DE69621777T2 - Formen von paroxetin hydrochlorid - Google Patents

Formen von paroxetin hydrochlorid

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung medizinischer Erkrankungen.
  • EP-B-223403 (Beecham Group plc) und die G.B.-Patentanmeldung Nr. 8526407, deren Priorität sie beansprucht, beschreiben Paroxetinhydrochloridhemihydrat und seine Verwendung bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen. Beispiel 8 in EP-B-223403 beschreibt die Herstellung von Paroxetinhydrochloridanhydrat als bei 118ºC schmelzende Plättchen und mit IR-Banden bei 890, 1200, 1490, 3400 und 3640 cm&supmin;¹ durch Kristallisation aus einem wasserhaltigen Lösungsmittel. Die nachfolgende Wiederholung des in diesen zwei Dokumenten beschriebenen Verfahrens führte jedoch nicht zu Paroxetinhydrochloridanhydrat jeglichen Typs.
  • Paroxetinhydrochloridanhydrat soll auch in dem International Journal of Pharmaceutics 42 (1988) 135-143, veröffentlicht von Elsevier, und in Analytical Proceedings, Sept. 1988, 25, 305-306, offenbart sein. Es heißt, dass das Anhydrat durch Kristallisieren von Paroxetinhydrochlorid aus wasserfreiem Propan-2-ol erzeugt wird. Die nachfolgende Wiederholung dieses Verfahrens führte zu einem Propan-2-ol-Solvat von Paroxetinhydrochlorid. Das heißt, dass Propan-2-ol in dem Produkt gebunden ist. Dieses gebundene Propan-2-ol kann durch herkömmliche Trocknungsverfahren, wie das Trocknen in einem Vakuumofen, nicht entfernt werden.
  • Eine neue Form von Paroxetinhydrochloridanhydrat sowie Verfahren zu ihrer Herstellung wurden nun gefunden. Diese Form wird nachstehend als Form C bezeichnet. Die charakterisierenden Daten der Form C entsprechen nicht den in Beispiel 8 von EP-A-223403 bereitgestellten charakterisierenden Daten.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung Paroxetinhydrochloridanhydrat in Form C nach Anspruch 1 bereit.
  • Die Form C kann durch die folgenden Analysendaten von anderen Formen unterschieden werden, d. h. sie weist einen Schmelzpunkt von etwa 164ºC auf, wenn sie in ähnlicher Reinheit wie das in Beispiel 1 beschriebene Material erhalten wird, die durch herkömmliche Verfahren, wie HPLC, bestimmt werden kann, und weist signifikante IR-Banden (Fig. 3) bei etwa 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598 und 1652 cm&supmin;¹ auf.
  • Die bei 10ºC pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigt sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161ºC.
  • Die Form C zeigt auch ein im wesentlichen ähnliches Röntgenbeugungsdiagramm wie das in Fig. 6 gezeigte, zum Beispiel liegen charakteristische Signale bei 10,1, 12,1, 13,1, 14,3º 20 vor, und ein im wesentlichen ähnliches Festphasen-NMR-Spektrum wie das in Fig. 9, zum Beispiel mit charakteristischen Signalen bei 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.
  • Die Form C kommt bevorzugt als Nadeln oder Prismen vor.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C bereit, das das Kristallisieren von Paroxetinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, ausgewählt aus Butan-1-ol, Essigsäureethylester, Toluol und 2-Butanon, umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Kristallisation von Paroxetinhydrochloridanhydrat durch das Inkontaktbringen einer Lösung der freien Base Paroxetin in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteln mit trockenem Chlorwasserstoffgas erreicht.
  • Die freie Base Paroxetinhydrochlorid kann gemäß den allgemein in EP-B-0223403 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die organischen Lösungsmittel sollten im wesentlichen bis zu dem Grad wasserfrei sein, dass zum Zeitpunkt der Kristallisation nicht genügend Wasser vorliegt, um die Umwandlung in das Hydrochloridhemihydrat zu bewirken. Organische Lösungsmittel, die im wesentlichen wasserfrei sind, können auf herkömmliche Art und Weise erhalten werden. Sie können zum Beispiel unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie das Trocknen über Molekularsieben, getrocknet werden oder sie können gekauft werden.
  • Es sollte auch klar sein, dass die Verwendung von Impfkristallen der Form C zur Erleichterung der Kristallisation der Form C verwendet werden kann.
  • Impfkristalle der Form C können gemäß den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden oder sind auf Nachfrage von Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham plc im New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 SAW, GB frei erhältlich. Die Form C ist BRL 29060H.
  • Paroxetinhydrochloridanhydrat in Form C (das nachstehend als das "Produkt der Erfindung" bezeichnet wird) kann zur Behandlung und Vorbeugung der folgenden Erkrankungen verwendet werden:
  • Alkoholismus
  • Angstzustände
  • Depressionen
  • Zwangsneurosen (OCD)
  • Panikerkrankungen
  • chronische Schmerzen
  • Fettsucht
  • Altersdemenz
  • Migräne
  • Bulimie
  • Anorexie
  • soziale Phobie
  • prämenstruelles Syndrom (PMS)
  • Depressionen im Jugendalter
  • Trichotillomanie
  • Dysthymie
  • Substanzenmißbrauch
  • Diese Erkrankungen werden hier nachstehend als "die Erkrankungen" bezeichnet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit, das das Produkt der Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung des Produkts der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Erkrankungen bereit.
  • Bevorzugte Erkrankungen umfassen Depressionen, OCD und Panikerkrankungen.
  • Die Zusammensetzung dieser Erfindung ist in der Regel der oralen Verabreichung angepasst, Formulierungen zum Auflösen für die parenterale Verabreichung liegen jedoch auch innerhalb des Umfanges dieser Erfindung.
  • Die Zusammensetzung wird einem menschlichen Patienten in der Regel als eine Einheitsdosiszusammensetzung mit 1 bis 200 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, meistens mit 5 bis 100 mg, zum Beispiel 10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg, vorgelegt. Insbesondere bevorzugt enthalten Einheitsdosen 20 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base. Diese Zusammensetzung wird in der Regel 1 bis 6 mal täglich, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich, eingenommen, so dass die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffes innerhalb des Bereiches von 5 bis 400 mg des Wirkstoffes, berechnet auf der Grundlage der freien Base, liegt. Insbesondere bevorzugt wird die Einheitsdosis einmal pro Tag eingenommen.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungsformen umfassen Tabletten oder Kapseln.
  • Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann durch herkömmliche Mischverfahren, wie Mischen, Füllen und Pressen, formuliert werden.
  • Zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete Träger umfassen ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Färbemittel, einen Geschmacksstoff und/oder ein Konservierungsmittel. Diese Mittel können auf herkömmliche Art und Weise verwendet werden, zum Beispiel auf eine Art und Weise, die der entspricht, die bereits für auf dem Markt befindliche Antidepressiva verwendet wird.
  • Spezielle Beispiele von Arzneimitteln umfassen die in EP-B-0-223404 und U.S.- 4,007,196 beschriebenen, in denen die Produkte der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden.
  • Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
    • BESCHREIBUNG 1 Zur Verwendung bei der Herstellung der Form C Kristallines, im wesentlichen von gebundenem Propan-2-ol freies Paroxetinhydrochloridanhydrat (Form A) i) Paroxetinhydrochloridpropan-2-olsolvat
  • 150 g Paroxetinhydrochloridhemihydrat wurden mit 1000 ml Propan-2-ol und 300 ml Toluol in einem Rundkolben gerührt und zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei das Gesamtvolumen durch die Zugabe von frischem Propan-2-ol aufrechthalten wurde, bis der Siedepunkt etwa 82ºC erreicht hatte, Was zeigte, dass das gesamte Wasser entfernt war.
  • Man ließ das Gemisch auf ungefähr 50ºC abkühlen, worauf es spontan kristallisierte. Der Kolbeninhalt verfestigte sich schnell zu einem dicken Brei, der mit ungefähr 500 ml Propan-2-ol verdünnt und kräftig gerührt wurde. Man ließ die entstandene Suspension auf ungefähr 30ºC abkühlen und filtrierte unter Vakuum, wobei man darauf achtete, dass die Absorption von atmosphärischer Feuchtigkeit vermieden wurde. Der Lösungsmittel-nasse Kuchen wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
  • Ausbeute des solvatisierten Paroxetinhydrochlorids: 151 g, Propan-2-olgehalt: 13,0 % (durch NMR geschätzt).
  • Das Infrarotspektrum (Nujolfilm) zeigte unter anderem eine charakteristische Bande bei 667 cm&supmin;¹.
    • ii) Paroxetinhydrochloridanhydrat (Form A)
  • 110 g Paroxetinhydrochloridpropan-2-olsolvat [Propan-2-olgehalt 13,0%] wurden 20 Minuten mit 275 ml Wasser in einem Becherglas gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum filtriert, und der feuchte Feststoff wurde im Vakuum über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
  • Ausbeute des Paroxetinhydrochloridanhydrats Form A: 91,0 g
  • Wassergehalt: 0,13% (KF), Propan-2-olgehalt: 0,05% (durch NMR geschätzt)
  • Schmelzpunkt: 123-125ºC
  • Die bei 10ºC pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte unter Verwendung einer offenen Schale ein Maximum bei etwa 126ºC und unter Verwendung einer geschlossenen Schale ein Maximum bei etwa 121ºC.
  • Das Infrarotspektrum (Nujolfilm) zeigte unter anderem charakteristische Banden bei 665, 3631 und 3402 cm&supmin;¹ (siehe Fig. 1). Elementaranalyse:
  • Die Probe wurde auch durch Röntgenbeugung eines Pulvers (siehe Fig. 4) und Festphasen-¹³C-NMR (siehe Fig. 7) untersucht.
    • BESCHREIBUNG 2 Paroxetinhydrochloridanhydrat (Form B)
  • 10,0 g der freien Base Paroxetin wurden bei Raumtemperatur in 25 ml Butan-1-ol gelöst, und eine Lösung von 1,25 g Chlorwasserstoffgas in 15 ml Butan-1-ol wurde zugegeben. Die klare, blassrote/braune Lösung wurde verschlossen und über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Eine kleine Menge kristallines Material bildete sich auf dem Boden des Kolbens, und die Beschallung mit Ultraschall wurde zur Kristallisation der Hauptmenge verwendet. Das Gemisch wurde erneut über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte es. Das Produkt wurde unter Hochvakuum in einem Exsikkator mit Phosphorpentoxid getrocknet.
  • Die mikroskopische Untersuchung mit einem Polarisationsmikroskop zeigte, dass die Probe in Form von federförmigen Kristallen vorlag.
  • Schmelzpunkt: 137-138ºC
  • Das NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) entsprach dem einer Standardprobe von Paroxetinhydrochlorid.
  • Die Elementaranalyse stimmte mit wasserfreiem Paroxetinhydrochlorid überein:
  • Das Röntgenbeugungsdiagramm des Pulvers bestätigte, dass die Probe kristallin war (siehe Fig. 5). Das Beugungsdiagramm unterschied sich sowohl von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A.
  • Das IR-Spektrum (Nujolfilm) unterschied sich auch sowohl von dem des Hemihydrats als auch von dem des Anhydrats Form A (siehe Fig. 2).
  • Die bei 10ºC pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 137ºC.
  • Die Probe wurde auch durch Festphasen-¹³C-NMR (siehe Fig. 8) untersucht.
    • BEISPIEL 1 Paroxetinhydrochloridanhydrat (Form C)
  • 300 g Paroxetinhydrochloridhemihydrat und 1200 ml Toluol wurden unter Rückfluss erhitzt, und das Wasser wurde unter Verwendung eines Dean-und-Stark-Apparates entfernt. Als kein weiteres Wasser mehr aufgefangen werden konnte, wurde die Hauptmenge des Toluols durch Destillation entfernt und durch wasserfreies Butan-1-ol ersetzt. Die Destillation wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Destillationsapparates etwa 117ºC erreichte, was zeigte, dass das gesamte Toluol entfernt war. Das Gemisch wurde mit Butan-1-ol auf etwa 1200 ml verdünnt, und man ließ es abkühlen. Bei etwa 42ºC wurden Impfkristalle des Paroxetinhydrochloridanhydrats Form B (Nadeln) zugegeben. Obwohl die Kristallisation dann begann, wurde beobachtet, dass das Produkt in Form von gut geformten Prismen vorlag, was zeigte, dass das Produkt in einer zu den zugegebenen Impfkristallen unterschiedlichen Form kristallisierte.
  • Man ließ das Gemisch über Nacht stehen und filtrierte es anschließend ab. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit Butan-1-ol gewaschen und anschließend im Vakuum bei 50ºC über Phosphorpentoxid getrocknet.
  • Ausbeute: 250 g
  • Schmelzpunkt: 162-164ºC
  • Die Analyse durch NMR (CDCl&sub3;) bestätigte, dass das Produkt Paroxetinhydrochlorid war, und zeigte die Gegenwart einer Spur von ca. 0,1 Gew.-% Butan-1-ol. Das Infrarotspektrum (Nujolfilm) unterschied sich sowohl von Form A als auch B (siehe Fig. 3).
  • Wassergehalt: 0,06% (KF)
  • Die Elementaranalyse stimmte mit wasserfreiem Paroxetinhydrochlorid überein:
  • Die bei 10ºC pro Minute gemessene DSC-Exotherme zeigte sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum bei etwa 161ºC.
  • Das Röntgenbeugungsdiagramm des Pulvers bestätigte, dass die Probe kristallin war (siehe Fig. 6). Das Beugungsdiagramm unterschied sich sowohl von dem des Anhydrats Form A als auch von dem des Anhydrats Form B.
  • Die Probe wurde auch durch Festphasen-¹³C-NMR (siehe Fig. 9) untersucht.
    • BEISPIEL 2 Paroxetinhydrochloridanhydrat (Form C)
  • 8,5 g der freien Base Paroxetin wurden in 40 ml Essigsäureethylester gelöst, und Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, bis sich das Gewicht des Kolbens und Inhalts um 1,1 g erhöht hatte. Nach 15 Minuten gab es kein Anzeichen einer Kristallisation, so dass die klare Lösung mit Paroxetinhydrochloridanhydrat Form A angeimpft wurde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren konnte man Anzeichen einer sehr langsamen Kristallisation beobachten. Man ließ das Gemisch über Nacht zur Kristallisation in einem verschlossenen Kolben rühren, filtrierte es anschließend und trocknete es bei Umgebungstemperatur in einem Vakkumexsickator mit Phosphorpentoxid.
  • Gewicht des Produkts: 7,56 g. Essigsäureethylestergehalt (durch NMR geschätzt): 0,4 Gew.-%. Das Infrarotspektrum unterschied sich sowohl von dem des Paroxetinhydrochloridhemihydrats als auch von dem des -anhydrats Form A und stimmte mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Infrarotspektrum überein.
    • BEISPIEL 3 Kristallisation von Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C aus 2-Butanon durch Animpfen
  • 7,0 g Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C wurden in 40 ml wasserfreiem 2-Butanon zum Sieden erhitzt, und man ließ die Lösung auf ca. 40ºC abkühlen. Impfkristalle der Form C wurden zugegeben, und man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml wasserfreiem 2-Butanon gewaschen und in einem Ofen bei 100ºC getrocknet.
  • Gewicht des getrockneten Produkts: 5,95 g
  • Schmelzpunkt: 162-163ºC
  • Das Infrarotspektrum (Nujolfilm) stimmte mit Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C überein.
    • BEISPIEL 4 Kristallisation des Paroxetinhydrochlorids aus Toluol durch Animpfen
  • 20,0 g Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C wurden in 200 ml siedendem Toluol gelöst, und ungefähr 50 ml der Lösung wurden in jeweils 2 Erlenmeyerkolben gegeben. Jeder Kolben wurde zur Entfernung von Impfkristallen erneut zum Sieden erhitzt, wobei man einen Teil des Toluoldampfes unter Rückfluss entweichen ließ. Kolben 1 wurde sofort mit einem Schliffstopfen verschlossen und zum Abkühlen beiseite gestellt. Der verbliebene Kolben wurde mit Folie verschlossen, und man ließ ihn etwas abkühlen, bevor Impfkristalle des Paroxetinhydrochloridanhydrats Form C zugegeben wurden.
  • Die zugegebenen Impfkristalle blieben ungelöst. Die Kolben wurden mit Schliffstopfen verschlossen, einige Sekunden leicht gerührt und anschließend zum Abkühlen beiseite gestellt. Zu diesem Zeitpunkt blieb der Kolben 1 vollständig klar, und die Kolben wurden über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Am nächsten Morgen enthielt der Kolben 1 nur wenige Kristalle, während der Kolben 2 eine beträchtliche Kristallisation aufwies.
  • Der Kolben 1 wurde mehrere Stunden leicht gerührt, wobei während dieser Zeit die Hauptmenge des Paroxetinhydrochlorids kristallisierte.
  • Das Produkt aus jedem Kolben wurde durch Filtration aufgenommen und bei 50ºC unter Vakuum getrocknet.
    • Kolben 1 (nicht angeimpft):
  • Produktgewicht: 4,25 g
  • Aussehen: kurze Nadeln/Stäbchen
  • Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C
  • Schmelzpunkt: 161-162ºC
    • Kolben 2 (mit Anhydrat Form C angeimpft):
  • Produktgewicht: 4,93 g
  • Aussehen: Nadeln
  • Infrarotspektrum: übereinstimmend mit Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C
  • Lösungsmittelgehalt: 0,8 Gew.-% Toluol durch NMR
  • Schmelzpunkt: 161-162ºC

Claims (5)

1. Paroxetinhydrochloridanhydrat in Form C, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schmelzpunkt von etwa 164ºC und signifikante IR-Banden (Nujolfilm) bei etwa 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm&supmin;¹ aufweist, die bei 10ºC pro Minute gemessene DSC-Exotherme sowohl in offenen als auch geschlossenen Schalen ein Maximum von etwa 161ºC zeigt, es auch ein Röntgenbeugungsdiagramm, umfassend charakteristische Signale bei 10,1, 12,1, 13,1, 14,3º 2θ, und ein Festphasen-NMR-Spektrum, umfassend charakteristische Signale bei 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm, zeigt.
2. Paroxetinhydrochloridanhydrat nach Anspruch 1, das in Form von Nadeln oder Prismen vorliegt.
3. Verfahren zur Herstellung von Paroxetinhydrochloridanhydrat Form C, das das Kristallisieren von Paroxetinhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln, ausgewählt aus Butan-1-ol, Essigsäureethylester, 2-Butanon und Toluol, umfasst.
4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung der hier definierten Erkrankungen.
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DE1996631298 Expired - Lifetime DE69631298T2 (de) 1995-02-06 1996-02-02 Paroxetinhydrochloridanhydrat
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384720A1 (de) 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Verfahren zur Trocknung von Paroxetinhydrochlorid
EP0937152A2 (de) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening nach einer esterase und deren verwendung zur stereospezifischen auflösung
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
DE69704679T2 (de) * 1997-06-10 2001-09-13 Synthon Bv 4-phenylpiperidin-derivate
ES2150808T3 (es) * 1997-08-08 2000-12-01 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico.
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1999047519A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Smithkline Beecham Plc Crystalline form of paroxetine
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
JP3796351B2 (ja) 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
AP2001002072A0 (en) * 1998-08-07 2001-03-31 Smithkline Becham P L C Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU1397900A (en) * 1998-11-30 2000-06-19 Smithkline Beecham Plc Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2000054775A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-21 Basf Ag Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919001D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923439D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923445D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
JPWO2002022609A1 (ja) * 2000-09-14 2004-01-22 旭硝子株式会社 実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法
CA2476723A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Gideon Pilarski Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US7563930B2 (en) * 2005-11-22 2009-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystal forms of Cinacalcet HCI and processes for their preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
AU658155B2 (en) * 1990-11-24 1995-04-06 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, or anorexia
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2210022A1 (en) 1996-08-07
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TW503238B (en) 2002-09-21
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JP2915338B2 (ja) 1999-07-05
EP1378508A1 (de) 2004-01-07
AU701518C (en) 2006-12-07
SI21923A (sl) 2006-06-30
NL1002248C2 (nl) 1996-09-11
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NZ280943A (en) 1997-01-29
PL189247B1 (pl) 2005-07-29
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SE9600406D0 (sv) 1996-02-05
CN1289496C (zh) 2006-12-13
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NO20015070L (no) 1996-08-07
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GR1002466B (el) 1996-11-06
BE1009112A3 (fr) 1996-11-05
MC2411A1 (fr) 1996-12-02
MX9600484A (es) 1997-01-31
LV11618B (en) 1997-04-20
DE69621777D1 (de) 2002-07-18
EP0808314B1 (de) 2002-06-12
CA2210022C (en) 2005-09-13
JPH11228571A (ja) 1999-08-24
DE69631298D1 (de) 2004-02-12
NL1002248A1 (nl) 1996-08-06
NO960472L (no) 1996-08-07
OA10261A (en) 1997-09-19
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NO960472D0 (no) 1996-02-05
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AU4332896A (en) 1996-08-15
DE69631298T2 (de) 2004-11-18
ES2114471A1 (es) 1998-05-16

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