NO301009B3

NO301009B3 -

Info

Publication number: NO301009B3
Application number: NO960472A
Authority: NO
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-05
Publication date: 2003-01-06
Also published as: ES2114471B1; CA2210022A1; NO20015070D0; TW503238B; JPH11228571A; MX9600484A; DE69621777D1; MA23802A1; NO960472D0; HUP9600255A1; DE19603797A1; FI111544B; NO20015070L; DK200100223A; FR2730232A1; FI960519A; CA2210023C; GR1002466B; DE69631298D1; LV11618A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører parok.setinhydro-kloridanhydrater i formene A, B, C og D.

EP-B-223403 (Beecham Group plc) beskriver paroksetin-hydrokloridhemihydrat og dets anvendelse ved behandling av visse medisinske forstyrrelser. Eksempel 8 i dette dokument påstår fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat som små plater som smelter ved 118°C og med IR-bånd ved 890, 1200, 1490, 3400 og 3640 cm"<1>, ved krystallisasjon fra et vannhol-dig løsningsmiddel. Dette materiale skal refereres til som form Z. Påfølgende forsøk på å reprodusere fremstillingen beskrevet i eksempel 8, har ikke lykkes å gi noen type av paroksetinhydrokloridanhydrat, og det er ingen klar beskriv-else noe sted i dokumentet av noen alternativ vei eller modifikasjon av fremgangsmåten som ville danne anhydratet.

Paroksetinhydrokloridanhydrat blir også hevdet å være beskrevet i the International Journal of Pharmaceutics 42,

(1988) 135 til 143, publisert av Elsevier. Anhydratet sies å bli fremstilt ved krystallisering av paroksetinhydroklorid fra vannfri propan-2-ol. Påfølgende gjentagelse av denne fremgangsmåte har resultert i et propan-2-ol-solvat av paroksetinhydroklorid. Det vil si at det er bundet propan-2-ol i produktet. Denne bundede propan-2-ol kan ikke fjernes ved konvensjonell tørkingsteknikk såsom tørking i vakuumovn. UK patentsøknad 8526407, fra hvilken det kreves prioritet i EP-A-223403, inneholder et eksempel 1, som svarer til eksempel 8 i EP-A-223403. Paroksetinhydroklorid anhydrat fremstilt ifølge eksempel 1 er karakterisert ved røntgenpulverdiffraktogram, IR-spektrum og DSC-profil, jf. søknadens s. 3, 1. 25-3 0 og vedleggene fig. 4-6. Som nevnt ovenfor ved omtalen av EP-A-223403 har etterfølgende forsøk vist at denne fremgangsmåte ikke lar seg reprodusere. Ytterligere foreslås det på s. 5, 1. 26-30, en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroksetinhydroklorid anhydrat fra et krystallinsk solvat av propan-2-ol eller aceton. Fremstillingen av solvatet av isopropanol er beskrevet i søknadens eksempel 5. Isopropanolsolvatet kan oppnås ved krystallisering fra propan-2-ol, fortrinnsvis under vannfrie betingelser, f.eks. ved å tilsette hydrokloridgass til en oppløsning av fri base eller acetatsalt i propan-2-ol (s. 5, 1. 30-35). På s. 5, 1. 37 til s. 6, 1. 2, hevdes det at løsningsmiddelet kan fjernes fra solvatet ved tørking, typisk under vakuum ved høy temperatur, for dannelse av hygroskopisk anhydrat. Påfølgende forsøk har imidlertid vist at det ikke er mulig å fjerne bundet aceton eller propan-2-ol fra solvatet ved konvensjonelle tørketeknikker. Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol, er ikke beskrevet i litteraturen, og heller ikke er det beskrevet noen fremgangsmåte som ville gi et slikt produkt som et uungåelig resultat. En fremgangsmåte for fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol, er nå blitt funnet. Videre er det overraskende blitt funnet fire nye former av paroksetinhydrokloridanhydrat, og likeså fremgangsmåter for deres fremstilling. Disse former skal i det følgende refereres til som henholdsvis A, B, C og D. De karakteriser-ende data for formene A, B, C og D tilsvarer ikke de karak-teriserende data som er gitt i eksempel 8 av EP-A-223403.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel.

I alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel skal forstås å være mindre enn den mengde av f.eks. propan-2-ol som ville forbli solvatisert, dvs. bundet, inne i produk-tets krystallgitter under konvensjonelle tørkebetingelser i vakuumovn.

I den foreliggende oppfinnelse anvendes også paroksetin-hydrokloridsolvater forskjellige fra propan-2-ol-solvatet som forløpere ved fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel. Eksempler på slike solvater inkluderer solvater med alkoholer (forskjellige fra propan-2-ol) såsom propan-l-ol og etanol; solvater med organiske syrer såsom eddiksyre; solvater med organiske baser såsom pyridin; solvater med nitriler såsom acetonitril; solvater med ketoner såsom aceton; solvater fra etere såsom tetrahydrofuran; og solvater med klorerte hydrokarboner såsom kloroform; og solvater med hydrokarboner såsom toluen.

Fortrinnsvis tilveiebringes paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsnings-middel i alt vesentlig i ren form. Hensiktsmessig tilveiebringes paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel med en renhet av paroksetinhydrokloridanhydrat på høyere enn 50%, fortrinnsvis høyere enn 60%, mere fortrinnsvis høyere enn 70%, ytterligere mere fortrinnsvis høyere enn 80% og enda mere fortrinnsvis høyere enn 90%. Mest fortrinnsvis tilveiebringes paroksetin-hydrokloridanhydratet i alt vesentlig i ren form, dvs. paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel, er mer enn 95% rent.

Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse om-fattende paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel, kan inneholde ubundet vann, dvs. vann som er forskjellig fra krystallisasjonsvann.

Typisk ville mengden av bundet organisk løsningsmiddel på vekt for vekt-basis være mindre enn 2,0%, fortrinnsvis mindre enn 1,8%, mere fortrinnsvis mindre enn 1,5%, enda mere fortrinnsvis mindre enn 1,0%, ytterligere mere fortrinnsvis mindre enn 0,5% og mest fortrinnsvis mindre enn 0,1%.

Generelt skal alle prosentsatser angitt heri, være på vekt for vekt-basis dersom intet annet er angitt.

Foretrukne former av paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel inkludere: i) paroksetinhydrokloridanhydrat i form A; (som definert i

det følgende)

ii) paroksetinhydrokloridanhydrat i form B; (som definert i det følgende)

iii) paroksetinhydrokloridanhydrat i form C; (som definert i det følgende)

iv) paroksetinhydrokloridanhydrat i form D; (som definert i det følgende).

Disse former av paroksetinhydrokloridanhydrat kan skilles fra hverandre og fra materialet dannet som resultat av å utføre fremgangsmåtene nevnt i EP-B-0223403 og the International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 til 143, ved krystallinsk form, løsningsmiddelanalyse eller teknikker såsom IR, smeltepunkt, røntgenstrålediffraksjon, NMR, DSC, mikroskopi og hvilke som helst andre analytiske teknikker som differensierer én form fra en annen.

Form A ifølge oppfinnelsen er krystallisert fra propan-2-ol og inneholder mindre enn 2,0% propan-2-ol, eller er krystallisert fra aceton og inneholder mindre enn 1,2% aceton. Form A karakteriseres videre ved at den har et smeltepunkt på ca. 123-125°C og signifikante IR-bånd (fig. 1) ved ca. 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm"<1.>

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 126°C ved anvendelse av en åpen panne og et maksimum på ca. 121°C ved anvendelse av en lukket panne. Form A har også et i alt vesentlig lignende røntgenstråle-dif fraktogram som det som er vist i fig. 4, f.eks. er det karakteristiske topper ved 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det som er vist i fig. 7, f.eks. med karakteristiske topper ved 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

Form B med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsnings-middel, kan skilles fra andre former ved følgende analytiske data, dvs. det har et smeltepunkt på ca. 138°C når det er fremstilt i lignende renhet som materialet beskrevet i eksempel 7, som kan bestemmes ved konvensjonelle metoder såsom HPLC og signifikante IR-bånd (fig. 2) ved ca. 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm"<1.>

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 138°C i både åpen panne og lukket panne. Form B har også et i alt vesentlig lignende røntgenstråle-dif f raktogram som det som er vist i fig. 5, f.eks. er det karakteristiske topper ved 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det som er vist i fig. 8, f.eks. med karakteristiske topper ved 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

Form C med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsnings-middel kan skilles fra andre former ved følgende analytiske data, dvs. det har et smeltepunkt på ca. 164°C når det fremstilles i lignende renhet-som materialet beskrevet i eksempel 8 som kan bestemmes ved konvensjonelle fremgangsmåter såsom HPLC, og har signifikante IR-bånd (fig. 3) ved ca. 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm"<1.>

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 161°C i både åpen og lukket panne.

Form C har også et i alt vesentlig lignende røntgen-strålediffraktogram som det som er vist i fig. 6, f.eks. er det karakteristiske topper ved 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det i fig. 7, f.eks. med karakteristiske topper ved 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

Form D med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsnings-middel kan skilles fra andre former ved følgende analytiske data ved at den eksisterer som et semikrystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på ca. 125°C når den fremstilles i lignende renhet som materialet beskrevet i eksempel 14, som kan bestemmes ved konvensjonelle metoder såsom HPLC.

Spørsmålet om hvilken spesiell form en spesiell prøve av paroksetinhydrokloridanhydrat har, ville lett bestemmes av en fagperson på dette område ved anvendelse av konvensjonelle teknikker med referanse til de data som er gitt ovenfor, og de som er gitt i eksemplene og hvilke som helst andre konvensjonelle måter.

Fortrinnsvis foreligger formene A og B som nåler, og form C foreligger som nåler eller prismer.

Fremgangsmåter for fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for organisk løsnings-middel omfatter krystallisasjon av paroksetinhydroklorid i enten;

i) et organisk løsningsmiddel eller en blanding av organiske løsningsmidler som danner et solvat med paroksetinhydrokloridet og som ikke lar seg fjerne ved konvensjonell tørke-teknikk; eller

ii) et organisk løsningsmiddel eller blanding av organiske løsningsmidler som danner eller ikke danner et solvat med paroksetinhydrokloridet, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn;

deretter i tilfellet i) å fortrenge det solvatiserte løsningsmiddel eller løsningsmidler ved anvendelse av et fortrengingsmiddel og i tilfellet ii) ved å fjerne løsnings-middelet .

Fremstilling av paroksetinhydrokloridsolvatene kan også omfatte krystallisasjon av paroksetinhydroklorid i et organisk løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler som dannet er solvat med paroksetinhydrokloridet og som ikke lar seg fjerne ved konvensjonell tørketeknikk.

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet organisk løsningsmiddel kan også fremstilles ved for-trenging av det solvatiserte løsningsmiddel eller løsnings-midler fra et paroksetinhydrokloridsolvat ved anvendelse av et fortrengingsmiddel.

I ett foretrukket aspekt oppnås krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat ved å bringe en løsning av paroksetin fri base i et organisk løsningsmiddel eller løs-ningsmidler i kontakt med tørr hydrogenkloridgass.

Alternativt kan vann før krystallisasjon av paroksetinhydrokloridet fjernes ved azeotrop destillasjon. Egnede løsningsmidler for dette omfatter dem som danner en azeotrop med vann såsom pyridin og propan-2-ol. Det skal også forstås at det også kan anvendes blandinger av løsningsmidler for å bidra til den azeotrope fjerning av vann.

Paroksetinhydrokloridanhydrat kan krystalliseres ved å løse paroksetinhydrokloridhemihydratet i et egnet løsnings-middel i alt vesentlig fritt for vann og som danner en azeotrop med vann. Hensiktsmessig blir løsningsmiddel fjernet ved destillasjon, og friskt løsningsmiddel i alt vesentlig fritt for vann, blir tilsatt inntil alt vannet er fjernet.

Paroksetinhydrokloridhemihydrat eller den frie base derav, kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene generelt beskrevet i EP-B-0223403.

De organiske løsningsmidler bør være i alt vesentlig frie for vann i den utstrekning at det er utilstrekkelig vann tilstede på tidspunktet for krystallisasjon til å gjennomføre omdanning til hydrokloridhemihydratet. Organiske løsnings-midler som er i alt vesentlig fri for vann, kan fremstilles på konvensjonell måte. F.eks. kan de tørkes ved anvendelse av konvensjonell teknikk såsom tørking over molekylsikter eller de kan kjøpes.

Faktorer som påvirker hvilken form av produktet som vil bli fremstilt, inkluderer det spesielle valg av organisk løsningsmiddel eller løsningsmidler som skal anvendes, og vil avhenge av den spesielle form av produktet som er ønsket.

Det skal også forstås at fremgangsmåten for løsnings-middelt j erning også avhenger av den spesielle form av produktet som er ønsket.

For prosessvariant i) skal det forstås at et organisk løsningsmiddel eller løsningsmidler som danner et solvat med det krystalliserte paroksetinhydroklorid og som ikke lar seg fjerne ved konvensjonell tørketeknikk, kan bestemmes eksperi-mentelt rutinemessig. Eksempler på slike organiske løsnings-midler inkluderer, men er på ingen måte begrenset til, alkoholer, særlig alkanoler såsom propan-2-ol, etanol og propan-l-ol; organiske syrer såsom eddiksyre; organiske baser såsom pyridin; nitriler såsom acetonitril; ketoner såsom aceton; etere såsom tetrahydrofuran og klorerte hydrokarboner såsom kloroform.

Paroksetinhydrokloridsolvatet fremstilt ved fremgangs-måtevariant i), blir hensiktsmessig isolert og tørket ved konvensjonelle metoder såsom tørking i vakuum for å fjerne noe av eller alt det frie eller ubundede løsningsmiddel. Det skal forstås at det foretrekkes og er uventet at graden av tørking blir kontrollert slik at bare fritt løsningsmiddel blir fjernet. Det bundede løsningsmiddel blir deretter fortrengt med et fortrengingsmiddel såsom vann eller superkritisk karbondioksyd. Det er mulig å anvende andre for-trengingsmidler som kan velges ved hjelp av rutineeksperimen-tering.

Fortrinnsvis kan det anvendes gassformig eller flytende vann som fortrengingsmiddel. Det er viktig at paroksetinhydrokloridsolvatet bringes i kontakt med nok vann og i et tilstrekkelig tidsrom til å fortrenge løsningsmiddelet, men utilstrekkelig til å forårsake omdanning til hydrokloridhemihydratet.

Mengden av vann, formen av vannet, f.eks. flytende eller gassformig og lengden av tidsrommet som paroksetinhydroklorid-solvatet bringes i kontakt med vannet, vil variere fra solvat til solvat. Dette avhenger i høy grad av løseligheten av det aktuelle solvat.

Spesielle forhold av paroksetinhydrokloridsolvat til vann er skissert i eksemplene beskrevet i det følgende (eksemplene 1, 4 til 6, 9 til 11, 13 og 15). Det skal forstås at pyridin-solvatet blir antatt å være mere løselig i vann enn f.eks. propan-2-ol-solvatet. Anvendelsen av den vanlige ioneeffekt ved anvendelse av fortynnet saltsyre, kan således hjelpe til å forhindre oppløsning av solvatet og påfølgende omdanning til hydrokloridhemihydratet.

Etter kontakt med vann for å fortrenge det bundede løsningsmiddel, blir produktet hensiktsmessig tørket, f.eks. i vakuum ved forhøyet temperatur. Hensiktsmessig tørking kan være over et tørkemiddel såsom fosforpentoksyd.

Når det anvendes superkritisk karbondioksyd, skal det forstås at strømingshastigheten, temperaturen og trykket av

karbondioksydet kontrolleres for å gi optimal løsningsmiddel-fjerning fra paroksetinhydrokloridsolvatet. Generelt kan det anvendes karbondioksyd ved høyt trykk, f.eks. ved ca. 17 MPa.

Forhøyede temperaturer kan også fortrinnsvis anvendes såsom mellom 50 og 80°C. Mere fortrinnsvis mellom 55 og 75°C.

Prosessvariant i) anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form A.

Fortrinnsvis kan krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form A forløpersolvatet lettes ved tilsetning av kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A forløper-solvat.

Alternativt kan kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A anvendes til å lette krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form A forløpersolvater.

For prosessvariant ii) skal det forstås at et organisk løsningsmiddel eller blanding av organiske løsningsmidler som danner eller ikke danner et solvat med paroksetinhydrokloridet, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn, kan bestemmes ved rutinemessig eksperimentering.

Et eksempel på et løsningsmiddel som danner et bundet solvat med paroksetinhydrokloridet, mens som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn, er toluen.

Toluen anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form D.

Krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form D forløpersolvater kan lettes ved tilsetning av kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form D forløpersolvater.

Kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form D kan anvendes til å lette krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form D forløpersolvater.

Eksempler på løsningsmidler som ikke danner et bundet solvat med paroksetinhydroklorid, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn, er butan-l-ol og etylacetat.

Butan-l-ol anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form B, og butan-l-ol eller etylacetat anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form C.

Dersom det kreves form B, kan denne fremstilles ifølge eller analogt med fremgangsmåtene vist i eksempel 7.

Fortrinnsvis kan kimene av form B anvendes til å lette krystallisasjon av form B.

Dersom det kreves form C, kan denne fremstilles ifølge eller analogt med fremgangsmåtene vist i eksemplene 8 og 12.

Det skal også forstås at bruk av kim av form C, kan anvendes til å lette krystallisasjon av form C.

Kimkrystaller av formene A, B, C og D kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet heri, eller er fritt til-gjengelige på anmodning til Corporate Intellecutal Property, SmithKline Beecham plc i New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, England. Form A er BRL 29060F; form B er BRL 29060G; form C er BRL 29060H; form D er BRL 29060H. Prøver av kim av formene A, B, C og D kan også skaffes fra NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Skottland, Storbritannia.

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for propan-2-ol og formene A, B, C og D (som alle i det følgende blir referert til som "produktene ifølge oppfinnelsen") er godkjent for behandling og forebyggelse av følgende sykdommer :

Depresj on

Tvangsforstyrrelser (OCD) og

Paniske forstyrrelser

Disse forstyrrelser refereres heri til "forstyrrelsene".

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av og/eller forebyggelse av hvilken som helst eller flere av forstyrrelsene ved administrering av en effektiv og/eller profylaktisk mengde av produktene ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for disse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres i farmasøytiske preparater for anvendelse ved behandling og/eller forebyggelse av forstyrrelsene, og som omfatter blanding av produktene ifølge oppfinnelsen med en farmasøy-tisk akseptabel bærer.

Foretrukne forstyrrelser omfatter depresjon, OCD og panikk.

Preparatene blir vanligvis tilpasset for oral administrering, men formuleringer for oppløsning for parenteral administrering er også innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Preparatet presenteres vanligvis som et enhetsdose-preparat inneholdende fra 1 til 200 mg aktiv bestanddel beregnet på basis av fri base, mere vanlig fra 5 til 100 mg, f.eks. 10 til 50 mg såsom 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 eller 40 mg ved en human pasient. Mest fortrinnsvis vil enhetsdoser inneholde 20 mg aktiv bestanddel beregnet på basis av fri base. Et slik preparat tas normalt fra 1 til 6 ganger daglig, f.eks. 2, 3 eller 4 ganger daglig, slik at den totale mengde av administrert aktivt agens er innenfor rammen 5 til 400 mg aktiv bestanddel beregnet på basis av fri base. Mest fortrinnsvis tas enhetsdosen én gang om dagen.

Foretrukne enhetsdoseringsformer omfatter tabletter eller kapsler.

Preparatene kan formuleres ved konvensjonelle metoder for sammenblanding, såsom blanding, fylling og komprimering.

Egnede bærere for anvendelse av forbindelsene omfatter et fortynningsmiddel, et bindemiddel, et desintegrerings-middel, et fargemiddel, et smaksmiddel og/eller et konser-veringsmiddel. Disse midler kan anvendes på konvensjonell måte, f.eks. på en måte i likhet med den som allerede anvendes for markedsførte antidepressive midler.

Spesifikke eksempler på farmasøytiske preparater omfatter dem som er beskrevet i EP-B-0223403 og US 4.007.196, hvori produktene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes som de aktive bestanddeler.

Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 13 og 15 er referanseeksempler.

EKSEMPEL 1

Krystallinsk paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol (form A)

i) ParnksPt- i nhyrimkl ori d propan- 2- ol - sol va r

Paroksetinhydrokloridhemihydrat (150 g) ble omrørt med propan-2-ol (1000 ml) og toluen (300 ml) i en rundbundet kolbe og oppvarmet til koking. Løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon, mens det totale volum ble opprettholdt ved tilsetning av frisk propan-2-ol, inntil kokepunktet hadde nådd ca. 82°C, hvilket viste at alt vannet var blitt fjernet.

Blandingen fikk avkjøle seg til ca. 50°C da den krystalliserte spontant. Kolbens innhold størknet raskt til en tykk pasta, som ble fortynnet med propan-2-ol (ca. 500 ml) og om-rørt kraftig. Den resulterende suspensjon fikk avkjøle seg til ca. 30°C og ble filtrert under vakuum, mens det omhyggelig ble unngått absorpsjon av atmosfærisk fuktighet. Den løsningsmiddelfuktige kake ble tørket i høyvakuum over fos-for-pentoksyd.

Utbytte av solvatisert paroksetinhydroklorid 151,1 g, propan 2-ol-innhold 13,0% (estimert ved NMR).

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) viste blant annet et karakteristisk bånd ved 667 cm1.

ii) Parokset i nhyrirnklnri danhydrat—(form A)

Paroksetinhydroklorid-propan-2-ol-solvat (110 g, propan-2-ol-innhold 13,0%) ble omrørt i et beger med vann (275 ml) i 20 minutter. Blandingen ble filtrert under vakuum, og det fuktige faste stoff tørket i vakuum over fosforpentoksyd til konstant vekt.

Utbytte av paroksetinhydrokloridanhydrat form A 91,0 g.

Vanninnhold 0,13% (KF), propan-2-ol-innhold 0,05%

(anslått ved NMR).

Smeltepunkt: 123-125°C.

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viste et maksimum ved ca. 126°C ved anvendelse av åpen panne, og et maksimum ved ca. 121°C ved anvendelse av lukket panne.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) viste blant annet karakteristiske bånd ved 665, 3631 og 3402 cm"<1> (se fig. 1) .

Elementæranalyse:

Krevet for paroksetinhydrokloridanhydrat:

C 62,38, H 5,79, N 3,83% Funnet: C 62,10, H 5,89, N 3,67%

Prøven ble også undersøkt ved røntgenstrålepulver-diffraksjon (se fig. 4) og C13 NMR i fast tilstand (se fig. 7) .

EKSEMPEL 2

Paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat Paroksetin fri base (42,09 g) ble løst i propan-2-ol

(Fisons SLR-kvalitet, 210 ml). Hydrogenkloridgass ble boblet inn i en avkjølt kolbe inneholdende propan-2-ol (157 g), inntil 20,8 g hydrogenklorid var blitt absorbert. 39 g av denne løsning (inneholdende ca. 4,6 g hydrogenklorid) ble raskt tilsatt til paroksetinløsningen og blandingen omrørt kraftig. Etter ca. 1 minutt begynte krystallisasjonen, og blandingen størknet hurtig til en pasta som ikke lot seg omrøre, og som fikk stå i 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (50 ml) og tørket under vakuum ved omgivende temperatur til konstant vekt i en eksikkator inneholdende fosforoksyd. Prøven ble analysert ved NMR-spektrometri og funnet å inneholde ca. 6% propan-2-ol etter vekt. En del av prøven ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og ytterligere tørket til konstant vekt, hvilket tok ytterligere 4 dager. NMR-spektrometri viste at prøven inneholdt ca. 2% propan-2-ol etter vekt.

EKSEMPEL 3

Paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat

Paroksetin fri base (52,37 g) ble løst i tørr propan-2-ol (250 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass i tørr propan-2-ol (50 g løsning, inneholdende ca. 5,8 g hydrogenklorid) ble hurtig tilsatt under frisk omrøring. Etter ca. 30 sekunder begynte krystallisasjonen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved omgivende temperatur for å tillate fullstendig krystallisasjon. Produktet ble isolert ved vakuum-filtrering, vasket med 25 ml tørr propan-2-ol, og tørket i eksikkator inneholdende fosforoksyd ved omgivende temperatur under vakuum.

Etter 3 dager ble en prøve analysert ved NMR og funnet å inneholde 10,5% propan-2-ol. Resten av materialet ble tørket i ytterligere 3 dager til konstant vekt under vakuum med frisk fosforoksyd i eksikkatoren. NMR-analyse viste at produktet inneholdt 5,7 vekt-% propan-2-ol.

EKSEMPEL 4

Krystallinsk paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet pyridin (form A)

i) Fremst i 1 1 i ng av pa rnkspt i nhyri rnk 1 nr i ri- py ri i ri n. qol va t

Paroksetinhydroklorid inneholdende ca. 2% propan-2-ol (20,0 g) , ble løst i varm pyridin (200 ml), og noe av løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon. Kolben ble forseglet og fikk avkjøle seg, hvoretter den blekrøde løsning spontant krystalliserte. Den tykke suspensjon ble omrørt godt, filtrert, mens det ble unngått altfor stor eksponering for atmosfærisk fuktighet, og det faste stoff ble vasket på filteret med pyridin (25 ml). Produktet ble tørket under høyvakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte 22,0 g.

Mikroskopisk undersøkelse viste at produktet var i form av nålkrystaller, og analyse ved NMR viste tilstedeværelse av 15,2 vekt-% pyridin (teori for et l:l-solvat 17,77%). Det infrarøde spektrum (Nujol mull) av pyridinsolvatet var forskjellig både fra spekteret for hemihydrat og anhydrat form A, og viste spesielt ingen signifikante bånd i 300 cm"<1->regionen. Pyridinsolvatet ga også et klart røntgenstråle-pulverdiffraksj onsmønster.

i i ) Framstilling av parnksetinhyrirnklnririanhyrirat ( form A)

Paroksetinhydrokloridpyridinsolvat (5,00 g) ble tilsatt til 5 molar saltsyre (25 ml) i et beger og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, drenert godt, og vasket med vann (15 ml). Krystallene ble tørket under høyvakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte 4,00 g.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) var overensstemmende med paroksetinhydrokloridanhydrat form A, og intet pyridin kunne påvises ved NMR-analyse.

EKSEMPEL 5

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet eddiksyre (form A)

i) Frp. msf i 1 1 i ng av pa rnkspt i nhyrirokl nr i ri- eriri i ksyresnl vat

Paroksetinhydroklorid inneholdende ca. 2% propan-2-ol (30,0 g) ble løst i varm iseddiksyre (120 ml) og noe av løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon. Kolben ble forseglet og fikk avkjøle seg over natten. Den klare, blekgule løsning ble podet med kim med paroksetinhydrokloridanhydrat form A, ultralydbehandlet og omrørt ved romtemperatur i flere timer. Blandingen fikk stå i 24 timer, ble filtrert, og produktet tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende kaliumhydroksyd.

Utbytte 17,29 g.

Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av 13,5 vekt-% av eddiksyre (teori for et l:l-solvat 14,10%). Det infrarøde spektrum (Nujol mull) av eddiksyresolvatet var forskjellig fra både spekteret av paroksetinhydrokloridhemihydrat og anhydrat form A, og viste spesielt et sterkt bånd ved 1705 cm"<1> som en indikasjon på bundet eddiksyre, og ingen signifikante bånd i 300 cnf-regionen. Eddiksyresolvatet ga også et klart røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

Paroksetinhydroklorid-eddiksyresolvat (1,00 g) ble be-handlet med 5 molar saltsyre (5 ml) og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, drenert godt, og krystallene tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Utbytte 0,80 g.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) bekreftet at produktet var paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 0,4% eddiksyre. Mikroskopisk undersøkelse viste at materialet var i form av frag-menterte nåler.

EKSEMPEL 6

PAROKSETINHYDROKLORIDANHYDRAT I ALT VESENTLIG FRITT

FOR BUNDET ACETONITRIL (FORM A)

i ) Fremstilling av parnksp. t. i nhyrirokl ori ri- anetoni tri 1 sol vat

Paroksetinhydrokloridanhydrat form A fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 (10,8 g), ble løst i varm vannfri acetonitril (40 ml) i en konisk kolbe, forseglet og avkjølt i kjøleskapet i 1 time, hvorunder det skilte seg ut noen krystaller. Blandingen ble ultralydbehandlet, satt inn i kjøleskapet igjen og etterlatt over natten. Innholdet størknet til en tykk pasta. Den følgende morgen, ble pastaen brukket opp ved anvendelse av kraftig omrysting og ultralydbehandling, og blandingen filtrert. Produktet ble tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Utbytte 9,30 g, acetonitrilinnhold 2,5% (ved NMR).

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat (form A)

Paroksetinhydroklorid-acetonitrilsolvat (4,23 g) ble omrørt i vann (20,6 g) i 10 minutter. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket på filteret med vann (10 ml) og tørket i en vakuumovn inneholdende fosforpentoksyd ved 50°C.

Utbytte 3,75 g.

IR-spekteret viste at produktet var paroksetinhydrokloridanhydrat form A.

Acetonitrilinnhold ca. 0,5% (ved NMR).

EKSEMPEL 7

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form B)

Paroksetin fri base (10,0 g) ble løst i butan-l-ol (25 ml) ved romtemperatur, og en løsning av hydrogenkloridgass (1,25 g) i butan-l-ol (15 ml) ble tilsatt. Den klare blek-røde/brune løsning ble forseglet og lagret i kjøleskapet over natten. En liten mengde krystallinsk materiale dannet seg på bunnen av kolben, og ultralydbehandling ble anvendt for å få i gang krystallisasjon av hele massen. Blandingen ble igjen lagret i kjøleskapet over natten, og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble filtrert. Produktet ble tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Mikroskopisk undersøkelse med polariseringsmikroskop viste at prøven var i form av fjærformede krystaller.

Smeltepunkt: 137-138°C.

NMR (CDCI3) spekteret var i overensstemmelse med spekteret for en standardprøve av paroksetinhydroklorid.

Elementæranalysen var overensstemmende med vannfritt paroksetinhydroklorid: Krevet for C19H21NCIFO3: C 62, 38, H 5,79, N 3,83, Cl 9,69% Funnet: C 62,08, H 5,75, N 3,81, Cl 9,62%

Røntgenstråle-pulverdiffraktogrammet bekreftet at prøven var krystallinsk (se fig. 5). Diffraktogrammet var forskjellig fra både diffraktogrammet for hemihydrat og anhydrat form A.

IR-spekteret (Nujol mull) var også forskjellig fra både spekteret for hemihydrat og anhydrat form A (se fig. 2).

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viste et maksimum ved ca. 137°C i både åpen og lukket panne.

Prøven ble også undersøkt ved C13 NMR i fast tilstand (se fig. 8) .

EKSEMPEL 8

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form C)

Paroksetinhydrokloridhemihydrat (300 g) og toluen (1200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp, og vannet fjernet ved anvendelse av et Dean og Stark-apparat. Når det ikke kunne oppsamles ytterligere vann, ble mesteparten av toluenet fjernet ved destillasjon og erstattet med vannfri butan-l-ol.

Destillasjonen ble fortsatt inntil destillasjonstemperaturen nådde ca. 117°C, som viste at all toluen var blitt fjernet. Blandingen ble fortynnet til ca. 1200 ml med butan-l-ol og fikk avkjøle seg. Ved ca. 42°C, ble det tilsatt kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form B (nåler). Selv om krystallisasjonen da begynte, ble det observert at produktet var i form av godt utviklede prismer, som viste at produktet krystalliserte i en form som var forskjellig fra de tilsatte kim.

Blandingen fikk stå over natten, og ble deretter filtrert. Krystallene ble vasket på filteret med butan-l-ol, deretter tørket i vakuum ved 50°C over fosforpentoksyd.

Utbytte 250 g.

Smeltepunkt: 162-164°C.

Analyse ved NMR (CDC13) bekreftet at produktet var paroksetinhydroklorid og viste tilstedeværelsen av spor av butan-l-ol (ca. 0,1 vekt-%). Infrarødt-spekteret (Nujol mull) var forskjellig fra både form A og B (se fig. 3).

Vanninnhold 0,06% (KF).

Elementæranalysen var i overensstemmelse med vannfritt paroksetinhydroklorid: Krevet for C19H2iNClFO: C 62, 38, H 5,79, N 3,83, Cl 9,69% Funnet: C 62,23, H 5,67, N 3,83, Cl 9,74%

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viste et maksimum ved ca. 161°C i både åpen og lukket panne.

Røntgenstråle-pulverdiffraktogrammet bekreftet at prøven var krystallinsk (se fig. 6). Diffraktogrammet var forskjellig fra både det for anhydrat form A og anhydrat form B.

Prøven ble også undersøkt ved C13 NMR i fast tilstand (se fig. 9).

EKSEMPEL 9

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet aceton (form A)

i) Parokseti nhyrirokl ori ri- acetonsnl vat

Paroksetin fri base (10,51 g) ble løst i aceton (40 ml, tørket med 4 Å molekylsikter), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,31 g) i tørr aceton (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Krystallisasjon foregikk spontant i løpet av 1 minutt, og det ble hurtig umulig å røre om i blandingen. Etter ca. 30 minutter, ble produktet frafiltrert, plassert i en eksikkator over fosforpentoksyd, og tørket ved omgivende temperatur over natten.

Vekt av produkt: 11,24 g. Acetoninnhold (estimert ved NMR) 4% vekt/vekt. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk bånd ved 667 cm1.

Ca. halvparten av produktet ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket ytterligere til konstant vekt. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 1,2 vekt-% aceton.

ii) Parokset i nhydroklori ria nh yri rat ( form A)

En prøve av acetonsolvatet (5,18 g) ble omrørt i 10 minutter i vann (20 ml), filtrert, og tørket ved 50°C i en vakuumovn inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 4,63 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av 0,6 vekt-% aceton. Infrarødtspekteret tilsvarte spekteret for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm<1>.

EKSEMPEL 10

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet etanol (form A)

i ) Parnkseti nhydrokl ori ri- etanol sol vat

Paroksetin fri base (11,25 g) ble løst i absolutt etanol (40 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,9 g) løst i absolutt etanol (20 ml), ble tilsatt under omrøring. Det var ikke noe tegn til krystallisasjon etter 10 minutter, så den klare løsning ble tilsådd med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Etter 30 minutter var det fremdeles intet tegn til krystallisasjon, så løsningen ble inndampet ved redusert trykk til ca. halve volumet og tilsådd igjen. Denne gang ble det observert langsom krystallisasjon, og blandingen ble etterlatt i ytterligere 1 time. Den resulterende krystallinske masse ble tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 11,87 g. Etanolinnhold (estimert ved NMR) 4 vekt-%. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk bånd ved 667 cm"<1>.

En liten prøve ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket ytterligere. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 0,7 vekt-% etanol. Infra-rødtspekteret tilsvarte spekteret for paroksetinhydroksy-kloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"<1>.

i i ) Parokspt i nhyrirokl ori rianhyrirat ( form A)

En prøve av etanolsolvatet (5,3 g) ble omrørt i 10 minutter i vann (20 ml), frafiltrert, og tørket over natten ved omgivende temperatur i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 4,56 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av mindre enn 0,4 vekt.% etanol. Infrarødtspekteret tilsvarte spekteret for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"<1>.

EKSEMPEL 11

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet kloroform (form A)

i) Pa rokspr i nhyrirnklnri ri- klnrnfnr msnlvat

Paroksetin fri base (8,54 g) ble løst i kloroform (30 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,05 g) løst i kloroform (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Det var intet tegn til krystallisasjon etter 5 minutter, så den klare løsning ble tilsådd med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Etter 15 minutter var det fremdeles intet tegn til krystallisasjon, så hydrogenkloridgass ble boblet gjennom løsningen inntil den oransje farge forsvant. Etter 1 time, kunne det observeres tegn på svært langsom krystallisasjon med store krystallnåler synlige for øyet. Blandingen ble etterlatt til å krystallisere i en gjenkorket kolbe i ytterligere 1 time, deretter filtrert og tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 5,65 g. Kloroforminnhold (estimert ved NMR) 12,5 vekt-%. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk bånd ved 667 cm"<1>.

En liten prøve ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket videre. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 3,4 vekt-% kloroform.

ii) Parokset i nhydroki oririanhriyrat ( form A)

En prøve av kloroformsolvatet inneholdende 12,5% kloroform (2,0 g), ble omrørt i 10 minutter i vann (8 ml), frafiltrert, og tørket over natten i en vakuumovn ved 50°C.

Produktvekt: 1,09 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av ca. 0,8 vekt.% kloroform. Det infrarøde spektrum tilsvarte spekteret for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm<1>.

EKSEMPEL 12

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form C)

Paroksetin fri base (8,5 g) ble løst i etylacetat (40 ml), og hydrogenkloridgass ble boblet gjennom inntil vekten av kolben og innholdet hadde øket med 1,1 g. Det var intet tegn til krystallisasjon etter 15 minutter, så den klare løsning ble podet med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Etter omrøring i ytterligere 1 time, kunne det sees tegn på svær langsom krystallisering. Blandingen ble etterlatt under omrøring over natten for å krystallisere i en gjenkorket kolbe, deretter filtrert og tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 7,56 g. Etylacetatinnhold (anslått ved

NMR) 0,4 vekt-%. Det infrarøde spektrum var forskjellig fra både paroksetinhydrokloridhemihydrat og anhydrat form A, og i overensstemmelse med det infrarøde spektrum oppnådd i eksempel 8.

EKSEMPEL 13

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet propan-l-ol (form A)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid propan- 1- ol- solvat

Paroksetin fri base (10,6 g) ble løst i propan-l-ol (30 ml) og hydrogenkloridgass (1,25 g) ledet inn i løsningen.

Den varme løsning ble podet med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form B og ultralydbehandlet, hvorpå den blek-røde løsning raskt krystalliserte. Den tykke suspensjon ble fortynnet med propan-l-ol (25 ml), filtrert mens det ble unngått alt for stor eksponering for atmosfærisk fuktighet, og produktet tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte 10,3 g.

Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 7 vekt-% av propan-l-ol. Det infrarøde spektrum (Nujol mull) viste at produktet ikke var form B, men en solvatisert forbindelse med et signifikant bånd ved ca. 667 cm"<1>. Propan-l-ol-solvatet ga også et klart røntgenstrålepulver-diffraksjonsmønster.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrok loridanhydrat ( from A)

Paroksetinhydroklorid propan-l-ol-solvat (5,24 g) ble omrørt i vann (25 ml) i 10 minutter. Blandingen ble filtrert, og produktet vasket med vann (10 ml). Krystallene ble tørket i høyvakuum over fosforpentoksyd ved 50°C.

Utbytte 4,35 g.

Infrarødtspekteret (Nujol mull) bekreftet at produktet var anhydratformen A. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 0,25 vekt-% av propan-l-ol.

EKSEMPEL 14

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form D)

i) Frpm. gr i 1 1 i ng av pa rnkspf i nhydrokl or i d- tol nensol vat

Paroksetinhydrokloridhemihydrat (100 g) ble omrørt under tilbakeløp i toluen (1000 ml), og vannet fjernet ved anvendelse av et Dean og Stark-apparat. Løsningen fikk avkjøle seg, ble podet med kim av paroksetinhydroklorid form A, og ultralydbehandlet. Krystallisasjon ble ikke indusert, men etter omrøring i 40 minutter ved romtemperatur størknet kolbens innhold til en tykk pasta. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Analyse av produktet ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 10 vekt-% toluen. Toluensolvatet ga et klart IR-spektrum som hadde et karakteristisk bånd ved 672 cm"<1>.

Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt, ved poding med kim av toluensolvatet, og produktet tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte av toluensolvat 106,7 g.

Analyse av produktet ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 10 vekt-% toluen. Produktet ga et klart røntgenstråle-pulver-diffraktogram.

ii) Desolvatisering av tolnensolvatpt

Toluensolvatet (20,0 g) ble oppvarmet i 18 timer ved 80°C i vakuum over fosforpentoksyd. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 0,3 vekt-% toluen.

Vanninnhold: 0,08% (KF) .

Smeltepunkt: ca. 125°C.

EKSEMPEL 15

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet tetrahydrofuran (form A)

i ) Pa ro les pt i nh yri ro lcl nr i d-t et rahyHrnfn ran:sn 1 var

Paroksetin fri base (10,26 g) ble løst i tørr tetrahydrofuran (35 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,3

g) løst i tørr tetrahydrofuran (15 ml), ble tilsatt under kraftig omrøring. Etter en kort periode da løsningen holdt

seg klar, begynte løsningen hurtig å krystallisere slik at det i løpet av et par minutter ble umulig å røre om i blandingen. Etter ytterligere 30 minutter, ble produktet oppsamlet ved filtrering og tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 12,31 g. Tetrahydrofuraninnhold (anslått ved NMR) 11,4 vekt-%. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk solvatbånd ved 667 cm1.

En liten prøve ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket over ukeslutten. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 1,3 vekt-% tetrahydrofuran.

ii) Pa rnkspti nhydrnkl ori danhydrat ( form A)

En prøve av tetrahydrofuransolvatet inneholdende 11,5% tetrahydrofuran (5,0 g), ble omrørt i 10 minutter i vann

(20 ml), filtrert og tørket i en vakuumovn ved 50°C.

Vekt av produkt: 3,79 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av ca. 0,02 vekt-% tetrahydrofuran. Det infrarøde spektrum tilsvarte spektrum for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"<1>.

EKSEMPEL 16

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet propan-2-ol (form A)

Paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat (70 mg, inneholdende 11,6% propan-2-ol) (eksemplene 2 eller 3) ble be-handlet med en strøm av karbondioksyd (3 ml/minutt, 55°C og 17 MPa). Etter 30 minutter ble propan-2-ol-innholdet redusert til 5,2%, og etter tilsammen 120 minutter, ble det ytterligere redusert til 0,4%. Temperaturen ble da hevet til 75°C, og etter 30 minutter ble propan-2-ol-innholdet funnet å være 0,13%. Etter ytterligere 60 minutter ved 75°C var propan-2-ol-innholdet 0,07%.

I et separat eksperiment, ble 70 mg av propan-2-ol-solvat ekstrahert med karbondioksyd (3 ml/minutt, 75°C og 17 MPa). Etter 150 minutter ble propan-2-ol-innholdet funnet å være 0,19%.

Dette eksperiment ble gjentatt på en større prøve av solvatet (350 mg) under de samme betingelser, og propan-2-ol-innholdet ble funnet å være 0,16% etter 150 minutter.

EKSEMPEL 17

Krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat

form C fra 2-butanon ved poding med av kim

Paroksetinhydrokloridanhydrat form C (7,0 g) ble oppvarmet til koking i vannfri 2-butanon (40 ml), og løsningen fikk avkjøle seg til ca. 40°C. Kim av form C ble tilsatt, og den omrørte blanding fikk avkjøle seg til romtemperatur. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vannfri 2-butanon (20 ml) og tørket i en ovn ved 100°C.

Vekt av tørket produkt: 5,95 g.

Smeltepunkt: 162-163°C.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) var overensstemmende med paroksetinhydrokloridanhydrat form C.

EKSEMPEL 18

Krystallisasjon av paroksetinhydroklorid fra

toluen ved poding med kim

Paroksetinhydrokloridanhydrat form C (20,0 g) ble løst i kokende toluen (200 ml) og ca. 50 ml av løsningen tilsatt til hver av 4 koniske kolber. Hver kolbe ble oppvarmet igjen til koking med tilbakeløp, slik at noe toluendamp fikk løpe ut, for å fjerne kimene. Kolbe 1 ble umiddelbart forseglet med en slepet glasspropp og satt til side for avkjøling. De gjenværende kolber ble forseglet med folie, og fikk avkjøle seg noe før de ble tilsatt kimkrystaller som følger: kolbe 2 ble podet med kim av paroksetinhydrokloridtoluensolvat,

kolbe 3 ble podet med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form B,

kolbe 4 ble podet med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form C.

De tilsatte kim holdt seg uoppløst. Kolbene ble forseglet med slepne glasspropper, omrørt forsiktig for noen få sekunder og deretter satt tilside for avkjøling. Kolbe 2 ble observert å krystallisere svært lett, mens krystallisasjonen i kolbene 3 og 4 foregikk mere langsomt. På dette tidspunkt var kolbe 1 fremdeles fullstendig klar, og alle fire kolber ble etterlatt ved romtemperatur over natten. Den følgende morgen inneholdt kolbe 1 bare noen få krystaller, mens kolbene 2, 3 og 4 hadde krystallisert i betydelig grad.

Kolbe 1 ble forsiktig omrørt i flere timer, hvorunder mesteparten av paroksetinhydrokloridet krystalliserte.

Produktet fra hver kolbe ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved 50°C under vakuum.

Kolbe 1 (ikke podet kim)

Kolbe 2 (podet kim av toluensolvat) Kolbe 3 (podet kim av anhydrat form B) Kolbe 4 (podet kim av anhydrat form C)

EKSEMPEL 19

Vakuumovntørket paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat inneholdende 2,6% propan-2-ol (1 g), ble plassert i et glass-rør. Røret ble dyppet ned i et vannbad satt på 50°C, og nitrogengass, mettet med vanndamp ved en temperatur på 4 0°C, ble ledet gjennom prøven. Etter 10 timer ble det fjernet en liten prøve og analysert ved NMR, som viste at nivået av propan-2-ol hadde falt til 2,0%. Temperaturen av badet om-kring røret ble øket til 80°C, og den temperatur hvorved gassen som ble ledet gjennom prøven ble mettet, ble øket til 70°C. Etter 10 timer ble det tatt en prøve av innholdet av røret og analysert ved NMR, som viste at nivået av propan-2-ol hadde falt ytterligere til 1,0%.

EKSEMPEL 20

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet aceton (form A)

i) Fremstilling av parokset i nhydrokl ori d-arp.f nnsnl vat

En suspensjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form C (prismer) (5,0 g) i aceton (75 ml) ble oppvarmet til koking under dannelse av en masse av fine nåler. Kolben ble forseglet og fikk stå over natten ved romtemperatur. Løsnings-middelet ble fjernet ved lav temperatur ved anvendelse av en rotasjonsfordamper, og erstattet med heksan (100 ml). Løsningsmiddelet ble igjen fjernet ved lav temperatur under dannelse av acetonsolvatet som et krystallinsk residuum. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av aceton (12,2 vekt-%), og IR-spektret (Nujol mull) viste karakteristiske bånd ved 667 og 1714 cm1.

ii) Fremstilling av pa rokset i nhydrokl ori danhydrat (form A)

fra ai-etnnsol våtet

Paroksetinhydroklorid form C (5,3 g) ble omdannet til acetonsolvatet ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor. Vann (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende suspensjon forsiktig rystet i 10 minutter. Det hvite faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, drenert omhyggelig og tørket i en vakuumovn ved 50°C. Utbytte 4,60 g. Acetoninnhold (NMR) 0,1 vekt-%. IR-spektret (Nujol mull) stemte med spektret for en standardprøve av paroksetinhydrokloridanhydrat form A.

EKSEMPEL 21

Paroksetinhydrokloridanhydrat form D

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid-tolnensolvat

En vannfri løsning av paroksetinhydroklorid i toluen ble fremstilt ved oppvarming med tilbakeløp av en blanding av paroksetinhydroklorid-hemihydrat i toluen i et Dean og Stark-apparat inntil det ikke lenger kunne oppsamles mere vann. Løsningen fikk avkjøle seg og ble podet med kim av paroksetinhydrokloridtoluensolvat. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med toluen og tørket i en vakuumovn ved 50°C. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av 18 vekt-% toluen. Infrarødt-spektret registrert ved 22°C ved anvendelse av et Perkin-Elmer 1720X FT-IR-spektrometer koblet til et Spectra-Tech IR-Plan-mikroskop, er vist i fig. 10A og 10B.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat form D

En liten prøve av paroksetinhydrokloridtoluensolvat (tolueninnhold 18 vekt-%) ble oppvarmet ved 80°C, og det fremstilte paroksetinhydrokloridanhydrat form D undersøkt ved infrarød mikrospektrometri ved anvendelse av et Perkin-Elmer 1720X FT-IR-spektrometer koblet til et Spectra-Tech IR-Plan-mikroskop. Det resulterende infrarøde spektrum er vist i fig. 11A og 11B.

Den ene oppfinner i foreliggende søknad, VICTOR WITHOLD JACEWICZ, utførte de følgende forsøk for å underbygge at den tidligere kjente teknikk ikke førte til foreliggende opp-finne lsesgj enstand.

Eksperiment 1.

Fremstilling av paroksetinhydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet av Buxton et al. i International Journal of Pharmaceutics 42 (1988).

Lynch et al's publikasjon inneholder ingen anvisning for fremstilling av paroksetin- hydrokloridanhydrat. Imidlertid er materialet som påstås å beskrives deri også beskrevet hos Buxton et al.

Foreliggende oppfinner gjentok denne fremgangsmåten. Da det ikke var foreslått noen spesifikk måte å tørke produktet på, anvendtes en vanlig teknikk. Produktet ble først tørket i konstant vekt i en vakuum-desikater, og deretter i 4 dager til ved 50°C i en høyvakuumovn for å sikre at den maksimale mengde løsningsmiddel ble fjernet fra produktet. Produktet ble analysert ved infrarød spektroskopi (i.r.) og ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (p.m.r.).

Eksperiment 2

Fremstilling av paroksetinhydroklorid ifølge Eksempel 1 i USSN 08/444.661. (tilsvarende foreliggende søknad).

Denne fremgangsmåten ble gjentatt. Produktet ble analyset ved i.r. og p.m.r.

Eksperiment 3.

Fremstilling av paroksetinhydroklorid ifølge eksempel 8 i US patent 4.721.723.

Fremgangsmåten i eksempel 8 ble gjentatt. Produktet ble analysert ved i.r. og p.m.r.

Sammenfatning og konklusjon.

Eksperiment 1

Paroksetinhydrokloridproduktet ble funnet ved p.m.r. å inneholde ca. 2% propan-2-ol, hvilket, på grunn av de sterke tørkebetingelsene som ble brukt til å tørke produktet, var

åpenbart solvatisert til paroksetinhydroklorid.

i.r. spekteret viser tydelig at produktet fra dette eksperimentet er paroksetinhydroklorid-propan-2-ol-solvat.

Eksperiment 2

Paroksetinhydrokloridproduktet ble funnet ved p.m.r. å ikke inneholde nevneverdige mengder av bundet eller solvatisert propan-2-ol.

Imidlertid er i.r.-spekteret for dette produktet sammenlignet med i.r.-spekteret fra produktet i Eksperiment 1 i området som er vist i Buxton's publikasjon. Likheten i ir.-spekteret betyr ikke at produktene er de samme, da p.m.r. data viser at de er forskjellige.

Produktet fra dette eksperimentet er tydelig paroksetinhydroklorid hovedsakelig fritt for bundet eller solvatisert propan-2-ol.

Eksperiment 3

I.r.-spekteret for produktet fra Eksperiment 3 ble sammenlignet med i.r.-spekteret for produktene i Eksperiment 1 og Ekseriment 2 og det fremgår at de er forskjellige på en rekke områder, f.eks. toppen ved 3.630 cm"<1> mangler, men det er en ytterligere topp ved ca. 3.34 0 cm"<1>. I.r.-spekteret som her ble oppnådd er i overensstemmelse med i.r.spekteret for paroksetin-hydrokloridhemihydrat. p.m.r-spekteret til produktet fra Eksperiment 3 er lignende det for produktet fra Eksperiment 2.

Produktet i dette eksperimentet er tydelig paroksetin-hydrokloridhemihydrat.

4. Sammenfatning.

Produktet fra hvert eksperiment er forskjellig:

Eksperiment nr.: Produkt

1. Paroksetinhydrokloridpropan-2-ol-solvat

2. Paroksetinhydrokloridanhydrat hovedsakelig fritt for solvatisert

propan-2-ol.

3. Paroksetinhydrokloridhemihydrat.

Claims

1. Paroksetinhydrokloridanhydrat i form A, krystallisert fra propan-2-ol, karakterisert ved at det inneholder mindre enn 2,0 vekt% bundet propan-2-ol og har et smeltepunkt på ca. 123-125°C og har signifikante IR-bånd (fig. 1) ved ca.

513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm<-1>, og DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 126°C ved anvendelse av en åpen panne og et maksimum ved ca. 121°C ved anvendelse av en lukket panne; det har også et i alt vesentlig lignende røntgenstrålediffraktogram som det som er vist i fig. 4, innbefattet karakteristiske topper ved 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det som er vist i fig. 7, innbefattet karakteristiske topper ved 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

2. Paroksetinhydrokloridanhydrat i form A,krystallisert fra aceton, karakterisert ved at det inneholder mindre enn 1,2 vekt% bundet aceton og har et smeltepunkt på ca. 123-125°C og har signifikante IR-bånd (fig. 1) ved ca. 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm"<1>, og DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 12 6°C ved anvendelse av en åpen panne og et maksimum ved ca. 121°C ved anvendelse av en lukket panne; det har også et i alt vesentlig lignende røntgenstrålediffraktogram som det som er vist i fig. 4, innbefattet karakteristiske topper ved 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det som er vist i fig. 7, innbefattet karakteristiske topper ved 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

3. Paroksetinhydrokloridanhydrat i form B, karakterisert ved at det inneholder mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel og har et smeltepunkt på ca. 138°C og har signifikante IR-bånd (fig. 2) ved ca. 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm"<1>; DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum på ca. 137°C i både åpen og lukket panne; det har også et i alt vesentlig lignende røntgenstrålediffraktogram som det som er vist i fig. 5, innbefattet karakteristiske topper ved 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som spektret vist i fig. 8, innbefattet karakteristiske topper ved 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

4. Paroksetinhydrokloridanhydrat i form C, karakterisert ved at det inneholder mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel og har et smeltepunkt på ca. 164°C, og at det har signifikante IR-bånd (fig.

3) ved ca. 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 925, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm"<1>; DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 161°C i både åpen og lukket panne; at det også har et i alt vesentlig lignende røntgenstrålediffraktogram som det som er vist i fig. 6, innbefattet karakteristiske topper ved 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det i fig. 7, innbefattet karakteristiske topper ved 154,0, 148,5, 143,4, 14 0,4 ppm.

5. Paroksetinhydrokloridanhydrat i form D, karakterisert ved at det inneholder mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel og foreligger som et semi-krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på ca. 125°C..

6. Paroksetinhydrokloridanhydrat ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at det foreligger i form av nåler.

7. Paroksetinhydrokloridanhydrat ifølge krav 3, karakterisert ved at det foreligger i form av nåler.

8. Paroksetinhydrokloridanhydrat ifølge krav 4, karakterisert ved at det foreligger i form av nåler eller prismer.