hvor lavere alkyl er metyl.
Heterotiogruppene er
, hvor R2er hydrogen eller' .. lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer (fortrinnsvis metyl eller' etyl) , og er hydrogen, lavere alkyl- med 1 til 4 karbonatomer . (fortrinnsvis mety1 eller etyl), metoksy, hydroksy eller halogen "(fortrinnsvis klor).-Forbindelsene med formel I hvor A, Y og R^er som ovenfor angitt, X er hydrogen, lavere alkanoyloksy, ,-O-C-NH- eller 0 heterotio; og R er hydrogen,, lavere alkyl, benzyl, p-metoksybenzylv p-nitrobenzyl, difenylmetyl., tri (lavere alkyl) silyl, lavere alkoksymetyl eller 2,2,2-triklorety1, fremstilles ved at et ■ 6-aminopenicillin eller 7-aminocéfalosporin med formelen omsettes med, en halogensulfenyl.forbindelse med formelen hvor halo fortrinnsvis er klor eller brom. Denne omsetning utføres i et inert, "ikke-vandig oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran osv., med minst et molart overskudd, fortrinnsvis % t,il 4 ekvivalenter,'av sudfenyIforbindelsen rried formel III. Omsetningen utføres ved en temperatur fra ca. -30°C'til ca. 30°C .i ca. 1 til ca. 24 timer. Fortrinnsvis anvendes ett eller flere syre-oppfangende midler, så som propylenoksyd, butylenoksyd, .pyridin,'. tri (lavere alkyl) amin eller knust molekylsikt, ved omsetningen-, og omsetningen foretas under en inert atmosfære, f.eks. argon eller nitrogen. Når R er hydrogen, omdannes forbindelsen med formel II fortrinnsvis til sin. trimetylsilylester før omsetning med sulfenylforbindelsen. Forbindelsene med formel I hvor X er pyridinium eller karbamoyl-substituert pyridinium., fremstilles, ved at en forbindelse med formelen (eller natriumsaltet derav) omsettes med pyridin eller karbamoyl-substituert pyridin i et polart oppløsningsmiddel så som vann, dg i nærvær av en katalysator så som et alkalimetall-tlocyahat. Både U.S.-patent 3.792.047 og tysk offentliggjørelsesskrift 2.234.280 beskriver fremgangs-måter for omsetning av et cefalosporin for a erstatte en acetoksygruppe med en pyridiniumgruppe. Forbindelsene med formel I hvor X er heterotio, kan også fremstilles ved at forbindelsen med formel Ia omsettes med et merkaptan med formelen eller et alkalimetall- ■ (fortrinnsvis natrium) merkaptansalt med formelen. .... ■ .
Metoder for utskiftning av acetoksygruppen i et. cefalosporin med en heterotiogruppe er beskrevet i forskjellige U.S.-patenter Innbefattet 3.855.213, 3..890-.309, 3.892.737, osv.
Forbindelsene med formel I hvor R er
kan erholdes ved at forbindelsen med formel II hvor R er hydrogen behandles enten.før eller efter' omsetningen med sulfenylforbindelsén, med 1 eller 2 mol av en forbindelse med formelen:
hvor halo er klor eller;brom, i et inert oppløsninqsmiddél så
<.>i som dimetvlformamid ved eller under omgivelsestemperatur. Tilsvarende kan' forbindelser med formel I hvor R er
, fremstilles ved at forbindelsen med formel II hvor R er hydrogen, behandles enten før eller efter omsetningen med sulfenylforbindelsén med. formel III, med en forbindelse med formelen
' som angitt i U.S.-patent 3.860.579.
Tiooksim-forbindelsene med formel I, særlig de hvor. R ér en lett avspaltbar estergruppe så som t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl,' p-nitrobenzyl, difenylmetyl og 2 , 2 , 2-trikloretyl, er verdi-fulle som mellomprodukter ved fremstilling av forskjellige anti^bakterielt aktive 7-acyl-7ct-metoksy-cefalosporiner og 6-acyl-6a-metoksy-penicilliner ved flere mengder.
F.eks. kan tipoksim-forbindelsen med formel I omsettes-med et tri (lavere alkyl) fosfin., et tri (fenyl)- eller et tri-(substituert. fenyl)fosfin, fortrinnsvis tri fenylfosfin, fulgt av behandling med en syrekatalysator så som silikagel, for å gi det 7(3-amino-7a-substituerte tiocefalosporin eller 6cc-amino-6cx-substituerte tiopenicillin med formelen
hvor R^ og A er som angitt ovenfor. Omsetningen mellom tiooksimet med formel I og'fosfinet foretas i et inert oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform,' etylacetat, dimetylformamid, tetrahydrofuran osv., ved ca. 0°C til ca. 80°C i ca. 1 til ca. 24 timer. ' Omsetningen foretas fortrinnsvis under en inert atmosfære så som nitrogen eller, argon. Den resulterende forbindelse méd formel VIII kan derefter acyleres i henhold til kjente metoder for å gi forbindelser med'formelen
som derefter behandles med et metallsalt så som kvikksølv(II)- 1 acetat, kvikksølv(II)klorid, sølvtetrafluorborat osv., i nærvær av metanol som angitt i tysk offentliggjørelsesskrift 2.360.945 ' og av Applegate et al. i J. Org. Chem., vol. 39, s. 2794-2796
for å gi de tilsvarénde acylerte. 7a-metoksy-cefalosporiner eller 6a-metbksy-penicilliner. De esterbeskyttende grupper, (dvs.
R er t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, difenyl-
metyl, 2,2,2-trikloretyl) kan derefter fjernes i henhold til kjente metoder.for.å gi de endelige forbindelser i fri syreform.
. Alternativt kan forbindelsén med formel VIII behandles med. et metallsalt så som.kvikksølv(II)klorid i nærvær ay metanol som angitt i belgisk patent 811.314 og av Jen et al. I J. Org. Chem. , vol. 38, s. 2857-2859 for å ,gi det tilsvarende 73-amino-7a-metoksy-cefalosporin eller 63-amino-6d-metoksy-penicillin med formelen
Acylering- fulgt av fjernelse av den esterbeskyttende gruppe ,i henhold .til kjente metoder gir de ønskede sluttprodukter. Det er også funnet at tiooksimene med formel I kan omsettes for å danne forbindelsen med formel X'direkte «liK at det. ikke blir nødvendig å gå.via mellomproduktet méd formel VIII. Denne omsetning kan foretas ved å danne en oppløsning av.tiooksimet med formel I i et inert oppløsningsmiddel. så som metylenklorid,' etylacetat, kloroform, dime tyif ormamid , tetrahydrof uran og lignende, og tilsette under en inert atmosfære et tri(lavere . alkyl).fosf in, tri ( fenyl) fosf in eller, tri (substituert fenyl) - fos fin., fortrinnsvis tri feny l.f os f in. Reaksjonsblandingen holdes ved en temperatur fra ca, 0 til ca. 80°C i fra ca. 1 til ca. 24 timer under omrøring. En metallkatalysator så som kvikksølv(II)-acetat, kvikksølv(II)klorid, sølvtetrafluorborat, sølvacétat, sølvnitrat', sølvperklorat, blyacetat eller thalliumacetat, fortrinnsvis kvikksølv(II)acetat, kvikksølv(II)klorid eller sølvtetrafluorborat, oq metanol settes til reaksjonsblandingen. Efter ca. 1 til ca. 4 timer konsentreres reaksjonsblandingen, og produktet med formel X isoleres enten på vanlig måte eller acyleres direkte for å gi det ønskede 6-acy'l-6a-metoksy^ penicillin eller 7-acyl-7a-metoksy-cefalosporin. Alternativt kan tiooksimoppløsningen, fosfin, metallkatalysator og metanol blandes i reaksjonsblandingen på én gang. Efter ca. 4 til ca. 8 timer ved fra ca. 0 til ca. 80°C konsentreres reaksjonsblandingen,. og produktet med formel X blir enten isolert eller acylert direkte. Tiooksimforbindelsene med formel I, særlig de hvor R er
hydrogen, lavere.alkoksymetyl,
eller
spesielt de hvor R er hydrogen, er i besittelse av den nyttige, farmakologiske egenskap at de hemmer 3-laktamase-enzymer.
Disse forbindelser kan således blandes med kjente antibakterielle midler som er utsatt for angrep av. 3_iaktamase-enzymer og for-sterker den antibakterielle virkning av disse kjente midler. Eksempler på slike kjente antibakterielle midler omfatter perici.lline.r så som penicillin G, pencillin V, ampicillin, amoksycillin og epicillin, fortrinnsvis ampicillin, og cefalosporiner så som cefradin, cefalexin, cefazolin, cefoxitin, cefaloridin, cefaloglycin og cefamandol, fortrinnsvis cefradin.' Tiooksimet er til stede i eh mengde fra ca. 1 til ca. 90 vekt% av den antibakterielle blanding. Eftersom en enhetsdose av de fleste antibakterielle midler for et pattedyr på 70 kg inneholder fra ca. 250 mg til 2 g aktiv bestanddel, vil tiooksimet være ■ til stede i en mengde fra ca-. 2,5 mg til ca. 1,8 g i enhetsdosen.
Tiooksimet og aktivt antibakterielt middel tilberedes
i et preparat sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremiddel og andre bestanddeler i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Preparatet tilberedes slik at det kan administreres oralt eller parenteralt avhengig av den administreringsform som er best egnet for det spesielle aktive antibakterielle middel. Et egnet injiserbart preparat er.således en tørr blanding, av det antibakterielle middel,, tiooksim og natfiumkarbonat, som derefter rekonstitueres med vann før administrering.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
7-[[( 4- metylfenyl) tio] imino]- 3-[( acetyloksy)metyl]- 8- okso-5-t ia-l- azabic yklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- kårboksylsyre
En blanding av . 4 g (16 ,7 mmol) .73-amino-3- [ (acetyloksy) - metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eri-2-karboksylsyre (dvs. 7-ACA) , 8,3 ml (33,4 mmol) bis (trimetylsilylacetamid-, pulverisert molekylsikt (4A>~1000 perler) , 16 ml propy.lenoksyd og 320 ml metylenklorid omrøres ved 26° i 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°, og 10,07 g (66,8 mmol) p-toluensulfenylklorid tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved omgivelses-^ temperatur i 3 timer og helles derefter i 5%ig natriumbikarbonat-oppløsning. Det uorganiske lag surgjøres ved tilsetning av IN HClog ekstraheres to ganger.med 200.ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter tørres over Na2S0^ og-konsentreres derefter under redusert trykk til et lysebrunt skum. Skummet utgnies med etyleter'-f or å gi 1,75 g lysebrunt krystallinsk materiale. Omkr.ystallisering utén oppvarmning fra metanol/aceton/ eter/heksan gir ren, blekgul, krystallinsk 7-[[(4-metylfenyl)tio]-imino]- 3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, sm.p. 204-205,5°.
Eksempel 2
3- metyl- 7-[[( 4- metylfenyl) tio] imino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksyIsyre
En blanding* av 5 g (23,3 mmol) 73-amino-3~iiie-tyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre (dvs. 7-ADCA), 9,5 g (46,6 mmol) bis(trimetylsilyl)acetamid,
pulverisert molekylsikt (4A,- - 1000 perler), 10 ml propylenoksyd
og 200 ml metylenklorid omrøres ved 26° i 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. ,Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°, og 14,1 g (88,5 mmol) p-toluerisulfenylklorid tilsettes dråpevis
i -løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer og he lies.derefter i 5%ig natriumkarbonat-oppløsning. Lysegule krystaller dannes og f jernes ved filtrering.-.Filterkaken vaskes med 8% saltoppløsning og tørres'under vakuum... Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gir én ren prøve av . 3-metyl-7-[[(4-metylfenyl)tio]-imino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4. 2.0j6kt-2-.en-2-karboksylsyre, sm.p. 186-187°.
Eksempel 3
7-[[( 4- metylfenyl) tio] imjno]- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- tio]-metyl] - 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt- 2- en- 2- karboksy. lsyre
En blanding av 5 g (15,9 mmol) 73-amino"-3-[ [ (1-metyl-tétrazol-5-yl) tioJmetylJ-S-oksd-S-tia-i-azabicykloU^.Oj-o.kt^-en^-karboksylsyre , 7,12 g (34,9 mmol) bis-(trimetylsil.yl)-acetamid, pulverisert molekylsikt (4A, - 1000 perler), 20 ml propylenoksyd og 400 ml metylenklorid omrøres ved 26° I 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. Reaks jonsblandingen avkjøles til 0°/'. og 10,1 g (63,6 mmol) p-tpluensulfenylklorid tilsettes dråpevis
i løpet av 20 minutter. Blandingen omrøres ved omgivelses-' témperatur i 3 timer og filtreres derefter. Filtratet ekstraheres to ganger med 100 ml av en 5%ig natriumbikarbonatoppløsning. De' vandige ekstrakter samles, surgjøres til pH 2,3.ved tilsetning av HC1 og ekstraheres to, ganger med 150 ml etylacetat. De organiske ekstrakter samles, tørres (Na2S04), og konsentreres under
redusert trykk til et-brunaktig ,gult, fast stoff. Utgriidning med eter fulgt av heksan gir et lysebrunt, fast stoff;
NMR (CDC13) 6.2,33 (S , 3H), 3,70 (S , 2H) , 3,86 (S, 3H) , 4,40 (S, 2H) , 5,25 (S, 1H) , 7,26 (M, 4H) ,
IR(KBr) 1770, 1715 cm"<1.>
Eksempler 4- 22
Ved å følge fremgangsmåtene ifølge eksemplene 1 til 3, men ved å anvende 7(3-amino-cefalosporansyren angitt under spalte I og sulfenylkloridet angitt under spalte II, får man tiooksimet angitt under spalte III.
Eksempel 23
3- metylen- 7-[[( 4- metylfenyl) tio] imino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo [ 4. 2. Qloktan- 2- karboksylsyre'
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved
å anvende 73-amind-3-mety len-8-okso-5-tia-1-a.zabicyklo [ 4 . 2 .0]-oktan-2-karboksylsyre istedenfor 7-ÅCA, får man 3-metylen-7-[[(4-metylfenyl)tio]imino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-oktan-2-karboksylsyre.
Ved å anvende sulf enylf orbindelse.ne angitt under
spalte II i eksemplene 4 til 22 vedden ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får man andre forbindelser med den generelle formel I.
E ksempel 2 4.
3- klor- 7- [ [ ( 4- metylfenyl) tio] imino] - 8- okso^- 5- tia- 1-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende 73-amino-3-klor-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre istedenfor 7-ACA, får man 3-klor-7-[[(4- •
metylfenyl)tio]imino]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
E ksempler 2 5- 35
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24f.men ved å anvende 3-halogen- eller -ålkoksy-cefalosporin angitt under spalte I og sulfenylkloridet angitt under spalte II, får man'tiooksimet angitt under spalté III.
Eksempel 36
6-[[( 4- metylfenyl) tio] imino]- 3, 3- dimetyl- 7- okso- 4- tia- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] heptan- 2- karboksylsyre
Ved å følge fremgangsmåten Ifølge eksempel 1, men ved
å anvende 6(3-amino-3 , 3-dimetyl-7-okso-4^-tia- 1-azabicyklo [3. 2 . 0] - heptan-2-karboksylsyre (dvs. 6-APA) istedenfor 7-ACA, får man 6-[[(4-metylfenyl)tio]imino]-3,3-dimety1-7-okso-4-tia-l-azabicyklo [ 3.2.0]heptan-2-karboksylsyre.
Også ved å anvende sulfenylkloridene angitt under spalte II i eksemplene 4 til 22 ved den ovenfor: beskrevne fremgangsmåte får man andre 6-substituerte tiobksim-penicilliner.
Eksempel 37
3- [ [ 4- ( aminokarbonyl) pyridino] metyl]- 7- [ [ (, 4- metylfenyl) tio] imino]--8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En vandig oppløsning.av 7-[[(4-metylfenyl)tio]imino]-3- [(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fra eksempel 1 og natriumbikarbonat lyofiliseres for å gi natriumsaltet. En vandig blanding av dette natriumsaTt, 4- pyridinkarboksamid og kaliumtiocyanat oppvarmes ved. 50° i 24 timer. Den resulterende oppløsning behandles med kromatografi for å skille ut 3- [ [ (4-aminokarboriy 1) pyridino]metyl] -7- [ [ (4-metyl-^ fenyl)tio]imino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
Eksempler 38- 46
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 37, men ved
å anvende tiooksimet angitt under spalte I og pyridinforbindelsén angitt under spalte II, får man produktet angitt under spalte III..
Eksempel 47
7-[[( 4- metylfenyl) tio] imino]- 3-[[( l- oksopyridazin- 3- yl) tio]-
metyl] - 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo [ 4. 2 .0]okt-2-en-2-karb ok s yI syre
En vandig oppløsning av 7-[ ['(4-metylfenyl) tio] imino]-• 3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fra eksempel 1 og natriumbikarbonat lyofiliseres for å gi natriumsaltet. Natriumsaltet oppløses i en- blanding av aceton:vann (1:1), og 1-oksopyridazin-3-tiol, natriumsalt tilsettes under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen oppvarmes
ved 60° i flere timer, fortynnes med vann og surgjøres for å gi 7- [ [ (4-metylfenyl) tio] imino] -3- [ [.(1-oksopyridazin-3-yl) tio]-metyl] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo.[4 . 2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre.
Eksempler 48- 62
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 47, men ved
å anvende tiooksimet angitt under spalte I og heterotio-forbindelsén angitt under spalte II, får man produktene angitt under .spalte III. '
Eksempel 63
7g- amino- 7a-[ ( 4- metylfenyl) tio] - 3- [ [ ( l- metyl- lH- te, trazol- 5- yl) - t iojmetyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt- 2- en- 2- Jcagb. okgyl^ syre- difenyImetylester
a) 7- [ [ ( 4- metylfenyl) tid] imino] - 3- [ [ ( 1- mety. l- lH- tetrazol-5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester
7,14 g (45 mmol) p-toluensulfenylklorid i 50 ml tørr metylenklorid settes dråpevis med omrøring under en nitrogenatmosfære til en kald oppløsning (0°) av 7 g (14,15 irimol) 7(3-amino-3- [ [ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]mety1]-8-okso-5-tia-1- azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-i2-karboksylsyre-dif enylmetylester i'
600 ml tørr metylenklorid og 60 ml propylenoksyd søm også inneholder 50 g knust molekylsikt (4A). Reaksjonsblandingen omrøres,
og temperaturen får stige til 26° over en periode på 3 timer. Den resulterende blanding filtreres, og filtratet konsentreres til en ol je-, under . redusert trykk. Krystallisering fra mety lenklorid/ etyleter (0°) gir fine gule nåler, sm.p. 154-155°.
b) 7&- amino- 7a-[( 4- metylfenyl) tio]- 3-[[( 1- metyl- lH- tetrazol^ 5- yl) tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-
: 2- karboksylsyre- difenyImetylester
1,32 g fast.trifenylfosfin settes til en omrørt opp-løsning av 1,03 g 7-[[(4-metylfenyl)tio]imino]-3-[[(1-mety1-1H-tetrazol-5-yl)tio]mety1]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksylsyre-difenylmetylester fra del a) i 100 ml metylenklorid ved 2 6° under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres 5- timer ved 26°, og. tynnskiktkromatografi viser da at det ikke
■er noe utgangsmateriale tilbake. Reaksjonsblandingen konsentreres derefter under redusert trykk og elueres direkte på en silikagelkolonne. Eluering med. 5% etylacetat/metylenklorid gir 7B-amino-7a-[(4-metylfenyl)tio]-3-[[(1-mety1-lH-tetrazol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som en.nesten farveløs, klar olje;
PMR (CDC13) 6 2,00 (br.S, 2H, utskiftet med D20)., 2,30 (S, 3H) ,
3,60 (S, 2H), 3,76 (S, 3H)> , 4,26 .(d av d, 2H, J=13)-/- 4,73 (S, 1H). , 6,86 (S, 1H), 7,30 (M, 14H),
IR (CUC13) 1775, 1715 cm"<1>.
Alternativt kan tittelproduktet erholdes ved tilsetning
av 2 g av.en sur silikagel (Mallinckrodt "Silicar" CC-4) fulgt av 0,44 g trifenylfosfin til en omrørt oppløsning av 1,03 g av tiooksimproduktet fra del a) i 50 ml me ty lenklorid ved ,26° 4J.nder en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved 26° i 2 timer,
og efter denne tid viser tynnskiktkromåtografi at det ikke er til stede noe utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen konsentreres' under redusert trykk til ca. 20 ml og elueres direkte på én silikagelkolonne (Mallinckrodt "Silicar" CC-7). Eluerihg med
5% etylacetat/mety lenklorid gir 7(3-amino-7a-[ (4-metylfenyl) tio] - 3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-5^yl)tio]metyl]-8-oks6-5-tia-1-azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karboksylsyre-dif enylmetylester som én' ol je.
Eksempel 64
7( 3- amino- 7a- metyltio- 3- [ [ ( 1- mety1- 1H- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- én- 2- karboksylsyre-difenylmetylester
a) ■ 7^[( metyltio) imino]- 3 -[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- difenylmetylester
0,747 g (9 mmol) metylsulfenylklorid i 15 ml tørr metylenklorid settes dråpevis med omrøring under en nitrogenatmosfære til en kald oppløsning (0°) av 2 g (3 mmol) 7(3-amino-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]mety1]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karbOksyIsyre-difenylmetylester i 160 ml
tørr mety lenklorid og-16 ml propy leno.ksyd' også inneholdende 15 g knust molekylsikt (4A) . Reaks jonsblandingen omrøres., og
temperaturen får stige til 26° over 8 timer. Den resulterende blanding filtreres, og filtratet konsentreres under redusert
trykk til et halv^krystallinsk, fast stoff. Krystallisering fra metylenklorid/etyleter (0°) gir hvite nåler av 7-[(metyltio)imino]-3- [[ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio].metyl]-8-okso-5-tia- 1-azabicyklo [4 . 2 .0] økt-2-én-2-karboksylsyre-dif enylmetylester.,
sm.p. 213-214°. b) 73- amino- 7a- metyltlo- 3-[[( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tio]-mety 1] - 8- okso'-5-ti a- l- azabicyklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- ■
karboksylsyre- dif enylmetylester
Behandling av tiooksimdelen fra del a) i henhold til en av fremgangsmåtene angitt i eksempel 63b) fører til 7|3-amino-7a- metyltio-3- [ [ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio] metyl]-8-oksO-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som en olje,
PMR (CDC13) 6 2,30 (br. S, 2H), utskiftet med D20), 2,33 <S, 3H), 3,66 (S, 2H), 3,83 (S, 3H), 4,36 (M, 2H), 4,78 (S, 1H) , 6,90 (S, 1H),
'7,33 (M, 10H) ,
IR. (CDC13) 1775, 17.15 cm"1..
E ksempel 65
7-[[( 4- metylfenyl) tio] imino]- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- difenylmetylester
Ved å følge fremgangsmåten- ifølge eksempel 63a) , men ved å anvende 7(3-amincr-3- [ (acetyloksy) metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4. 2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester som utgangsmateriale,
får man 7-[[(4-metylfenyl)tio]imino]-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester - som en gul olje efter silikagel-kromatografi, ' , ... PMR• (CDC13) 6 1,96 (S, 3H), 2,33 (S, 3H), 3,41 (M, 2H), 4,85.
(d av d, 2H, J=13) , 5,26 (S, 1H), '6,91 (S, 1H, 7,28 (M, 14H) ,
IR (CHC13) 1775., 1730, 1720 (sk) cm"<1>.
E ksempler 66- 87
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 63å), men ved
å anvende 7B-amino-cefalosporansyreester angitt under spalte I.
og sulfenylkloridet angitt under spalte II, får man tiooksimproduktet angitt under spalte III.
Tiooksimproduktene ifølge eksemplene 66 til 87 kan- derefter omsettes i henhold til en av fremgangsmåtene i henhold til eksempel 63b) for å gi den tilsvarende 7B-amino-7ot-substituerte tiocefalosporansyreester•
Eksempler 88- 9 6
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 6 3a), men
ved å anvende 7B-amino-cefalosporansyreesteren angitt nedenfor under spalte I og sulfenylkloridet angitt under spalte II, får man tiooksimproduktet angitt under spalte III.
Tiooksimproduktene ifølge eksemplene 88 til 96 kan omsettes I henhold til en av fremgangsmåtene ifølge eksempel 63b) for å gi den tilsvarende 7B-amino-7a-substituert-tio-cefalosporansyreester..,
Eksempler 97- 110
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 63a)', men under anvendelse av 7B-aminocefalosporansyreesteren angitt nedenfor under spalte I og sulfenylkloridet angitt under spalte II, får man tiooksimproduktet angitt under spalte III.
Tiooksimproduktene-ifølge eksem<p>lene 97 til 110 kan omsettes i henhold til en av fremgangsmåtene ifølge eksempel 63b) for å gi den tilsvarende 7B-amino-7a-substituert-tio-cefalosporansyreester.
E ksempel 111
■6 3- amino- 6a-[( 4- metylfenyl) tio]- 3, 3- dimetyl- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo [ 3. 2. 0] heptan- 2- karboksylsyre- 2, 2 , 2- trikloretylester
a) 6- [. [ ( 4- metylfenyl) tio] imino] - 3 , 3- dimetyl- 7- okso- 4- tia-1- azab' icyklo [ 3. 2 . 0] heptan- 2- karboksylsyre- 2 , 2 , 2- trikloretylester
0,262 ml (1,88 mmol) trietylamin settes dråpevis under en nitrogenatmosfære til en kald (0°) blanding av 1 g (1,88 mmol). 6B-amino-3,3-dimetyl-7^okso-4-tia-l-azablcyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester-p-toluensulf ona.t-salt i
80 ml tørr metylenklorid og 8 ml .propylenoksyd også.inneholdende
10 g knust molekylsikt (4A) . Efter fullført tilsetning tilsettes 0,9 g (5,64 mmol) p^toluensulfenylklorid dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres yed 0° i 2 timer og ved 26° i 30 minutter. Den resulterende blanding filtrerés,
og filtratet inndampés til tørrhet under redusert trykk. Kromatografi på en silikagelkolonne (Mallinckrodt "Silicar" CC-7)
(metylenklorid)- gir 6- [ [ (4-metylf enyl) -tio] imino] -3 , 3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre-2,2, 2r trikloretylester som en klar, lysegul olje;
PMR (GDC13) 6. 1,60. (br. S, 6H), 2,36 (S, 3H) , 4,73 (S, 1H) ,
4,80 (S, 2H) ,. 5,73 (S, 1H) , 7 ,3 3 (d av d, 4H) ,
IR (CHC13) 1780, 1760 (Sk) cm"<1>,
U.V. (MeOH) 226 mu (e 8.300), 267 mp (e3.600), 338 my (e 3.600) Massespektrum m/e 466 (M<+>)..
b) 6B- amino- 6a-[( 4- metylfenyl) tio]- 3, 3- dimetyl- 7- okso-4- tia- 1- azabicyklo[ 3. 2. 0] heptan- 2- karboksylsyre-2, 2, 2- trikloretylester
Tiooksimproduktet fra del a) omsettes med trifenylfosfin
i henhold til den annen fremgangsmåte angitt i eksempel 63b) for å gi 63^amino-6a-[(4-metylfenyl)tio]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo. [3.2.0] heptan72-karboksylsyre-2 , 2 , 2-triklorétylester som;en olje, PMR (CDC13) 6 1,55 (S, 3H), 1,63 (S, 3H), 2,36 (S, 5H, 3H efter
D20 utskiftning), 4,55 (S, 1H)-, 4,76 (S, 2H),-5,50 (S, 1H) ,
7,30 (d av d, 4H,' J=8.) ,
IR (CHCl^ 1780, 1770 (Sk) cm"<1>,"
massespektrum m/e 468 (M<+>)
Eksempel 112
6a- metoksy-^ 63~ [ ( f enylacetyl) amino] ^ 3 , 3- dimetyl- 7- okso- 4- tia^ 1- azabicyklo [ 3. 2. 0] heptan- 2- karboksylsyre- 2, 2, 2- trikloretylester
16,1 g (34,54 mmol) av tiooksimproduktet fra eksempel Illa) og 27,66 g (103,6'mmol) trifenylfosfin oppløses i 600 ml metylenklorid ved 26°. EnOppløsning av 11,02 g kvikksølv(II)-acetat i 150 ml metanol tilsettes umiddelbart, og reaksjonsblandingen omrøres i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen inndampés til tørrhet under redusert trykk og. oppløses derefter påny i 600 ml
metylenklorid og 150 ml.propylenoksyd. Denne oppløsning avkjøles til -10°, og en oppløsning av 25,8 g fenylacetylklorid i 8.0 ml metylenklorid tilsettes dråpevis under omrøring. Efter 3 timer konsentreres reaks jonsblandingen til en olje og kromat.oefraf eres på silikagel (Mallinckrodt "Silicar" CC-7) . 6a-metoksy-6,3-[(fenacety1)amino]- 3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester isoleres som en klar olje,
NMR (CDC13) 6 1,40 (S , 3H) , 1, 46 - (S , 3H), 3,40 (S, 3H) , 3,63
(S, 2H) , 4,51 (S, 1H) , 4,81 (S, 2H) , 5,66 (S, 1H) , 7,30 (S, 5H).
Eksempel 113
6- [( metyltio) imino]- 3, 3- dimetyl- 7- akso- 4- tia- 1- azabicyklo[ 3. 2. 0]-heptan- 2- karboksylsyre- 2, 2, 2- trikloretylester
Metylsulfenylklorid omsettes med 6B-amino^3,3-dimetyl-7- okso-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-p-toluensulfonatsalt ved fremgangsmåten ifølge eksempel Illa) og fører til et krystallinsk, fast stoff uten kromatografering. Omkrystallisering av dette råprodukt fra metylenklorid/heksan gir hvit krystallinsk 6-[(metyltio).imino]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre-2 , 2 , 2-triklorety lester , sm.-p. 129-130°.
Eksempler 114- 132
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 111, men
ved å anvende 6B-amino-penicillansyreesteren angitt under spalte I og sulfenylkloridet angitt under spalte II, får man tiooksimproduktet . angitt under spalte III
Tiooksimproduktene fra eksemplene 113 til 132 kan omsettes som angitt i enten eksempel 111b) eller eksempel 112
for å gi den tilsvarende 63_amino-6cx-substituert-tio-penicillansyreester eller acylerte 6a-metoksy-penicillansyre-ester.■
Eksempel. 13 3
7P- amino- 7d- metoksy- 3-[[( 1- mety1- lH- tetrazol- 5- yl) tio] metyl]-8- okso- 5- tia- 1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-di f enylmetylester.,
0,264 g (1 mmol) tri fenylfos fin settes til en omrørt opp-løsning av 0,206 g (0,33.mmol) 7-[[(4-metylfenyl)tio]imino]-3-[[(1-mety 1-1H-tet ra zol-5-yl) tio] metyl ]-'8-okso-5-tia-l-a z ab icyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel 63a) i 20 ml metylenklorid ved 26° under: en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved. 26° i 12 timer og derefter tilsettes 0,106 g (0,33 mmol) kvikksølv(II)acetat i 5 mi metanol. Efter 2.timer konsentreres blandingen,- og eter tilsettes for å' utfelle den
ønskede -73_amino-7a-metoksy-3-[[(l-metyl-lH-tétrazol-5-yl)tio]-metyi]-8-okso-5-tia-l—azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester.
Alternativt blandes trifenylfosfinet, tiooksim^ forbindélsen fra eksempel 63a), metylenkloridet, kvikksølv(II)-acetatet og metanolen sammen på én gang i de ovenfor angitte mengder. Efter 5 timer konsentreres blandingen, og eter tilsettes for å utfelle den -ønskede 73_amino-7a-metoksy-3-[[(1-metyl-lH- ■ tetråzol-5-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-.2-karboksylsyre-difenylmetylester. ■
E ksempel 134
73~ [ ( fenylacétyl) amino] - 7a- metoksy- 3- [ [ ( l- metyl- IH- tetrazo. l- 5- yl) -■ t io] metyl] - 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo [ 4.. 2 . 0] okt- 2'- en- 2- karboksylsyre-difenyImetylester
En reaksjonsblanding av 0,2,64 g (1 mmol) trif enylf osf in, 0,206 g (0,33 mmol) 7- [[( 4-metylfenyl). tio] imino]-3- [[ (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]mety1]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-difenylmetylester fra eksempel 63a) , 20.ml metylenklorid, 0,106 g (0,33 mmol) kvikksølv(II)acetat og 5 ml metanol fremstilles som angitt under den alternative fremgangsmåte ifølge eksempel 133. Efter 5 timer inndampés.blandingen til ■ tørrhet under redusert trykk. Residuet opptas i 25 ml metylenklorid og. 5 ml propylenoksyd. Denne oppløsning avkjøles til -10°, og fra 5 til 10 ekvivalenter fenylacetylklorid tilsettes dråpevis under omrøring. Efter'3,5 timer konsentreres blandingen .til en olje. Kromatografi på silikagel (Mallinckrodt'"Silicar" CC-7) ■ gir 73-[(fenylacétyl]amino]-7d-metoksy-3-[[(1-metyl-lH-tetrazol-, 5-yl) tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2 .0] okt-2-en^-2-karboksylsyre-difenylmetylester som en olje; '
NMR (CDC13) 6.3,46 (S, 3H), 3,50 (S,' 2H) , . 3 , 66 (S, 2H) , 3,83
(S, 3H) , 4,36 (d, 2H,. J=9 Hz) , 5,00 (S, 1H) , 6,33 (br. S, 1H) ,
6,90 (S, 1H), 7,33 (S, 15H).
Eksempel 135
Hemning av et 3-laktamase-enzym ved hjelp av tiooksim-forbindelsene ifølge eksemplene 1 til 3 illustreres ved følgende
forsøk.
To tallerkener med et 350 ml agar-substrat fremstilles.
1
Til den ene tallerken merket "kontroll" tilsettes 150 ml agar. podet med 1 ml Micrococcus luteus SC2495. Til den annen tallerken merket "inhibitor-tallerken" settes 150 ml agar inneholdende 1 ml Micrococcus luteus SC 2495, 0,3 ug/ml cefradin .og 0,13 enheter/ml cefradinase (et 3_laktamase-enzym). Det var på forhånd funnet at denne mengde cefradinase ville inaktivere
cefradinet.bg tillate vekst av Micrococcus luteus. Prøve-forbindelsene anbringes derefter på begge tallerkener, og hemningssonene sammenlignes.
Selv om tiooksimene ifølge eksemplene 1 til 3 ikke i seg selv er aktive mot Micrococcus luteus,. førte de til hemning av cefradinasen.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med. formelen
karakterisert ved at en forbindelse med formelen ' .
behandles med minst et molart overskudd av en sulfenylforbindelse
med formelen ■.'..'
i et inert, ikke-vandig opplø sningsmiddel ved en temperatur fra ca.- -30 til ca. 30°C i fra ca. 1 til ca. 24 timer; hvor A ér
R er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrObenzy1, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl,
tri(lavere alkyl)silyl, lavere alkoksymety1,
eller
Y er halogen eller lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
X er hydrogen,
lavere alkyl, hvor alkyl inneholder 1 til 4 karbonatomer, R^ er lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller fenyl med
•.en halogen-, C^ _4 -alkyl eller C^_4.-alkoksysubst'ituent;
R2 e'r hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer; • R3 er hydrogen, lavere alkyl'med 1 til 4 karbonatomer, metoksy, hydroksy eller halogen, R4 er hydrogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R,, er lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og
halo er Br eller Cl.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at 2 til 4 ekvivalenter av sulfenylforbindelseri med formel R^ -S-Cl anvendes, det inerte,
ikke-vandige oppløsningsmiddel velges fra gruppen bestående av metylenklorid, kloroform, etylacetat, dimetylformamid og tetrahydrofuran, ett eller flere syre-oppfangende midler valgt fra gruppen bestående av propyienbksyd, .butylenoksyd, pyridin, tri(lavere alkyl)amin og knust molekylsikt er til stede under omsetningen, og omsetningen utføres under en inert atmosfære.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/748,425 US4109084A (en) | 1976-12-08 | 1976-12-08 | Thiooxime cephalosporin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774180L true NO774180L (no) | 1978-06-09 |
Family
ID=25009391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774180A NO774180L (no) | 1976-12-08 | 1977-12-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4109084A (no) |
| JP (1) | JPS5373596A (no) |
| AU (1) | AU510370B2 (no) |
| BE (1) | BE861638A (no) |
| CA (1) | CA1109859A (no) |
| CH (1) | CH628900A5 (no) |
| DE (1) | DE2754743A1 (no) |
| DK (1) | DK545077A (no) |
| FR (1) | FR2373546A1 (no) |
| GB (1) | GB1593060A (no) |
| IE (1) | IE46611B1 (no) |
| NL (1) | NL7712551A (no) |
| NO (1) | NO774180L (no) |
| SE (1) | SE7713901L (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| US4302581A (en) * | 1979-03-12 | 1981-11-24 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(1,3-Dithiolan-2-imino)cephalosporanic acid derivatives |
| US4291160A (en) * | 1979-03-12 | 1981-09-22 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(1,3-Dithiolan-2-imino)-Δ2 -cephalosporanic acid derivatives |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| KR20000073152A (ko) * | 1999-05-07 | 2000-12-05 | 조생현 | 7-α-메톡시 -세팔로스포란산 유도체의 제조방법 |
| JP4659959B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2011-03-30 | 大塚化学株式会社 | ３−セフェム化合物及びその製造法 |
| EP1996595A2 (en) * | 2006-03-15 | 2008-12-03 | CARTHESIA s.a.s. DI EMANUELA MIGLIAVACCA & C. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES AND RELATED INTERMEDIATES |
| CN101696213B (zh) * | 2009-10-28 | 2012-01-11 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 甲氧头孢中间体7-mac的合成方法 |
| CN101792454B (zh) * | 2010-03-17 | 2011-12-07 | 河北九派制药有限公司 | 7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄酯的制备方法 |
| CN102675342A (zh) * | 2011-03-15 | 2012-09-19 | 四平市精细化学品有限公司 | 7β-氨基-7α-甲氧基-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法 |
| CN105601647B (zh) * | 2015-11-20 | 2018-08-28 | 山东润泽制药有限公司 | 一种7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1195203A (en) * | 1966-06-24 | 1970-06-17 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporins |
| US3867538A (en) * | 1967-02-02 | 1975-02-18 | Squibb & Sons Inc | Enzyme-resistant compositions containing penicillin in combination with 6-apa |
| US3919207A (en) * | 1971-09-13 | 1975-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Intermediates for producing cephalosporins |
| US4008226A (en) * | 1972-01-14 | 1977-02-15 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing semi-synthetic cephalosporins and processes relating thereto |
| US4060687A (en) * | 1972-11-13 | 1977-11-29 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporins having a 3-α substituted alkyl grouping |
| US4032521A (en) * | 1972-12-29 | 1977-06-28 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds |
| US3952094A (en) * | 1973-09-28 | 1976-04-20 | Beecham Group Limited | Antibacterial compositions |
| JPS5626674B2 (no) * | 1973-12-27 | 1981-06-19 | ||
| US4068071A (en) * | 1973-12-28 | 1978-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
| US3907788A (en) * | 1974-03-01 | 1975-09-23 | American Home Prod | Sulfenyl derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
| US4008229A (en) * | 1974-07-11 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Halo substituted β-lactam antibiotics |
-
1976
- 1976-12-08 US US05/748,425 patent/US4109084A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-28 CA CA289,794A patent/CA1109859A/en not_active Expired
- 1977-11-07 AU AU30377/77A patent/AU510370B2/en not_active Expired
- 1977-11-09 US US05/850,106 patent/US4119778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-09 US US05/849,726 patent/US4158657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-15 NL NL7712551A patent/NL7712551A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-22 GB GB48625/77A patent/GB1593060A/en not_active Expired
- 1977-11-28 IE IE2412/77A patent/IE46611B1/en unknown
- 1977-12-02 FR FR7736435A patent/FR2373546A1/fr active Granted
- 1977-12-07 DK DK545077A patent/DK545077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-07 SE SE7713901A patent/SE7713901L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-07 NO NO774180A patent/NO774180L/no unknown
- 1977-12-07 CH CH1502177A patent/CH628900A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-12-08 DE DE19772754743 patent/DE2754743A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-08 JP JP14915577A patent/JPS5373596A/ja active Pending
- 1977-12-08 BE BE183280A patent/BE861638A/xx unknown
-
1978
- 1978-06-19 US US05/916,431 patent/US4154927A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK545077A (da) | 1978-06-09 |
| SE7713901L (sv) | 1978-06-09 |
| AU3037777A (en) | 1979-05-17 |
| AU510370B2 (en) | 1980-06-19 |
| US4119778A (en) | 1978-10-10 |
| US4109084A (en) | 1978-08-22 |
| IE772412L (en) | 1978-06-08 |
| NL7712551A (nl) | 1978-06-12 |
| FR2373546B1 (no) | 1981-06-19 |
| US4158657A (en) | 1979-06-19 |
| US4154927A (en) | 1979-05-15 |
| BE861638A (fr) | 1978-06-08 |
| DE2754743A1 (de) | 1978-06-15 |
| JPS5373596A (en) | 1978-06-30 |
| GB1593060A (en) | 1981-07-15 |
| FR2373546A1 (fr) | 1978-07-07 |
| CH628900A5 (fr) | 1982-03-31 |
| CA1109859A (en) | 1981-09-29 |
| IE46611B1 (en) | 1983-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4504658A (en) | Epimerization of malonic acid esters | |
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| CZ6493A3 (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
| US4406898A (en) | Oxazole and oxadiazole cephalosporins | |
| NO170021B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater | |
| US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| US4322347A (en) | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives | |
| US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4820701A (en) | Penam derivatives | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| US4166816A (en) | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates | |
| NO823093L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamaseinhiberende forbindelser. | |
| DK157136B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US4308259A (en) | Penicillin derivatives | |
| US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| GB2105329A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents | |
| US4416883A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4169946A (en) | Reactions of thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
| US4374982A (en) | Cepham compounds |