NO20121414A1 - Farmasoytiske sammensetninger omfattende hydromorfon og nalokson - Google Patents
Farmasoytiske sammensetninger omfattende hydromorfon og nalokson Download PDFInfo
- Publication number
- NO20121414A1 NO20121414A1 NO20121414A NO20121414A NO20121414A1 NO 20121414 A1 NO20121414 A1 NO 20121414A1 NO 20121414 A NO20121414 A NO 20121414A NO 20121414 A NO20121414 A NO 20121414A NO 20121414 A1 NO20121414 A1 NO 20121414A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- derivative
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 366
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 title claims description 341
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 title claims description 340
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 title claims description 339
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 title 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 216
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 203
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 514
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 claims description 351
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 302
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 284
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 268
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 176
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 166
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 163
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 118
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 108
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 101
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 98
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 89
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 89
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 76
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 75
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 73
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 64
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 60
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 58
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 56
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 55
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 49
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 45
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 43
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 38
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 31
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 31
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 30
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 25
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 24
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 24
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 15
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 12
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 11
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 118
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 96
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 69
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 64
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 64
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 64
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 51
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 41
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 38
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 24
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 21
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 17
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 17
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 13
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 12
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 9
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 5
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- XDOZFXQPRPKZLY-FQFYJRTASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-3-oxido-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CC[N+](C)([O-])[C@@H]3CC5=CC=C4O XDOZFXQPRPKZLY-FQFYJRTASA-N 0.000 description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 4
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- WYHUWFDCOJZMPO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)=C WYHUWFDCOJZMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- SDOMGTNHSREGJN-MSLLCSOGSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-10-[(4r,4ar,7ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-7-oxo-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-10-yl]-9-hydroxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@H]12)CC(=O)[C@@H]3OC4=C(O)C(C=5C=C6C7=C(C=5O)O[C@@H]5[C@]77CCN([C@H](C6)[C@@H]7CCC5=O)C)=CC5=C4[C@]13CCN(C)[C@@H]2C5 SDOMGTNHSREGJN-MSLLCSOGSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- VHFYKBURRFNDQL-GRGSLBFTSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C VHFYKBURRFNDQL-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- IDDUCSVQXOGMNE-KDXIVRHGSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-prop-2-enoxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O([C@H]1C(=O)CC[C@@]23O)C4=C5[C@]31CCN(CC=C)[C@@H]2CC5=CC=C4OCC=C IDDUCSVQXOGMNE-KDXIVRHGSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBXBBSVGZNJCE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)C(C)COC(=O)C=C NMBXBBSVGZNJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C(C)=C WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- VALJJFMWLBRIHS-UHFFFAOYSA-N [1-(diethylamino)-2,2-dimethylpropyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)(C)C)OC(=O)C(C)=C VALJJFMWLBRIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGKNLJVKTUFJV-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C(C(C)(C)C)OC(=O)C(C)=C NEGKNLJVKTUFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHURBZBESSTSI-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-2,2-dimethylpropyl] prop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C=C BDHURBZBESSTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWMBBRKRKJARM-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl] prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CC(C)(C)COC(=O)C=C SZWMBBRKRKJARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWFJHPHXLSWRE-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(phenyl)methyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(N(C)C)C1=CC=CC=C1 QKWFJHPHXLSWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIMEUKJNDNRFG-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(phenyl)methyl] prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(N(C)C)C1=CC=CC=C1 FTIMEUKJNDNRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører farmasøytiske doseringsformer for forlenget frisetting, produksjonen derav og deres anvendelse til administrering til mennesker.
Description
FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER OMFATTENDE HYDROMORFON OG NALAKSON
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører farmasøytiske doseringsformer for forlenget frisetting omfattende hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, produksjonen derav og deres anvendelse til administrering til mennesker.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Farmasøytiske doseringsformer for forlenget frisetting er et viktig hjelpemiddel for leger i behandlingen av sykdommer. Én av de generelle fordelene som generelt tilskrives de farmasøytiske doseringsformene for forlenget frisetting fremfor farmasøytiske doseringsformer for umiddelbar frisetting, inkluderer økt etterlevelse av behandlingen fra pasientens side som en konsekvens av redusert administreringshyppighet.
Det finnes forskjellige teknikker for oppnåelse av doseringsformer for forlenget frisetting. Egenskaper ved forlenget frisetting kan overføres ved hjelp av såkalte matrisesystemer for forlenget frisetting, overtrekk for forlenget frisetting, osmotiske doseringsformer, multisjiktdoseringsformer osv.
Ved utvikling av en formulering for forlenget frisetting er det generelt nødvendig å velge den respektive formuleringsteknologien med hensyn til de fysisk-kjemiske og fysiologiske egenskapene til det aktuelle farmasøytisk aktive middelet. Dette innebærer en betydelig mengde arbeid for formuleringsspesialisten. Dette er enda mer tilfelle når doseringsformen omfatter farmasøytisk aktive middel slik som opioide agonister som teoretisk kan misbrukes, dvs. ikke anvendes til medisinske formål.
Det er således en vedvarende interesse for farmasøytiske doseringsformer som omfatter opioide analgetika som farmasøytisk aktive middel, hvilke tilveiebringer egenskaper for forlenget frisetting og representerer opioiders risiko for å bli misbrukt.
KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det er et formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe de farmasøytiske doseringsformene for forlenget frisetting og fremgangsmåter for produksjon derav.
Disse og andre formål oppnås, slik det vil fremgå av følgende beskrivelse, ved gjenstanden for de uavhengige kravene. Noen av de foretrukne utførelsesformene omtales ved henvisning til de avhengige kravene.
Den foreliggende oppfinnelsen er til en viss grad basert på funnet av at man kan produsere farmasøytiske doseringsformer for forlenget frisetting omfattende hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som kombinerer forskjellige fordelaktige aspekter. Disse inkluderer stabilitet, alkoholtoleranse, inngrepssikkerhet og lignende.
I et første aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen tilveiebringer alkoholresistens.
I et andre aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk
sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen med et vektforhold i et område på ca. 2 : 1 til ca. 1 : 3, foretrukket på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3.
I en utførelsesform av dette andre aspektet kan sammensetningen omfatte en matrise for forlenget frisetting og/eller et overtrekk for forlenget frisetting.
I et tredje aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I et fjerde aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 2,0 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I et femte aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
I en første variant av dette femte aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav,
c) hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat
derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting, og d) hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
I en andre variant av dette femte aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav,
c) hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat
derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting, og d) hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet. e) hvor minst ett materiale for forlenget frisetting er anvendt i form av et overtrekk for forlenget frisetting som er anbrakt på matrisen
for forlenget frisetting, og
f) hvor sammensetningen eventuelt er herdet.
Overtrekket for forlenget frisetting kan enten anbringes på hver matrise for forlenget frisetting hvis matrisen for forlenget frisetting er produsert i form av multipartikler slik som granulater, eller kan anbringes på formuleringen omfattende matrisen for forlenget frisetting hvis for eksempel matrisemultipartikler for forlenget frisetting, slik som granulater, er presset til en
tablett. Overtrekket vil deretter bli anbrakt på den monolittiske formuleringen.
1 en første utførelsesform av dette femte aspektet ved oppfinnelsen og dets første og andre variant er hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav til stede i den farmasøytiske sammensetningen med et vektforhold på ca.
2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3.
I tillegg eller alternativt til denne første utførelsesformen, i en andre utførelsesform av dette femte aspektet ved oppfinnelsen og dets første og andre variant kan den farmasøytiske sammensetningen være alkoholresistent.
I tillegg eller alternativt til denne første eller andre utførelsesformen, i en tredje utførelsesform av dette femte aspektet ved oppfinnelsen og dets første og andre variant kan den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisette de farmasøytisk aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I tillegg eller alternativt til denne første, andre eller tredje utførelsesformen, i en fjerde utførelsesform av dette femte aspektet ved oppfinnelsen og dets første og andre variant kan den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser ha mindre enn 3,0 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for produksjon av en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst trinnene for:
a) produksjon av granulater omfattende minst ett materiale for forlenget frisetting, minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt derivatsalt derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, b) eventuelt valg av granulater i trinn a) av i hovedsak ensartet størrelse, c) eventuell pressing av granulatene i trinn a) eller trinn b) for å oppnå en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting
i form av en tablett,
d) eventuell varmebehandling av de pressede granulatene i trinn c), e) eventuell anbringelse av et overtrekk for forlenget frisetting enten på granulatene i trinn b) som kan være varmebehandlet, eller på
de pressede granulatene i trinn c) som kan være varmebehandlet,
f) eventuell herding av sammensetningen.
I en utførelsesform produseres granulater i trinn a) ved våt- eller
tørrgranulering. I en annen utførelsesform oppnås granulatene ved våt- eller smelteekstrudering.
I en utførelsesform screenes eventuelt granulatene for å velge granulater av i hovedsak ensartet størrelse. Granulater kan for eksempel velges for å ha en gjennomsnittlig størrelse i området på ca. 100 um til ca. 2 mm, mer foretrukket i området på ca. 100 um til ca. 1 mm.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen vedrører farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting slik de kan oppnås ved fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.
Slike farmasøytiske sammensetninger kan være alkoholresistente som beskrevet i det følgende. De kan også tilveiebringe fysisk og kjemisk stabilitet.
De farmasøytiske sammensetningene kan anvendes til behandling av moderat til alvorlig smerte, særlig kreftsmerte, neuropatisk smerte, smerte i innvollene eller bensmerte. Ved anvendelse til behandling av disse typene av smerte kan de farmasøytiske sammensetningene fordelaktig påvirke bivirkninger slik som forstoppelse, urinveisretensjon, åndedrettsdepresjon og tarmfunksjon, siden de kan forekomme når bare hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav anvendes.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen kan som illustrativt beskrevet i det følgende, passende utføres under fravær av eventuelle elementer eller begrensninger som ikke er spesifikt beskrevet heri.
Den foreliggende oppfinnelsen vil bli beskrevet med hensyn til særlige utførelsesformer og med henvisning til visse figurer, men oppfinnelsen er ikke begrenset dertil, bare av kravene. Betegnelser som angitt i det følgende skal generelt forstås i sin alminnelige betydning, med mindre noe annet er angitt.
Hvor betegnelsen "omfattende" anvendes i den foreliggende beskrivelsen og de foreliggende kravene, utelukker den ikke andre elementer. I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen anses betegnelsen "bestående av" for å være en foretrukket utførelsesform av betegnelsen "inneholdende". Hvis en gruppe i det følgende defineres til å omfatte minst et visst antall av utførelsesformer, skal dette også forstås som å beskrive en gruppe som foretrukket består bare av disse utførelsesformene.
Hvor en ubestemt eller bestemt artikkel anvendes med henvisning til ett enkelt substantiv, f.eks. "en" eller "et", inkluderer dette et flertall av det aktuelle substantivet, med mindre noe annet er spesifikt angitt.
I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen angir betegnelsen "ca." et nøyaktighetsintervall som en fagmann vil forstå for fortsatt å sikre den tekniske virkningen av det aktuelle trekket. Betegnelsen angir typisk avvik fra den angitte tallverdien på ±10 %, og foretrukket på ±5 %.
Betegnelsen "frisetting in vitro" og dens grammatiske varianter og lignende uttrykk betyr frisettingshastigheten hvorved et farmasøytisk aktivt middel, f.eks. hydromorfon HCI, frisettes fra den farmasøytiske sammensetningen når hastigheten for frisetting in vitro testes ved omrøringsmetoden ifølge European Pharmacopeia som beskrevet i Ph. Eur. 2.9.3 6. utgave. Omrøringshastigheten er typisk fastsatt til 75 eller 100 o/min i 500 ml eller 900 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (SGF, eng.: simulated gastric fluid) med pH 1,2. Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved HPLC med en C18-kolonne, elueres med 30 mM fosfatbuffer i acetonitril (70 : 70, pH 2,9) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min og detekteres ved 220 nm. Det er spesifikt angitt hvis hastighetene for frisetting in vitro i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen bestemmes ved hjelp av en annen testmetode (slik som SGF med 40 volum-% etanol).
Mengden av oppløsningsvæske og omrøringsanordningens rotasjonshastighet kan avhenge av mengden av testet aktivt middel. Farmasøytiske sammensetninger omfattende opptil 16 mg hydromorfon HCI kan for eksempel testes ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsvæske, mens høyere doseringsstyrker kan testes ved 100 o/min i 900 ml oppløsningsvæske.
Betegnelsen "simulert magevæske, pH 1,2" betyr 0,1 N HCI, pH 1,2.
I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen betyr betegnelsene "umiddelbar frisetting" eller "konvensjonell frisetting" farmasøytiske sammensetninger som viser en frisetting av det aktive stoffet som bevisst ikke er modifisert ved en spesiell formuleringskonstruksjon og/eller spesielle produksjonsmetoder. For orale doseringsformer betyr dette at oppløsningsprofilen for det aktive stoffet hovedsakelig avhenger av deres iboende egenskaper. Betegnelsene "umiddelbar frisetting" eller "konvensjonell frisetting" betyr typisk farmasøytiske sammensetninger som frisetter in vitro
> 75 vekt-% av det farmasøytisk aktive middelet ved 45 min.
I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen anvendes betegnelsene "forlenget frisetting" og "kontrollert frisetting" om hverandre og betyr farmasøytiske sammensetninger som viser en saktere frisetting av det aktive stoffet enn en farmasøytisk sammensetning for konvensjonell frisetting som blir administrert samme vei. Forlenget eller kontrollert frisetting oppnås ved en spesiell formuleringskonstruksjon og/eller produksjonsmetode. Betegnelsene "forlenget frisetting" og "kontrollert frisetting" betyr farmasøytiske sammensetninger som frisetter in vitro < 75 -vekt-% av det farmasøytisk aktive middelet ved 45 min.
Egenskaper for forlenget frisetting kan oppnås ved forskjellige midler slik som ved et overtrekk som deretter betegnes som et overtrekk for forlenget frisetting, en matrise som deretter betegnes som en matrise for forlenget frisetting eller for eksempel ved en osmotisk struktur av den farmasøytiske sammensetningen.
For å oppnå "egenskaper for forlenget eller kontrollert frisetting" anvendes typisk materialer som er kjent for å forlenge frisettingen fra en doseringsform omfattende for eksempel en matrise for forlenget frisetting og/eller et overtrekk for forlenget frisetting. Typiske eksempler på slike "materialer for forlenget eller kontrollert frisetting" er hydrofobe polymerer slik som etylcellulose, hydrofile polymerer slik som hydroksypropylcellulose og lignende. Arten av "materialet for forlenget eller kontrollert frisetting" kan avhenge av om frisettingsegenskapene oppnås ved en "matrise for forlenget frisetting" eller et "overtrekk for forlenget frisetting". Betegnelsen "materialer for forlenget frisetting" beskriver således begge materialtypene. Betegnelsen "matrisemateriale for forlenget frisetting" angir at et materiale anvendes for å oppnå en matrise for forlenget frisetting. Betegnelsen "overtrekkingsmateriale for forlenget frisetting" betegner likeledes at et materiale anvendes for å oppnå et overtrekk for forlenget frisetting.
Betegnelsene "matriseformulering for forlenget frisetting" eller "matriseformulering for kontrollert frisetting" betyr en farmasøytisk sammensetning, herunder minst ett materiale for forlenget frisetting eller materiale for kontrollert frisetting, og minst én hydromorfon og nalokson eller de farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav. Betegnelsene "materiale for forlenget frisetting" og "materiale for kontrollert frisetting" kan anvendes om hverandre. I en "matriseformulering for forlenget frisetting" eller "matriseformulering for kontrollert frisetting" kombineres "materialet for forlenget frisetting" eller "materialet for kontrollert frisetting" med de farmasøytisk aktive midlene for å danne en blanding hvorfra det farmasøytisk aktive middelet frisettes over forlengede tidsperioder, slik som for eksempel 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 eller 24 timer.
Det er underforstått at et materiale vil anses for å fungere som materiale for forlenget eller kontrollert frisetting hvis oppløsningsprofilen for det farmasøytisk aktive middelet er bremset sammenlignet med en formulering for umiddelbar eller konvensjonell frisetting. Hvis et materiale for forlenget eller kontrollert frisetting kan anvendes til produksjon av en matrise for forlenget eller kontrollert frisetting, vil det anses som et matrisemateriale for forlenget eller kontrollert frisetting.
Farmasøytisk akseptable eksipienter som anvendes til å justere en allerede forlenget eller kontrollert frisetting etter en spesifikk profil, anses ikke nødvendigvis for å være materialer for forlenget eller kontrollert frisetting.
Det er underforstått at en matrise for forlenget frisetting eller en matrise for kontrollert frisetting ikke nødvendigvis bare består av det farmasøytisk aktive middelet og materialet for forlenget eller kontrollert frisetting. Matrisen for forlenget eller kontrollert frisetting kan i tillegg omfatte farmasøytisk akseptable eksipienter slik som fyllstoffer, smøremidler, glidemidler osv.
Betegnelsene "overtrekkingsformulering for forlenget frisetting" eller "overtrekkingsformulering for kontrollert frisetting" betyr en farmasøytisk sammensetning, herunder minst ett materiale for forlenget frisetting eller materiale for kontrollert frisetting, og minst én hydromorfon og nalokson eller de farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav. Betegnelsene "materiale for forlenget frisetting" og "materiale for kontrollert frisetting" kan anvendes om hverandre. I en "overtrekkingsformulering for forlenget frisetting" eller "overtrekkingsformulering for kontrollert frisetting" anbringes "materialet for forlenget frisetting" eller "materialet for kontrollert frisetting" på de farmasøytisk aktive midlene for å danne en diffusjonsbarriere. Bortsett fra i matriseformulering for forlenget frisetting blandes ikke de aktive stoffene intimt med materialet for forlenget frisetting, og overtrekket for forlenget frisetting danner ikke en tredimensjonal struktur hvor de aktive stoffene er fordelt. Som betegnelsen antyder, danner materialet for forlenget frisetting et sjikt ovenfor de aktive stoffene. Det farmasøytisk aktive middelet frisettes fra en overtrekkingsformulering for forlenget frisetting over forlengede tidsperioder, slik som for eksempel 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 eller 24 timer.
Det er underforstått at et materiale vil anses for å fungere som materiale for forlenget eller kontrollert frisetting hvis oppløsningsprofilen for det farmasøytisk aktive middelet er bremset sammenlignet med en formulering for umiddelbar eller konvensjonell frisetting. Hvis et materiale for forlenget eller kontrollert frisetting kan anvendes til produksjon av et overtrekk for forlenget eller kontrollert frisetting, vil det anses som et overtrekkingsmateriale for forlenget eller kontrollert frisettingsovertrekk.
Farmasøytisk akseptable eksipienter som anvendes til å justere en allerede forlenget eller kontrollert frisetting etter en spesifikk profil, anses ikke nødvendigvis for å være materialer for forlenget eller kontrollert frisetting.
Når det nevnes at et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på farmasøytisk aktive middel, skal det ikke tolkes til å bety at et slikt overtrekk nødvendigvis legger seg direkte i sjikt på slike farmasøytisk aktive middel. Hvis farmasøytisk aktive middel legger seg i sjikt på bærestoffer slik som nu-pareil-kuler, kan overtrekket anbringes direkte derpå. Men de farmasøytisk aktive midlene kan også først integreres i et polymert sjikt eller for eksempel en matrise for forlenget frisetting. Overtrekket for forlenget frisetting kan deretter anbringes på for eksempel granulater som omfatter en matrise for forlenget frisetting eller på
tabletter som fremstilles fra slike granulater ved for eksempel pressing.
En farmasøytisk sammensetning med overtrekk for kontrollert eller forlenget frisetting kan oppnås ved kombinasjon av de farmasøytisk aktive midlene med bærestoffer slik som non-pareil-kuler og anbringelse av et overtrekk for forlenget frisetting på kombinasjonene. Slike overtrekk kan fremstilles fra polymerer, idet celluloseetere med etylcellulose er foretrukket, akrylharpikser, andre polymerer og blandinger derav. Slike overtrekk for kontrollert eller forlenget frisetting kan omfatte ytterligere eksipienter slik som poredannere, bindemidler og lignende.
Det er videre underforstått at betegnelsen "matriseformulering for forlenget frisetting" eller "matriseformulering for kontrollert frisetting" ikke utelukker at farmasøytiske sammensetninger med en matrise for forlenget eller kontrollert frisetting og et ytterligere overtrekk for forlenget eller kontrollert frisetting anbringes på matrisen. Betegnelsen "overtrekkingsformulering for forlenget frisetting" eller "overtrekkingsformulering for kontrollert frisetting" utelukker likeledes ikke farmasøytiske sammensetninger med et overtrekk for forlenget eller kontrollert frisetting som er anbrakt på en matrise for forlenget frisetting eller en matrise for kontrollert frisetting.
Oppfinnelsen i forskjellige utførelsesformer behandler faktisk matriseformuleringer for forlenget frisetting som også omfatter et overtrekk for forlenget frisetting.
Betegnelsene "doseringsform for forlenget frisetting" og "doseringsform for kontrollert frisetting" kan anvendes om hverandre og betyr administreringsformen for en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfattende det minst ene farmasøytisk aktive middelet i form for forlenget frisetting som for eksempel i form av en "matriseformulering for forlenget frisetting", i form av en "overtrekkingsformulering for forlenget frisetting", kombinasjoner derav eller i andre formuleringer for forlenget frisetting slik som osmotiske formuleringer. Betegnelsene "matriseformulering for forlenget frisetting" og "doseringsform for forlenget frisetting" kan anvendes om hverandre hvis doseringsformen for forlenget frisetting hovedsakelig består av matriseformuleringen for forlenget frisetting. Dette betyr at en doseringsform for forlenget frisetting i tillegg til matrisen for forlenget frisetting for eksempel kan omfatte kosmetiske overtrekk og farmasøytisk akseptable eksipienter slik som fyllstoffer, smøremidler osv.
For noen utførelsesformer kan betegnelsen "matrisedoseringsform for forlenget frisetting" angi at doseringsformen omfatter en matrise for forlenget frisetting som den eneste strukturen som er ansvarlig for forlengelse av frisettingen. Dette utelukker imidlertid ikke at doseringsformen kan omfatte en del for umiddelbar frisetting som beskrevet i det følgende.
For noen utførelsesformer kan betegnelsen "overtrekkingsdoseringsform for forlenget frisetting" angi at doseringsformen omfatter et overtrekk for forlenget frisetting som den eneste strukturen som er ansvarlig for forlengelse av frisettingen. Dette utelukker imidlertid ikke at doseringsformen kan omfatte en del for umiddelbar frisetting som beskrevet i det følgende.
De angitte frisettingshastighetene betyr alltid formuleringen slik som en monolittisk tablett eller multipartikler. Frisettingshastighetene vil bli valgt slik at en farmasøytisk sammensetning kan administreres for eksempel to eller én gang daglig, dvs. hver 12. time eller hver 24. time. Frisettingen vil typisk forekomme ved diffusjon gjennom matrisen og/eller overtrekket for forlenget eller kontrollert frisetting, erosjon av matrisen og/eller overtrekket for forlenget eller kontrollert frisetting eller kombinasjoner derav.
Orale faste doseringsformer finnes i form av tabletter, granulater, multipartikler, minitabletter og lignende. Minitabletter er doseringsformer som omfatter farmasøytisk aktive middel i en matrise for forlenget frisetting eventuelt med et overtrekk for forlenget frisetting anbrakt derpå. De har en rund form med en tykkelse på ca. 1 til ca. 5 mm og en diameter på ca. 1 til 5 mm. En tykkelse og diameter på ca. 1 til ca. 4 mm, på ca. 1 til ca. 3 mm og på ca. 2 mm vurderes også. Multipartikler og/eller minitabletter kan være fylt i for eksempel kapsler og integreres i andre eksipienter for å danne for eksempel en tablett eller for å fylles i kapsler.
I en foretrukket utførelsesform omfatter doseringsformene ifølge oppfinnelsen en matrise for forlenget frisetting med et overtrekk for kontrollert frisetting.
Betegnelsen "varmebehandling" anvendes i sammenheng med varmebehandling av en matriseformulering for forlenget frisetting. Betegnelsen "herding" anvendes i sammenheng med varmebehandling av en overtrekkingsformulering for forlenget frisetting og vedrører virkningene av varme på koaliseringen av overtrekket. Hvis en sammensetning omfatter en matrise for forlenget frisetting og et overtrekk for forlenget frisetting, angir betegnelsene "varmebehandling" eller "varmebehandlet" at matrisen for forlenget frisetting er varmebehandlet før overtrekket for forlenget frisetting ble påført.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, og særlig dem som er orale doseringsformer, kan være alkoholresistente.
Betegnelsen "alkoholresistens" og dens grammatiske varianter betyr den egenskapen til farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen som gir mulighet for frisetting av ca. samme eller en mindre mengde av de farmasøytisk aktive midlene in vitro, idet hastigheten for frisetting in vitro testes i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 med opptil 40 volum-% etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. P ved 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med hastigheten for frisetting in vitro som testes i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 med opptil 0 volum-% etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C. Mengden av oppløsningsvæske og omrøringsanordningens rotasjonshastighet kan avhenge av mengden av testet aktivt middel. Farmasøytiske sammensetninger omfattende opptil 16 mg hydromorfon HCI kan for eksempel testes ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsvæske, mens høyere doseringsstyrker kan testes ved 100 o/min i 900 ml oppløsningsvæske.
Resistens overfor alkoholekstraksjon kan for eksempel testes ved utsettelse av formuleringen for simulert magevæske (SGF), pH 1,2 med 40 % etanol. En typisk måte å oppnå "500 ml simulert magevæske (SGF), pH 1,2 med 40 % etanol" på er å blande 600 ml SGF med 420 ml 95 % etanol/vann (hvilket tilveiebringer 400 ml 100 % etanol) og ta 500 ml av blandingen. Virkningen av ytterligere 20 ml vann fra 95 % etanol vil være minimal i prosentandel av SGF og etanol i blandingen på 500 ml.
En typisk måte å oppnå "900 ml simulert magevæske (SGF), pH 1,2 med 40 % etanol" på er å blande 600 ml SGF med 420 ml 95 % etanol/vann (hvilket tilveiebringer 400 ml 100 % etanol) og ta 900 ml av blandingen. Virkningen av ytterligere 20 ml vann fra 95 % etanol vil være minimal i prosentandel av SGF og etanol i blandingen på 100 ml.
I visse utførelsesformer vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst to farmasøytisk aktive middel, nemlig hydromorfon og nalokson eller deres farmasøytiske akseptable salter eller derivater og minst ett materiale for forlenget frisetting som kombineres for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor forholdet mellom mengden av hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, høyst ca. 1,5 : 1, høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5, og hvor forholdet mellom mengden av nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, høyst ca. 1,5 : 1, høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5. Forholdet er foretrukket høyst ca. 1 : 1 slik som 1 : 1,5 eller 1 : 2 for hydromorfon og/eller nalokson.
Den foreliggende oppfinnelsen som beskrevet heri med hensyn til alle aspekter og utførelsesformer er ment å omfatte anvendelsen av et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av hydromorfon og nalokson. En hvilken som helst utførelsesform av oppfinnelsen med henvisning til hydromorfon og nalokson er også ment å bety salter og foretrukket hydrokloridsaltene derav, med mindre noe annet er angitt.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til uorganiske sure salter slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat og lignende, organiske sure salter slik som format, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat og lignende, sulfonater slik som metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og lignende, aminosyresalter slik som arginat, asparginat, glutamat og lignende, og metallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og lignende, jordalkalimetaller slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, organiske aminsalter slik som trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt og lignende.
Farmasøytisk akseptable derivater av hydromorfon og nalokson inkluderer estere derav og modifiserte former slik som glykosylerte, pegylerte eller hesylerte former av hydromorfon og nalokson.
Hvis det i det følgende henvises til et farmasøytisk aktivt middel slik som hydromorfon, inkluderer dette også alltid henvisning til et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av den frie basen av dette aktive middelet, med mindre det er spesifikt angitt at henvisningen til det farmasøytisk aktive middelet, slik som anvendelse av betegnelsen "hydromorfon", bare skal bety den frie basen.
Anvendelse av hydrokloridsaltene av både hydromorfon og nalokson kan være foretrukket.
I en foretrukket utførelsesform omfatter de farmasøytiske doseringsformene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som de eneste farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytiske sammensetningene kan omfatte ca. 1 til ca. 64 mg slik som ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 24 mg, ca. 32 mg, ca. 40 mg, ca. 48 mg eller ca. 64 mg hydromorfon hyd roklorid eller ekvimolare mengder av et hvilket som helst annet farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat, inkludert, men ikke begrenset til hydrater og solvater, eller av den frie basen. Hvis det henvises til mengder av hydromorfonhydroklorid, vedrører dette vannfritt hydromorfonhydroklorid. Hvis det anvendes en hydratisert versjon av hydromorfonhydroklorid, vil denne bli anvendt i en mengde tilsvarende ovennevnte mengder av vannfritt hydromorfonhydroklorid.
De farmasøytiske sammensetningene kan omfatte ca. 1 til ca. 256 mg, slik som ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 24 mg, ca. 32 mg, ca. 48 mg, ca. 64 mg, ca. 96 mg, ca. 128 eller ca. 256 mg naloksonhydroklorid eller ekvimolare mengder av et hvilket som helst annet farmasøytisk akseptabelt salt, derivat eller form, inkludert, men ikke begrenset til hydrater og solvater, eller av den frie basen. Hvis det henvises til mengder av naloksonhydroklorid, vedrører dette vannfritt naloksonhydroklorid. Hvis det anvendes en hydratisert versjon av naloksonhydroklorid, vil denne bli anvendt i en mengde tilsvarende ovennevnte mengder av vannfritt naloksonhydroklorid.
I noen utførelsesformer vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst ett materiale for forlenget frisetting som foretrukket er kombinert med disse farmasøytisk aktive midlene for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor mengden av hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C er:
ved 1 t: 25 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 2 t: 45 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 3 t: 55 til 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 4 t: 60 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 6 t: 70 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 8 t: mer enn 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 10 t: mer enn 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
I noen utførelsesformer vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst ett materiale for forlenget frisetting som foretrukket er kombinert med disse farmasøytisk aktive midlene for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor mengden av hydromorfon og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er:
ved 1 t: 30 til 50 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 2 t: 50 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 3 t: 60 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 4 t: 65 til 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 6 t: 75 til 95 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 8 t: mer enn 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: mer enn 95 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
I noen utførelsesformer vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst ett materiale for forlenget frisetting som foretrukket er kombinert med disse farmasøytisk aktive midlene for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor mengden av hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er: ved 1 t: 10 til 30 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 34 til 54 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 53 til 73 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 65 til 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 75 til 95 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 80 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: mer enn 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
I noen utførelsesformer vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst ett materiale for forlenget frisetting som foretrukket er kombinert med disse farmasøytisk aktive midlene for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor mengden av hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er:
ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
Mengden av de farmasøytisk aktive midlene som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er foretrukket:
ved 1 t: 8 til 42 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 2 t: 18 til 52 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 3 t: 33 til 67 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 4 t: 38 til 72 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 6 t: 43 til 77 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 8 t: 53 til 87 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 10 t: 63 til 97 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 12 t: 73 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
Mengden av de farmasøytisk aktive midlene som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er mer foretrukket:
ved 1 t: 15 til 37 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 2 t: 25 til 47 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 3 t: 38 til 62 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 4 t: 42 til 66 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 6 t: 50 til 74 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 8 t: 60 til 84 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 10 t: 68 til 92 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 12 t: 78 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
Mengden av de farmasøytisk aktive midlene som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er enda mer foretrukket:
ved 1 t: 19 til 33 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 2 t: 29 til 43 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 3 t: 43 til 47 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 4 t: 47 til 61 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 6 t: 55 til 69 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 8 t: 65 til 79 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 10 t: 73 til 87 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene,
ved 12 t: 83 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
Som nevnt ovenfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen i et første aspekt en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen tilveiebringer alkoholresistens.
Det vil bli beskrevet nedenfor hvordan farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting av hydromorfon og nalokson gir alkoholresistens og de ovennevnte frisettingsegenskapene kan produseres.
I et andre aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen med et vektforhold i et område på ca. 2 : 1 til ca. 1 : 3, foretrukket på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3.
Som nevnt ovenfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen i et tredje aspekt en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
Lagring under belastede betingelser i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen betyr at en farmasøytisk sammensetning utsettes for økt temperatur og/eller relativ fuktighet (RF) i forlengede tidsperioder. Typiske belastede betingelser betyr for eksempel lagring over minst én, to, tre, fire, fem, seks, tolv eller atten måneder ved 25 °C og 60 % RF. Andre belastede betingelser betyr lagring over minst én, to, tre, fire, fem, seks eller tolv måneder ved 30 °C og 65 % RF. Andre belastede betingelser betyr lagring over minst én, to, tre, fire, fem eller seks måneder ved 40 °C og 75 % RF.
Det anvendes slike belastede lagringsbetingelser for å avgjøre om en farmasøytisk sammensetning har en holdbarhet som er tilstrekkelig til langtidslagring under slike betingelser som er vanlige i pasienters husholdninger uten negative virkninger på deres sikkerhet og virkning. Slike negative virkninger kan inkludere at hastighetene for frisetting in vitro endres over tid slik at virkningen av sammensetningen blir berørt etter hvert som forskjellige mengder av aktive stoffer frisettes etter administrering. Negative virkninger kan likeledes også komme av nedbryting av de farmasøytisk aktive midlene som enten kan redusere den totale mengden av funksjonelt farmasøytisk aktivt middel eller føre til dannelse av toksiske biprodukter.
Hvis det observeres endringer i profilen for frisetting in vitro eller i mengden av den aktive agenten av en farmasøytisk sammensetning etter lagring under belastede betingelser, kan dette indikere stabilitetsproblemer. Hvis det ikke observeres slike endringer, betyr det at den farmasøytiske sammensetningen er lagringsstabil.
De ovennevnte belastede lagringsbetingelsene kan anvendes til å estimere om en farmasøytisk dose vil ha en holdbarhet på minst ca. 12 måneder, minst ca. 18 måneder, minst ca. 24 måneder eller minst ca. 36 måneder. Vanligvis er en holdbarhet på minst 18 måneder ønskelig siden dette vanligvis er mer kompatibelt med for eksempel tilførsel av eksipienter, aktive stoffer osv. for produksjonsformål. Hvis en farmasøytisk sammensetning er lagringsstabil, dvs. har i hovedsak samme frisettingshastighet etter lagring over minst én, to, tre, fire, fem eller flere måneder ved 25 °C og 60 % RF, vil dette vanligvis indikere holdbarhet på minst ca. 12 måneder. Hvis en farmasøytisk sammensetning er lagringsstabil, dvs. har i hovedsak samme frisettingshastighet etter lagring over minst én, to, tre, fire, fem eller flere måneder ved 30 °C og 65 % RF, vil dette vanligvis indikere holdbarhet på minst ca. 18 måneder. Hvis en farmasøytisk sammensetning er lagringsstabil, dvs. har i hovedsak samme frisettingshastighet etter lagring over minst én, to, tre, fire, fem eller flere måneder ved 40 °C og 75 % RF, vil dette vanligvis indikere en holdbarhet på minst ca. 24 måneder, slik som 36 måneder.
Betegnelsen "i hovedsak samme frisettingshastighet" betyr situasjonen hvor hastigheten for frisetting in vitro for en farmasøytisk sammensetning som har vært utsatt for belastede betingelser, sammenlignes med en referansesammensetning. Referansesammensetningen er en identisk farmasøytisk sammensetning som imidlertid ikke har vært utsatt for belastede betingelser. Hvis profilen for frisetting in vitro for sammensetningen som er utsatt for belastede betingelser, ikke avviker med mer enn ca. 20 %, foretrukket ikke med mer enn ca. 15 %, mer foretrukket ikke med mer enn 10 % og enda mer foretrukket ikke med mer enn ca. 5 % fra profilen for frisetting in vitro for referansesammensetningen, anses hastigheten in vitro for å være i hovedsak den samme.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C ved 60 % relativ fuktighet i minst én måned frisetter de farmasøytisk
aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C ved 60 % relativ fuktighet i minst to måneder frisetter de farmasøytisk
aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett matrisemateriale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C ved 60 % relativ fuktighet i minst fem måneder frisetter de
farmasøytisk aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C ved 65 % relativ fuktighet i minst én måned frisetter de farmasøytisk
aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C ved 65 % relativ fuktighet i minst to måneder frisetter de farmasøytisk
aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett matrisemateriale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C ved 65 % relativ fuktighet i minst fem måneder frisetter de
farmasøytisk aktive midlene med i hovedsak samme
frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C ved 75 % relativ fuktighet i minst én måned frisetter de farmasøytisk
aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C ved 75 % relativ fuktighet i minst to måneder frisetter de farmasøytisk
aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I en utførelsesform av dette tredje aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C ved 75 % relativ fuktighet i minst fem måneder frisetter de
farmasøytisk aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
I et fjerde aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser, foretrukket ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i
minst fem måneder, har mindre enn ca. 4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca. 0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
De belastede betingelsene er de samme som nevnt ovenfor.
Betegnelsen "hydromorfon- og/eller naloksonrelaterte stoffer" eller lignende betyr stoffer som oppstår fra kjemiske reaksjoner av hydromorfon eller nalokson, farmasøytisk akseptable salter og derivater derav slik som for eksempel nedbryting. Disse stoffene kan karakteriseres som kjente hydromorfon relaterte stoffer hvor stoffets identitet og dets opprinnelse er kjent, som kjente naloksonrelaterte stoffer hvor stoffets identitet og dets opprinnelse er kjent, og som ukjente stoffer. For ukjente stoffer er ikke identiteten kjent. Det antas imidlertid at de oppstår fra hydromorfon og/eller nalokson, farmasøytisk akseptable salter og derivater derav. Det er underforstått at betegnelsen "hydromorfon- og naloksonrelaterte stoffer" inkluderer summen av kjente hydromorfon relaterte stoffer, kjente naloksonrelaterte stoffer og ukjente stoffer og således tilsvarer betegnelsen "alle hydromorfon- og naloksonrelaterte stoffer".
Betegnelser som "mindre enn ca. 4 % av stoffer relatert til hydromorfon og nalokson eller til farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav" eller "mindre enn ca. 3 % av stoffer relatert til hydromorfon og nalokson eller til farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav" osv. indikerer at mengden av alle stoffer som beskrevet i foregående avsnitt er mindre enn for eksempel 4 vekt-% eller 3 vekt-% basert på den totale mengden av den aktive ingrediensen som er til stede i mindre mengder (dvs. hydromorfon eller nalokson), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i mindre mengde. Hvis en farmasøytisk sammensetning således omfatter hydromorfon HCI og nalokson HCI i vektforholdet 1 : 2, beregnes mengden av alle stoffer fra summen av kjente hydromorfon HCI-relaterte stoffer, kjente nalokson HCI-relaterte stoffer og ukjente stoffer som deretter knyttes til mengden av hydromorfon HCI. Hvis en farmasøytisk sammensetning omfatter hydromorfon HCI og nalokson HCI i vektforholdet 2 : 1, beregnes mengden av alle stoffer fra summen av kjente hydromorfon HCI-relaterte stoffer, kjente nalokson HCI-relaterte stoffer og ukjente stoffer som deretter knyttes til mengden av nalokson HCI.
"Kjente hydromorfonrelaterte stoffer" inkluderer hydromorfon n-oksid, noroksymorfon og pseudohydromorfon.
"Kjente naloksonrelaterte stoffer" inkluderer noroksymorfon, 10a-hydroksynalokson, 7,8-didehydronalokson, pseudonalokson og 3-o-allylnalokson.
Betegnelser som "mindre enn 4 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller til farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav" eller "mindre enn 3 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller til farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav" osv. angir at mengden av kjente hydromorfonrelaterte stoffer er mindre enn for eksempel 4 vekt-% eller 3 vekt-% av kjent hydromorfonrelatert stoff basert på den totale mengden av hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav i sammensetningen.
Betegnelser som "mindre enn 4 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller til farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav" eller "mindre enn 3 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller til farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav" osv. angir at mengden av kjente naloksonrelaterte stoffer er mindre enn for eksempel 4 vekt-% eller 3,0 vekt-% av kjent naloksonrelatert stoff basert på den totale mengden av nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav i sammensetningen.
For å vurdere stabiliteten kan man utsette en farmasøytisk sammensetning for belastede betingelser som nevnt ovenfor og bestemme mengden av alle hydromorfon- og/eller naloksonrelaterte stoffer. Man bestemmer deretter mengden av alle hydromorfon- og/eller naloksonrelaterte stoffer for en identisk farmasøytisk sammensetning som ikke har vært utsatt for belastede betingelser. Denne sammensetningen anses for å være en referansesammensetning. Detekteringen av "alle hydromorfonrelaterte stoffer og/eller naloksonstoffer" utføres typisk ved HPLC-analyse ved hjelp av for eksempel CAT-kolonner. Mengden av stoffene, herunder mengden av ukjente stoffer, bestemmes deretter ved beregning av arealet under de respektive toppene i kromatogrammet. Stoffenes identitet kan bestemmes ved å utføre den samme analysen med rene, kjente referansestoffer. I et ytterligere aspekt har den foreliggende oppfinnelsen som mål å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 4 %, mindre enn 3 %, mindre enn 2 %, mindre enn 1 %, mindre enn 0,5 %, mindre enn 0,2 % eller til og med mindre enn 0,1 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I et ytterligere aspekt har den foreliggende oppfinnelsen som mål å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 1 % slik som mindre enn 0,5 %, mindre enn 0,4 %, mindre enn 0,3 %, mindre enn 0,2 %, mindre enn 0,1 % eller til og med mindre enn 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn 1 % slik som mindre enn 0,5 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
De belastede lagringsbetingelsene kan være de samme som nevnt ovenfor. Typiske belastede betingelser kan således bety lagring i minst én, to, tre, fire, fem eller seks måneder ved 25 °C og 60 % RF, ved 30 °C og 65 % RF eller ved 40 °C og 75 % RF.
En farmasøytisk sammensetning vil således anses for å være stabil hvis den etter utsettelse for belastede betingelser ikke har mer enn ca. 4 % slik som ikke mer enn ca. 3 %, foretrukket ikke mer enn ca. 2 %, mer foretrukket ikke mer enn ca. 1 % og enda mer foretrukket ikke mer enn ca. 0,5 % av hydromorfon-og/eller naloksonrelaterte stoffer.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i minst én måned, har mindre enn ca. 4,0 %
slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca. 0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i minst to måneder har mindre enn ca.
4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca.
0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I enda en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i minst fem måneder har mindre enn ca.
4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca.
0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C og 65 % relativ fuktighet i minst én måned, har mindre enn ca. 4,0 %
slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca. 0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C og 65 % relativ fuktighet i minst to måneder har mindre enn ca.
4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca.
0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I enda en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C og 65 % relativ fuktighet i minst fem måneder har mindre enn ca.
4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 % av alle stoffer, mindre enn ca. 0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en ytterligere utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C og 70 % relativ fuktighet i minst én måned, har mindre enn ca. 4,0 %
slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca. 0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C og 70 % relativ fuktighet i minst to måneder har mindre enn ca.
4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca.
0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C og 70 % relativ fuktighet i minst fem måneder har mindre enn ca.
4,0 % slik som mindre enn ca. 3,0 %, foretrukket mindre enn ca. 2,0 % og mer foretrukket mindre enn ca. 1 %, mindre enn ca.
0,5 % eller til og med mindre enn ca. 0,2 % av alle stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat
derav og/eller til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a. minst ett materiale for forlenget frisetting,
b. minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, og hvor
c. den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i minst én måned har mindre enn ca. 1 %
slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i minst to måneder har mindre enn ca. 1 %
slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I enda en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i minst fem måneder har mindre enn ca.
1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %
eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C og 65 % relativ fuktighet i minst én måned har mindre enn ca. 1 %
slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C og 65 % relativ fuktighet i minst to måneder har mindre enn ca. 1 %
slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I enda en annen utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 30 °C og 65 % relativ fuktighet i minst fem måneder har mindre enn ca.
1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %
eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en ytterligere utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C og 70 % relativ fuktighet i minst én måned har mindre enn ca. 1 %
slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C og 70 % relativ fuktighet i minst to måneder har mindre enn ca. 1 %
slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
I en utførelsesform av dette fjerde aspektet vedrører oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring ved 40 °C og 70 % relativ fuktighet i minst fem måneder har mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca. 0,05 % av kjente stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og mindre enn ca. 1 % slik som mindre enn ca. 0,5 %,
0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % eller til og med mindre enn ca.
0,05 % av kjente stoffer relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
Det vil bli beskrevet nedenfor hvordan det kan produseres farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting av hydromorfon og nalokson som er stabile. Det vil være åpenlyst fra denne beskrivelsen at valg av vannfrie fortynningsmidler og valg av smøremiddel kan være et middel for å påvirke stabiliteten positivt. Varmebehandling kan forbedre fysisk stabilitet slik som soliditet og hardhet.
Som nevnt ovenfor vedrører den foreliggende oppfinnelsen i et femte aspekt en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
I en første variant av dette femte aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav,
c) hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat
derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting, og d) hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
I en andre variant av dette femte aspektet vedrører den foreliggende oppfinnelsen en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav,
c) hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting, hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og
nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting.
d) hvor matrisen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
e) hvor minst ett materiale for forlenget frisetting er anvendt i form av et overtrekk for forlenget frisetting som er anbrakt på matrisen
for forlenget frisetting, og
f) hvor sammensetningen eventuelt er herdet.
Overtrekket for forlenget frisetting kan enten anbringes på hver matrise for
forlenget frisetting hvis matrisen for forlenget frisetting er produsert i form av multipartikler slik som granulater, eller kan anbringes på formuleringen omfattende matrisen for forlenget frisetting hvis for eksempel matrisemultipartikler for forlenget frisetting slik som granulater er presset til en
tablett. Overtrekket vil deretter bli anbrakt på den monolittiske formuleringen.
De varmebehandlede farmasøytiske sammensetningene ovenfor kan foretrukket tilveiebringes i form av multipartikler eller minitabletter som fylles i kapsler.
Varmebehandling kan utføres slik at hardheten/bruddstyrken til den farmasøytiske sammensetningen økes for den varmebehandlede, sammenlignet med den ikke-varmebehandlede sammensetningen. Ved varmebehandling av farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan man således oppnå sammensetninger med forbedret hardhet/bruddfasthet proporsjonalt med tablettens vekt, størrelse og form. Varmebehandling kan forbedre fysisk stabilitet slik som soliditet og hardhet og i enkelte tilfeller også påvirke den kjemiske stabiliteten positivt. Som det vil vises nedenfor, kan varmebehandling ha en virkning på egenskapene for frisetting in vitro. Varmebehandling kan således videre redusere frisettingen in vitro sammenlignet med en ikke-varmebehandlet sammensetning. Etter varmebehandling over relativt korte tidsperioder (f.eks. 30 min ved 55 °C) vil imidlertid ikke hastigheten for frisetting in vitro endres mer ved ytterligere varmebehandling, dvs. den forblir i hovedsak den samme. Det er videre observert at når slike varmebehandlede sammensetninger utsettes for belastede betingelser, vil de ha i hovedsak samme hastighet for frisetting in vitro som den samme varmebehandlede sammensetningen som ikke utsettes for belastede betingelser. Slike varmebehandlede sammensetninger vil likeledes ha mindre enn ca. 4 % av alle hydromorfon- og/eller naloksonrelaterte stoffer og mindre enn ca. 1 % av kjent hydromorfon- eller naloksonrelatert stoff ved lagring under belastede betingelser.
Varmebehandling vil påvirke den fysiske stabiliteten positivt, slik det kan utledes fra en redusert forekomst av for eksempel sprekker og forbedret intakthet av formuleringen. Dette bør bidra til å sikre en reproduserbar frisettingsatferd også i in vivo-scenarier, siden endringer på grunn av for eksempel en endret overflate som oppstår som en konsekvens av sprekker, vil bli begrenset. Varmebehandling forbedrer videre generelt formuleringens hardhet i tilfelle en matriseformulering for forlenget frisetting med vanligvis ca. 3 til ca. 7 kP slik som ca. 6 kP til en totalverdi på ca. 10 til ca. 15 kP slik som ca. 11 kP. Hardhet testes vanligvis ved hjelp av et testapparat for mekanisk styrke slik som et Holland C50-testapparat for tabletthardhet. 10 tabletter testes for å tilveiebringe en gjennomsnittsverdi hvert 15-20 minutt under komprimeringen.
Betegnelsen "varmebehandling" betyr en termisk behandling under enten økt temperatur eller økt temperatur over en forlenget tidsperiode. Varmebehandlingen foregår typisk ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. Typiske varmebehandlingsbetingelser kan således være behandling i minst ca. 15 min, minst ca. 30 min, minst ca. 45 min, minst ca. 60 min, minst ca. 75 min, minst ca. 90 min, minst ca. 120 min, minst ca. 150 min, minst ca. 180 min eller minst ca. 240 min ved minst ca. 30 °C, ved minst ca. 40 °C, ved minst ca. 50 °C, ved minst ca. 60 °C eller ved minst ca. 80 °C ved omgivelsesfuktighet. Varmebehandlingsbetingelser kan velges ifølge de spesifikke matrisematerialene for forlenget frisetting som anvendes. Generelt vil temperaturen være rundt smelte- og/eller mykgjøringstemperatur for de matrisematerialene for forlenget frisetting som anvendes. Slike betingelser kan således sikre at matrisematerialene for forlenget frisetting er tilstrekkelig myke til å mobilisere og fylle porer i matrisen for forlenget frisetting og/eller for eksempel pressede granulater. Ved formuleringer som anvender for eksempel hydrofobe polymerer slik som etylcellulose og fettalkoholer slik som stearyl- eller cetostearylalkohol, kan en temperatur på ca. 55 °C være egnet. Varmebehandling i minst 30 min ved 55 °C kan generelt være tilstrekkelig til å sikre fysisk stabilitet.
Varmebehandling kan utføres i en konveksjonsovn, i en åpen ovn, under vakuum, i overtrekkingstrommelen ved hjelp av konvensjonell varme, mikrobølger og hvilke som helst andre varmekilder. Varmebehandling i en overtrekkingstrommel kan være foretrukket. Hvis de farmasøytiske sammensetningene omfatter et overtrekk for forlenget frisetting enten alene eller i tillegg til en matrise for kontrollert frisetting, betegnes varmebehandling av slike overtrekk for forlenget frisetting også som herding som bidrar til koalisering av for eksempel polymere overtrekk.
Farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting ifølge noen aspekter av oppfinnelsen kan omfatte en matrise og/eller et overtrekk for forlenget frisetting som sikrer forlenget frisetting av de aktive ingrediensene, og/eller de kan alternativt avhenge av et overtrekk for å overføre egenskaper for kontrollert frisetting. Ved et overtrekk for forlenget frisetting kan de aktive ingrediensene anbringes på kulelignende strukturer slik som non pareil-kuler eller granulater, eller de kan inkorporeres i ekstruderte granulater eller sfæroider, hvilke som sådan ikke tilveiebringer forlenget frisetting. Overtrekket for forlenget frisetting legges deretter i sjikt derpå.
Hvis det anvendes et overtrekk for forlenget frisetting, kan det legges i sjikt på individuelle matriser for forlenget frisetting slik som granulater eller minitabletter, eller det kan legges i sjikt på en monolittisk formulering slik som
tabletter eller minitabletter som er oppnådd ved pressing av matrisegranulater for forlenget frisetting.
Hvis det anvendes overtrekk for forlenget frisetting, kan sammensetningen for forlenget frisetting eventuelt herdes for å forsterke koaliseringen av overtrekket og således forbedre overtrekkets stabilitet og intakthet. Herdingsbetingelsene kan være de samme som beskrevet ovenfor for overtrekk. Herding kan videre bremse frisettingsegenskapene. Et herdetrinn på ca. 20 minutter til 30 minutter ved ca. 50° til 100° kan være tilstrekkelig til å bremse frisettingen slik at den ikke vil bli vesentlig endret etter lagring under belastede betingelser siden overtrekkets egenskaper ikke lenger vil bli vesentlig endret.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en matrise for forlenget frisetting med ett eller flere overtrekk for forlenget frisetting derpå.
I tillegg kan sammensetninger for forlenget frisetting omfattende en matrise for forlenget frisetting eller et overtrekk for forlenget frisetting omfatte for eksempel en fraksjon av minst ett eller begge de farmasøytisk aktive midlene i form for umiddelbar frisetting. En slik fase for umiddelbar frisetting som kan stå for opptil 30 % av den totale mengden av det farmasøytisk aktive middelet som er til stede i sammensetningen, kan sikre en tidlig forekomst av terapeutisk virkning.
Sammensetningene for forlenget frisetting ifølge oppfinnelsen kan formuleres til forskjellige doseringsformer. Sammensetninger for forlenget frisetting kan for eksempel forekomme i form av tabletter eller minitabletter. Tablettene kan være en monolittisk tablett omfattende for eksempel en matrise for kontinuerlig, forlenget frisetting. Tablettene eller minitablettene kan imidlertid også fremstilles fra multipartikler som presses til tabletter. Slike multipartikler kan for eksempel omfatte en matrise for forlenget frisetting eventuelt med en fase for umiddelbar frisetting eller aktivt lastede kuler med et overtrekk for forlenget frisetting og eventuelt en fase for umiddelbar frisetting derpå. Doseringsformen kan også forekomme i form av slike multipartikler, f.eks. granulater eller minitabletter som kan være fylt i en kapsel.
Hastighetene for frisetting in vitro for de farmasøytiske sammensetningene for forlenget frisetting vil bli valgt slik at det oppnås en terapeutisk virkning in vivo over foretrukket minst tolv timer og i noen tilfeller til og med opptil tjuefire timer. Slike sammensetninger kan beskrives som formuleringer som tas "to ganger per dag" eller "én gang per dag" siden de kan administreres i et slikt regime.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av alle utførelsesformene og aspektene som beskrevet ovenfor (særlig av utførelsesformene av første, andre, tredje, fjerde og femte aspekt ved oppfinnelsen) kan de farmasøytiske sammensetningene omfatte en matrise for forlenget frisetting og et overtrekk for forlenget frisetting. Disse farmasøytiske sammensetningene ifølge det første til femte aspektet kan omfatte hydromorfon og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivater derav i ovennevnte forhold og mengder. I utførelsesformene av ovennevnte aspekter ved oppfinnelsen kan således hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav kombineres med et materiale for forlenget frisetting slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting hvorpå et overtrekk for forlenget frisetting deretter anbringes. Overtrekket for forlenget frisetting kan anbringes på individuelle matriseformuleringer for forlenget frisetting slik at det oppnås en multipartikkelformulering. Disse multipartiklene kan fylles direkte i kapsler eller blandes med andre eksipienter for å oppnå en doseringsform. I andre utførelsesformer kan matriseformuleringen for forlenget frisetting anta form av for eksempel granulater som presses til minitabletter eller en monolittisk dose fra slikt som tabletter hvorpå overtrekket for forlenget frisetting deretter anbringes. Produksjonen av matrisen for forlenget frisetting kan foretrukket utføres ved hjelp av en vannfri fremgangsmåte som beskrevet nedenfor. Produksjon av en matrise for forlenget frisetting på en vannfri måte vil ha en gunstig virkning på den kjemiske stabiliteten som for eksempel uttrykt ved en i hovedsak lik profil for frisetting in vitro etter lagring under belastede betingelser. Varmebehandling vil påvirke den fysiske stabiliteten fordelaktig. En multipartikkelart kan ha positive virkninger på matens virkninger ved administrering.
Materialet for forlenget frisetting kan være et hvilket som helst materiale som er kjent for å være i stand til å overføre egenskaper for kontrollert frisetting på det aktive middelet når det formuleres til en matrise for forlenget frisetting.
Slike materialer kan være hydrofile og/eller hydrofobe materialer slik som gummier, celluloseetere, akrylpolymerer, proteinavledede materialer osv. Materialer for forlenget frisetting kan også inkludere fettsyrer, fettalkoholer, g lyse ry leste re av fettsyrer, polyetylenglykoler, mineraler og oljer og voksmidler. Fettsyrer og fettalkoholer er foretrukket dem med en Ci0- til C30-kjede, foretrukket med en Ci2- til C24-kjede og mer foretrukket med en Ci4- til C20-kjede eller en Ci6- til C20-kjede. Materialer slik som stearylalkohol, cetostearylalkohol, cetylalkohol, myristylalkohol og polyalkylenglykoler kan være foretrukket. Voksmidler kan være valgt fra naturlige og syntetiske voksmidler slik som bivoks og karnaubavoks. Oljer kan være vegetabilske oljer og inkluderer for eksempel ricinusolje.
Matrisematerialene for forlenget frisetting som kan betraktes i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen, kan også være valgt fra celluloseetere.
Betegnelsen "celluloseetere" omfatter celluloseavledede polymerer avledet med minst alkyl- og/eller hydroksyalkylgrupper som kan være hydrofile eller hydrofobe.
Matrisematerialet for forlenget frisetting kan for eksempel være en hydrofil hydroksyalkylcellulose slik som en hydroksy (C1-C6), alkylcelluloser slik som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og særlig foretrukket hydroksyetylcellulose.
Eksempler på hydrofobe celluloseetere inkluderer for eksempel etylcellulose. Anvendelsen av etylcellulose kan være foretrukket. Hydrofobe celluloseetere slik som etylcellulose kan særlig være egnet til å overføre alkoholresistens til farmasøytiske sammensetninger.
Et særlig egnet materiale for matriseformuleringer for forlenget frisetting ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan være valgt fra gruppen av akrylharpikser. Slike akrylharpikser kan fremstilles fra (met)akrylsyre(ko)polymerer.
Det finnes forskjellige typer av (met)akrylsyre(ko)polymerer som kan karakteriseres ifølge arten av restene deres slik som nøytrale (met)akrylsyre(ko)polymerer, (met)akrylsyre(ko)polymerer med anioniske rester eller (met)akrylsyreesterkopolymerer med kationiske rester.
Nøytrale (met)akrylsyre(ko)polymerer inkluderer polymerer med 95 til 100 vekt-% polymeriserte monomerer med nøytrale rester. Monomerer med nøytrale rester kan være Ci-C4-alkylestere av akryl- eller metakrylsyre slik som metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat og butylakrylat. Nøytrale (met)akrylsyre(ko)polymerer kan for eksempel omfatte 20 til 40 vekt-% etylakrylat og 60 til 80 vekt-% metylmetakrylat. Slike polymerer er for eksempel tilgjengelige under merkenavnet Eudragit<®>NE som er en kopolymer med 30 vekt-% etylakrylat og 70 vekt-% metylmetakrylat. Denne polymeren er vanligvis tilveiebrakt i form av en 30 % eller 40 % vandig dispersjon (Eudragit<®>NE 30 D, Eudragit<®>NE 40 D eller Eudragit<®>NM 30 D).
(Met)akrylsyre(ko)polymerer med funksjonelle anioniske rester kan være (met)akrylsyre(ko)polymerer med 25 til 95 vekt-% av radikalt polymeriserte Ci-til C4-alkylestere av akryl- eller metakrylsyre og 5 til 75 vekt-% av metakrylatmonomerer med en anionisk gruppe i alkylresten. Ci- til C4-alkylestere av akryl- eller metakrylsyre er igjen metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat og butylakrylat. En (met)akrylatmonomer med en anionisk gruppe i alkylresten kan for eksempel være akrylsyre og foretrukket metakrylsyre. Slike metakrylsyrekopolymerer med en anionisk funksjonell gruppe kan omfatte for eksempel 40 til 60 vekt-% metakrylsyre og 60 til 40 vekt-% metylmetakrylat eller 60 til 40 vekt-% etylakrylat. Disse polymertypene er tilgjengelige som henholdsvis Eudragit<®>L100/Eudragit<®>L 12,5 eller Eudragit<®>L 100-55/Eudragit<®>L 30 D-55.
Eudragit<®>L 100 er for eksempel en kopolymer med 50 vekt-% metylmetakrylat og 50 vekt-% metakrylsyre. Det er også tilveiebrakt som en 12,5 % løsning (Eudragit<®>L 12,5). Eudragit<®>L 100-55 er en kopolymer med 50 vekt-% etylakrylat og 50 vekt-% metakrylsyre. Det er også tilveiebrakt som 30 % dispersjon (Eudragit<®>L 30 D-55).
(Met)akrylsyre(ko)polymerer med en anionisk funksjonell gruppe kan også omfatte 20 til 40 vekt-% metakrylsyre og 80 til 60 vekt-% metylmetakrylat. Disse polymertypene er vanligvis tilgjengelige under merkenavnet Eudragit<®>S. De er også tilveiebrakt som en 12,5 % løsning (Eudragit<®>S 12,5). En annen type av metakrylsyrekopolymerer med en anionisk funksjonell gruppe er tilgjengelig under merkenavnet Eudragit® FS som typisk omfatter 10 til 30 vekt-
% metylmetakrylat, 50 til 70 vekt-% metylakrylat og 5 til 15 vekt-% metakrylsyre. Eudragit<®>FS kan således være en polymer med 25 vekt-% metylmetakrylat, 65 vekt-% metylakrylat og 10 vekt-% metakrylsyre. Det er vanligvis tilveiebrakt som 30 % dispersjon (Eudragit® FS 30 D).
(Met)akrylsyre(ko)polymerer med funksjonelle kationiske grupper kan være metakrylsyrekopolymerer med tertiæraminogrupper. Slike polymerer kan omfatte 30 % til 80 vekt-% av radikalt polymeriserte Ci-C4-alkylestere av akrylsyre eller metakrylsyre og 70 til 20 vekt-% metakrylatmonomerer med en tertiæraminogruppe i alkylresten.
Egnede monomerer med en funksjonell tertiæraminogruppe er for eksempel beskrevet i US 4 705 695, kolonne 3, linje 64 til kolonne 4, linje 13. De inkluderer for eksempel dimetylaminoetylakrylat, 2-dimetylaminopropylakrylat, dimetylaminopropylmetakrylat, dimetylaminobenzylakrylat, dimetylaminobenzylmetakrylat, (3-dimetylamino-2,2-dimetyl)propylakrylat, dimetylamino-2,2-dimetylpropylmetakrylat, (3-dietylamino-2,2-dimetyl)propylakrylat og dietylamino-2,2-dimetylpropylmetakrylat. Særlig egnet er dimetylaminoetylmetakrylat. Mengden av monomerer med en tertiæraminogruppe i kopolymeren kan variere mellom 20 og 70 %, mellom 40 og 60 %. Mengden av Ci- til C4-alkylestere av akryl- eller metakrylsyre kan være innenfor 70 til 30 vekt-%. Ci- til C4-alkoholestere av akryl- eller metakrylsyre inkluderer metylmetakrylat, etylmetakrylat, butylmetakrylat, metylakrylat, etylakrylat og butylakrylat. En vanlig (met)akrylsyre(ko)polymer med en tertiæraminogruppe kan omfatte 20 til 30 vekt-% metylmetakrylat, 20 til 30 vekt-% butylmetakrylat og 60 til 40 vekt-% dimetylaminoetylmetakrylat. Det kommersielt tilgjengelige Eudragit<®>E 100 omfatter for eksempel 25 vekt-% metylmetakrylat, 25 vekt-% butylmetakrylat og 50 vekt-% dimetylaminoetylmetakrylat. En annen vanlig kommersielt tilgjengelig polymer, Eudragit<®>E PO, omfatter kopolymerer av metylmetakrylat, butylmetakrylat og dimetylaminoetylmetakrylat i et forhold på 25 : 25 : 50.
En annen type av (met)akrylsyre(ko)polymerer med funksjonelle kationiske grupper er (met)akrylsyre(ko)polymerer med en kvaternær aminogruppe. Denne typen av (met)akrylsyre(ko)polymerer omfatter typisk 50 til 70 % radikalt polymerisert metylmetakrylat, 20 til 40 vekt-% etylakrylat og 12 til 2 vekt-% 2-trimetylammoniumetylmetakrylatklorid. Slike polymerer er for eksempel tilgjengelige under merkenavnene Eudragit<®>RS eller Eudragit<®>RL.
Eudragit<®>RS omfatter for eksempel radikalt polymeriserte enheter med 65 vekt-% metylmetakrylat, 30 vekt-% etylakrylat og 5 vekt-% 2-trimetylamoniumetylmetakrylatklorid. Eudragit<®>RL omfatter radikalt polymeriserte enheter med 60 vekt-% metylmetakrylat, 30 vekt-% etylakrylat og 10 vekt-% 2-trimetylamoniumetylmetakrylatklorid.
Matrisematerialer for forlenget frisetting som er særlig egnet for den foreliggende oppfinnelsen, er for eksempel de nøytrale (met)akrylsyre(ko)polymerene eller (met)akrylsyre(ko)polymerene med anioniske funksjonelle grupper. Man kan for eksempel anvende blandinger av disse polymertypene.
Man kan for eksempel anvende Eudragit<®>NE som en nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer og Eudragit<®>RSPO som en (met)akrylsyre(ko)polymer med en anionisk funksjonell gruppe. Man kan også anvende en blanding av disse polymertypene.
Man kan imidlertid også anvende en blanding av (met)akrylsyre(ko)polymerer og andre matrisematerialer for forlenget frisetting slik som celluloseetere. Man kan for eksempel anvende en blanding av en nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer og en hydrofob celluloseeter. Et særlig egnet eksempel er kombinasjonen av en Eudragit<®>NE sammen med etylcellulose. Et annet materiale for forlenget frisetting som kan anvendes til den foreliggende oppfinnelsen, kan være polymerer slik som polyetylenoksid.
Med hensyn til polyetylenoksider kan det særlig anvendes polyetylenoksider med en molekylvekt i området på 1 x IO<5>- 5 x 10<5>.
Materialer for forlenget frisetting som er særlig egnet for den foreliggende oppfinnelsen, er for eksempel de nøytrale (met)akrylsyre(ko)polymerene eller (met)akrylsyre(ko)polymerene med anioniske funksjonelle grupper. Man kan for eksempel anvende blandinger av disse polymertypene.
Man kan for eksempel anvende Eudragit®NE som en nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer og Eudragit®RSPO som en (met)akrylsyre(ko)polymer med en anionisk funksjonell gruppe. Man kan også anvende en blanding av disse polymertypene.
Anvendelsen av (met)akrylsyre(ko)polymerer kan være særlig egnet til å øke hardheten/bruddfastheten ved varmebehandling.
Man kan imidlertid også anvende en blanding av (met)akrylsyre(ko)polymerer og andre matrisematerialer for forlenget frisetting slik som celluloseetere. Man kan for eksempel anvende en blanding av en nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer og en hydrofob celluloseeter. Et særlig egnet eksempel er kombinasjonen av en Eudragit®NE sammen med etylcellulose. Et annet eksempel er en blanding av celluloseeter slik som hydrofobe celluloseetere (f.eks. etylcellulose) med en fettalkohol (f.eks. stearylalkohol). En blanding av (met)akrylsyre(ko)polymerer slik som nøytrale (met)akrylsyre(ko)polymer (f.eks. Eudragit®NE) og celluloseetere slik som hydrofobe celluloseetere (f.eks. etylcellulose) kan også omfatte en fettalkohol (slik som stearyl- eller cetostearylalkohol) som et ytterligere matrisemateriale for forlenget frisetting. Slike blandinger kan muliggjøre kombinasjon av gunstige karakteristikker slik som alkoholresistens og økt hardhet og forbedret stabilitet ved varmebehandling.
Mengden av materialet for forlenget frisetting i formuleringen for forlenget frisetting kan være på ca. 5 til 90 vekt-%, på ca. 10 til 70 vekt-%, på ca. 20 til 60 vekt-%, på ca. 20 til ca. 55 vekt-%, på ca. 25 til ca. 50 vekt-%, på ca. 25 til ca. 45 vekt-% og foretrukket på ca. 30 til ca. 40 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen. Mengden av materiale for forlenget frisetting som er inkorporert i sammensetningen, kan være én måte å justere egenskapene for forlenget frisetting på. Hvis mengden av materialet for forlenget frisetting for eksempel økes, kan frisettingen forlenges ytterligere. Mengdene betyr det totale innholdet av materialer for forlenget frisetting i en farmasøytisk sammensetning. Disse mengdene kan således bety en blanding av forskjellige materialer for forlenget frisetting slik som en nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol. Hvis celluloseeter er blant materialene for forlenget frisetting, vil det typisk være til stede i en mengde på ca. 5 til ca. 50 vekt-%, på ca. 5 til ca. 45 vekt-%, på ca. 5 til ca. 40 vekt-%, på ca. 5 til ca. 35 vekt-%, på ca. 5 til ca. 30 vekt-%, på ca. 5 til ca. 25 vekt-%, på ca. 5 til ca. 20 vekt-% slik som på ca. 5 vekt-%, på ca. 7 vekt-%, på ca. 10 vekt-%, på ca. 15 vekt-%, på ca. 18 vekt-% eller på ca.
20 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Hvis fettalkohol er blant materialene for forlenget frisetting, vil det typisk være til stede i en mengde på ca. 5 til ca. 50 vekt-%, på ca. 5 til ca. 45 vekt-%, på ca. 5 til ca. 40 vekt-%, på ca. 5 til ca. 35 vekt-%, på ca. 10 til ca. 30 vekt-%, på ca. 10 til ca. 25 vekt-% slik som på ca. 10 vekt-%, på ca. 15 vekt-%, på ca. 20 vekt-% eller ca. 25 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Hvis (met)akrylsyre(ko)polymer er blant materialene for forlenget frisetting, vil det typisk være til stede i en mengde på ca. 5 til ca. 50 vekt-%, på ca. 5 til ca. 45 vekt-%, på ca. 5 til ca. 40 vekt-%, på ca. 5 til ca. 35 vekt-%, på ca. 10 til ca. 30 vekt-%, på ca. 10 til ca. 25 vekt-% slik som på ca. 10 vekt-%, på ca. 15 vekt-%, på ca. 20 vekt-% eller ca. 25 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere farmasøytisk akseptable eksipienter slik som fyllstoffer, smøremidler, bindemidler, frisettingshastighetsmodifikatorer, antiklebemidler osv.
Fyllstoffer som også kan være konstruert som fortynningsmidler, kan inkludere for eksempel laktose, foretrukket vannfri laktose, glukose eller sakkarose, stivelse, deres hydrolysater, mikrokrystallinsk cellulose, cellatose, sukkeralkoholer slik som sorbitol eller mannitol, polyløselige kalsiumsalter som kalsiumhydrogenfosfat, dikalsium- eller trikalsiumfosfat og kombinasjoner av to eller flere av fyllstoffene ovenfor.
Det har vært observert at kombinasjonen av hydromorfon og nalokson kan være fuktighetssensitiv, særlig hvis celluloseetere anvendes som materiale for forlenget frisetting. I lys av denne situasjonen kan det være foretrukket å anvende fyllstoffer som ikke importerer fuktighet, f.eks. i form av vann. I foretrukne utførelsesformer kan man således anvende vannfrie fyllstoffer slik som vannfri laktose.
Smøremidler kan inkludere svært dispergert silika, talkum, maisstivelse, magnesiumoksid og magnesium- eller kalsiumstearat, fett som hydratisert ricinusolje, natriumstearylfumarat og kombinasjoner av to eller flere av smøremidlene ovenfor.
Det kan være foretrukket å anvende en kombinasjon av magnesiumstearat og talkum som smøremidler. Det er funnet at hvis egnede mengder av disse smøremidlene velges, kan man for eksempel forbedre strømningsegenskapene for granulater som anvendes til pressing.
Det kan således foretrukket anvendes en smøremiddelmengde på ca. 0,5 til ca. 4 vekt-%, på ca. 0,7 til ca. 3 vekt-%, på ca. 1 til ca. 2 vekt-% slik som på ca. 1,0 vekt-%, på ca. 1,1 vekt-%, på ca. 1,2 vekt-%, på ca. 1,3 %, på ca. 1,4 vekt-%, på ca. 1,5 vekt-%, på ca. 1,6 vekt-%, på ca. 1,7 vekt-%, på ca. 1,8 vekt-%, på ca. 1,9 vekt-% eller på ca. 2,0 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen. En mengde på ca. 0,75 til ca. 1,25 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen kan være foretrukket, særlig hvis det anvendes magnesiumstearat og talkum. De nevnte mengdene betyr mengden av alle smøremidler (dvs. herunder blandinger) i sammensetningen.
Bindemidler kan inkludere hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrollidon, karbopol og kombinasjoner derav.
Det kan være foretrukket å anvende HPC som bindemiddel siden det kan påvirke
tablettenes hardhet positivt.
Det kan således foretrukket anvendes en bindemiddelmengde på ca. 1 til ca. 10 vekt-%, på ca. 2 til ca. 9 vekt-%, på ca. 3 til ca. 7 vekt-%, på ca. 3 til ca. 6 vekt-%, på ca. 4 til ca. 5 vekt-% slik som på ca. 4,0 vekt-%, på ca. 4,1 vekt-%, på ca. 4,2 vekt-%, på ca. 4,3 vekt-%, på ca. 4,4 vekt-%, på ca. 4,5 vekt-%, på ca. 4,6 vekt-%, på ca. 4,7 vekt-%, på ca. 4,8 vekt-%, på ca. 4,9 vekt-% eller på ca. 5,0 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen. En mengde på ca. 4,4 til ca. 5,0 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen kan være foretrukket, særlig hvis HPC anvendes som bindemiddel. De nevnte mengdene betyr mengden av alle bindemidler (dvs. herunder blandinger) i sammensetningen.
Det kan være foretrukket å ikke anvende povidon som bindemiddel.
Frisettingshastighetsmodifikatorer er farmasøytisk akseptable eksipienter som kan anvendes til å finjustere frisettingen som ellers ville oppnås ved hjelp av materialene for forlenget frisetting, f.eks. til å akselerere frisettingen eller bremse den ytterligere. Slike frisettingsmodifikatorer kan være hydrofile stoffer slik som polyetylenglykoler, hydroksypropylmetlycellulose, hydroksyetylcellulose og lignende eller hydrofobe stoffer slik som oljer, voksmidler og lignende. Andre frisettingsmodifikatorer kan inkludere noen av de tidligere nevnte (met)aykrylsyre(ko)polymerene slik som polymerer av typen Eudragit® RLPO eller gummier slik som xantangummi.
Frisettingshastighetsmodifikatorer slik som polymerer av typen Eudragit/®RLPO, hydroksypropylmetlycellulose med lav molekylvekt slik som Hypromellose K100M eller xantangummi kan være foretrukket.
Slike frisettingshastighetsmodifikatorer kan være til stede i en mengde på ca. 1 til ca. 20 vekt-%, på ca. 2 til ca. 19 vekt-%, på ca. 3 til ca. 18 vekt-%, på ca. 4 til ca. 17 vekt-%, på ca. 5 til ca. 15 vekt-% slik som på ca. 5 vekt-%, på ca. 6 vekt-%, på ca. 7 vekt-%, på ca. 8 vekt-%, på ca. 9 vekt-%, på ca. 10 vekt-%, på ca. 11 vekt-%, på ca. 12 vekt-%, på ca. 13 vekt-%, på ca. 14 vekt-% eller på ca. 15 vekt-% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetningen. De nevnte mengdene betyr mengden av alle frisettingshastighetsmodifikatorene (dvs. herunder blandinger) i sammensetningen.
Det er underforstått at de farmasøytisk akseptable eksipientenes funksjoner kan overlappe. Et sfæroniseringsmiddel (eng.: spheronising agent) slik som mikrokrystallinsk cellulose kan for eksempel også anvendes som fyllstoff hvis det velges egnede mengder. HPMC kan videre ikke bare fungere som frisettingshastighetsmodifikator, men også som bindemiddel hvis det for eksempel anvendes i formulering for forlenget frisetting med et overtrekk.
Overtrekk for forlenget frisetting kan fremstilles fra materialer som er alminnelige i teknikken.
De kan således være valgt fra for eksempel materialer for forlenget frisetting valgt for eksempel fra (i) en alkylcellulose, (ii) en akrylpolymer, (iii) polyvinylalkohol eller (iv) blandinger derav. Hydrofobe representanter for gruppene nevnt ovenfor kan være foretrukket. Overtrekket kan anvendes i form av en organisk eller vandig løsning eller dispersjon.
I noen utførelsesformer er overtrekket for kontrollert frisetting avledet av en vandig dispersjon av det hydrofobe materialet for kontrollert frisetting. Den overtrukne sammensetningen kan deretter herdes.
I foretrukne utførelsesformer inkluderer overtrekkene for kontrollert frisetting et plastifiseringsmiddel slik som dem beskrevet heri nedenfor. 1 visse utførelsesformer kan man overtrekke med en mengde av overtrekkingsmateriale som er tilstrekkelig til å oppnå et vektøkningsnivå på ca. 2 til ca. 20 %, f.eks. ca. 2 til ca. 15 % og foretrukket ca. 5 til ca. 10 %, slik som 6 %, 7 %, 8 % eller 9 % for å oppnå tilstrekkelig forlengelse av frisettingen fra formuleringen.
Cellulosematerialer og polymerer, herunder alkylcelluloser, er materialer for forlenget frisetting som er velegnet til å anvendes som overtrekk for substrater, f.eks. kuler, granulater, tabletter osv. ifølge oppfinnelsen. Eksempelvis er én foretrukket alkylcellulosepolymer etylcellulose.
En kommersielt tilgjengelig vandig dispersjon av etylcellulose er Aquacoat® slik som Aquacoat® ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat fremstilles ved oppløsning av etylcellulosen i et vann-blandbart organisk løsemiddel og deretter emulgering av samme i vann under nærvær av en surfaktant og en stabilisator. Etter homogenisering for å generere submikrondråper fordampes det organiske løsemiddelet under vakuum for å danne en pseudo-lateks.
En annen vandig dispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Dette produktet fremstilles ved inkorporerering av plastifiseringsmiddel i dispersjonen under produksjonsprosessen. Et smeltelim av en polymer, et plastifiseringsmiddel (dibutylsebakat) og en stabilisator (oleinsyre) fremstilles som en homogen blanding, som deretter fortynnes med en alkalisk løsning for å oppnå en vandig dispersjon som kan anvendes direkte på substrater.
I andre av den foreliggende oppfinnelsen er overtrekkingsmaterialet for forlenget frisetting en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer, inkludert, men ikke begrenset til akrylsyre og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyrealkylamidkopolymer, poly(metylmetakrylat), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylatkopolymer, poly(metakrylsyreanhydrid) og glycidylmetakrylatkopolymerer.
I visse foretrukne utførelsesformer er akrylpolymerene omfattet av én eller flere ammoniummetakrylatkopolymerer. Ammoniummetakrylatkopolymerer er velkjent i teknikken og er beskrevet som fullstendig polymeriserte kopolymerer av akryl og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper. Typiske eksempler inkluderer Eudragit® RS30D som er en ammoniummetakrylatpolymer med lav permeabilitet, og Eudragit®RL30D som er en ammoniummetakrylatpolymer med høy permeabilitet. Eudragit RL og Eudragit RS er vannsvellbare, og mengden av vann som absorberes av disse polymerene, er pH-avhengig, men doseringsformer overtrukket med Eudragit RL og RS er pH-uavhengige.
Akrylovertrekkene kan omfatte en blanding av to akrylresinlakker som er kommersielt tilgjengelige fra Rohm Pharma, henholdsvis under merkenavnene Eudragit®RL30D og Eudragit®RS30D. Eudragit®RL/RS-dispersjonene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan blandes sammen i et hvilket som helst ønsket forhold for til slutt å oppnå en formulering for forlenget frisetting med en ønskelig oppløsningsprofil.
Andre polymerer som kan anvendes som overtrekkingsmaterialer for forlenget frisetting hvis de anvendes i tilstrekkelige mengder, er for eksempel hydrofile polymerer slik som hydroksypropylmetylcellulose.
Ovennevnte overtrekk kan også anvendes i kombinasjon. Det er videre mulig å påvirke frisettingsegenskapene for en doseringsform ved å øke mengden av overtrekkingsmateriale og således overtrekkets tykkelse.
I utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen hvor overtrekket omfatter en vandig dispersjon av et hydrofobt materiale for kontrollert frisetting, kan inklusjonen av en virkningsfull mengde av et plastifiseringsmiddel i den vandige dispersjonen av hydrofobt materiale videre forbedre de fysiske egenskapene til overtrekket for forlenget frisetting. Siden etylcellulose har en relativt høy glassovergangstemperatur og ikke kan danne fleksible filmer under normale overtrekkingsbetingelser, kan det for eksempel være foretrukket å inkorporere et plastifiseringsmiddel i et etylcelluloseovertrekk inneholdende overtrekk for forlenget frisetting før anvendelse av samme som overtrekkingsmateriale. Mengden av plastifiseringsmiddel som generelt er inkludert i en overtrekkingsløsning, er basert på konsentrasjonen av filmdanneren, f.eks. oftest fra ca. 1 til ca. 50 vekt-% av filmdanneren.
Eksempler på egnede plastifiseringsmidler for etylcellulose inkluderer ikke-vannløselige plastifiseringsmidler slik som dibutylsebakat, dietylftalat, trietylcitrat, tributylcitrat og triacetin, selv om det er mulig at det kan anvendes andre vannuløselige plastifiseringsmidler (slik som acetylerte monoglyserider, ftalatestere, ricinusolje osv.). Trietylcitrat er et spesielt foretrukket plastifiseringsmiddel for de vandige dispersjonene av etylcellulose ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Eksempler på egnede plastifiseringsmidler for akrylpolymerene ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til sitronsyreestere slik som trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylftalat og eventuelt 1,2-propylenglykol. Andre plastifiseringsmidler som har vist seg å være egnet til å forsterke elastisiteten til filmene dannet fra akrylfilmer, slik som Eudragit®RL/RS-lakkløsninger, inkluderer polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, ricinusolje og triacetin.
I det følgende er det beskrevet hvordan en matrise for forlenget frisetting som kan anvendes til alle aspekter og varianter av oppfinnelsen, kan være sammensatt.
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et første alternativ en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et andre alternativ en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et tredje alternativ en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et fjerde alternativ en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et femte alternativ en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et sjette alternativ, som kan være særlig foretrukket, en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
Oppfinnelsen for alle sine aspekter og varianter vurderer således som et sjuende alternativ en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og naloksonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
Materialene for forlenget frisetting kan anvendes i mengdene nevnt ovenfor.
I en første utførelsesform av det første til sjuende alternativet er den farmasøytiske sammensetningen varmebehandlet som beskrevet ovenfor.
I tillegg eller alternativt til denne første utførelsesformen av det første til sjuende alternativet kan den farmasøytiske sammensetningen omfatte et vannfritt fyllstoff slik som vannfri laktose.
I tillegg eller alternativt til denne første og andre utførelsesformen av det første til sjuende alternativet kan den farmasøytiske sammensetningen omfatte magnesiumstearat og/eller talkum i ovennevnte mengder.
I tillegg eller alternativt til denne første, andre og tredje utførelsesformen av det første til sjuende alternativet kan den farmasøytiske sammensetningen omfatte HPC i ovennevnte mengder.
I tillegg eller alternativt til denne første, andre, tredje og fjerde utførelsesformen av det første til sjuende alternativet kan den farmasøytiske sammensetningen omfatte HPC i ovennevnte mengder.
I tillegg eller alternativt til denne første, andre, tredje, fjerde og femte utførelsesformen av det første til sjuende alternativet kan den farmasøytiske sammensetningen omfatte et ytterligere overtrekk for forlenget frisetting. Et slikt overtrekk kan foretrukket omfatte etylcellulose som overtrekkingsmateriale for forlenget frisetting.
Disse farmasøytiske sammensetningene ifølge det første til sjuende alternativet kan omfatte hydromorfon og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivater derav i ovennevnte forhold og mengder. De kan videre tilveiebringe ovennevnte data for frisetting in vitro og alkoholresistensen som beskrevet ovenfor. Videre kan disse sammensetningene tilveiebringe lagringsstabilitet. De kan også være av en multipartikkelart. De kan videre tilveiebringe de farmakokinetiske parameterne som nevnt heri.
Av ett forsøk på å gjennomføre spesifikke hastigheter for frisetting in vitro kan man anvende kombinasjoner av ovennevnte mål. Hvis for eksempel frisettingen fra en matrise for forlenget frisetting anses for å være for rask, kan man i tillegg anvende et overtrekk for forlenget frisetting. I tillegg eller alternativt kan man tilsette ytterligere matrisematerialer for forlenget frisetting, slik som hydrofobe polymerer, idet etylcellulose foretrekkes, og/eller fettalkoholer til granulater som allerede omfatter en matrise for forlenget frisetting og deretter presse disse granulatene sammen med de ytterligere matrisematerialene for forlenget frisetting til for eksempel tabletter. I en foretrukket utførelsesform overtrekkes slike matriseformuleringer for forlenget frisetting med slike matriseformuleringer for forlenget frisetting og anvendes deretter som en multipartikkelformulering.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri kan formuleres for å tilveiebringe en gjennomsnittlig AUCt på ca. 1162 t<*>pg/ml til ca. 2241 t<*>pg/ml og foretrukket på ca. 1328 til ca. 2075 t<*>pg/ml per mg administrert mengde av hydromorfon og en gjennomsnittlig Cmax på ca. 122 pg/ml til ca. 234 pg/ml og foretrukket på ca. 139 til ca. 218 pg/ml per mg administrert mengde av hydromorfon og gjennomsnittlig tmax på ca. 11 til ca. 4,5 t, foretrukket på ca. 1,5 t til ca. 4 t og mer foretrukket på ca. 1,5 t til ca. 3 t. Disse verdiene henviser foretrukket til enkeltdoseadministrering til friske pasienter. Administrering skjer foretrukket i fastende tilstand. De gjennomsnittlige verdiene av Cmax, AUCt og tmax henviser til det geometriske gjennomsnitt.
"Cmax-verdi" angir den høyeste konsentrasjonen for det aktive middelet hydromorfon i blodplasma.
"tmax-verdi" angir tidspunktet hvor Cmax-verdien nås. Med andre ord er tmax tidspunktet for den høyeste observerte konsentrasjonen i plasma.
"AUC-verdien" (området under kurven) tilsvarer arealet av konsentrasjonskurven. AUC-verdien er proporsjonal med den samlede mengden av det aktive middelet som er absorbert i blodsirkulasjonen og er således et mål på biotilgjengeligheten.
"AUCt-verdien" er verdien for arealet under plasmakonsentrasjon/tid-kurven fra tidspunktet for administrering til den siste målbare konsentrasjonen. AUCt-
verdier beregnes vanligvis ved hjelp av den lineære trapezoidale fremgangsmåten.
Hvis farmakokinetiske parametere slik som gjennomsnittlig tmax, cmaxog AUCt måles for friske pasienter som kan være friske mennesker, oppnås de typisk ved måling av utviklingen av blodplasmaverdier over tid i en testpopulasjon på ca. 16 til 24 friske humane pasienter. Reguleringsmyndigheter slik som EMEA (Det europeiske kontor for legemiddelvurdering) eller FDA (Food and Drug Administration) vil vanligvis godta data oppnådd fra for eksempel 16 eller 24 testpersoner. Men initiale prøver som involverer færre deltagere, slik som 8 til 16 deltagere, kan også aksepteres.
Betegnelsen "friske" pasienter i denne sammenhengen betyr en typisk mann eller kvinne av vanligvis hvit opprinnelse med gjennomsnittlige verdier med hensyn til høyde, vekt og fysiologiske parametere slik som blodtrykk osv. Friske humane pasienter i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen er valgt ifølge inklusjons- og eksklusjonskriterier som er basert på og i samsvar med anbefalinger fra ICH (International Conference for Harmonization of Clinical Trials). I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen kan friske pasienter identifiseres ifølge inklusjons- og eksklusjonskriteriene som beskrevet i eksempel 7.
Inklusjonskriterier omfatter således for eksempel en alder mellom >_18 og < 45 år, en BMI innenfor området 19-29 kg/m<2>og innenfor vektområdet 60-100 kg for menn og 55-90 kg for kvinner, at kvinner ikke ammer, ikke er gravide og avgir en negativ urin B-hCG-graviditetsprøve innen 24 timer før studielegemiddelet mottas, generelt god helse, understøttet av mangel på vesentlige abnormale funn i sykehistorien, fysiske undersøkelser, kliniske laboratorietester, livstegn og EKG osv.
Eksklusjonskriterier omfatter for eksempel eksponering for et hvilket som helst forskningslegemiddel eller placebo innen 3 måneder av første dose av studielegemiddelet, en hvilken som helst vesentlig sykdom innen 30 dager før den første dosen av studielegemiddelet, hvilke som helst klinisk vesentlige uregelmessigheter identifisert ved hjelp av screening for sykehistorie før studien, fysisk undersøkelse eller laboratorieanalyser, anvendelse av et hvilket som helst reseptbelagt legemiddel (unntatt HRT for postmenopausale kvinner og prevensjonsmidler) i 21 dager eller reseptfrie legemidler, herunder syreregulerende midler, vitaminer, urteprodukter og/eller mineralsupplementer i 7 dager, før første dose av studielegemiddelet, samtidige medisinske tilstander som er kjent for å forstyrre gastrointestinal legemiddelabsorpsjon (f.eks. forsinket gastrisk tømming, syndromer på dårlig absorpsjon), distribusjon (f.eks. fedme), metabolisme eller ekskresjon (f.eks. hepatitt, glomerulonefritt), historie av eller samtidig medisinsk tilstand, som etter utprøvers mening ville kompromittere pasientens evne til på en sikker måte å fullføre studien, historie av anfallsforstyrrelser som pasientene har fått farmakologisk behandling for, nåværende historie av røyking av mer enn 5 sigaretter per dag, pasienter med dokumentert aktiv eller tidligere historie av stoff- eller alkoholmisbruk ifølge DSM-IV-kriterier, pasienter som rapporterte regelmessig forbruk av 2 eller flere alkoholholdige drikker per dag eller har blodalkoholnivåer på > 0,5 % ved screening, giving av mer enn 500 ml blod eller blodprodukter eller andre store blodtap i 3 måneder før første dose av studielegemiddelet, hvilke som helst positive resultater i screeningen før studien for etanol, opiater, barbiturater, amfetaminer, koka in metabolitter, metadon, propoksyfen, fensyklidin, benzodiazepiner og kannabinoider i urinprøven innhentet ved screening, kjent sensitivitet overfor hydromorfon, nalokson eller relaterte forbindelser osv.
De ovennevnte farmakokinetiske dataene kan foretrukket oppnås med en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst ett materiale for forlenget frisetting som foretrukket er kombinert med disse farmasøytisk aktive midlene for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor mengden av hydromorfon og et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er: ved 1 t: 25 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 45 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 55 til 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 60 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 70 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: mer enn 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: mer enn 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
De ovennevnte farmakokinetiske dataene kan enda mer foretrukket oppnås med en farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst ett materiale for forlenget frisetting som foretrukket er kombinert med disse farmasøytisk aktive midlene for å danne en matrise for forlenget frisetting, hvor mengden av hydromorfon og et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav eller nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav som frisettes in vitro i 500 eller 900 ml simulert magevæske, pH 1,2 ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 100 o/min ved 37 °C, er: ved 1 t: 30 til 50 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 50 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 60 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 65 til 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 75 til 95 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: mer enn 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: mer enn 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
De farmasøytisk aktive midlene kan foretrukket være hydromorfon HCI, og nalokson HCI er foretrukket. Den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting kan omfatte disse aktive stoffene i mengdene angitt ovenfor og et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1:2 eller ca. 1 : 3. Sammensetningen kan være alkoholresistent som beskrevet i det følgende.
Farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting som nevnt i det følgende, kan oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte for produksjon omfattende minst trinnene for:
a) produksjon av granulater omfattende minst ett materiale for forlenget frisetting, minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt derivatsalt derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, b) eventuelt valg av granulater i trinn a) av i hovedsak ensartet størrelse, c) eventuell tilsetning av ytterligere materialer for forlenget frisetting, d) pressing av granulatene i trinn a), trinn b) eller trinn c) for å oppnå en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting
i form av en tablett,
e) eventuell varmebehandling av de pressede granulatene i trinn d), f) eventuell anbringelse av et overtrekk for forlenget frisetting enten på granulatene i trinn a), b) eller c) eller på den monolittiske
sammensetningen oppnådd i trinn d) eller e),
g) eventuell herding av den oppnådde sammensetningen.
Det er underforstått at minst pressetrinnet c) produserer en oral farmasøytisk
sammensetning for forlenget frisetting i form av en tablett som omfatter en matrise for forlenget frisetting. Men granulatene oppnådd i trinn a) kan også allerede omfatte en matrise for forlenget frisetting.
Farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting som nevnt i det følgende, kan også oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte for produksjon omfattende minst trinnene for: a) produksjon av granulater omfattende minst ett materiale for forlenget frisetting, minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt derivatsalt derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, b) eventuelt valg av granulater i trinn a) av i hovedsak ensartet størrelse,
c) eventuell varmebehandling av granulatene i trinn a) eller trinn),
d) eventuell anbringelse av overtrekk for forlenget frisetting enten på granulatene i trinn a), b) eller c) eller e) eventuell herding av den oppnådde sammensetningen.
Fagpersoner er kjent med forskjellige midler og fremgangsmåter for produksjon av granulater ifølge trinn a).
I en utførelsesform kan slike granulater produseres ved våt- eller tørrgranulering. For produksjon av granulater kan således trinn a) omfatte følgende trinn: aa) blanding av et materiale for forlenget frisetting med minst
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og eventuelt med en farmasøytisk akseptabel eksipient,
ab) våt- eller tørrgranulering av blandingen i trinn aa) for å oppnå
granulater, og eventuelt sfæronisering av dem,
ac) tørking av granulatene i trinn ab).
De farmasøytisk akseptable eksipientene kan inkludere fyllstoffene, bindemidlene, smøremidlene, frisettingshastighetsmodifikatorene, sfæroniseringsmidlene, antiklebemidlene osv. som nevnt ovenfor. Noen av disse eksipientene slik som for eksempel smøremidler kan imidlertid tilsettes på et senere stadium (se nedenfor).
Forskjellig teknologi er tilgjengelig for å oppnå slike granulater. Man kan for eksempel anvende trommelgranulering eller fluidsjiktgranulering.
Alternativt og/eller i tillegg kan det produseres granulater ifølge trinn a) omfattende trinnene for: aa) blanding av et matrisemateriale for forlenget frisetting med
minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og eventuelt med en farmasøytisk akseptabel eksipient,
ab) ekstrudering av blandingen i trinn aa) for å oppnå granulater, ac) tørking av granulatene i trinn ab).
De farmasøytisk akseptable eksipientene kan inkludere fyllstoffene, bindemidlene, smøremidlene, frisettingshastighetsmodifikatorene, sfæroniseringsmidlene, antiklebemidlene osv. som nevnt ovenfor. Noen av disse eksipientene slik som for eksempel smøremidler kan imidlertid tilsettes på et senere stadium (se nedenfor).
Forskjellig ekstruderingsteknologi er tilgjengelig for å oppnå ekstruderte granulater. Man kan for eksempel anvende en enkeltskrue- eller dobbeltskrueekstruder. For dobbeltskrueekstrudere kan man anvende enten med- eller motroterende skruer, og som eventuelt har omrøringsmidler.
Som nevnt ovenfor kan granulatene som produseres ved våtgranuleringsekstrudering, tørkes før de blandes med det minst ene farmasøytisk aktive middelet.
Tørkingen finner typisk sted ved fuktighet i området på ca. 0,5 % til ca. 5,0 % ved en temperatur i området på ca. 20 °C til ca. 90 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. Tørking ved omgivelsesfuktighet ved en temperatur i området på ca. 40 °C til ca. 90 °C og over en tidsperiode i området på ca. 15 min til ca. 2 timer kan være foretrukket.
Granulatene kan deretter eventuelt screenes for å velge granulater av i hovedsak lik størrelse. Valg av granulater av i hovedsak lik størrelse før de presses, kan forbedre egenskapene for forlenget frisetting for den farmasøytiske sluttsammensetningen for forlenget frisetting, siden virkemidlene og granulatene da antas å være mer jevnt fordelt, hvilket kan forebygge uregelmessigheter i frisettingsprofilen. Granulater hvor minst ca. 70 %, foretrukket minst ca. 80 % og mer foretrukket minst ca. 90 % er av ca. samme gjennomsnittlig størrelse, vil typisk anses for å være av i hovedsak lik størrelse.
Granulater velges foretrukket med en gjennomsnittlig størrelse i området på ca. 100 um til ca. 2 mm, mer foretrukket i området på ca. 100 um til ca. 1 mm og enda mer foretrukket i området på ca. 100 um til ca. 600 um. Valg kan foretas ved hjelp av en sil med egnet maskestørrelse.
I noen utførelsesformer kan granulatene males før de velges etter størrelse. Maling kan både øke utbyttet av valgtrinnet og forbedre granulatenes egnethet for det etterfølgende pressetrinnet. Til maling kan man for eksempel anvende en roterende hammermølle eller topp-/b>unndrevet konisk mølle.
Selv om granulatene kan produseres ved våtgranulering, kan trinn og fremgangsmåter for vannfri produksjon slik som vannfri ekstrudering foretrekkes, i det minste der hvor hydromorfon og nalokson eller deres farmasøytisk akseptable salter eller derivater skal inkluderes i en matrise for forlenget frisetting. Preferansen for trinn og fremgangsmåter for vannfri produksjon når det fremstilles en matrise for forlenget frisetting, skyldes at dette har en gunstig innvirkning på den kjemiske stabiliteten til hydromorfon eller nalokson eller deres farmasøytisk akseptable salter eller derivater. Når de aktive midlene inkluderes i en slik matrise for forlenget frisetting, behøver ikke den alternative ytterligere anvendelsen av for eksempel et overtrekk for forlenget frisetting skje på en vannfri måte. Det er underforstått at betegnelsen "vannfri produksjon" angir at prosessen som fører til en matrise for forlenget frisetting, kan utføres under fravær av betydelige mengder av vann. Dette betyr ikke at komponentene som anvendes, ikke omfatter molekylært bundet vann. Selv om prosessen utføres på en vannfri måte slik som ekstrudering, kan således naloksonhydroklorid for eksempel tilveiebringes som et dihydrat, og fyllstoffer slik som laktose kan tilveiebringes som laktosemonohydrat selv om vannfri laktose kan være foretrukket.
For å presse det farmasøytisk aktive middelet med granulatene kan man anvende typisk tabletteringsutstyr slik som for eksempel Fette- eller Kilian-presse.
Når granulater og det aktive stoffet presses, kan man også inkludere farmasøytisk akseptable eksipienter siden de er alminnelig anvendt i teknikken. Man kan for eksempel tilsette smøremidler, antiklebemidler, bindemidler og lignende. For smøremidler kan anvendelsen av magnesiumstearat og/eller talkum i nevnte mengder være en fordel.
Som nevnt ovenfor kan de farmasøytiske doseringsformene for forlenget frisetting i samsvar med oppfinnelsen i tillegg utsettes for et varmebehandlingstrinn som har vært beskrevet ovenfor.
Overtrekket for forlenget frisetting kan produseres ved fremgangsmåter som er alminnelige i teknikken slik som fluidsjiktspraying.
Som beskrevet ovenfor vedrører oppfinnelsen i noen utførelsesformer orale farmasøytiske sammensetninger for forlenget frisetting omfattende hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt av derivat derav omfattende hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt av derivat derav i vektforhold i et område på ca. 2:1 til ca. 1 : 3, foretrukket på ca. 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2 eller 1 : 3. Det er underforstått at særlig for disse utførelsesformene kan hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson av et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav omfattes av atskilte farmasøytiske sammensetninger som deretter kan administreres samtidig eller sekvensielt for å tilveiebringe fordelene ved et slik fast forhold.
Oppfinnelsen belyses nå med hensyn til spesifikke eksempler. Disse eksemplene må imidlertid ikke tolkes som begrensende.
EKSEMPLER
Eksempel 1:
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 1.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol og enten etylcellulose N45 eller Eudragit RSPO som en polymer for forlenget frisetting i en dobbeltkonblander i 10 min.
Deretter ble blandingen smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder.
Temperaturprofilen for ekstruderer) var som følger:
Matehastigfieten var 10-15 kg/t. Skruehastigfieten ble fastsatt til 150-250 o/min. Pressplatens konstruksjon ga mulighet for ekstrudering av flere tråder. Det ble anvendt trykkluft til å kjøle de ekstruderte trådene på transportbånd.
Deretter ble trådene malt for å oppnå granulater. Det ble anvendt en Retsch-mølle med en 1,25 mm sikt til maling. Dette ga en i hovedsak unimodal størrelsesfordeling av granulatene hovedsakelig i området fra 100 til 600 um.
Granulatene ble deretter blandet med natriumstearylfumarat som ble inkludert som smøremiddel. Hypromellose K100M ble i tillegg inkludert som frisettingsmodifikator. Disse komponentene ble blandet i ytterligere 5 min. Granulatene ble deretter presset til tabletter ved hjelp av en Kilian-presse.
Tablettene F880/99, F880/105 og F893/31 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Frisettingen in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 2.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI, 0,1 N HCI uten 40 % EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 uten 40 % etanol. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Tablettene ble videre evaluert med hensyn til deres alkoholresistens. For dette formål ble hastighetene for frisetting in vitro bestemt ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40 % EtOH. Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Hastighetene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 3.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI, 0,1 N HCI med 40 % EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 med 40 % etanol. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 2
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 4.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol og etylcellulose som polymer for forlenget frisetting i en dobbeltkonblander i 10 min.
Deretter ble blandingen smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder.
Temperaturprofilen for ekstruderen var som følger:
Matehastigheten var 10-15 kg/t. Skruehastigheten ble fastsatt til 150-250 o/min. Pressplatens konstruksjon ga mulighet for ekstrudering av flere tråder. Trykkluft ble anvendt til å kjøle de ekstruderte trådene på et samlebånd.
Deretter ble trådene malt for å oppnå granulater. Det ble anvendt en Retsch-mølle med en 1,25 mm sikt til maling. Dette ga en i hovedsak unimodal størrelsesfordeling av granulatene hovedsakelig i området fra 100 til 600 um.
Granulatene ble deretter blandet med natriumstearylfumarat som ble inkludert som smøremiddel. Hypromellose K100M ble i tillegg inkludert som frisettingsmodifikator. Disse komponentene ble blandet i ytterligere 5 min. Granulatene ble deretter presset til tabletter ved hjelp av en Kilian-presse.
Tablettene F880/77, F880/83 og F880/89 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Tablettene F880/77, F880/83 og F880/89 ble videre evaluert med hensyn til deres alkoholresistens. For dette formål ble hastighetene for frisetting in vitro bestemt ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40 % EtOH. Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabellene 5-6.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI, 0,1 N HCI med 40 % EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 med 40 % etanol, n.d. = ikke bestemt. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 3:
Det ble produsert granulater av sammensetningen som vist i tabell 7.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min.
Deretter ble blandingen smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder.
Temperaturprofilen var som følger:
Matehastigheten var 10-15 kg/t. Skruehastigheten ble fastsatt til 150-250 o/min. Pressplatens konstruksjon ga mulighet for ekstrudering av flere tråder. Det ble anvendt trykkluft til å kjøle de ekstruderte trådene på et samlebånd.
Granulatene ble malt, og de malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter og varmebehandlet i 30 minutter ved 55 °C. Figur 1 viser for eksempel for PN3450 at varmebehandling av den forlengede matrisen forbedrer formuleringens fysiske stabilitet, f.eks. ved at forekomsten av sprekker reduseres, og tablettens intakthet forbedres. Det ble gjort lignende observasjoner for de andre varmebehandlede tablettene nevnt heri. Dette kan påvirke formuleringens egenskaper for frisetting in vitro positivt, særlig i et in vivo-scenario, ettersom sprekker for eksempel kan påvirke frisettingsegenskapene på en uberegnelig måte på grunn av for eksempel en plutselig endring i tablettens overflate. Tablettenes hardhet økes videre med vanligvis 6 kP til 10 til 11 kP. Tablettene PN3450, PN3451 og PN3452 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 9.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Tablettene PN350, PN3451 og PN3452 ble deretter plassert i PVC-gjennomtrykkspakninger (eng.: PVC blisters) og lagret i 3 måneder ved 25 °C og 60 % RF eller i 1, 2 og 3 måneder ved 40 °C og 75 % RF.
Alle tablettene ble testet enten initialt eller etter lagring for totale relaterte stoffer.
Resultatene er angitt i tabell 10.
Eksempel 4:
Det ble produsert granulater av sammensetningen som vist i tabell 11.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min.
Deretter ble blandingen smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder. Granulatene ble malt, og de malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene F923/16 ble varmebehandlet i 15 min ved 55 °C. De varmebehandlede tablettene ble merket F922/58A. Tablettene F923/16 ble varmebehandlet i 30 min ved 55 °C. De varmebehandlede tablettene ble merket F922/58B. Tablettene F923/16 ble varmebehandlet i 45 min ved 55 °C. De varmebehandlede tablettene ble merket F922/58C. Tablettene F923/16 og deres varmebehandlede motstykker ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 12.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 5:
Det ble fremstilt tabletter med en matrise for forlenget frisetting og av sammenlignbar sammensetning som i eksempel 3, men omfattende 20 mg etylcellulose. Disse tablettene ble deretter utsatt for forskjellige varmebehandlinger.
Tablettene F922/70C, F922/70D og F922/70E ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 13.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 6
Tablettene F906/46 med en matrise for forlenget frisetting og av sammenlignbar sammensetning som i eksempel 3, men omfattende 20 mg etylcellulose ble fremstilt. Disse tablettene ble deretter utsatt for forskjellige varmebehandlinger.
Tablettene F906/46, F906/95B og F906/95C ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 14.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 7
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 15.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor.
Granulatene ble malt, og de malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 30 min ved 55 °C.
Tablettene F933/67, F933/69, F933/71 og F933/73 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF)
(0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 16.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 8
Tablettene F918/109 med en lignende sammensetning som i eksemplene 1 til 7 ble produsert og herdet i 60 minutter ved 55 °C. De ble lagret i 1 måned ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet (RF) eller i 1 måned ved 40 °C og 75 % RF. Tablettene F919/77 med en lignende sammensetning som i eksemplene 1 til 7 ble produsert og herdet i 30 minutter ved 55 °C. De ble lagret i 1 eller 2 måneder ved 40 °C og 75 % RF. Tablettene F918/109 og F919/77 ble deretter analysert enten initialt eller etter lagring med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabellene 17 og 18.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Tabell 18
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 9
Tablettene F899/29, F899/39 og F908/93 ble produsert på lignende måte som i eksemplene 1 til 8. Tablettene F899/29 og F899/39 ble deretter plassert i Duma fos-beholdere og lagret i 1, 2 eller 5 måneder ved 25 °C og 60 % RF eller ved 40 °C og 75 % RF. Tablettene F908/93 ble plassert enten i PVC-beholdere eller i PVC-overtrukne PVdC-gjennomtrykkspakninger og lagret i 1, 2 eller 5 måneder ved 25 °C og 60 % RF eller ved 40 °C og 75 % RF.
Alle tablettene ble testet enten initialt eller etter lagring for totale relaterte stoffer.
Resultatene er angitt i tabellene 19 og 20.
Eksempel 10
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 21.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor. De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 45 min ved 55 °C. Overtrekkene ble deretter påført.
Tablettene F933/107B, F929/73B, F929/85B og F929/79B ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 22.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 11
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 23.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor. De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 45 min ved 55 °C. Overtrekkene ble deretter påført.
Tablettene F941/07B, F929/91C og F929/97C ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 24.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Tablettene F929/91C og F929/97C ble videre evaluert med hensyn til deres alkoholresistens. For dette formål ble hastighetene for frisetting in vitro bestemt ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40 % EtOH. Alikvoter av oppløsningsmidlene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 25.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI, 0,1 N HCI med 40 % EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 med 40 % etanol, n.d. = ikke bestemt.
Eksempel 12
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 26.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor. De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene F941/60B ble varmebehandlet i 45 min ved 55 °C. Tablettene F944/86 ble varmebehandlet i 30 min ved 55 °C. Overtrekkene ble deretter påført.
Tablettene F941/60B, F945/06, F944/86 og F945/30 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF)
(0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 27.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 13
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 28.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor. De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 45 min ved 55 °C. Overtrekkene ble deretter påført.
Tablettene F941/07B, F944/49 og F929/103 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 29.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 14
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 30.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor. De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 30 min ved 55 °C. Overtrekkene ble deretter påført.
Tablettene F944/90 og F944/101D ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 31.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Det ble produsert tabletter som ligner F994/101D. I tablettene F994/101B var vektøkningen ved overtrekking ca. 5 mg. Tablettene F994/101E var de samme som tablettene F994/101D unntatt at de hadde vært herdet i 30 minutter ved 55 °C etter at overtrekket var påført. Disse tablettene ble også testet for deres frisetting in vitro.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 32.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 15
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 33.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor.
De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum og den ekstra mengden av ekstragranulær stearylalkohol eller etylcellulose i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 30 min ved 55 °C.
Tablettene PN3450, PN3451, F944/78, F944/82 og F945/69 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 34.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Eksempel 16
Det ble produsert tabletter av sammensetningen som vist i tabell 35.
Hydromorfon HCI og nalokson HCI ble blandet med vannfri laktose, stearylalkohol, hydroksypropylcellulose og etylcellulose N45 som polymer for forlenget frisetting. Disse komponentene ble blandet i en dobbeltkonblander i 10 min. Blandingen ble deretter smelteekstrudert ved hjelp av en oppvarmet dobbeltskrueekstruder som beskrevet ovenfor. De malte granulatene ble blandet med magnesiumstearat og talkum i en omblander. De blandede granulatene ble deretter presset til tabletter. Tablettene ble deretter varmebehandlet i 60 min ved 55 °C. Overtrekkene ble deretter påført med Manesty luftforstøvingsspray påmontert en 1,2 mm dyse justert for å gi et jevnt spraymønster, og plassert ca.
15 cm fra tablettsjiktet.
Forstøvningslufttrykk 1,8 bar
Viftebreddelufttrykk 2,0 bar
Innløpslufttemperatur 52 °C
Utløpslufttemperatur 40-45 °C
Luftstrømning 350 m3/t
Trommelhastighet 20 o/min
Sprayhastighet ca. 6-10 g/min
Kabinettdepresjon -50
Veggtykkelse på silikonslange 1,6 mm
Diameter på silikonslange 4,8 mm
Tablettene PN3642, PN3643, PN 3644 og PN3645 ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF)
(0,1 N HCI med pH 1,2). Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 36.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Tablettene PN3642, PN3643, PN3644 og PN3645 ble videre evaluert med hensyn til deres alkoholresistens. For dette formål ble hastighetene for frisetting in vitro bestemt ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 o/min i 500 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2) med 40 % EtOH. Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC ved 220 nm.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 37.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI, 0,1 N HCI med 40 % EtOH = 0,1 N HCI pH 1,2 med 40 % etanol, n.d. = ikke bestemt. Verdiene er gjennomsnittet av 6 målinger.
Tablettene PN3642, PN3643, PN3644 og PN3645 ble deretter plassert i PVC-gjennomtrykkspakninger og lagret i 1, 2 og 3 måneder ved 40 °C og 75 % RF.
Alle tablettene ble testet enten initialt eller etter lagring for totale relaterte stoffer.
Resultatene er angitt i tabell 38.
Alle tablettene ble også testet enten initialt eller etter lagring for kjente relaterte stoffer. Disse var noroksymorfon, hydromorfon N-oksid, pseudohydromorfon, nalokson N-oksid, pseudonalokson. Alle kjente stoffer var enten mindre enn detekteringsgrensen eller mindre enn kvantifiseringsgrensen.
Eksempel 17
Tabletter tilsvarende tabletter av PN3462 ble testet i en åpen enkeltdosestudie hos 15 friske, fastende pasienter. Gjennomsnittlig AUCt /t<*>pg/ml var 7675,9, gjennomsnittlig Cmax (pg/ml) var 664,6, gjennomsnittlig tmax var 1,9 t.
Eksempel 18
Det ble produsert formuleringer med overtrekk for forlenget frisetting med sammensetningen i tabell 39.
For formulering A produseres en løsning fra hydromorfon og nalokson oppløst i vann, Opadry Clear ® YS-1-7006. Denne løsningen sprayes deretter på MXX-kuler i en fluidsjikttørker med Wurster-kolonne. Dette produserer en kule for umiddelbar frisetting (IR). IR-kulen sprayes deretter med Surelease-dispersjon og Kollicoat IR i en fluidsjikttørker med Wurster-kolonne, idet en kule for forlenget frisetting således dannes. Kulene for forlenget frisetting sprayes deretter med Opadry Clear ® YS-1-7006 vandig løsning. Opadry beskytter kulene mot agglomerering. Kulene innkapsles deretter.
For formulering B produseres en løsning fra hydromorfon og nalokson oppløst i vann, Opadry Clear ® YS-1-7006. Denne løsningen sprayes deretter på MXX-kule i en fluidsjikttørker med Wurster-kolonne. Dette produserer en kule for umiddelbar frisetting (IR). IR-kulen sprayes deretter med Surelease-dispersjon og Kollicoat IR i en fluidsjikttørker med Wurster-kolonne, idet en kule for forlenget frisetting således dannes. Kulene for forlenget frisetting sprayes deretter med Opadry Clear ® YS-1-7006 vandig løsning. Opadry beskytter kulene mot agglomerering. Kulene herdes deretter i en fluidsjikttørker ved en utløpstemperatur på 60 °C med vannspraying i 2 timer. De herdede kulene overtrekkes deretter med Opadry Clear-overtrekk og blandes med silisiumdioksid før innkapsling.
Formuleringene A og B ble deretter analysert med hensyn til atferd for frisetting in vitro ved hjelp av USP-kurvmetoden ved 100 o/min i 000 ml oppløsningsmedium av simulert magevæske (SGF) (0,1 N HCI med pH 1,2) uten enzym. Alikvoter av oppløsningsmediene trekkes ut på de respektive tidspunktene og analyseres ved hjelp av HPLC/UV.
Dataene for frisetting in vitro er angitt som prosent (basert på innholdet ifølge etiketten til det testede aktive stoffet) i tabell 40. Verdiene i parentes angir området observert ved måling av seks tabletter.
Hm = hydromorfon HCI, Nal = nalokson HCI. Verdiene er gjennomsnitt av 6 målinger, verdiene i parentes angir de observerte områdene.
Kuledoseringsformene for kontrollert frisetting danner formulering A, og formulering B ble testet mot Hydromorph Contin™ i en enkeltdose-pK-studie utført under fastende betingelser. Et sammendrag av resultatene er vist på figur 2.
Resultatene viste at alle tre de formuleringene er bioekvivalente. Formulering A er foretrukket siden den resulterte i en tmax nærmest referanseformuleringens. Når doseringsformen ifølge oppfinnelsen er i form av en kuledoseringsform for kontrollert frisetting, kan det således være foretrukket at: (i) den ikke utsettes for et herdetrinn under produksjon og (ii) den inneholder et vektforhold mellom hydromorfon og nalokson på 2 : 1 (dette ble bekreftet i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert dosekrysstudie som evaluerer virkningen av nalokson på intravenøst potensielt hydromorfonmisbruk hos friske, ikke-avhengige, opioiderfarne brukere av rekreasjonsstoffer).
Eksempel 19
Dette eksempelet viser en vandig produksjonsmetode. Det ble produsert granulater av sammensetningen som vist i tabell 41.
For å oppnå granulater ble hypromellose 5,2 mPas blandet med renset vann til det ble fullstendig oppløst ved hjelp av en Silverson høyskjærblander. Under oppvarming til 60 °C og ved kontinuerlig omrøring ble det deretter tilsatt glyserolmonostearat 40-55 %. Da blandingen nådde 60 °C, ble oppvarmingen avsluttet og blandingen kjølt til < 54 °C mens omrøringen fortsatte. Talkum ble tilsatt til Eudragit NE 40 D-dispersjonen under omrøring med et Heidolph-røreverk til det var fullstendig dispergert. Hypromellose/glyserol-monostearatdispersjonen ble deretter tilsatt til Eudragit NE 40 D / talkumdispersjonen med omrøring til det ble oppnådd en homogen blanding. Omrøringen ble opprettholdt.
Etylcellulose, laktose og hydromorfonhydroklorid eller naloksonhydroklorid ble plassert i en Aeromatic Fielder S2-fluidsjiktgranulator.
Betingelsene for fluidsjiktgranulering var som følger:
Anordning: Aeromatic-Fielder S2-fluidsjiktgranulator Dysediameter: 1,8 mm
Spraytrykk: filterkammer
Lufthastighet (m/s): 4-6
Innløpslufttemperatur (°C): 30-40
Sprayhastighet (g/minxkg): 30-50
Spraytid (min): 120
Produkttemperåtur (°C): 24-26
Granulatene ble deretter tørket i fluidsjiktgranulatoren ved < 28 °C i 20-30 minutter til fuktighetsinnholdet var under 2 volum-%. Granulatene ble deretter silt ved hjelp av en Demi Finex-silrister med en maskestørrelse på 1 mm. Granulatene ble deretter malt ved hjelp av en Quadro Comil 197S.
Granulatene ble deretter presset til tabletter (se tabell 42).
Mengdene viser til hydromorfon HCI og nalokson HCI.
For å oppnå tablettene ble granulater blandet med hydromorfon HCI eller nalokson HCI og magnesiumstearat ved hjelp av en Apex-konblander. Tablettene ble oppnådd ved pressing av blandingen ved hjelp av en roterende Kilian-tablettpresse ved en tabletthastighet på opptil 50 000 tabletter/t. Tabletten F888/72 ble herdet i en konveksjonsovn ved 60 °C i 11. Den herdede
tabletten ble merket F892/15.
Tabletten F888/83 ble herdet ved 60 °C i 11. Den herdede tabletten ble merket F892/16. Tablettene F892/15 og F892/16 ble videre utsatt for forlenget lagring under ICH-belastede betingelser, nemlig lagring ved 25 °C / 60 % RF i 7 måneder.
For F892/15 var mengden av alle relaterte stoffer 0,28 %. Mengden av hydromorfon N-oksid var 0,18 %.
For F892/16 var mengden av alle relaterte stoffer 0,56 %. Mengden av hydromorfon N-oksid var 0,14 %. Mengden av noroksymorfon var 0,10 %. Mengde av nalokson N-oksid var 0,06 %.
Noen utførelsesformer av oppfinnelsen vedrører:
1. En oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og
c) hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet. 2. En farmasøytisk sammensetning ifølge 1, hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting. 3. En farmasøytisk sammensetning ifølge 1 eller 2, hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på de aktive ingrediensene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav. 4. En farmasøytisk sammensetning ifølge 1, 2 eller 3, hvor hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3. 5. Farmasøytisk sammensetning ifølge 1, 2, 3 eller 4, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og naturlige og syntetiske voksmidler. 6. Farmasøytisk sammensetning ifølge 5, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol. 7. Farmasøytisk sammensetning ifølge 6, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol. 8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting. 10. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk
akseptabelt salt eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
13. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 eller 14, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel. 16. Farmasøytisk sammensetning ifølge 15, hvor fyllstoffet er vannfri laktose. 17. Farmasøytisk sammensetning ifølge 15 eller 16, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler. 18. Farmasøytisk sammensetning ifølge 15, 16 eller 17, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel. 19. Farmasøytisk sammensetning ifølge 15, 16, 17 eller 18, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte
frisettingshastighetsmodifikatorer.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge 15, 16, 17, 18 eller 19, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel. 21. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. 22. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 eller 21, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C: ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene. 23. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 eller 22, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5. 24. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 23, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser. 25. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 eller 24 omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 3 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav. 26. En oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav med hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav i den
farmasøytiske sammensetningen med et vektforhold i et område på ca. 2 : 1 til ca. 1 : 3, foretrukket på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca.
1 : 2 eller ca. 1 : 3.
27. Farmasøytisk sammensetning ifølge 26, hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet. 28. Farmasøytisk sammensetning ifølge 26 eller 27, hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting. 29. Farmasøytisk sammensetning ifølge 26, 27 eller 28, hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på de aktive ingrediensene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav. 30. Farmasøytisk sammensetning ifølge 26, 27, 28 eller 29, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og voksmidler. 31. Farmasøytisk sammensetning ifølge 30, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol. 32. Farmasøytisk sammensetning ifølge 31, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol. 33. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
34. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting 35. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
36. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
37. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
38. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
39. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller 32 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
40. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 eller 39, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel 41. Farmasøytisk sammensetning ifølge 40, hvor fyllstoffet er vannfri laktose. 42. Farmasøytisk sammensetning ifølge 40 eller 41, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler. 43. Farmasøytisk sammensetning ifølge 40, 41 eller 42, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel. 44. Farmasøytisk sammensetning ifølge 40, 41, 42 eller 43, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte
frisettingshastighetsmodifikatorer.
45. Farmasøytisk sammensetning ifølge 40, 41, 42, 43 eller 44, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel. 46. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 eller 45, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. 47. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 eller 46, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C: ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene. 48. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 eller 47, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5. 49. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 eller 48, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser. 50. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 eller 49, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 3 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav. 51. En oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og
nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting. 52. En farmasøytisk sammensetning ifølge 51, hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
53. En farmasøytisk sammensetning ifølge 51 eller 52,
hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på de aktive ingrediensene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
54. En farmasøytisk sammensetning ifølge 51, 52 eller 53, hvor hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3. 55. Farmasøytisk sammensetning ifølge 51, 52, 53 eller 54, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og voksmidler. 56. Farmasøytisk sammensetning ifølge 55, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol. 57. Farmasøytisk sammensetning ifølge 56, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol. 58. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56 eller 57 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
59. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 eller 58 omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting. 60. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 eller 58 omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
61. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 eller 58 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
62. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 eller 58 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
63. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 49, 50, 51, 52, 53, 54 eller 55 omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
64. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 eller 58 omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
65. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 eller 64, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel 66. Farmasøytisk sammensetning ifølge 65, hvor fyllstoffet er vannfri laktose. 67. Farmasøytisk sammensetning ifølge 65 eller 66, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler. 68. Farmasøytisk sammensetning ifølge 65, 66 eller 67, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel. 69. Farmasøytisk sammensetning ifølge 65, 66, 67 eller 68, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte
frisettingshastighetsmodifikatorer.
70. Farmasøytisk sammensetning ifølge 65, 66, 67, 68 eller 69, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel. 71. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 eller 70, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. 72. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 eller 71, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C: ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene. 73. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 eller 72, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5. 74. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 eller 73, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser. 75. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 eller
74 sammensetning omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 3 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav. 76. En oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen tilveiebringer alkoholresistens. 77. En farmasøytisk sammensetning ifølge 76, hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet. 78. En farmasøytisk sammensetning ifølge 76 eller 77, hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting. 79. En farmasøytisk sammensetning ifølge 76, 77 eller 78, hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på de aktive ingrediensene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav. 80. En farmasøytisk sammensetning ifølge 76, 77, 78 eller 79, hvor hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3. 81. Farmasøytisk sammensetning ifølge 76, 77, 78, 79 eller 80, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, g lyse ry leste re av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og voksmidler. 82. Farmasøytisk sammensetning ifølge 81, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol. 83. Farmasøytisk sammensetning ifølge 82, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol. 84. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
85. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting. 86. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
87. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
88. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
89. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
90. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 eller 83, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
91. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 eller 90, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel. 92. Farmasøytisk sammensetning ifølge 91, hvor fyllstoffet er vannfri laktose. 93. Farmasøytisk sammensetning ifølge 91 eller 92, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler. 94. Farmasøytisk sammensetning ifølge 91, 92 eller 93, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel. 95. Farmasøytisk sammensetning ifølge 91, 92, 93 eller 94, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte
frisettingshastighetsmodifikatorer.
96. Farmasøytisk sammensetning ifølge 91, 92, 93, 94 eller 95, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel. 97. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 eller 96, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. 98. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96 eller 97, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C: ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene. 99. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 eller 98, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5.
100. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 eller 99, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
101. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 eller 100, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 3 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
102. En oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
103. En farmasøytisk sammensetning ifølge 102, hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
104. En farmasøytisk sammensetning ifølge 102 eller 103, hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting.
105. En farmasøytisk sammensetning ifølge 102, 103 eller 104, hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på de aktive ingrediensene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
106. En farmasøytisk sammensetning ifølge 102, 103, 104 eller 105, hvor hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca.
1 : 2 eller ca. 1 : 3.
107. Farmasøytisk sammensetning ifølge 102, 103, 104, 105 eller 106, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og voksmidler.
108. Farmasøytisk sammensetning ifølge 107, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol.
109. Farmasøytisk sammensetning ifølge 108, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol.
110. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
111. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst:
a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
112. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
113. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
114. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
115. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
116. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108 eller 109, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som matrisematerialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
117. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115 eller 116, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel.
118. Farmasøytisk sammensetning ifølge 117, hvor fyllstoffet er vannfri laktose.
119. Farmasøytisk sammensetning ifølge 117 eller 118, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler.
120. Farmasøytisk sammensetning ifølge 117, 118 eller 119, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel.
121. Farmasøytisk sammensetning ifølge 117, 118, 119 eller 120, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte
frisettingshastighetsmodifikatorer.
122. Farmasøytisk sammensetning ifølge 117, 118, 119, 120 eller 121, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel.
123. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121 eller 122, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer.
124. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119,
120, 121, 122 eller 123, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C: ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
125. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123 eller 124, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C , sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst
ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5.
126. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 eller 125, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 3 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
127. En oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 3 % av alle stoffer relatert til
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
128. Farmasøytisk sammensetning ifølge 127, hvor den farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
129. En farmasøytisk sammensetning ifølge 127 eller 128, hvor det minst ene matrisematerialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt
salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting.
130. En farmasøytisk sammensetning ifølge 127, 128 eller 129, hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på de aktive ingrediensene hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
131. En farmasøytisk sammensetning ifølge 127, 128, 129 eller 130, hvor hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er til stede i den farmasøytiske sammensetningen i et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca.
1 : 2 eller ca. 1 : 3.
132. Farmasøytisk sammensetning ifølge 127, 128, 129, 130 eller 131, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og voksmidler.
133. Farmasøytisk sammensetning ifølge 132, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol.
134. Farmasøytisk sammensetning ifølge 133, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol.
135. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE som materiale
for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting
136. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst:
a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
137. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst:
a) minst én fettalkohol som materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialet for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
138. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
139. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE og minst én
fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
140. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst: a) minst én celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for
forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
141. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 eller 134, omfattende minst: a) minst én (met)akrylsyre(ko)polymer, foretrukket minst én nøytral (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit®NE, minst én
celluloseeter, foretrukket minst én hydrofob celluloseeter slik som etylcellulose og minst én fettalkohol som materialer for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, hvor
c) hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller
derivat derav kombineres med materialene for forlenget frisetting for å danne en matrise for forlenget frisetting.
142. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140 eller 141, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel.
143. Farmasøytisk sammensetning ifølge 142, hvor fyllstoffet er vannfri laktose.
144. Farmasøytisk sammensetning ifølge 142 eller 143, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler.
145. Farmasøytisk sammensetning ifølge 142, 143 eller 144, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel.
146. Farmasøytisk sammensetning ifølge 142, 143, 144 eller 145, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte
frisettingshastighetsmodifikatorer.
147. Farmasøytisk sammensetning ifølge 142, 143, 144, 145 eller 146, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel.
148. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 eller 147, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer.
149. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144,
145, 146, 147 eller 148, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C:
ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene. 150. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148 eller 149, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5.
151. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 eller 150, omfattende minst:
a) minst ett materiale for forlenget frisetting,
b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt
eller derivat derav, og hvor
c) den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i
hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
152. Farmasøytisk doseringsform ifølge et hvilket som helst av 1 til 151, hvor det anvendes hydromorfonhydroklorid og naloksonhydroklorid.
153. Farmasøytisk doseringsform ifølge et hvilket som helst av 1 til 152, hvor det anvendes ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca.
24 mg, ca. 32 mg, ca. 40 mg, ca. 48 mg eller ca. 64 mg
hydromorfonhydroklorid.
154. Farmasøytisk doseringsform ifølge et hvilket som helst av 1 til 153, hvor det anvendes ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca.
24 mg, ca. 32 mg, ca. 48 mg, ca. 64 mg, ca. 96 mg, ca. 128 mg eller ca.
256 mg naloksonhydroklorid.
155. Fremgangsmåte for produksjon av en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting ifølge et hvilket som helst av 1 til 154 omfattende minst trinnene for:
a) produksjon av granulater omfattende minst ett materiale for forlenget frisetting, minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, b) eventuelt valg av granulater i trinn a) av i hovedsak ensartet størrelse, c) eventuell tilsetning av ytterligere materiale for forlenget frisetting, d) pressing av granulatene i trinn a), b) eller c) for å oppnå en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting i form av en
tablett,
e) eventuell varmebehandling av de pressede granulatene, f) eventuell anbringelse av et overtrekk for forlenget frisetting enten på granulatene i trinn a), b) eller c) eller på den monolittiske
sammensetningen oppnådd i trinn d) eller e),
g) eventuell herding av den oppnådde sammensetningen. 156. Fremgangsmåte ifølge 155, hvor trinn a) omfatter følgende trinn: aa) blanding av et materiale for forlenget frisetting med minst
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og eventuelt med et fyllstoff, et
smøremiddel, et bindemiddel, en frisettingshastighetsmodifikator, et sfæroniseringsmiddel og/eller et antiklebemiddel,
ab) våt eller tørrgranulering av blandingen i trinn aa) for å oppnå
granulater,
ac) tørking av granulatene i trinn ab).
157. Fremgangsmåte ifølge 156, hvor minst trinn ab) utføres ved rotasjonsdigelgranulering eller fluidsjiktgranulering.
158. Fremgangsmåte ifølge 155, hvor trinn a) omfatter følgende trinn:
aa) blanding av et materiale for forlenget frisetting med minst
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og eventuelt med et sfæroniseringsmiddel, et fyllstoff, et smøremiddel, et bindemiddel, en frisettingshastighetsmodifikator og/eller et antiklebemiddel, ab) ekstrudering av blandingen i trinn aa) for å oppnå granulater
og eventuelt sfæronisering av granulatene i trinn ab), ac) tørking av granulatene i trinn ab). 159. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 158, hvor tørking i trinn ac) finner sted ved fuktighet i området på ca. 0,5 % til ca. 5,0 % ved en temperatur i området på ca. 20 °C til ca. 90 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer. 160. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 159, hvor granulater med en gjennomsnittsstørrelse i området på ca. 100 um til ca. 2 mm velges i trinn b). 161. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 eller 160, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 min. 162. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 160, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og voksmidler. 163. Fremgangsmåte ifølge 162, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol. 164. Fremgangsmåte ifølge 163, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol. 165. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 155 til 164, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og minst ett antiklebemiddel. 166. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 165, hvor fyllstoffet er vannfri laktose. 167. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 166, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler. 168. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 167, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel. 169. Fremgangsmåte ifølge 155 til 168, hvor hydroksypropylmetylcellulose, en anionisk (met)akrylsyre(ko)polymer slik som Eudragit RSPO og/eller xantangummi er anvendte frisettingshastighetsmodifikatorer. 170. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 169, hvor mikrokrystallinsk cellulose anvendes som sfæroniseringsmiddel. 171. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 170, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C: ved lt: 5 til 45 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 15 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 30 til 70 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 35 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 40 til 80 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: 50 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: 60 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 12 t: 65 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene. 172. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 171, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca. 2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca. 1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5. 173. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 172, hvor det anvendes hydromorfonhydroklorid og naloksonhydroklorid. 174. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 172, hvor det anvendes ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 24 mg, ca. 32 mg, ca. 40 mg, ca. 48 mg eller ca. 64 mg hyd romorfon hyd roklorid. 175. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av 155 til 172, hvor det anvendes ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 24 mg, ca. 32 mg, ca. 48 mg, ca. 64 mg, ca. 96 mg, ca. 128 mg eller ca. 256 mg naloksonhydroklorid.
176. Farmasøytisk sammensetning som kan oppnås ved en fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 155 til 175.
Claims (24)
1. Oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting omfattende minst: a) minst ett materiale for forlenget frisetting, b) minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav med hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav foreliggende i den farmasøytiske sammensetningen med et vektforhold på ca. 2 : 1, ca. 1 : 1, ca. 1 : 2 eller ca. 1 : 3.
2. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, hvor det minst ene materialet for forlenget frisetting og hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav er kombinert slik at det dannes en matrise for forlenget frisetting.
3. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 2, hvor materialet for forlenget frisetting er valgt fra gruppen omfattende hydrofobe eller hydrofile polymerer, proteinavledet materiale, gummier, substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, nedbrytbare karbohydrater, fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, naturlige og syntetiske oljer og naturlige og syntetiske voksmidler.
4. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 3, hvor materialet for forlenget frisetting er en celluloseeter, en (met)akrylbasert (ko)polymer og/eller en fettalkohol.
5. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 4, hvor materialet for forlenget frisetting er en nøytral (met)akrylbasert (ko)polymer, en hydrofob celluloseeter og/eller en fettalkohol.
6. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 2, 3, 4 eller 5, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter ytterligere minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel.
7. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 6, hvor fyllstoffet er vannfri laktose.
8. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 6 eller 7, hvor magnesiumstearat og/eller talkum anvendes som smøremidler.
9. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 6, 7 eller 8, hvor hydroksypropylcellulose anvendes som bindemiddel.
10. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 eller 9, hvor matrisen for forlenget frisetting er varmebehandlet.
11. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10, hvor varmebehandling foregår ved en temperatur i området på ca. 30 °C til ca. 95 °C og over en tidsperiode i området på ca. 10 min til ca. 3 timer.
12. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 eller 11, hvor et overtrekk for forlenget frisetting anbringes på matrisen for forlenget frisetting.
13. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12, hvor sammensetningen frisetter de farmasøytisk aktive midlene med følgende hastighet for frisetting in vitro når den måles ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. i 500 eller 900 ml simulert magevæske ved 75 eller 100 o/min ved 37 C° er: ved 11: 25 til 55 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 2 t: 45 til 75 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 3 t: 55 til 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 4 t: 60 til 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 6 t: 70 til 100 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 8 t: mer enn 85 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene, ved 10 t: mer enn 90 vekt-% av de farmasøytisk aktive midlene.
14. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller 13, hvor forholdet mellom mengden av de farmasøytisk aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med opptil 40 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, sammenlignet med mengden av de aktive midlene frisatt etter 0,5, 1 eller 2 timers oppløsning in vitro av doseringsformen i 500 eller 900 ml simulert magevæske med 0 % etanol ved hjelp av omrøringsmetoden ifølge Ph. Eur. ved 75 eller 100 o/min ved 37 °C, er høyst ca.
2 : 1, er høyst ca. 1,5 : 1, er høyst ca. 1 : 1, høyst ca. 1 : 1,2, høyst ca. 1 : 1,4, høyst ca. 1 : 1,6, høyst ca. 1 : 1,8, høyst ca. 1 : 2, høyst ca. 1 : 2,5, høyst ca.
1 : 3 eller høyst ca. 1 : 5.
15. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 eller 14, hvor den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser frisetter de farmasøytisk aktive midlene med i hovedsak samme frisettingshastighet som før den farmasøytiske sammensetningen ble utsatt for belastede betingelser.
16. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15, hvor den farmasøytiske sammensetningen etter lagring under belastede betingelser har mindre enn 4 % av totale stoffer relatert til hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og/eller relatert til nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
17. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 eller 16, hvor den farmasøytiske sammensetningen er en multipartikkelformulering.
18. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 eller 17, hvor det anvendes hydromorfonhydroklorid og naloksonhydroklorid.
19. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 eller 18, hvor det anvendes hydromorfonhydroklorid i mengder tilsvarende ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca.
4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 24 mg, ca. 32 mg, ca. 40 mg, ca.
48 mg eller ca. 64 mg vannfri hydromorfonhydroklorid.
20. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 eller 19, hvor det anvendes naloksonhydroklorid i mengder tilsvarende ca. 1 mg, ca. 2 mg, ca. 4 mg, ca. 8 mg, ca. 12 mg, ca. 16 mg, ca. 24 mg, ca. 32 mg, ca. 48 mg, ca.
64 mg, ca. 96 mg, ca. 128 eller ca. 256 mg vannfri naloksonhydroklorid.
21. Fremgangsmåte for produksjon av en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20 omfattende minst trinnene for: a) produksjon av granulater omfattende minst ett materiale for forlenget frisetting, minst hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, b) eventuelt valg av granulater i trinn a) av i hovedsak ensartet størrelse, c) eventuell tilsetning av ytterligere materiale for forlenget frisetting, d) eventuell pressing av granulatene i trinn a), b) eller c) for å oppnå en oral farmasøytisk sammensetning for forlenget frisetting i form av en tablett, e) eventuell varmebehandling av de pressede granulatene i trinn a), b), c) eller d), f) eventuell overtrekking med et overtrekk for forlenget frisetting, g) eventuell herding av sammensetningen.
22. Fremgangsmåten ifølge krav 20, hvor trinn a) omfatter følgende trinn: aa) blanding av et materiale for forlenget frisetting med minst
hydromorfon eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og minst nalokson eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav og eventuelt med minst ett fyllstoff, minst ett smøremiddel, minst ett bindemiddel, minst én frisettingshastighetsmodifikator, minst ett sfæroniseringsmiddel og/eller minst ett antiklebemiddel, ab) tørrgranulering eller ekstrudering av blandingen i trinn aa) for å
oppnå granulater, ac) eventuell tørking av granulatene i trinn ab).
23. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 21 eller 22, hvor varmebehandling foregår ved en omgivelsesfuktighet ved en temperatur i området på ca. 40 °C til ca. 90 °C og over en tidsperiode i området på ca.
15 min til ca. 90 min.
24. Den orale farmasøytiske sammensetningen for forlenget frisetting som kan oppnås ved en fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 21 til 23.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10162428 | 2010-05-10 | ||
| PCT/EP2011/057566 WO2011141488A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-05-10 | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20121414A1 true NO20121414A1 (no) | 2013-02-11 |
Family
ID=42983574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20121414A NO20121414A1 (no) | 2010-05-10 | 2012-11-26 | Farmasoytiske sammensetninger omfattende hydromorfon og nalokson |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9700508B2 (no) |
| EP (1) | EP2568967B2 (no) |
| JP (1) | JP5671609B2 (no) |
| KR (2) | KR20130030260A (no) |
| CN (2) | CN102946870A (no) |
| AP (1) | AP3441A (no) |
| AR (1) | AR083150A1 (no) |
| AU (1) | AU2011252039B2 (no) |
| BR (1) | BR112012028773A2 (no) |
| CA (1) | CA2739751C (no) |
| CH (1) | CH705273B1 (no) |
| CL (1) | CL2012003012A1 (no) |
| CO (1) | CO6640216A2 (no) |
| CR (1) | CR20120549A (no) |
| DE (1) | DE112011101605T5 (no) |
| DK (1) | DK178741B1 (no) |
| EA (1) | EA201291211A1 (no) |
| EC (1) | ECSP12012236A (no) |
| ES (1) | ES2408343B2 (no) |
| GB (1) | GB2492037A (no) |
| GT (1) | GT201200304A (no) |
| IL (1) | IL222772B (no) |
| MX (1) | MX347105B (no) |
| MY (1) | MY157673A (no) |
| NI (1) | NI201200157A (no) |
| NO (1) | NO20121414A1 (no) |
| NZ (2) | NZ700732A (no) |
| PE (1) | PE20130657A1 (no) |
| SE (1) | SE1251371A1 (no) |
| SG (1) | SG184523A1 (no) |
| TN (1) | TN2012000488A1 (no) |
| TW (2) | TWI483748B (no) |
| UA (1) | UA106278C2 (no) |
| WO (1) | WO2011141488A2 (no) |
| ZA (1) | ZA201207603B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103002881B (zh) | 2010-05-10 | 2015-09-02 | 欧洲凯尔特公司 | 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合 |
| ES2642788T3 (es) | 2010-05-10 | 2017-11-20 | Euro-Celtique S.A. | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos |
| SE1251371A1 (sv) | 2010-05-10 | 2012-12-27 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon |
| CN104768552A (zh) * | 2012-09-03 | 2015-07-08 | 第一三共株式会社 | 含有盐酸氢吗啡酮的口服持续释放药物组合物 |
| CA2795324C (en) * | 2012-11-09 | 2015-07-14 | Purdue Pharma | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
| US9517208B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
| GB201313915D0 (en) * | 2013-08-02 | 2013-09-18 | Johnson Matthey Plc | Process |
| EP3068397A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-09-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
| CA2847781C (en) * | 2014-03-28 | 2019-03-12 | Purdue Pharma | Reducing drug liking in a subject |
| EP3229785A2 (de) * | 2014-12-08 | 2017-10-18 | Develco Pharma Schweiz AG | Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette |
| KR20220132551A (ko) * | 2020-02-14 | 2022-09-30 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 국소용 날록손 조성물 및 그의 사용 방법 |
Family Cites Families (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
| US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
| HU190619B (en) | 1983-11-11 | 1986-09-29 | Bezzegh,Denes,Hu | Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients |
| EP0164669B1 (de) | 1984-06-13 | 1991-01-23 | Röhm Gmbh | Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen |
| US4769372A (en) * | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
| GB8626098D0 (en) † | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| EP0352361A1 (en) † | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
| FR2653337B1 (fr) | 1989-10-23 | 1992-02-07 | Dow Corning Sa | Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer. |
| US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE4443105C2 (de) | 1994-12-03 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| US6488961B1 (en) | 1996-09-20 | 2002-12-03 | Ethypharm, Inc. | Effervescent granules and methods for their preparation |
| DE19651551C2 (de) * | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
| US6306438B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-10-23 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
| EP1041987B1 (en) | 1997-12-22 | 2006-04-19 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrexone |
| ECSP003314A (es) | 2000-01-11 | 2000-03-22 | Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista | |
| PL210845B1 (pl) | 2000-02-08 | 2012-03-30 | Euro Celtique Sa | Sposób wytwarzania doustnej postaci dawki |
| US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| US20040115133A1 (en) | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| GB0102342D0 (en) | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| JP4522652B2 (ja) | 2001-05-11 | 2010-08-11 | エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態 |
| CN101439024A (zh) * | 2001-05-11 | 2009-05-27 | 恩德制药公司 | 抗滥用阿片样物质剂型 |
| JP2004534056A (ja) | 2001-06-08 | 2004-11-11 | エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス |
| PL367427A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
| WO2003013479A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
| US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| BRPI0211899B8 (pt) | 2001-08-23 | 2021-05-25 | Akzo Nobel Nv | processos para a preparação de um derivado de 14- hidroxinormorfinona e para a produção de noroximorfona |
| DE10146275A1 (de) | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE10215131A1 (de) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Euro Celtique Sa | Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen |
| ES2608006T3 (es) | 2002-04-05 | 2017-04-05 | Euro-Celtique S.A. | Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona |
| CA2489071A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
| BRPI0409133B8 (pt) | 2003-04-08 | 2021-05-25 | Progenics Pharm Inc | preparações farmacêuticas estavéis compreendendo metilnaltrexona |
| BRPI0409128A (pt) | 2003-04-08 | 2006-03-28 | Progenics Pharm Inc | uso de antagonistas de opióides periféricos, especialmente metilnaltrexona para tratar sìndrome de intestino irritável |
| MXPA05010821A (es) | 2003-04-08 | 2006-03-30 | Progenics Pharm Inc | Terapia de combinacion para constipacion que comprende un laxante y un antagonista opioide periferico. |
| PE20050146A1 (es) | 2003-04-30 | 2005-03-26 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion |
| US9114199B2 (en) | 2003-07-31 | 2015-08-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical devices containing acrylic copolymer for controlled delivery of therapeutic agent |
| US20050079221A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-14 | Groenewoud Pieter Jurjen | Ibuprofen narcotic composition and method for making same |
| US20050232987A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-10-20 | Viswanathan Srinivasan | Dosage form containing a morphine derivative and another drug |
| US20050165038A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Maxwell Gordon | Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects |
| KR20070108956A (ko) | 2004-02-06 | 2007-11-13 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 3-ｏ-보호된 모르피논 및 3-ｏ-보호된 모르피논 디엔올카르복실레이트 제조방법 |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| US9016221B2 (en) | 2004-02-17 | 2015-04-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
| TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
| US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
| EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| WO2006038226A2 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Process for making a highly compressible controlled delivery compositions of metformin |
| GB0423103D0 (en) | 2004-10-19 | 2004-11-17 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| US20060205753A1 (en) | 2005-01-20 | 2006-09-14 | Israel Robert J | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction |
| JP5704789B2 (ja) | 2005-01-28 | 2015-04-22 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 耐アルコール性剤形 |
| EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| NL1028460C2 (nl) * | 2005-03-04 | 2006-09-06 | Sara Lee De Nv | Inrichting voor het bereiden en afgeven van al dan niet althans gedeeltelijk opgeschuimde dranken. |
| JP4741865B2 (ja) | 2005-03-24 | 2011-08-10 | 共和薬品工業株式会社 | ペルゴリド錠剤の製造方法 |
| US20070026025A1 (en) | 2005-04-12 | 2007-02-01 | Aquegel Cosmetics, Llc | Topical ointment and method for making and using same |
| TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| US20070059360A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-03-15 | Ashish Jaiswal | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| US20070048364A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-03-01 | Yingxu Peng | Free flowing granules containing carbomer |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| CA2631498A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hcv prodrug formulation |
| US20070141147A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
| EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
| US7799790B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-09-21 | Helm Ag | Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| DE102006051020A1 (de) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Evonik Röhm Gmbh | Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung |
| GB2447898B (en) | 2007-03-24 | 2011-08-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A tablet having improved stability with at least two actives |
| PT2379066E (pt) | 2008-09-16 | 2014-07-04 | Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S | Uso de antagonistas opioides para a preparação de um medicamento no tratamento das doenças degenerativas da retina |
| JP5539991B2 (ja) | 2008-09-18 | 2014-07-02 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ポリ（ε−カプロラクトン）を含む医薬剤形 |
| BRPI0823128B8 (pt) | 2008-09-24 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | composição farmacêutica de liberação controlada dependente do ph para não opioides com resistência contra a influência de etanol, e processo para sua preparação |
| JP5453433B2 (ja) | 2008-09-24 | 2014-03-26 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エタノールの影響に対する耐性を有するｐＨ依存の制御放出の医薬オピオイド組成物 |
| CN102281876A (zh) | 2008-10-30 | 2011-12-14 | 格吕伦塔尔有限公司 | 新型有效的他喷他多剂型 |
| US20100143486A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Nipun Davar | Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same |
| BRPI0923836A2 (pt) | 2008-12-31 | 2015-07-21 | Upsher Smith Lab Inc | Composições farmacêuticas orais contendo opióide e métodos |
| WO2010081034A2 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorine containing compounds and methods of use thereof |
| US20100183687A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Cox D Phillip | Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby |
| NZ594208A (en) | 2009-02-06 | 2012-10-26 | Egalet Ltd | Pharmaceutical compositions resistant to abuse |
| US8431701B2 (en) | 2009-02-17 | 2013-04-30 | Mallinckrodt Llc | Process for the reductive alkylation of normorphinans |
| CN102325776A (zh) | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
| CN102325777B (zh) | 2009-02-23 | 2015-08-12 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法 |
| US20100227876A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Rechfensen Llp | Methods of Reducing Side Effects of Analgesics |
| RU2522212C2 (ru) | 2009-03-10 | 2014-07-10 | Еуро-Селтик С.А. | Фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон |
| EP2408436B1 (en) | 2009-03-18 | 2017-02-22 | Evonik Röhm GmbH | Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients |
| EP2408437A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | Evonik Röhm GmbH | Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients |
| AU2010231126A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-10-13 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
| EP2419398A4 (en) | 2009-04-14 | 2012-11-28 | Infiniton Ab | PRO-BET WITH BETA-KETO-CARBOXYLIC ACID, BETA-KETO-CARBOXYLIC ACID SALT OR BETA-KETO-CARBOXYLIC ACID ESTERS FOR ACTIVE INHIBITION |
| WO2010123999A2 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor |
| EP2421508B1 (en) | 2009-04-24 | 2016-12-14 | Omya International AG | Particulate material for controlled release of active ingredients |
| WO2010141505A1 (en) | 2009-06-01 | 2010-12-09 | Protect Pharmaceutical Corporation | Abuse-resistant delivery systems |
| GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
| CA2764915C (en) | 2009-06-11 | 2017-07-11 | Mallinckrodt Llc | Preparation of 6-alpha-amino n-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer |
| FR2946533A1 (fr) | 2009-06-12 | 2010-12-17 | Ethypharm Sa | Reduction des fluctuations plasmatiques d'opioides. |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| MX2012000317A (es) | 2009-07-22 | 2012-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente. |
| JP2012533585A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形 |
| GB0914338D0 (en) | 2009-08-17 | 2009-09-30 | Johnson Matthey Plc | Improved process |
| EP2475429B1 (en) | 2009-09-08 | 2015-07-29 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof |
| WO2011041470A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Mallinckrodt Inc. | Sustained-release opiate and opiate derivative compositions |
| EP2488029B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-23 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| ES2642788T3 (es) | 2010-05-10 | 2017-11-20 | Euro-Celtique S.A. | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos |
| CN103002881B (zh) | 2010-05-10 | 2015-09-02 | 欧洲凯尔特公司 | 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合 |
| SE1251371A1 (sv) | 2010-05-10 | 2012-12-27 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiska kompositioner innefattande hydromorfon och naloxon |
| GB201020895D0 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
-
2011
- 2011-05-10 SE SE1251371A patent/SE1251371A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 MX MX2012013119A patent/MX347105B/es active IP Right Grant
- 2011-05-10 ES ES201290081A patent/ES2408343B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-10 PE PE2012002146A patent/PE20130657A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 EA EA201291211A patent/EA201291211A1/ru unknown
- 2011-05-10 AP AP2012006606A patent/AP3441A/xx active
- 2011-05-10 GB GB1219275.3A patent/GB2492037A/en not_active Withdrawn
- 2011-05-10 TW TW100116427A patent/TWI483748B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 BR BR112012028773A patent/BR112012028773A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 US US13/697,197 patent/US9700508B2/en active Active
- 2011-05-10 CN CN2011800231922A patent/CN102946870A/zh active Pending
- 2011-05-10 CA CA2739751A patent/CA2739751C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-10 AU AU2011252039A patent/AU2011252039B2/en not_active Ceased
- 2011-05-10 WO PCT/EP2011/057566 patent/WO2011141488A2/en active Application Filing
- 2011-05-10 AR ARP110101621A patent/AR083150A1/es unknown
- 2011-05-10 CH CH02357/12A patent/CH705273B1/de not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 EP EP11718747.6A patent/EP2568967B2/en active Active
- 2011-05-10 TW TW103137424A patent/TWI590835B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 KR KR1020127029438A patent/KR20130030260A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-10 MY MYPI2012004553A patent/MY157673A/en unknown
- 2011-05-10 NZ NZ700732A patent/NZ700732A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 KR KR1020157004528A patent/KR101858797B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-10 NZ NZ603497A patent/NZ603497A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-10 JP JP2013509554A patent/JP5671609B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-10 CN CN201610284534.0A patent/CN105832687A/zh active Pending
- 2011-05-10 DE DE112011101605T patent/DE112011101605T5/de not_active Withdrawn
- 2011-05-10 SG SG2012075040A patent/SG184523A1/en unknown
- 2011-10-05 UA UAA201212796A patent/UA106278C2/uk unknown
-
2012
- 2012-10-08 EC ECSP12012236 patent/ECSP12012236A/es unknown
- 2012-10-09 TN TNP2012000488A patent/TN2012000488A1/en unknown
- 2012-10-10 ZA ZA2012/07603A patent/ZA201207603B/en unknown
- 2012-10-22 NI NI201200157A patent/NI201200157A/es unknown
- 2012-10-26 CL CL2012003012A patent/CL2012003012A1/es unknown
- 2012-10-29 CR CR20120549A patent/CR20120549A/es unknown
- 2012-10-30 IL IL222772A patent/IL222772B/en not_active IP Right Cessation
- 2012-11-05 DK DKPA201270677A patent/DK178741B1/da not_active IP Right Cessation
- 2012-11-08 CO CO12201488A patent/CO6640216A2/es unknown
- 2012-11-09 GT GT201200304A patent/GT201200304A/es unknown
- 2012-11-26 NO NO20121414A patent/NO20121414A1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20121414A1 (no) | Farmasoytiske sammensetninger omfattende hydromorfon og nalokson | |
| AU2013344281B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| AU2019268052A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| AU2013229990A1 (en) | Controlled-release solid dosage forms of mesalamine | |
| OA16241A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |